Glibenclamid - Bosentan
Die Anwendung des CYP3A4-Induktors Bosentan über 5 Tage verminderte die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrates Glibenclamid um ca. 40 % mit möglicherweise erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Ausserdem fielen die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 29 %. Die Aminotransferase-Erhöhungen könnten durch eine Hemmung der Gallensalzexportpumpe und damit durch erhöhte intrazelluläre Konzentrationen an zytotoxischen Gallensalzen ausgelöst werden. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen das Transportprotein.
Verminderte Blutzuckersenkung/erhöhte Hepatotoxizität möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bosentan und Glibenclamid ist eine verminderte blutglucosesenkende Wirkung nicht auszuschliessen. Ausserdem wurde eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen beobachtet.
Bosentan und Glibenclamid sollen wegen des erhöhten Risikos von Aminotransferase-Erhöhungen nicht gleichzeitig angewandt werden. Patienten, die eine antidiabetische Behandlung benötigen, sollen ein alternatives Antidiabetikum erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antidiabetika, orale - Vitamin-K-Antagonisten
Der Mechanismus ist unbekannt. Es wird unter anderem vermutet, dass eine Hemmung von CYP2C9 zu Grunde liegt. CYP2C9 katalysiert den Metabolismus sowohl der Cumarin-Derivate als auch der Sulfonylharnstoffe, aber nicht den von Metformin, welches aber CYP2C9 induzieren könnte. Auch additive Effekte können eine Rolle spielen.
Verstärkte Blutzuckersenkung / Veränderte Blutgerinnungshemmung möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Sulfonylharnstoffen bzw. Metformin kann vermehrt Hypoglykämien auslösen bzw. die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärken oder abschwächen. In einer retrospektiven Studie war das Risiko für schwere Hypoglykämien auf das 1,22-Fache erhöht, wenn gleichzeitig mit Warfarin und Glipizid bzw. Glimepirid behandelt wurde (95-%-Konfidenzintervall 1,05-1,42). In einer weiteren retrospektiven Studie erhöhte Warfarin, unabhängig von der Behandlungsdauer, das Risiko für eine Hypoglykämie unter Glimepirid (ca. 1,47-fach) und Metformin (ca. 1,73-fach); bei längerer gleichzeitiger Anwendung (> 120 Tage) wurde das Risiko für eine Hypoglykämie von Glipizid (ca. 1,72-fach), Glimepirid (ca. 1,56-fach), Glibenclamid (ca. 1,57-fach) und Metformin (ca. 2,26-fach) noch stärker erhöht.
In 2 Studien mit Diabetikern war der Bedarf an Phenprocoumon unter der Behandlung mit Metformin geringfügig, aber signifikant, im Schnitt um 20 % bzw. 11 % höher, während Sulfonylharnstoffe die Blutungsneigung scheinbar eher erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Sulfonylharnstoffen bzw. Metformin sollen die Blutglucose-Konzentrationen und die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung bei Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika, orale - Beta-Blocker, nicht kardioselektive
Vor allem unspezifische Beta-Blocker, die sowohl beta1- als auch beta2-Rezeptoren hemmen, können die Blutzuckerregulation über verschiedene Mechanismen verändern und dadurch die Insulinresistenz verstärken. Bei einer Hypoglykämie hemmen die Beta-Blocker die durch den Sympathikus vermittelten gegenregulatorischen hyperglykämischen Effekte (Glykogenolyse, Gluconeogenese) sowie die ebenfalls durch den Sympathikus ausgelösten Warnsymptome. Bei erhöhten Serumkonzentrationen von Adrenalin und gleichzeitiger Blockade der beta1- und beta2-Rezeptoren tritt die Stimulation der Alpha-Rezeptoren als Vasokonstriktion und Blutdruckanstieg stärker in Erscheinung.
Aus Augentropfen werden Beta-Blocker zu ca. 80 % über die Augenbindehaut und die Nasenschleimhaut absorbiert. Dabei wird der First-pass-Effekt umgangen, so dass systemisch wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können. Die Interaktion ist daher auch bei Beta-Blocker-haltigen Augentropfen zu beachten.
Verstärkte und verlängerte Hypoglykämien möglich
Eine durch orale Antidiabetika ausgelöste Hypoglykämie kann durch nicht kardioselektive Beta-Blocker verstärkt und verlängert werden. Ausserdem können Beta-Blocker die Warnsymptome einer Hypoglykämie (Tremor, Tachykardie, Unruhe, Hungergefühl, Kopfschmerzen) maskieren; Schwitzen als Hypoglykämie-Symptom wird dagegen verstärkt.
