Methadon, Levomethadon - Antiarrhythmika
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie (Levo-)Methadon und die genannten Antiarrhythmika steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III und (Levo-)Methadon ist zu vermeiden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger Überwachung (EKG) vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden.
Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit (Levo-)Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Sertindol - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind meist dosisabhängig. Verlängerte QTc-Intervalle unter Monotherapie mit Sertindol treten mit 3,1-7,8 % häufig auf.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sertindol und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und den weiteren genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.
Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dabigatran - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Dabigatran ist Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird das P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Eine Einzeldosis von Dronedaron erhöhte die Dabigatran-Exposition um das 2,1-fache (+114%) und mehrere Dosen um das 2,4-fache (+136%).
Verstärkte Wirkungen von Dabigatran - Blutungsgefahr
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dronedaron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Starke CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Dronedaron hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine 17-fach erhöhte Bioverfügbarkeit von Dronedaron gefunden.
Verstärkte Wirkungen von Dronedaron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Dronedaron auftreten. Vor allem Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall sind zu befürchten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dronedaron - Antiarrhythmika
Die Häufigkeit von Torsade de pointes durch Antiarrhythmika liegt im einstelligen Prozentbereich. Die kardiotoxischen Effekte können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Antiarrhythmika die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und einem Antiarrhythmikum der Klassen I oder III (Amiodaron, Chinidin, Flecainid, Propafenon, Sotalol, Ajmalin, Prajmalium, Ibutilid) ist kontraindiziert. Bei einer Umstellung ist auf eine entsprechende Auswaschphase (mindestens 5 Plasmahalbwertszeiten) zu achten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Amiodaron, Dronedaron
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und Amiodaron bzw. Dronedaron steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Neratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern ist nach Herstellerangaben von Neratinib zufolge kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate.
Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe
Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).
Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Makrolide)
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika liegt sie im Prozentbereich.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Antiarrhythmika und bestimmte Antibiotika, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie bestimmte Antiarrhythmika und Antidepressiva, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und Antidepressiva ist kontraindiziert; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen.
Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - H1-Blocker
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich vermutlich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika (Ajmalin, Amiodaron, Chinidin, Dronedaron, Flecainid, Ibutilid, Prajmalium, Sotalol) und einige H1-Blocker (Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Hydroxyzin, Mizolastin, Terfenadin), steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Lithiumsalze
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika und Lithiumsalze, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Neuroleptika
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Chinidin kann ausserdem den oxidativen Metabolismus von Haloperidol durch CYP2D6 hemmen und dadurch dessen Plasmakonzentration erhöhen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neuroleptika, die die QT-Zeit verlängern können, und den meisten Antiarrhythmika steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Neuroleptika, die die QT-Zeit verlängern, ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Protozoenmittel
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika und verschiedene Protozoenmittel (Artemether, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Lumefantrin, Mefloquin, Pentamidin, Piperaquin; teilweise auch in anderen Indikationen verwendet), sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel und Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen, besonders mit Antiarrhythmika, soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darifenacin - P-Glycoprotein-Inhibitoren
In-vitro-Befunden zufolge ist Darifenacin ein P-Glycoprotein-Substrat. Der Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Arzneistoffen, die P-Glycoprotein-Substrate sind, in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance der betroffenen Arzneistoffe vermindert.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Dronedaron, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Aliskiren - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starke
Das Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Arzneistoffen in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird dieses Transportprotein gehemmt, ist die Clearance der betroffenen Arzneistoffe vermindert. Eine Einzeldosis Ciclosporin (200 mg bzw. 600 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Aliskiren-Einzeldosen (75 mg) jeweils um etwas das Fünffache. Itraconazol (zweimal täglich 100 mg über 5 Tage) erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer Aliskiren-Einzeldosis (150 mg) im Schnitt um das 6,5-Fache.
Verstärkter Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken P-Glycoprotein-Inhibitor (Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Itraconazol) kann die Wirkungen von Aliskiren verstärken; eine unerwünscht starke Blutdrucksenkung ist möglich.
