Plegridy Inj Lös 125 мкг/0,5 мл попередньо заповнена ручка 2 шт.

Qu'est-ce que le Plegridy Pen et quand doit-il être utilisé?

Plegridy contient comme principe actif le peginterféron bêta-1a, produit dans des cellules animales par génie génétique. L'interféron bêta-1a naturel appartient à un groupe de substances produites dans votre organisme pour le protéger contre les infections et les maladies.

Ce médicament est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente. La SEP est une maladie chronique attaquant le système nerveux central (SNC), y compris le cerveau et la moelle épinière. En cas de sclérose en plaques, le système immunitaire de votre organisme endommage la gaine protectrice (appelée myéline) qui enveloppe les nerfs au niveau du cerveau et la moelle épinière. Il en résulte une interruption des messages entre le cerveau et les autres parties du corps, ce qui cause les symptômes de la sclérose en plaques.

Il a été démontré que Plegridy réduit la fréquence des poussées et ralentit la progression de la maladie.

Selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Si vous consultez un médecin ou si vous vous rendez dans un hôpital pour un traitement ou si vous faites faire une analyse de sang dans une clinique, veuillez mentionner que vous êtes sous traitement par Plegridy.

Pour réduire le risque d'effets indésirables au site d'injection, changez de site d'injection à chaque utilisation.

Quand Plegridy Pen ne doit-il pas être utilisé?

• En cas d'hypersensibilité connue au peginterféron bêta-1a, à l'interféron bêta-1a ou à l'un des autres composants contenus dans le produit.
• Si vous souffrez d'une grave dépression et/ou si vous avez des idées suicidaires.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Plegridy Pen?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien ne si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou présentez des signes d'allergie. Les signes d'une allergie peuvent être les suivants:
  • respiration sifflante ou difficultés respiratoires
  • gonflement au niveau du visage (lèvres, langue ou gorge)
  • éruption cutanée ou rougeur
  • problèmes circulatoires
    Il s'agit là normalement de signes d'effets secondaires moins graves. Mais il peut aussi s'agir d'effets secondaires plus graves. Si vous savez que vous êtes allergique et si vous remarquez l'un de ces symptômes:
    Contactez un médecin le plus vite possible.
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication!) en usage externe!

Veuillez informer votre médecin tout particulièrement si vous présentez l'un des troubles suivants:

• Dépression, problèmes qui affectent votre humeur ou des idées suicidaires. Il est possible que votre médecin vous prescrive quand même Plegridy Pen. Il est néanmoins important de lui dire si vous avez déjà souffert d'une dépression ou de troubles similaires affectant l'humeur ou si une dépression ou des idées suicidaires se manifestent pendant le traitement.
• Problèmes hépatiques ou rénaux graves. Informez également immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants: jaunisse, démangeaisons diffuses, nausées et vomissements, augmentation de la tendance à avoir des bleus (hématomes) ou accumulation de liquide dans les tissus (œdèmes).
• Irritation au site d'injection, qui peut mener à des lésions cutanées et tissulaires (nécrose au site d'injection). Lisez et respectez soigneusement les instructions mentionnées sous «Comment utiliser Plegridy Pen?» pour réduire le risque de nécrose au site d'injection et demandez à votre médecin ou à un professionnel de santé de vous former à la technique d'injection.
• Épilepsie ou autres types de crises convulsives (troubles épileptiques existants ou survenant pour la première fois pendant le traitement), non contrôlées par des médicaments.
• Problèmes cardiaques, pouvant provoquer des symptômes tels que des douleurs thoraciques (angine de poitrine), en particulier après tout type d'effort physique, gonflement des chevilles, essoufflement (insuffisance cardiaque congestive) ou battements du cœur irréguliers (arythmie). Informez votre médecin si vous remarquez une aggravation d'une maladie du cœur pendant votre traitement par Plegridy.
• Problèmes thyroïdiens
• Un nombre réduit de globules blancs ou de plaquettes, ce qui peut augmenter les risques d'infection, de saignement ou d'anémie.