Während einer Behandlung mit oralen Antidiabetika soll möglichst auf nicht kardioselektive Beta-Blocker verzichtet werden; vasodilatierende bzw. kardioselektive Beta-Blocker (z. B. Atenolol, Betaxolol, Carvedilol, Celiprolol, Metoprolol, Nebivolol) sind vorzuziehen. Bei Patienten, die nicht kardioselektive Beta-Blocker benötigen, müssen die Blutglucose-Konzentrationen besonders sorgfältig überwacht werden. Die Patienten sollen auf die mögliche Veränderung der Hypoglykämie-Warnsymptome hingewiesen werden. Diese Vorsichtsmassnahmen gelten auch bei Anwendung von Beta-Blocker-haltigen Augenzubereitungen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sulfonylharnstoffe - Fibrate
Als mögliche Mechanismen werden eine Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP2C9) oder der renalen Ausscheidung sowie eine verbesserte Glucosetoleranz durch die Senkung der Triglyceride diskutiert.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hypoglykämie
Fibrate können die hypoglykämische Wirkung der Sulfonylharnstoffe bei einem Teil der Patienten verstärken. Dies kann kurz nach Beginn oder in den ersten Monaten der gleichzeitigen Behandlung auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibraten und Sulfonylharnstoffen muss die Blutglucose-Konzentration während der ersten Monate besonders sorgfältig überwacht werden, damit die Sulfonylharnstoff-Dosis bei Bedarf rasch angepasst werden kann.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sulfonylharnstoffe - Rifamycine
Rifampicin induziert im Verlauf von ein bis zwei Wochen u. a. CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus der Sulfonylharnstoffe katalysiert. Die Bioverfügbarkeit von Gliclazid (ca. -70 %) wurde bei gesunden Probanden stärker vermindert als die von Glibenclamid (ca. -39 %), Glimepirid (ca. -34 %) und Glipizid (ca. -22 %). Nicht immer war damit eine verminderte hypoglykämische Wirkung verbunden.
Rifabutin induziert CYP2C9 in geringerem Mass als Rifampicin. Dennoch muss die Wechselwirkung auch für Rifabutin erwartet werden.
Eine einmalige i.v.-Dosis von Rifampicin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Glibenclamid und senkte die Blutglucosekonzentration, vermutlich durch Hemmung von Anionentransportern (OATP1B1/1B3). Die praktische Bedeutung dieses experimentellen Befundes ist noch unklar.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hyperglykämie
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin bzw. Rifabutin kann die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen im Verlauf von 1 bis 2 Wochen vermindern.
Zu Beginn und bei Beendigung einer Therapie mit Rifampicin bzw. Rifabutin müssen die Blutglucose-Konzentrationen besonders sorgfältig überwacht und bei Bedarf die Sulfonylharnstoffdosen angepasst werden. Dabei wird für Rifabutin ein deutlich geringeres Interaktionsrisiko erwartet.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Glukokortikoide
Glukokortikoide erhöhen dosisabhängig die Blutglucose-Konzentration über mehrere Mechanismen um ca. 10-20 %: Sie stimulieren die Gluconeogenese und vermindern die Insulin-Empfindlichkeit der Gewebe sowie die Glucosetoleranz. Der Glucoseumsatz wird gesteigert. Durch Glukokortikoide kann ein Prädiabetes in einen klinisch manifesten Diabetes überführt werden.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hyperglykämie
Die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika kann durch Glukokortikoide in pharmakologischen Dosen vermindert werden. Hyperglykämien können zu Beginn und im Verlauf der gemeinsamen Behandlung auftreten.
Wenn Diabetiker eine systemische oder intraartikuläre Glukokortikoid-Therapie erhalten, soll die Blutglucosekonzentration und eventuell das Glykohämoglobin HbA1c über mehrere Wochen besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung der Antidiabetika angepasst werden. Nach dem Absetzen der Glukokortikoide ist der Effekt in der Regel reversibel.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Chinolone
Der Mechanismus ist unklar. Hypoglykämische Effekte der Chinolone könnten eine Rolle spielen. Möglicherweise hemmt Ciprofloxacin den oxidativen Metabolismus von Glibenclamid durch CYP3A4. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Glibenclamid wurden gemessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Moxifloxacin verminderte die maximalen Plasmakonzentrationen von Glibenclamid um ca. 21%, was theoretisch zu einer leichten und vorübergehenden Hyperglykämie führen könnte.
In Einzelfällen Hypoglykämien oder Hyperglykämien möglich
In Einzelfällen traten bei Patienten unter der Behandlung mit Chinolonen (Gyrasehemmern) und Antidiabetika teils schwere Hypoglykämien, seltener Hyperglykämien auf, meist an den ersten beiden Tagen der Behandlung.