Die gleichzeitige Behandlung mit Aliskiren und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren ist vorsichtshalber kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fidaxomicin - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Fidaxomicin ist ein Substrat von P-Glycoprotein: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-Glycoprotein-Inhibitors Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Fidaxomicin bei gesunden Probanden auf ca. das Doppelte und die seines aktiven Metabolten OP-1118 auf ca. das Vierfache.
Erhöhte Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin
Die gleichzeitige Behandlung mit potenten Inhibitoren des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin deutlich erhöhen. Die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition ist allerdings noch unklar. Fidaxomicin wird nur wenig systemisch absorbiert und wirkt lokal im Darm.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fidaxomicin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren wird derzeit nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lomitapid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lomitapid (60 mg) um etwa das 27-Fache. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid um das Vier- bis Zehnfache. In den klinischen Prüfungen entwickelte ein Patient mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Clarithromycin eine deutlich erhöhte Aminotransferase-Aktivität.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mittelstarken Hemmern von CYP3A4 (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Posaconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer, die Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil, das Antiarrhythmikum Dronedaron) kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lomitapid und mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer nicht vermeidbar ist, soll die Einnahme von Lomitapid solange unterbrochen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Rivaroxaban - Dronedaron
Dronedaron ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und ein starker Inhibitor des Effluxproteins P-Glycoprotein. Da Rivaroxaban ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein ist, wird angenommen, dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban steigen.
Erhöhtes Blutungsrisiko möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron könnten die blutgerinnungshemmenden Wirkungen von Rivaroxaban verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rivaroxaban und Dronedaron soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika (Klasse Ia und III) - Eliglustat
Additive Effekte auf die EKG-Intervalle: Eliglustat ruft bei erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen vermutlich leichte Verlängerungen der EKG-Intervalle hervor.
Verlängerung der EKG-Intervalle
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eliglustat und Antiarrhythmika der Klassen Ia und III (Amiodaron, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol, Ajmalin, Prajmalium) werden verstärkte Effekte auf die kardiale Erregungsleitung befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Eliglustat und Antiarrhythmika der Klassen Ia und III soll vermieden werden
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tenofoviralafenamid - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Tenofoviralafenamid ist ein P-Glycoprotein-Substrat. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Tenofovir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Chinidin, Ciclosporin, Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen von Tenofoviralafenamid verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tenofoviralafenamid 25 mg und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Bei einer HIV-Kombinationstherapie soll die Tagesdosis von Tenofoviralafenamid auf 10 mg verringert werden.
Emtricitabin/Tenofoviralafenamid in der Dosierung 10 mg/d kann in Kombination mit Cobicistat bzw. Ritonavir mit einem HIV-Protease-Inhibitor (Atazanavir, Darunavir, Lopinavir) zur HIV-Therapie eingesetzt werden.
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid sowie Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid sollen nicht mit anderen HIV-Arzneimitteln kombiniert werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Fluconazol
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Hinzu kommen mögliche pharmakokinetische Effekte, da Fluconazol ein moderater Hemmer von CYP3A4 ist, das den Metabolismus einiger Arzneistoffe (Amiodaron, Dronedaron, Droperidol, Sertindol, Thioridazin) katalysiert.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Arzneistoffen, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Mexiletin
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich vermutlich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von TdP bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika (Ajmalin, Amiodaron, Chinidin, Dronedaron, Flecainid, Ibutilid, Prajmalium, Propafenon, Sotalol, Vernakalant) und Mexiletin, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes (TdP). Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden TdP spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Mexiletin ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Chinolone)
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika liegt sie im Prozentbereich.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Antiarrhythmika und bestimmte Antibiotika, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Amiodaron, Dronedaron
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und Amiodaron bzw. Dronedaron, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und bestimmten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen (Arsen-haltige Arzneimittel, Cisaprid, Erythromycin intravenös (i. v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, Antiarrhythmika der Klasse IA und III) ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Entrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke und mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen.
