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Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vermutlich konkurrieren die betreffenden Penicilline als schwache Säuren mit den Folsäure-Antagonisten um die tubuläre Sekretion (das Anionentransportprotein OAT3). Die dadurch erhöhten Plasmakonzentrationen können Nierenfunktionsstörungen hervorrufen, die die renale Ausscheidung der Folsäure-Antagonisten weiter beeinträchtigen. Die Wechselwirkung wurde nur in Einzelfällen berichtet. In einer Studie an 10 Rheuma-Patienten fand sich kein Effekt von Flucloxacillin auf die Bioverfügbarkeit vom Methotrexat.

Verstärkte Toxizität der Folsäure-Antagonisten möglich

Penicilline können die Toxizität der Folsäure-Antagonisten Methotrexat und Pemetrexed möglicherweise verstärken. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Penicillinen sind selten erhöhte bzw. toxische Methotrexat-Plasmakonzentrationen aufgetreten. In mehreren Fällen kam es dabei zu einer akuten Methotrexat-Intoxikation. Symptome einer Methotrexat-Intoxikation sind Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis u.a.), Knochenmarksdepression, Nephro - oder Hepatotoxizität.

Andere Antibiotika sollen möglichst bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Penicillinen unumgänglich, soll besonders sorgfältig auf Zeichen einer Überdosierung geachtet sowie vorsichtshalber die Kreatinin-Clearance und eventuell auch die Plasmakonzentrationen der Folsäure-Antagonisten kontrolliert werden. Bei Bedarf muss die Dosierung des Folsäure-Antagonisten verringert werden. Bei Überdosierung mit Folsäure-Antagonisten ist als Antidot Folinsäure/Calciumfolinat angezeigt.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Probenecid hemmt als organische Säure kompetitiv die tubuläre Sekretion der Penicilline. Plasmakonzentrationserhöhungen zwischen 30 % und 330 % wurden berichtet.

Verstärkte und verlängerte Wirkungen der Penicilline möglich

Durch die gleichzeitige Behandlung mit Probenecid werden die Plasmakonzentrationen von Penicillinen erhöht und ihre Halbwertszeiten verlängert. Eine erhöhte Toxizität mit Krämpfen, Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Erregung oder Lethargie ist aber nur zu erwarten, wenn eine Niereninsuffizienz vorliegt oder sehr hohe Dosen intravenös gegeben werden.

Mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Penicilline soll vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion gerechnet werden. Dosisanpassungen können nötig werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vermutlich hemmen Leflunomid und Teriflunomid das Transportprotein OAT3 und damit den Efflux der betroffenen Substrate: Wiederholte Gaben von Teriflunomid erhöhten die mittlere Bioverfügbarkeit von Cefaclor ca. 1,54-fach.

Verstärkte Wirkungen der OAT3-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid kann möglicherweise die Wirkungen von OAT3-Substraten (Baricitinib, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cimetidin, Ciprofloxacin, Furosemid, Indometacin, Ketoprofen, Zidovudin) verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Leflunomid oder Teriflunomid und Substraten von OAT3 wird Vorsicht empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Zu dieser Wechselwirkung liegen nur Einzelfallberichte über Zyklusstörungen und unerwünschte Schwangerschaften vor, bei denen der Zusammenhang mit der Antibiotika-Anwendung nicht gesichert ist. In klinischen Studien wurden keine verminderten Estrogen-Plasmakonzentrationen oder Anstiege des Progesterons als sicheres Zeichen einer Ovulation nachgewiesen. Die Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs wurde als möglicher Mechanismus für eine Interaktion vermutet: Demnach könnten Antibiotika über eine Dezimierung von Darmbakterien die Rückresorption dekonjugierter Estrogen-Glucuronide bzw. -Sulfate beeinträchtigen. Diese Hypothese konnte nie bestätigt werden; prospektive klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen nicht-enzyminduzierenden Antibiotika und kontrazeptivem Versagen zeigen, liegen nicht vor. Allerdings könnten Durchfälle, ebenfalls ausgelöst durch eine geschädigte Darmflora, die Absorption der Estrogene beeinträchtigen.

Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit in Einzelfällen nicht auszuschliessen

Lange Zeit wurde angenommen, dass die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Antibiotika beeinträchtigt werden kann. Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft könnten dann eintreten. Die normale Versagerrate (Pearl-Index) von bis zu 0,7 pro 100 Frauenjahre für Kombinationspräparate steigt aber wahrscheinlich unter Antibiotika nicht an.

Wenn es innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Kontrazeptiva zu Erbrechen oder Durchfall (jeglicher Ursache) kommt, sollen zusätzlich Barrieremethoden angewandt werden. Die Einnahme des Kontrazeptivums soll dennoch fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Vorsichtshalber sollen aber bis zum Ende des Zyklus und eine Woche zusätzlich nicht-hormonale Methoden angewendet werden.

In der Regel keine Massnahmen erforderlich