Patienten unter Antidiabetika, die Chinolone erhalten, sollen auf die Möglichkeit von Hypoglykämien und Hyperglykämien aufmerksam gemacht werden. In den ersten 3 Tagen sowie beim Absetzen der gleichzeitigen Behandlung sollen die Blutglucose-Konzentration besonders sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Verschiedene Arzneimittel - Anionenaustauscher
Anionenaustauscher bewirken auf Grund ihrer Eigenschaften häufig eine verzögerte oder verminderte Absorption anderer, gleichzeitig eingenommener Arzneimittel. Colestipol bzw. Colestyramin verringerten die Absorption von Diclofenac um ungefähr 30 % bzw. 60 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit Anionenaustauscherharzen (Gallensäurebindern) könnte die Absorption von anderen Arzneimitteln (Budesonid, Cabozantinib, Canagliflozin, Cefadroxil, Vitamin D, Bezafibrat, Deferasirox, Diclofenac, Doxycyclin, Ezetimib, Fluvastatin, Gemfibrozil, Glibenclamid, Glimepirid, Ibuprofen, Lomitapid, Minocyclin, Mycophenolat, Paracetamol, Phenobarbital, Phenylbutazon, Pravastatin, Retinol, Tetracyclin, Torasemid, Trospium) beeinträchtigen.
Wenn eine Wechselwirkung mit einem gleichzeitig angewandten Arzneimittel vermutet wird, soll dieses zeitlich möglichst weit getrennt von einem Anionenaustauscher eingenommen werden. Die Hersteller geben unterschiedliche Zeitabstände an, z. B. mindestens 1-4 Stunden vor oder 3-4 Stunden nach einem Anionenaustauscher.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Photosensitizer - Stoffe, die phototoxisch wirken
Ein additiver oder synergistischer phototoxischer Effekt wird erwartet. In einem Fall entwickelte eine Patientin unter der Behandlung mit Johanniskraut 6 Stunden nach Einnahme von 40 mg/kg Aminolevulinsäure erythematöse Hautausschläge und Schwellungen an lichtexponierten Stellen. Unter der Gabe von Glukokortikoiden bildeten sich die Hautreaktionen nach Abschuppung zurück.
Verstärkte phototoxische Effekte
Theoretisch kann die gleichzeitige Anwendung von Photosensitizern (Porphyrin-Derivate, Aminolevulinsäure-Derivate, Psoralene) mit weiteren phototoxischen Arzneimitteln (Amiodaron, Chinolone, Phenothiazin-Derivate, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Tetracycline, Thiazid-Diuretika, Johanniskraut, Griseofulvin) die phototoxischen Effekte verstärken und vermehrt oder verstärkt UV-Erytheme an lichtexponierten Körperstellen hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Photosensitizern und weiteren phototoxischen Arzneimitteln soll vermieden werden. Phototoxische Arzneimittel sollen rechtzeitig (mindestens 10 Tage) vor Anwendung des Photosensitizers und bis einige Tage danach abgesetzt oder durch Behandlungen ohne phototoxische Eigenschaften ersetzt werden. Wenn das phototoxische Arzneimittel nicht abgesetzt werden kann, soll der Patient darauf hingewiesen werden, dass eine erhöhte Lichtempfindlichkeit auftreten kann und er sich für einige Tage vor der Sonne schützen muss.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (OATP1B1/OATP1B3) - Padeliporfin
In-vitro-Studien legen nahe, dass Padeliporfin möglicherweise OATP1B1 und OATP1B3 hemmt.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1/OATP1B3-Substrate nicht auszuschliessen
Ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/OATP1B3-Substraten (Atorvastatin, Bosentan, Glibenclamid, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rosuvastatin, Simvastatin) kann unter der Behandlung mit Padeliporfin nicht ausgeschlossen werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die Anwendung von OATP1B1/OATP1B3-Substraten soll am Tag der Padeliporfin-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Injektion vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten; eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Hepatitis-C-Virustatika
Direkt wirkende HCV-Virustatika vermindern die Viruslast in der Leber, wodurch die metabolische Funktion der Leber verbessert wird, sodass die Blutzuckerspiegel absinken können. Eine Kombination mit Antidiabetika kann somit den Blutzuckerspiegel zusätzlich reduzieren. Mehrere klinische Studien zeigten, dass sich sowohl der Wert der Nüchternglucose als auch der Hb1Ac verbesserten. Über 20 % der Patienten mussten ihre antidiabetische Therapie reduzieren oder beenden.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Hypoglykämien nicht auszuschliessen
Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer Verbesserung des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. In 2 Einzelfällen wurde von Hypoglykämien berichet.
Zu Beginn der antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Therapie vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt soll über die Einleitung einer antiviralen Therapie in Kenntnis gesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Schilddrüsenhormone
Schilddrüsenhormone erhöhen über mehrere Mechanismen die Verfügbarkeit von Glucose, die für den beschleunigten Stoffwechsel benötigt wird. Erhöhte Kohlenhydratabsorption, gesteigerte Gluconeogenese und Glykolyse sowie vermehrte Reabsorption von Glucose in der Niere sind wahrscheinlich beteiligt. Die Glucose-induzierte Insulin-Sekretion wird durch Schilddrüsenhormone vermindert.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Bei Patienten, die mit Antidiabetika eingestellt sind, kann die Behandlung mit Schilddrüsenhormonen die blutzuckersenkende Wirkung im Verlauf von einigen Tagen abschwächen. Hyperglykämien können auftreten. Bei Gabe von Antidiabetika an Patienten, die mit Schilddrüsenhormonen dauerhaft euthyreot eingestellt sind, tritt keine Wechselwirkung auf.