Die genannten CYP3A-Inhibitoren wurden im Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes und unerwünschte Wirkungen von Entrectinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, sowie UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Amiodaron, Dronedaron
Amiodaron vermindert die Clearance von Ciclosporin um etwa 50 %, wahrscheinlich durch Hemmung des oxidativen Metabolismus durch CYP3A4 bzw. P-Glycoprotein. Auch die Veränderung der Aktivität von Transportproteinen kann beteiligt sein. Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus werden ebenfalls durch CYP3A4 verstoffwechselt; Dronedaron ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva
Durch gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron können die Wirkungen von Ciclosporin innerhalb einiger Tage verstärkt werden. Erhöhte Nephrotoxizität wurde beobachtet. Verstärkte Hepatotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten. Die Interaktion ist auch für Dronedaron sowie für Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus nicht auszuschliessen. In Fallberichten wurde ebenfalls beschrieben, dass eine gegenseitige Wirkungsverstärkung von Amiodaron bzw. Dronedaron mit den genannten Immunsuppressiva zu QT-Zeit-Verlängerungen oder Lungenerkrankungen führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron sollen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Nach dem Absetzen von Amiodaron dürfen die Dosen der Immunsuppressiva nach Bedarf nur allmählich wieder erhöht werden, denn Amiodaron - anders als Dronedaron - hat eine sehr lange Halbwertszeit von 25-100 Tagen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lidocain - Amiodaron, Dronedaron
Eine Hemmung des oxidativen Metabolismus von Lidocain auf Grund einer Hemmung von CYP3A4 durch Amiodaron oder durch seinen Metaboliten Desethylamiodaron wird vermutet. Auch Dronedaron ist ein schwacher bis mässiger CYP3A4-Hemmer. Ausserdem liegt eine additive Verstärkung der kardialen Effekte beider Stoffe nahe.
Die pharmakokinetische Interaktion wurde in einer Studie an 6 Patienten gefunden; eine weitere Studie an 15 Patienten fand keine Interaktion. 2 Fallberichte über Sinusarrest und Krampfanfälle während gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und Lidocain liegen vor.
Verstärkte kardiotoxische Effekte
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und Lidocain hat in Einzelfällen verstärkte kardiotoxische Effekte bzw. Krampfanfälle hervorgerufen. Dies ist auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron und Lidocain ist möglichst zu vermeiden. Ist sie unumgänglich (z. B. bei ventrikulären Tachykardien) sollen die Patienten sorgfältig überwacht und besonders auf kardio- und neurotoxische Symptome geachtet werden. Dabei ist auch die lange Halbwertszeit von Amiodaron zu bedenken, die zwischen 25 und 100 Tagen variiert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Nintedanib - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Das Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Nintedanib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ketoconazol, 400 mg einmal täglich für 3 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nintedanib, 50 mg einmal täglich, im Schnitt auf das 1,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Nintedanib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Nintedanib verändert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nintedanib und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib hin überwacht werden. Dosisreduktionen oder das Absetzen können erforderlich werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)
CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten und senken deren Bioverfügbarkeit. Überdies induzieren einige dieser Stoffe Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein, wodurch die enterale Absorption vermindert werden kann.
Rifampicin, 600 mg/Tag, senkte die AUC von Exemestan, 25 mg/Tag, um ca. 54 % und die des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um etwa 70 %. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 375 mg Aprepitant am 9. Tag einer 14-tägigen Behandlung mit Rifampicin (600 mg/Tag) war um etwa 91 % vermindert. Rifampicin reduzierte die AUC von Rivaroxaban um etwa 50 %, die von Ticagrelor um ca. 86 %, die von Tofacitinib um 84 %, die von Idelalisib (150 mg) um 75 %. Mehrere 600-mg-Dosen Rifampicin verringerten die AUC einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib im Schnitt um 85 %.
Bei Gabe von Rifampicin täglich 600 mg 7 Tage vor und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant war die AUC von Rolapitant um ca. 87 % und die seines aktiven Metaboliten um ca. 89 % vermindert.