Tests qui doivent être effectués lors de l'utilisation de Plegridy:

• Vous devrez faire des analyses de sang pour déterminer le nombre de vos cellules sanguines, votre bilan sanguin et le taux de vos enzymes hépatiques. Ces analyses seront réalisées avant que vous ne commenciez le traitement par Plegridy Pen, puis régulièrement pendant le traitement, même si vous ne présentez pas de symptômes particuliers. Ces analyses de sang seront faites en complément des tests normalement réalisés pour le suivi de votre SEP.
• Le fonctionnement de votre glande thyroïde sera contrôlé régulièrement ou dès que cela semblera nécessaire à votre médecin.
• Pendant votre traitement par Plegridy Pen, après plusieurs semaines voire plusieurs années, il est possible que des caillots de sang se forment dans de petits vaisseaux sanguins. Votre médecin pourra décider de surveiller votre pression artérielle, votre bilan sanguin (nombre de plaquettes) et votre fonction rénale.
• Des problèmes rénaux, y compris la formation de cicatrices (glomérulosclérose), susceptibles de restreindre votre fonction rénale peuvent survenir pendant le traitement par Plegridy. Votre médecin vous fera passer des tests pour contrôler votre fonction rénale.

Votre aptitude à conduire ou l'aptitude à utiliser des machines peut être altérée par les effets de la maladie elle-même ou par certains effets indésirables rares provoqués par le traitement par le peginterféron bêta-1a. Dans ce cas, vous ne devez ni conduire ni utiliser de machines.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par prérempli, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Plegridy Pen peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser ce médicament.

Comment utiliser Plegridy Pen?

Adultes

La dose habituelle

La dose habituelle de Plegridy Pen est une injection de 125 microgrammes tous les 14 jours (toutes les deux semaines).

Si possible, injectez-vous à chaque fois Plegridy Pen à la même heure et le même jour.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien ne si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte. Si vous avez des problèmes avec votre rythme d'administration, veuillez en parler avec votre médecin.

Auto-injection

Plegridy est injecté sous la peau (voie sous-cutanée).

Il faut changer de site d'injection à chaque utilisation. N'injectez jamais le médicament au niveau d'une zone de peau enflammée, douloureuse ou lésée.

Avant de commencer à utiliser Plegridy Pen, lisez attentivement les instructions concernant l'injection de Plegridy Pen dans la rubrique «Instructions pour l'injection» à la fin de cette notice.

Initiation du traitement par Plegridy Pen

Si vous n'avez jamais utilisé Plegridy Pen, votre médecin pourra vous conseiller d'augmenter progressivement la dose pour vous habituer aux effets de Plegridy Pen avant de prendre la dose complète. Dans ce cas, on vous délivrera un coffret d'initiation contenant les 2 premières injections: un pen orange de 63 microgrammes (pour le jour 0) et un pen bleu de 94 microgrammes (pour le jour 14). Vous recevrez ensuite une boîte contenant les pens préremplis de Plegridy de 125 microgrammes munis d'une étiquette grise (pour le jour 28, puis pour une injection toutes les deux semaines) pour la suite du traitement.

Utilisez le tableau imprimé sur le couvercle intérieur du coffret d'initiation pour noter vos dates d'injection.

Si vous avez oublié une dose

• Si vous avez oublié une dose, vous devez rattraper l'injection le plus vite possible.
• Si vous avez oublié une dose et que le temps restant jusqu'à la prochaine utilisation prévue est supérieur à 7 jours, vous pouvez rattraper la dose oubliée le plus vite possible et garder le cycle initial.
• Si vous avez oublié la dose et que le temps restant jusqu'à la prochaine utilisation prévue est inférieur à 7 jours, vous devez rattraper l'injection le plus vite possible et commencer un nouveau cycle de deux semaines.
• Ne vous injectez en aucun cas plus d'une dose au cours d'une période de 7 jours. N'utilisez pas 2 injections pour compenser une injection oubliée.

Si vous avez utilisé plus de Plegridy Pen que vous n'auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin ou le personnel soignant si vous avez utilisé plus d'une dose au cours d'une période de 7 jours.

Enfants et adolescents

Plegridy Pen ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

Patients âgés à partir de 65 ans

Aucun patient de plus de 65 ans n'a participé aux études cliniques. La sécurité et l'efficacité de Plegridy Pen n'ont pas été étudiées dans cette tranche d'âge.

Quels effets secondaires Plegridy Pen peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Plegridy Pen peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• Symptômes pseudo-grippaux. Ces symptômes ne sont pas réellement dus à une grippe, voir ci-après. Vous ne pouvez pas les transmettre à une autre personne.
• Maux de tête
• Douleurs musculaires (myalgie)
• Douleurs dans les articulations, dans les bras, les jambes ou le cou (arthralgie)
• Frissons
• Fièvre
• Sensations de faiblesse et de fatigue (asthénie)
• Rougeurs, démangeaisons ou douleurs au site d'injection

Si l'un de ces effets secondaires vous inquiète, parlez-en à votre médecin.