Bei jeder Veränderung des Schilddrüsenhormon-Status durch Schilddrüsenhormone oder Thyreostatika muss die Blutglucose besonders engmaschig überwacht und die Dosis der Antidiabetika nach Bedarf angepasst werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - Glukokortikoide, inhalative
Inhalative Glukokortikoide können dosisabhängig die Blutglucose-Konzentration erhöhen: Glukokortikoide stimulieren die Gluconeogenese und vermindern die Insulin-Empfindlichkeit der Gewebe sowie die Glucosetoleranz. Der Glucoseumsatz wird gesteigert.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika kann auch durch inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung vermindert werden; sehr vereinzelt wurden Hyperglykämien berichtet.
Bei Diabetikern, die eine hochdosierte, inhalative Glukokortikoid-Therapie erhalten, sollen die Blutglucosekonzentrationen und eventuell das Glykohämoglobin HbA1c sorgfältiger überwacht werden, um eine eventuell verminderte Wirksamkeit der Antidiabetika frühzeitig zu erkennen und die Dosierung entsprechend anpassen zu können.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antidiabetika - ACE-Hemmer
Eine erhöhte Insulin-Empfindlichkeit unter ACE-Hemmern wird diskutiert: In mehreren Fällen wurden nach Einleitung einer Therapie mit ACE-Hemmern bei Diabetikern zum Teil schwere Hypoglykämien beobachtet. In einer retrospektiven Untersuchung waren bis zu 13,8 % aller Krankenhauseinweisungen von Diabetikern auf Grund von Hypoglykämien durch ACE-Hemmer mitverursacht. Eine eingeschränkte Nierenfunktion könnte ausserdem die Elimination der oralen Antidiabetika beeinträchtigen.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Hypoglykämien nicht auszuschliessen
In Einzelfällen kann zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika eine Hypoglykämie auftreten (Tachykardie, Heisshunger, Tremor, Schwitzen, Mydriasis).
Diabetiker, die zusätzlich zu einem Antidiabetikum einen ACE-Hemmer erhalten, sollen auf die Möglichkeit einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, die besonders zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten kann. Die Blutglucose-Konzentrationen sollen während des ersten Monats der gleichzeitigen Behandlung besonders sorgfältig überwacht und die Dosis der Antidiabetika nach Bedarf gesenkt werden.
Die Kombination aus einem ACE-Hemmer mit Hydrochlorothiazid kann die Blutglucose sowohl senken als auch erhöhen, da Thiazid-Diuretika hyperglykämisch wirken können (siehe Monographie Antidiabetika-Thiazid-Diuretika und Analoge).
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - Chloramphenicol, Thiamphenicol
Chloramphenicol hemmt CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus von Tolbutamid und Chlorpropamid sowie weiteren Sulfonylharnstoffen katalysiert, was zu verlängerten Halbwertszeiten und erhöhten Plasmakonzentrationen führt. Thiamphenicol scheint aber die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme nicht zu hemmen. Die Hersteller der meisten Sulfonylharnstoffe geben eine Wechselwirkung mit Chloramphenicol in den Fach- und Gebrauchsinformationen an, obwohl sie bislang nur für die älteren, nicht mehr verwendeten Sulfonylharnstoffe Tolbutamid und Chlorpropamid beschrieben ist.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung
Die hypoglykämischen Wirkungen von Sulfonylharnstoffen können möglicherweise durch systemische Anwendung von Chloramphenicol und eventuell Thiamphenicol innerhalb kurzer Zeit verstärkt werden. Hypoglykämie-Symptome wie Tachykardie, Tremor und Schwitzen können auftreten.
Während einer Sulfonylharnstoff-Behandlung soll zu Beginn und beim Absetzen von systemisch appliziertem Chloramphenicol bzw. Thiamphenicol vorsichtshalber die Blutglucose-Konzentration engmaschiger überwacht werden, damit die Sulfonylharnstoff-Dosierung bei Bedarf angepasst werden kann.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - Antiphlogistika, nicht steroidale
Wahrscheinlich sind verschiedene Mechanismen beteiligt: Hemmung des oxidativen Metabolismus und der renalen Ausscheidung der Sulfonylharnstoffe sowie Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung. Signifikant verlängerte Halbwertszeiten und erhöhte Plasmakonzentrationen von Tolbutamid wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenylbutazon gemessen, während hypoglykämische Episoden bei gleichzeiger Einnahme von Glibenclamid und Ibuprofen oder Naproxen berichtet wurden.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Ibuprofen und Phenylbutazon können die blutzuckersenkenden Wirkungen der Sulfonylharnstoffe erster (Tolbutamid) oder zweiter Generation (Glibenclamid) in Einzelfällen innerhalb einiger Stunden oder weniger Tage verstärken, so dass Hypoglykämien mit Tachykardie, Tremor und Schwitzen auftreten. Zu den neueren Sulfonylharnstoffen wie Glimepirid liegen keine Daten vor; ähnliche Effekte werden aber vermutet.