Rifampicin, 600 mg täglich, verringerte bei gesunden Probanden die durchschnittliche AUC0-unendlich einer Einzeldosis von 1340 mg Tivozanib auf ca. 48 %; cmax und AUC0-24h waren nicht signifikant verändert.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit der betroffenen CYP3A4-Substrate (Apremilast, Aprepitant, Bortezomib, Cabazitaxel, Cinacalcet, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fosaprepitant, Ibrutinib, Idelalisib, Ivabradin, Ivacaftor, Ixabepilon, Macitentan, Mifepriston, Olaparib, Palbociclib, Piperaquin, Rivaroxaban, Rolapitant, Rucaparib, Silodosin, Ticagrelor, Tivozanib, Tofacitinib, Tolvaptan, Trabectedin, Vismodegib) innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden; geeignete therapeutische Alternativen sind vorzuziehen. Wird dennoch gleichzeitig behandelt, sollen die Patienten sorgfältig auf eine verminderte Wirksamkeit hin beobachtet und die Dosierung des betroffenen CYP3A4-Substrats ggf. erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - Dronedaron
Dronedaron ist ein starker Inhibitor von P-Glycoprotein, das den Transport von Digoxin u.a. in die Galle, in das Darmlumen sowie in die renalen Tubuli vermittelt. Dronedaron kann so die renale und die biliäre Clearance von Digoxin hemmen. Dazu kommen additive Effekte auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung.
Erhöhte Gefahr einer Digoxin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron können im Verlauf weniger Tage verstärkte Digoxin-Wirkungen mit Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflattern und -flimmern, Asystolie), gastrointestinalen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) und neurotoxischen Symptomen (Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen, Gesichtsfeldausfälle) auftreten. Es ist auch ein synergistischer Effekt auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung möglich.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Digoxin bzw. seinen Derivaten wird eine klinische, EKG- und laborchemische Überwachung empfohlen; die Digoxin-Dosis soll halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dronedaron - Verapamil, Diltiazem
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem wurden erhöhte Bioverfügbarkeiten beider Stoffe gefunden. Dazu kommen additive Effekte auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung.
Verstärkte Bradykardie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem können Effekte auf die Herzfrequenz wie Bradykardie und Herzrhythmusstörungen vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem soll unter EKG-Kontrolle eingeleitet werden. Die Dosierungen der Calciumantagonisten sollen bei Bedarf gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Beta-Blocker - Dronedaron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron, 800 mg täglich, waren die Bioverfügbarkeiten von Metoprolol und Propranolol um ca. das 1,6-Fache bzw. das 1,3-Fache erhöht. Dies beruht vermutlich auf einer Hemmung von CYP2D6 durch Dronedaron, so dass hiervon nur Beta-Blocker betroffen sind, deren Metabolismus durch CYP2D6 katalysiert wird. Dazu kommen aber additive Effekte auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung.
Bradykardie und Blutdruckabfall möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und Beta-Blockern kann Bradykardien und Blutdruckabfälle hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron soll mit einer niedrigen Beta-Blocker-Dosis begonnen werden; die Dosis soll nur nach einem EKG erhöht werden. Bei Patienten, die zu Beginn der Dronedaron-Therapie bereits Beta-Blocker erhalten, soll ein EKG erstellt und die Dosis des Beta-Blockers nach Bedarf angepasst werden.
Aus Ophthalmika werden Beta-Blocker zu ca. 80 % über die Konjunktiva und die Nasenschleimhaut absorbiert. Dabei wird der hepatische First-Pass-Effekt vermieden, so dass systemisch wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können. Daher ist auch bei Beta-Blocker-Ophthalmika (Betaxolol, Carteolol, Levobunolol, Metipranolol, Timolol) Vorsicht geboten, besonders bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ranolazin - Antiarrhythmika
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Ranolazin verlängerte die QTc-Zeit um 2,4 ms je 1000 ng/ml; dies entspricht bei therapeutischer Dosierung etwa einer Zunahme von 2-7 ms.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und bestimmten Antiarrhythmika (Amiodaron, Cibenzolin, Dronedaron, Flecainid, Propafenon) sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und den betroffenen Antiarrhythmika soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vernakalant - Antiarrhythmika (Klasse I und III)
Die gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Vernakalant und weiteren Antiarrhythmika wurde nicht untersucht; die proarrhythmischen Wirkungen der Antiarrhythmika könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko von Arrhythmien
Bei gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Vernakalant und weiteren Antiarrhythmika (Klasse I und III) werden verstärkt Arrhythmien befürchtet.