Symptômes pseudo-grippaux: ce n'est pas une «vraie» grippe (influenza)

Les symptômes pseudo-grippaux sont plus fréquents au début du traitement par Plegridy Pen. Ils s'atténuent progressivement à mesure des injections. Voir ci-après les mesures simples à adopter en cas de symptômes pseudo-grippaux:

Il existe trois moyens simples pour réduire les symptômes pseudo-grippaux:

1. Notez l'heure de l'injection de Plegridy. Le début et la fin des symptômes pseudo-grippaux sont différents pour chaque patient. En moyenne, les symptômes pseudo-grippaux commencent environ 10 heures après l'injection et durent entre 12 et 22 heures.
2. Prise de paracétamol ou d'ibuprofène. Veuillez-vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien ne pour connaître la quantité à prendre et la durée du traitement.
3. Si vous avez de la fièvre, buvez beaucoup d'eau pour rester hydraté(e).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• Modifications des enzymes hépatiques (sera détectée lors des analyses de sang)
  Si vous présentez l'un des symptômes suivants:
  • jaunissement de la peau ou du blanc des yeux
  • démangeaisons sur tout le corps
  • nausées et vomissements
  • tendance accrue aux hématomes

Informez immédiatement votre médecin. Ce sont les signes d'un possible problème hépatique.

• Dépression
  Si:
  • vous présentez un sentiment inhabituel de tristesse, d'angoisse ou d'inutilité
  • vous avez des idées suicidaires
    Informez immédiatement votre médecin.
• Nausées ou vomissements
• Chute de cheveux (alopécie)
• Démangeaisons cutanées (prurit)
• Hausse de la température corporelle
• Aspect différent de la peau au niveau du site d'injection, gonflement, inflammation, bleu, chaleur, éruption ou couleur différente
• Bilan sanguin anormal, ce qui peut provoquer une fatigue (diminution du nombre de globules rouges) ou réduire votre aptitude à lutter contre les infections (diminution du nombre de globules blancs)

Si l'un de ces effets secondaires vous inquiète, parlez-en à votre médecin.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• Réaction d'hypersensibilité / réaction allergique grave
  Si vous présentez les symptômes suivants:
  • respiration sifflante ou difficultés respiratoires
  • gonflement au niveau du visage (lèvres, langue ou gorge)
  • éruption cutanée ou rougeur
  • problèmes circulatoires

Consultez immédiatement un médecin.

Il s'agit là normalement de signes d'effets secondaires moins graves. Mais il peut aussi s'agir d'effets secondaires plus graves. Si vous savez que vous êtes allergique et si vous remarquez l'un de ces symptômes:
Contactez un médecin le plus vite possible.

• Crises convulsives
  Consultez immédiatement un médecin si vous avez une crise d'épilepsie ou un autre type de crise convulsive.
• Urticaire
• Modifications du bilan sanguin pouvant entraîner des bleus (hématomes) ou des saignements inexpliqués.

Si l'un de ces effets secondaires vous inquiète, parlez-en à votre médecin.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

• Maladies du sang
  Les situations suivantes peuvent survenir: caillots sanguins dans les petits vaisseaux sanguins pouvant affecter vos reins (purpura thrombotique thrombocytopénique ou syndrome hémolytique et urémique). Les symptômes peuvent comprendre une augmentation de la tendance à avoir des bleus (hématomes), des saignements, de la fièvre, une sensation de faiblesse extrême, des maux de tête, des vertiges ou des étourdissements. Votre médecin pourrait constater des modifications de votre bilan sanguin et de votre fonction rénale.
  Si vous présentez l'un ou l'ensemble des symptômes suivants:
  • tendance accrue aux bleus (hématomes) ou aux saignements
  • sensation de faiblesse extrême
  • maux de tête, vertiges ou étourdissements
    Informez immédiatement votre médecin
• Problèmes rénaux, y compris la formation de cicatrices, pouvant altérer votre fonction rénale
  Si vous présentez l'un ou l'ensemble des symptômes suivants:
  • urine mousseuse
  • fatigue
  • gonflements, surtout au niveau des chevilles et des paupières, et prise de poids
    Informez-en votre médecin, car il pourrait s'agir de signes d'un éventuel problème rénal.
• Lésions au site d'injection
  Si vous présentez l'un des symptômes suivants:
  • lésion de la peau accompagnée d'un gonflement, d'une inflammation ou d'un suintement autour du site d'injection

Demandez conseil à votre médecin.