Bei gleichzeitiger Behandlung sowohl mit älteren als auch mit neueren Sulfonylharnstoffen und Ibuprofen, Naproxen oder Phenylbutazon soll die Blutglucose-Konzentration vorsichtshalber sorgfältig überwacht werden, damit die Sulfonylharnstoff-Dosis bei Bedarf rasch angepasst werden kann.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - Sulfonamide
Als möglicher Mechanismus wird eine Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP2C8, CYP2C9) der Sulfonylharnstoffe durch Sulfonamide angenommen. In Einzelfällen haben Sulfonamide bei Risikopatienten auch alleine Hypoglykämien hervorgerufen, so dass additive pharmakodynamische Effekte beteiligt sein könnten. Cotrimoxazol erhöhte das Risiko für Hypoglykämien bei Patienten, die gleichzeitig Glibenclamid eingenommen hatten, ca. um das 2,7-fache und bei Patienten, die mit Glipizid behandelt wurden, ca. um das 3,1-Fache.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Die hypoglykämische Wirkung der Sulfonylharnstoffe kann durch gleichzeitige Behandlung von Sulfonamiden innerhalb weniger Tage verstärkt werden. In Einzelfällen können Hypoglykämien mit Tremor, Schwitzen, Tachykardie und Verwirrung sowie vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen (z. B. Seh-, Sprech-, Empfindungsstörungen, Lähmungserscheinungen) auftreten.
Zu Beginn und beim Absetzen einer Sulfonamid-Behandlung während einer Sulfonylharnstoff-Therapie soll besonders bei Patienten mit Risikofaktoren die Blutglucose sehr sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf ist die Sulfonylharnstoff-Dosierung anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Thiazid-Diuretika und Analoge
Die verminderte Glucosetoleranz scheint mit der Hypokaliämie durch die kaliuretischen Diuretika in Zusammenhang zu stehen: Je niedriger die Kalium-Plasmakonzentration desto wahrscheinlicher ist eine Hyperglykämie. Bei einer Hypokaliämie sind die Glucoseutilisation, die Insulinsekretion sowie die Wirksamkeit des Insulins vermindert.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung
Thiazid-Diuretika können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann im Verlauf einer Dauertherapie mit Thiazid-Diuretika manifest werden.
Bei Diabetes mellitus (besonders mit Proteinurie) soll Bluthochdruck bevorzugt mit RAS-Blockern (ACE-Hemmer, Angiotensin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren) behandelt werden. Aber auch Thiazid-Diuretika kommen in Frage. Wenn Diabetiker mit Thiazid-Diuretika behandelt werden, sollen die Glucose- und die Kalium-Konzentrationen besonders engmaschig überwacht und bei Bedarf die Dosis des Antidiabetikums angepasst bzw. Kalium-Supplemente gegeben werden. Die zusätzliche Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika oder ACE-Hemmern kann sinnvoll sein.
Bei Schleifendiuretika ist das Ausmass dieser Interaktion geringer, so dass diese, unter Beachtung der Indikation, als alternative Diuretika in Frage kommen.
Die Kombination aus einem ACE-Hemmer mit Hydrochlorothiazid kann die Blutglucose sowohl erhöhen als auch senken, da ACE-Hemmer hypoglykämisch wirken können (siehe Monographie Antidiabetika-ACE-Hemmer).
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - MAO-Hemmer, nicht-selektive
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Tranylcypromin scheint die Ausschüttung von Insulin zu stimulieren. Ausserdem wird angenommen, dass die MAO-Hemmer die gegenregulatorischen Mechanismen antagonisieren, die normalerweise einer Hypoglykämie entgegenwirken.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hypoglykämie
Die hypoglykämische Wirkung von oralen Antidiabetika und Insulin können durch gleichzeitige Behandlung mit einigen nicht-selektiven MAO-Hemmern (Phenelzin, Procarbazin, Tranylcypromin) verstärkt werden. Hypoglykämien sind möglich.