Die i.v. Anwendung von Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle darf nicht innerhalb von 4 h vor oder nach der Verabreichung von Vernakalant erfolgen.
Die Anwendung von Vernakalant 4–24 h nach i.v. Verabreichung von Antiarrhytmika wird nicht empfohlen.
Die orale Anwendung von Antiarrhythmika kann 2 h nach der Infusion mit Vernaklant erfolgen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fingolimod - Bradykard wirkende Stoffe
Additive bradykarde Effekte: Bei Therapiebeginn mit Fingolimod sinkt vorübergehend die Herzfrequenz, ausserdem kann es zu einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung mit einem vorübergehenden, spontan sich zurückbildenden kompletten AV-Block kommen.
Verstärkte Bradykardie bei Behandlungsbeginn mit Fingolimod
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fingolimod und bradykard wirkenden Arzneistoffen (Antiarrhythmika, Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil, Diltiazem) kann eine verstärkte Bradykardie auftreten; relevante QT-Zeit-Verlängerungen sind nicht auszuschliessen: Bei Gabe von Fingolimod während der Behandlung mit bradykard wirkenden Arzneimitteln kann die Herzfrequenz zusätzlich um etwa 15 % sinken.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Fingolimod und einem bradykard wirkenden Arzneimittel (Beta-Blocker, Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Calciumantagonisten, Herzglykoside, Acetylcholinesterasehemmer, Ivabradin, Pilocarpin) vorgesehen ist, soll zuvor ein Kardiologe konsultiert werden: wenn möglich soll auf ein Arzneimittel gewechselt werden, das die Herzfrequenz nicht senkt. Ist dies nicht möglich, soll die Herzfrequenz der Patienten mindestens über Nacht überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um das 3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um das 1,9-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Crizotinib, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Verapamil) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer wird empfohlen, die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich zu verringern. Bei der Kombinationstherapie mit Tezacaftor ist die Fachinfomation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Afatinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Der Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Afatinib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein.
Verstärkte Wirkungen von Afatinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Tacrolimus, Verapamil) können verstärkte Wirkungen von Afatinib auftreten. Bei Überdosierung von Afatinib sind hauptsächlich gastrointestinale Störungen bzw. Hautreaktionen zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor erforderlich, soll dieser zeitlich möglichst weit getrennt von Afatinib eingenommen werden. Je nach Einnahmemodus des P-Glycoprotein-Inhibitors werden Abstände von 6 bzw. 12 Stunden empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Colchicin ist Substrat von P-Glycoprotein, so dass bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glycoprotein-Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist.
Erhöhtes Risiko einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor kann das Risiko einer Colchicin-Intoxikation erhöhen. Überdosierungssymptome sind: Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, hämorrhagische Gastroenteritis, Hypovolämie, Elektrolytstörungen; in einer späteren Phase können sich lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln: akutes Nierenversagen, Koma, periphere sensomotorische Neuropathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, Verbrauchskoagulaopathie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Colchicin überwacht werden; eine Verringerung der Colchicin-Dosis könnte nötig sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Edoxaban - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Behandlung mit den P-Glycoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Erythromycin, Dronedaron bzw. Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Edoxaban in Grössenordnungen von 80 %. Bei der gleichzeitigen Behandlung mit anderen P-Glycoprotein-Inhibitoren wie Chinidin, Verapamil bzw. Amiodaron erhöhte sich die AUC im Schnitt um 77 % , 53 % bzw. 40 %, was nicht als klinisch relevant eingestuft wurde. Weitere P-gp-Inhibitoren (HIV-Proteasehemmer) wurden nicht untersucht.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Edoxaban möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die den Effluxtransporter P-Glycoprotein hemmen (Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol), werden verstärkte blutgerinnungshemmende Effekte von Edoxaban erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren muss die Dosierung von Edoxaban auf 30 mg einmal täglich halbiert werden. Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-Glycoprotein-Inhibitoren wie HIV-Proteasehemmer wurde nicht untersucht.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Diltiazem-Mehrfachdosen erhöhten die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 3,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Mässige CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen wie abdominale Schmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Naloxegol verringert werden: Die Anfangsdosis beträgt dann 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient 12,5 mg gut verträgt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Panobinostat und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und den genannten weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Crizotinib - Bradykard wirkende Stoffe
Additive bradykarde Effekte: Unter der Behandlung mit Crizotinib treten sehr häufig teils symptomatische Bradykardien mit Synkope, Schwindel, Hypotonie, Sehstörungen oder Müdigkeit auf. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Herzfrequenz entwickelt sich möglicherweise erst mehrere Wochen nach Behandlungsbeginn.