Autres effets secondaires (Fréquence inconnue – la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

• Hypertension artérielle pulmonaire: une maladie caractérisée par un rétrécissement important des vaisseaux sanguins dans les poumons, ce qui entraîne une augmentation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins qui transportent le sang du cœur aux poumons. L'hypertension artérielle pulmonaire a été observée à différents moments au cours du traitement, allant jusqu'à plusieurs années après le début du traitement par des produits à base d'interféron bêta.

Déclaration des effets secondaires

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, ou votre pharmacien ne. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

• Conserver le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• Conserver au réfrigérateur à 2-8°C.
• Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• Ne pas congeler. Tout Plegridy congelé accidentellement doit être jeté.
• Plegridy Pen peut être conservé en dehors du réfrigérateur, à température ambiante (25°C maximum) pendant 30 jours au maximum, mais toujours à l'abri de la lumière.
  • En cas de besoin, les emballages peuvent être sortis plus d'une fois du réfrigérateur et être remis ultérieurement dans le réfrigérateur.
  • Assurez-vous toutefois que les pens préremplis ne passent jamais plus de 30 jours au total hors du réfrigérateur.

N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que:

• le pen prérempli est endommagé ou cassé.
• la solution est colorée ou qu'elle contient des particules en suspension.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien ne, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Plegridy Pen?

Principes actifs

Le principe actif est le peginterféron bêta-1a.

Chaque pen prérempli contient 0,5 ml d'une solution injectable limpide et incolore prête à l'emploi avec soit 63 microgrammes, 94 microgrammes ou 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a.

Excipients

Les autres composants sont: acétate de sodium trihydraté (E 262), acide acétique glacial 99% (E 260), chlorhydrate d'arginine, polysorbate 20 (E 432) et eau pour préparations injectables.

Numéro d'autorisation

65242 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Plegridy Pen? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Coffret d'initiation

Contient 2 pens préremplis de chacun 0,5 ml d'une solution injectable prête à l'emploi. L'un des pens préremplis (orange) contient 63 microgrammes et le second pen prérempli (bleu) contient 94 microgrammes de peginterféron bêta-1a.

Coffret standard

Contient 2 pens préremplis (gris) de chacun 0,5 ml d'une solution injectable prête à l'emploi avec 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a.

Dans toutes les boîtes, les aiguilles sont fixées au pen prérempli prêt à l'emploi.

Titulaire de l'autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions pour l’injection

Lisez cette notice avant d’utiliser Plegridy Pen et chaque fois que l’on vous délivre une nouvelle boîte. Elle pourrait contenir de nouvelles informations.

Avant d’utiliser pour la première fois Plegridy en pen prérempli, votre médecin ou le personnel soignant doit vous montrer (ou à votre aidant) comment préparer et utiliser correctement Plegridy Pen.

Vous devez absolument vous faire aider jusqu’à ce que vous maîtrisiez parfaitement les différentes étapes de l’injection.

Remarque:

• Avant que vous n’utilisiez le pen pour la première fois, votre médecin ou votre infirmier/ère doit vous montrer ou montrer à votre aidant comment préparer le pen et injecter le médicament correctement.
• Le pen est uniquement utilisé pour injecter le médicament sous la peau (voie sous cutanée).
• Chaque pen ne doit être utilisé qu’une fois.
• Ne prêtez pas le pen à d’autres personnes pour éviter la transmission d’une infection à vous-même ou aux autres personnes.
• N’utilisez pas plus d’un pen tous les 14 jours (toutes les deux semaines).
• N’utilisez pas votre pen s’il est tombé ou s’il est visiblement endommagé.

Rythme d’administration

Sortez de la boîte le pen prérempli contenant la dose correcte de Plegridy. Le coffret d’initiation Plegridy Pen contient vos deux premières injections et permet l’augmentation progressive de la dose.

→ N’utilisez pas plus d’un pen au cours d’une période de 14 jours (toutes les 2 semaines).

Fournitures nécessaires pour votre injection avec un Plegridy Pen

• 1 Plegridy Pen (voir figure A)

Avant utilisation – Composants du Plegridy Pen (figure A)

• Attention! Ne retirez pas le capuchon tant que vous n’êtes pas prêt(e) à injecter le médicament. Si vous retirez le capuchon, ne le replacez pas sur le pen, car cela pourrait provoquer le verrouillage du pen.