Bei der Behandlung von Diabetikern mit den genannten nicht-selektiven MAO-Hemmern sollen die Blutglucose-Konzentrationen sorgfältiger überwacht und die Dosierung der Antidiabetika nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Estrogene, Gestagene
Wie Estrogene und Gestagene den Glucosestoffwechsel beeinflussen, ist nicht geklärt. Einflüsse auf Blutlipide, Cortisolsekretion, Leberfunktion, Gewebeutilisation, Konzentrationen an Sexualhormon-bindendem Globulin oder Wachstumshormon wurden diskutiert. In Studien mit niedrig dosierten kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (<50 myg Ethinylestradiol) wurden in der Regel keine hyperglykämischen oder diabetogenen Effekte gefunden; Einzelfälle sind aber nicht auszuschliessen. Sogenannte Minipillen mit einer geringen Gestagen-Dosis haben nur minimale Effekte auf die periphere Insulinresistenz. Bei Gestagenen mit ausgeprägteren androgenen Eigenschaften wie Levonorgestrel scheint der hypergkylämische Effekt stärker zu sein.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Estrogene und Gestagene können dosisabhängig die Glucosetoleranz und die periphere Insulinresistenz verändern, allerdings nur selten in klinisch relevantem Ausmass. Selten kann im Verlauf der Behandlung eine Hyperglykämie, noch seltener eine Hypoglykämie auftreten.
Der Blutzucker soll bei Diabetikerinnen und Frauen, von denen ein früherer Schwangerschaftsdiabetes bekannt ist, vorsichtshalber überwacht werden, wenn sie Estrogene und/oder Gestagene erhalten. Dies gilt auch für Diabetiker, die mit dem zytostatischen Estrogen-Derivat Estramustin behandelt werden.
Diabetikerinnen sollen - auch wegen ihres erhöhten kardiovaskulären Risikos - prinzipiell niedrigst dosierte hormonale Kontrazeptiva erhalten.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Sympathomimetika
Sympathomimetika mit beta2-agonistischer Wirkung können die Glykolyse und die Gluconeogenese steigern sowie die periphere Insulinsensitivität vermindern und so der hypoglykämischen Wirkung von Antidiabetika entgegen wirken.
Verminderte blutzuckersenkende Wirkung
Sympathomimetika mit beta2-agonistischer Wirkung, die bei verschiedenen Indikationen (Asthma, COPD, Tokolyse, Hypotonie) eingesetzt werden, können dosisabhängig die hypoglykämische Wirkung der Antidiabetika abschwächen.
Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Antidiabetika und Sympathomimetika sollen bei Diabetikern vorsichtshalber die Blutglucosekonzentrationen sorgfältiger überwacht werden, damit bei Bedarf die Dosierung der Antidiabetika angepasst werden kann. Auch bei hochdosierter inhalativer Anwendung von Beta-Sympathomimetika ist mit der Wechselwirkung zu rechnen.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - Azol-Antimykotika
Die Azol-Antimykotika hemmen CYP2C9 das den oxidativen Metabolismus der Sulfonylharnstoffe katalysiert.
Bei 29 Diabetikerinnen, die gleichzeitig mit Fluconazol und Gliclazid oder Glibenclamid behandelt wurden, traten keine Effekte auf den Glucosestoffwechsel auf. Dagegen kam es in einem Fall bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Glipizid nach vier Tagen zu einem hypoglykämischen Koma, ebenso in einem Fall mit Voriconazol und Glimepirid oder Gliclazid.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika kann die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken, was in Einzelfällen zu Hypoglykämie führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Azol-Antimykotika müssen die Blutzuckerkonzentrationen sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis des Sulfonylharnstoffs gesenkt werden.
Da Itraconazol kein Inhibitor von CYP2C9 ist und Ketoconazol CYP2C9 nur schwach hemmt, können diese Azol-Antimykotika als Alternative eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Carboanhydrase-Hemmer
Die verminderte Glucosetoleranz scheint mit der möglichen Hypokaliämie durch Acetazolamid in Zusammenhang zu stehen: Je niedriger die Kalium-Serumkonzentration desto wahrscheinlicher ist eine Hyperglykämie. Bei einer Hypokaliämie sind die Glucoseutilisation, die Insulinsekretion sowie die Wirksamkeit des Insulins vermindert.
Verminderte blutglucosesenkende Wirkung - Hyperglykämie
Carboanhydrase-Hemmer können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage und somit zu einer verminderten Wirkung von Antidiabetika kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann im Verlauf einer Dauertherapie mit Carboanhydrase-Hemmern manifest werden.
Werden Diabetiker systemisch mit Carboanhydrase-Hemmern behandelt, sollen die Glucose- und die Kalium-Serumkonzentrationen langfristig überwacht und bei Bedarf die Dosis des Antidiabetikums erhöht bzw. Kalium-Supplemente gegeben werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika, orale - Bortezomib
Der Mechanismus ist nicht bekannt.