Gefahr ausgeprägter Bradykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Crizotinib und weiteren bradykard wirkenden Stoffen (Alpha-2-Rezeptoragonisten, Antiarrhythmika, Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil) können ausgeprägte Bradykardien auftreten.
Schon während der Behandlung mit Crizotinib alleine müssen Blutdruck und Herzfrequenz regelmässig kontrolliert werden. Dies gilt besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit weiteren bradykard wirkenden Arzneistoffen. Treten symptomatische Bradykardien auf, sind je nach Schweregrad das Absetzen der beteiligten Arzneimittel bzw. Dosisreduktionen nötig.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Docetaxel - Dronedaron
Vermutlich hemmt Dronedaron als CYP3A4-Inhibitor den oxidativen Metabolismus von Docetaxel. Ausserdem ist Dronedaron ein starker Inhibitor des Transportproteins P-Glycoprotein, was ebenfalls die Elimination von Docetaxel hemmen könnte. Im beschriebenen Fall war die Plasmakonzentration von Docetaxel noch nach 14 Tagen messbar, obwohl dessen Halbwertszeit nur ca. 11 Stunden beträgt.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Docetaxel möglich
In einem letalen Einzelfall entwickelte ein Patient nach gleichzeitiger Behandlung mit Docetaxel und Dronedaron eine schwere Neutropenie mit Fieber, schwerer Mukositis und Durchfall.
Wenn Docetaxel bzw. Dronedaron nicht durch andere geeignete Arzneimittel ersetzt werden können, ist die Dosierung von Docetaxel bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Venetoclax ist unter anderem ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Behandlung mit einer Einmaldosis Rifampicin 600 mg (als Einmaldosis wirkt Rifampicin als P-Glycoprotein-Inhibitor) führte bei 11 gesunden Probanden zu einem Anstieg der Venetoclax-AUC im Schnitt um 78 %. 500 mg Azithromycin am ersten Tag, gefolgt von 250 mg Azithromycin einmal täglich über 4 Tage erhöhte die AUC von Venetoclax bei 12 gesunden Probanden im Schnitt um 35 %.
Verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen. Das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms kann erhöht sein (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase mit Venetoclax sollen P-Glycoprotein-Inhibitoren vermieden werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen von Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Ribociclib verlängert das frequenzkorrigierte QTc-Intervall konzentrationsabhängig: Die empfohlene Dosis von 600 mg verlängerte das QTc-Intervall im Gleichgewicht bei einer mittleren maximalen Plasmakonzentration von 2237 ng/ml im Schnitt um 22,87 ms.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls wird eine häufige Kontrolle von EKG, Kaliämie und Magnesiämie empfohlen. Bei einer Verlängerung des QTcF-Intervalls müssen folgende Massnahmen beachtet werden:
- QTcF 481–500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis; gleiches Vorgehen bei Wiederauftreten von QTcF >=481 ms.