Hypo- oder Hyperglykämien möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Bortezomib und oralen Antidiabetika wurden gelegentlich bzw. häufig Hypoglykämien und Hyperglykämien beschrieben.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit oralen Antidiabetika und mit Bortezomib wird empfohlen, die Blutglucose sorgfältig zu überwachen und nach Bedarf die Dosis des oralen Antidiabetikums anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika, orale - Beta-Blocker, kardioselektiv bzw. vasodilatierend
Vor allem unspezifische Beta-Blocker, die sowohl beta1- als auch beta2-Rezeptoren hemmen, können die Blutzuckerregulation über verschiedene Mechanismen verändern und dadurch die Insulinresistenz verstärken. Bei einer Hypoglykämie hemmen die Beta-Blocker die durch den Sympathikus vermittelten gegenregulatorischen hyperglykämischen Effekte (Glykogenolyse, Gluconeogenese) sowie die ebenfalls durch den Sympathikus ausgelösten Warnsymptome. Bei erhöhten Serumkonzentrationen von Adrenalin und gleichzeitiger Blockade der beta1- und beta2-Rezeptoren tritt die Stimulation der Alpha-Rezeptoren als Vasokonstriktion und Blutdruckanstieg stärker in Erscheinung. Bei kardioselektiv bzw. vasodilatierend wirkenden Beta-Blockern ist diese Wirkung ebenfalls nicht ganz auszuschliessen. Die Selektivität kann in höheren Dosierungen verloren gehen.
Als Augentropfen werden Beta-Blocker zu ca. 80 % über die Augenbindehaut und die Nasenschleimhaut absorbiert. Dabei wird der First-pass-Effekt umgangen, so dass systemisch wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können. Die Interaktion ist daher auch bei Beta-Blocker-haltigen Augentropfen zu beachten.
Verstärkte und verlängerte Hypoglykämien möglich
Eine durch orale Antidiabetika ausgelöste Hypoglykämie kann durch Beta-Blocker verstärkt und verlängert werden. Bei vasodilatierend bzw. kardioselektiv wirkenden Beta-Blockern ist dieser Effekt wesentlich geringer ausgeprägt als bei nicht kardioselektiven Beta-Blockern. Ausserdem können Beta-Blocker die Warnsymptome einer Hypoglykämie (Tremor, Tachykardie, Unruhe, Hungergefühl, Kopfschmerzen) maskieren; Schwitzen als Hypoglykämie-Symptom kann dagegen verstärkt sein.
Wenn ein Diabetiker einen Beta-Blocker benötigt, ist ein vasodilatierend bzw. kardioselektiv wirkender Beta-Blocker (z. B. Atenolol, Betaxolol, Carvedilol, Celiprolol, Metoprolol, Nebivolol) zu bevorzugen. Die Blutglucose-Konzentrationen sind dabei vor allem zu Beginn und bei Dosisänderungen zu überwachen. Die Patienten sollen auch auf das mögliche Fehlen bzw. die Veränderung von Hypoglykämie-Warnsymptomen hingewiesen werden.
Beta-Blocker-haltige Augenzubereitungen: Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Hypoglykämie-Symptome achten und die Blutglucose sehr sorgsam kontrollieren.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - Clarithromycin
Sulfonylharnstoffe sind Substrate des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Clarithromycin ist ein Hemmer von P-Glycoprotein und kann dadurch die Absorption der Sulfonylharnstoffe erhöhen. In einer grossen Studie mit Glipizid- bzw. Glibenclamid-behandelten Diabetikern erhöhte Clarithromycin das Risiko für schwere Hypoglykämien von ca. 2 pro 100 Personenjahre auf etwa das 5,8-Fache.
Verstärkte hypoglykämische Wirkung möglich
Clarithromycin kann die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen innerhalb von 1-2 Tagen verstärken. In Einzelfällen wurden bei geriatrischen Patienten schwere Hypoglykämien berichtet.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Clarithromycin erforderlich, sollen vorsichtshalber die Blutglucose-Konzentrationen besonders sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (OATP1B1) - OATP1B1-Inhibitoren
Diese Interaktion wird auf Grund der OATP1B1-Hemmung vermutet. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen
Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern (Ceftobiprol, Opicapon, Tezacaftor, Vismodegib) die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit OATP1B1-Hemmern und den genannten OATP1B1-Substraten (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Bosentan, Ezetimib, Fluvastatin, Glibenclamid, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Valsartan) soll mit Vorsicht erfolgen, das heisst, die Patienten sollen sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Steinkohlenteer - Stoffe, die phototoxisch wirken
Ein additiver oder synergistischer phototoxischer Effekt wird erwartet.
Verstärkte phototoxische Effekte
Theoretisch kann die gleichzeitige Anwendung von Steinkohlenteer mit weiteren photosensibilisierenden Arzneimitteln (Amiodaron, einige nicht-steroidale Antiphlogistika, Chinolone, Griseofulvin, Johanniskraut, Phenothiazin-Derivate, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Tetracycline, Thiazid-Diuretika ) vermehrt oder verstärkt UV-Erytheme an lichtexponierten Körperstellen hervorrufen.
Photosensibilisierende Arzneimittel sollen während einer Behandlung mit Steinkohlenteer mit Vorsicht und nicht ohne ärztlichen Rat angewandt werden; die direkte Bestrahlung mit UV-Licht (Sonne, Solarium) ist zu vermeiden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Serotonin-Reuptake-Hemmer können selbst die Blutglucose beeinflussen, meist in Form einer Hypoglykämie. In klinischen Studien wurde dies als verbesserte glykämische Kontrolle beschrieben. Vereinzelt wurden Hypoglykämien oder Hyperglykämien beschrieben, teils war auch die Wahrnehmung von Hypoglykämien beeinträchtigt.
Verstärkte hypoglykämische oder hyperglykämische Wirkungen möglich
Serotonin-Reuptake-Hemmer können die hypoglykämische Wirkung der Antidiabetika verstärken oder abschwächen. In Einzelfällen kann es zu Hypoglykämien kommen. Noch seltener wurden auch Hyperglykämien beobachtet, vor allem bei Duloxetin und Fluvoxamin.
Bei Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern sollen bei Diabetikern die Blutglucosekonzentrationen besonders sorgfältig beobachtet werden. Eine Anpassung der Antidiabetika-Dosierung kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Somatostatin-Analoge
Somatostatin-Analoge hemmen die Sekretion von Glucagon und Insulin und können so den Glucosehaushalt beeinflussen. Die postprandiale Glucosetoleranz kann abnehmen; persistierende Hyperglykämien können auftreten. Auch Hypoglykämien können vorkommen.
Verminderte oder verstärkte Blutzuckersenkung möglich
Die Behandlung mit Somatostatin-Analogen (Lanreotid, Octreotid, Pasireotid) kann bei Patienten mit Diabetes mellitus die Blutzuckersenkung durch Antidiabetika verringern oder verstärken.
Nach Beginn der Behandlung mit Somatostatin-Analogen kann eine Dosisanpassung von Antidiabetika nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
OATP1B1-Substrate (organic anion transporting polypeptide 1B1) - Olaparib
In vitro wurde gezeigt, dass Olaparib den Influx-Transporter OATP1B1 hemmt. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Bioverfügbarkeit von OATP1B1-Substraten erhöht. OATP1B1ist vorwiegend in der Leber exprimiert; die Hemmung von OATP1B1 bedeutet eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.
Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate nicht auszuschliessen
Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden (Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Valsartan). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und den genannten OATP1B1-Substraten nötig, sollen die Patienten sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung der OATP1B1-Substrate nach Bedarf gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - Ivacaftor
Ivacaftor hemmt CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus der meisten Sulfonylharnstoffe katalysiert.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor kann die Plasmakonzentrationen von Sulfonylharnstoffen möglichweise erhöhen und es könnten in Einzelfällen Hypoglykämien auftreten.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Sulfonylharnstoffen und Ivacaftor behandelt werden, sollen die Blutzuckerkonzentrationen sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfonylharnstoffe - Miconazol
Miconazol hemmt den über CYP2C9 vermittelten Abbau von Sulfonylharnstoffen.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung von Miconazol kann die hypoglykämische Wirkung verstärken, was in Einzelfällen zu Hypoglykämie führen kann..
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Miconazol müssen die Blutzuckerkonzentrationen sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis des Sulfonylharnstoffs gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Antidiabetika - Acetylsalicylsäure (hoch dosiert)
Eine klinisch relevante Blutzuckersenkung tritt nach Acetylsalicylsäure-Dosen von 2-3 g/Tag auf; Plasmasalicylatkonzentrationen von 200-300 myg/ml, entsprechend etwa 4-6 g Acetylsalicylsäure/Tag, scheinen die maximale blutzuckersenkende Wirkung zu haben. Sie kommt wahrscheinlich durch eine direkte Hemmung der Lipolyse, erhöhte Glucosetoleranz und verstärkte Freisetzung von Insulin zustande.
Für einige Sulfonylharnstoffe wurde ausserdem eine erhöhte Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Behandlung mit Salicylaten in Dosen von täglich mehreren Gramm gefunden.
Verstärkte hypoglykämische Wirkung bei hohen ASS-Dosen
Die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika kann durch antirheumatische Dosen von Acetylsalicylsäure (ab 2-3 g/Tag) verstärkt werden. Hypoglykämiesymptome wie Tachykardie, Tremor und Schwitzen können auftreten.
ASS-Dosierungen von weniger als 2-3 g/Tag erfordern keine Massnahmen. Sind über längere Zeit hohe ASS-Dosen von mehr als 2-3 g/Tag erforderlich, soll die Blutglucosekonzentration überwacht und die Antidiabetika-Dosierung bedarfsgerecht angepasst werden, besonders zu Beginn und nach Beendigung der ASS-Behandlung.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