- QTcF >500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis. Das endgültige Absetzen von Ribociclib ist erforderlich bei QTcF >500 ms in Verbindung mit Torsades de pointes, polymorphen ventrikulären Tachykardien oder Zeichen/Symptomen schwerer Arrhythmie.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiarrhythmika - Telavancin
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika liegt sie im Prozentbereich.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Antiarrhythmika und bestimmte Antibiotika wie Telavancin, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und Telavancin sollte vermieden werden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiarrhythmika - Droperidol
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Droperidol, welches die QT-Zeit verlängern kann, und den meisten Antiarrhythmika kann die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes steigen. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Droperidol wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiarrhythmika - Sulpirid
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulpirid, welches die QT-Zeit verlängern kann, und den meisten Antiarrhythmika kann die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes steigen. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Sulpirid wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Itraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Loperamid - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Das Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Efflux von Loperamid aus den Körperzellen in das Darmlumen, in die renalen Tubuli und in das Blut sowie aus dem ZNS. Es wurde daher vermutet, dass Loperamid im ZNS höhere Konzentrationen erreicht und opioidartige ZNS-Effekte hervorrufen kann, wenn P-Glycoprotein in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin oder Ritonavir, beides P-Glycoprotein-Inhibitoren, resultierte in einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Loperamid. Dabei wurden keine verstärkten ZNS-Wirkungen von Loperamid festgestellt. Der Effekt von Ritonavir soll überwiegend auf einer Hemmung von CYP3A4 beruhen.
Verstärkte Wirkungen von Loperamid möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Chinidin, Chinin, Ciclosporin, Dronedaron, Ritonavir, Verapamil) sind verstärkte Effekte von Loperamid nicht auszuschliessen. Zeichen einer beeinträchtigten Atmung wurden nach Gabe von Chinidin und Loperamid in hohen Einzeldosen (600 mg bzw. 16 mg) unter experimentellen Bedingungen gemessen. Bei starker Überdosierung kann Loperamid QT-Zeit-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes hervorrufen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren und Loperamid erforderlich, soll auf opioidartige unerwünschte Wirkungen (Atemdepression) sowie auf Anzeichen von Herzrhythmusstörungen besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Topotecan - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Ciclosporin, ein P-Glycoprotein-Inhibitor, hemmt die biliäre Elimination von Topotecan. Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit von peroralem Topotecan auf das 2- bis 2,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Topotecan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin oder anderen starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von peroral appliziertem Topotecan verstärken; unerwünschte Wirkungen wie Knochenmarksdepression und Mucositis könnten vermehrt auftreten.
Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin oder anderen starken P-Glycoprotein-Inhibitoren behandelt werden, sollen besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Topotecan hin überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Statine - Dronedaron
Dronedaron kann die Bioverfügbarkeit derjenigen Statine erhöhen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein sind. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- bzw. die Simvastatinsäure-Bioverfügbarkeit um den Faktor 4 bzw. 2. Vermutlich erhöht Dronedaron die Bioverfügbarkeit von Lovastatin in ähnlichem Ausmass. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wurde im Mittel um das 1,7-Fache erhöht, die von Rosuvastatin im Schnitt um das 1,4-Fache. Fluvastatin wurde nicht untersucht. Klinische Studien, in denen Dronedaron mit Statinen eingesetzt wurde, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken; jedoch wurden Fälle von Rhabdomyolysen berichtet, in denen Dronedaron mit Statinen (besonders Simvastatin) gegeben wurde.
Erhöhtes Risiko von Myopathien/Rhabdomyolysen nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und bestimmten CSE-Hemmern (Statinen) ist eine erhöhte Inzidenz seltener, aber schwerwiegender Nebenwirkungen der CSE-Hemmer - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - nicht auszuschliessen. Symptome einer Myopathie sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und den betroffenen CSE-Hemmern (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin) soll mit Vorsicht erfolgen. Die CSE-Hemmer sollen entsprechend den Empfehlungen in den jeweiligen Produktinformationen in niedrigeren Anfangsdosen eingesetzt werden. Die Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf (siehe Effekt), sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
Trametinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Die Verteilung oder die Elimination von Trametinib kann durch Arzneimittel, die P-Glycoprotein inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trametinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin) kann die Wirkungen von Trametinib verändern.
Patienten, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren nötig ist, sind besonders sorgfältig auf Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen von Trametinib zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Ceritinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starke
In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Wird Ceritinib zusammen mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren angewendet, ist mit einem Anstieg der Ceritinib-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
Verstärkte Wirkungen von Ceritinib nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Dronedaron, Verapamil) sind verstärkte Wirkungen des Proteinkinase-Hemmers Ceritinib nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten; die Patienten sind sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Ceritinib zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Vitamin-K-Antagonisten - Dronedaron
Der Mechanismus ist nicht bekannt. Dronedaron, 600 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit des wirksameren (S)-Warfarin ca. um den Faktor 1,2 und die INR um Faktor 1,07. In Einzelfällen wurde aber über INR-Erhöhungen auf 5 oder höher berichtet.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich
Dronedaron kann in Einzelfällen innerhalb einer Woche nach Beginn der Einnahme die Blutgerinnungshemmung durch Vitamin-K-Antagonisten verstärken. Erhöhte INR-Werte wurden in Einzelfällen berichtet; Blutungsereignisse sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Vitamin-K-Antagonisten sollen die Gerinnungsparameter (INR) vor allem zu Therapiebeginn wie üblich engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung kann nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Vinca-Alkaloide - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Vinca-Alkaloide sind Substrate des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Werden sie zusammen mit P-Glycoprotein-Inhibitoren angewendet, ist mit einem Anstieg der Plasmakonzentrationen zu rechnen. Auf Grund der geringen therapeutischen Breite der Vinca-Alkaloide sind daher toxische Reaktionen zu erwarten. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Hemmern (Amiodaron, Dronedaron) kann die Toxizität von Vinca-Alkaloiden möglicherweise innerhalb einiger Tage verstärken (Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg, Hyponatriämie).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Amiodaron bzw. Dronedaron muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und deren Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Erlotinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starke
Erlotinib ist ein Substrat von P-Glycoprotein, so dass starke P-Glycoprotein-Hemmer den Effluxtransport beeinträchtigen und so die Elimination von Erlotinib hemmen und seine ZNS-Toxizität erhöhen könnten.
Verstärkte Wirkungen von Erlotinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Hemmern (Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Verapamil) kann die Verteilung und/oder die Elimination von Erlotinib verändern; die möglichen Auswirkungen sind nicht untersucht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Erlotinib und starken P-Glycoprotein-Hemmern soll mit Vorsicht vorgenommen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sertralin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Mässige CYP3A4-Inhibitoren hemmen den Abbau von Sertralin, wodurch erhöhte Plasmakonzentrationen von Sertralin und vermehrte unerwünschte Wirkungen möglich sind. Nach Herstellerangaben verursachte Cimetidin eine erhebliche Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.
Verstärkte Wirkungen von Sertralin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sind verstärkte Wirkungen von Sertralin (Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Darunavir, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Sertralin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bictegravir - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starke
Bictegravir ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Azithromycin, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Glecaprevir, Pibrentasvir, Telithromycin, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Bictegravir und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und auf unerwünschte Wirkungen (u. a. Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall) zu achten. Bei Anwendung von Bictegravir und Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung, insbesondere der Nierenfunktion, empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Trabectedin - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Das Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Trabectedin in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ausserdem kann durch die Hemmung des Transports in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke die Konzentration von Trabectedin im ZNS erhöht und damit dessen ZNS-Toxizität verstärkt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Trabectedin verändert sein oder die Toxizität zunehmen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren und Trabectedin ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Trabectedin überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
Rifamycin, Rifaximin - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starke
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin (600 mg) mit einmalig Rifaximin (550 mg) durchschnittlich zu einem 83-fachen bzw. 124-fachen Anstieg der Cmax- und AUC-Werte von Rifaximin. In-vitro-Daten zufolge ist Rifamycin auch ein Substrat des P-Glycoproteins. Allerdings werden Rifamycin und Rifaximin nur in sehr geringem Ausmass absorbiert.
Verstärkte Wirkungen von Rifamycin bzw. Rifaximin nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen der Antibiotika Rifamycin bzw. Rifaximin nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Upadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Ranolazin - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen von Ranolazin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Eine Populationsanalyse bei Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass das QTc um etwa 2,4 ms pro 1000 ng/ml Ranolazin stieg, was bei einer Dosis von 500–1000 mg Ranolazin zweimal täglich einem Anstieg von 2–7 ms entspricht.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und anderen Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist Vorsicht geboten. Eine EKG Überwachung empfohlen.
Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Vorsichtshalber überwachen