Fournitures supplémentaires qui ne sont pas comprises dans la boîte (voir figure B):

• lingette imbibée d’alcool
• compresse de gaze
• pansement adhésif
• récipient approprié pour l’élimination du pen

Renseignez-vous auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère pour connaître la meilleure façon d’éliminer les pens usagés.

Préparation de l’injection

Étape 1: Sortez le pen du réfrigérateur.

1. Sortez une boîte de Plegridy du réfrigérateur et choisissez le pen approprié (dosage approprié) dans la boîte.
2. Après avoir sorti un pen, refermez la boîte et remettez-la au réfrigérateur.
3. Laissez le pen se réchauffer à température ambiante pendant au moins 30 minutes.

N’utilisez pas de source de chaleur externe, par exemple de l’eau chaude, pour réchauffer votre pen à température ambiante.

Étape 2: Rassemblez toutes les fournitures nécessaires et lavez-vous les mains.

1. Choisissez une surface de travail bien éclairée, propre et plane, par exemple une table. Rassemblez toutes les fournitures dont vous aurez besoin pour vous administrer l’injection ou pour la recevoir.
2. Lavez-vous les mains à l’eau et au savon.

Après l’injection

Après utilisation – Composants de votre Plegridy Pen (voir figure K):

Remarque: Une fois le pen retiré du site d’injection, le protège-aiguille se déploie automatiquement et recouvre entièrement l’aiguille pour prévenir une piqûre accidentelle par l’aiguille. Ne replacez pas le capuchon sur le pen.

Étape 9: Élimination du pen usagé

Demandez à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère comment éliminer correctement le pen usagé.

→ Ne replacez pas le capuchon sur le pen.

Étape 10: Soin du site d’injection

• Si nécessaire, posez une compresse de gaze ou appliquez un pansement adhésif sur le site d’injection.

Étape 11: Vérifiez le site d’injection

• Après 2 heures, vérifiez le site d’injection pour voir si la peau est rouge, enflée ou sensible.
• Si vous avez une réaction cutanée qui ne disparaît pas en quelques jours, contactez votre médecin ou votre infirmier/ère.

Notez la date et le site d’injection

• Notez la date et le site de chaque injection.
• Pour les deux premières injections, vous pouvez utiliser le tableau imprimé sur la face intérieure du couvercle du coffret d’initiation.

Che cos'è Plegridy Pen e quando si usa?

Plegridy contiene il principio attivo peginterferone beta-1a, prodotto mediante tecnologia genetica in cellule animali. L'interferone beta-1a naturale appartiene a un gruppo di sostanze prodotte dal corpo per proteggersi da infezioni e malattie.

Questo medicamento è usato per il trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente. La sclerosi multipla è una malattia cronica che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC), compresi il cervello e il midollo spinale. Nella SM il sistema immunitario dell'organismo danneggia lo strato protettivo (la mielina) che circonda le fibre nervose nel cervello e nel midollo spinale. Questo danno compromette la trasmissione dei segnali tra il cervello e le altre parti del corpo, provocando i sintomi della sclerosi multipla.

È stato dimostrato che Plegridy è in grado di ridurre la frequenza delle recidive e di rallentare la progressione della malattia.

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Quando si reca da un medico o in ospedale per un trattamento, o si reca in una clinica per sottoporsi a un esame del sangue, dica sempre che sta ricevendo un trattamento con Plegridy.

Per ridurre il rischio di effetti indesiderati locali, è consigliabile cambiare il sito d'iniezione per ogni applicazione.

Quando non si può usare Plegridy Pen?

• Se ha una nota ipersensibilità al peginterferone beta-1a, all'interferone beta-1a o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo prodotto.
• Se soffre di grave depressione e/o pensa di commettere suicidio.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Plegridy Pen?

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o se nota segni di un'allergia, che possono comprendere:
  • respiro sibilante o mancanza di respiro
  • gonfiore al volto (labbra, lingua o gola)
  • eruzione o arrossamento cutaneo
  • disturbi circolatori
    Di solito si tratta di manifestazioni di effetti collaterali meno gravi, tuttavia non è escluso che segnalino effetti collaterali più gravi. Se sa di avere un'allergia e se nota uno qualsiasi di questi sintomi:
    Si rivolga il più presto possibile al medico.
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Informi il medico in particolare se presenta una delle seguenti condizioni:

• Depressione, problemi che compromettono l'umore o pensieri di suicidio. Il medico potrà comunque prescriverle Plegridy Pen, ma è importante informarlo se lei ha avuto in passato una depressione o qualsiasi problema simile riguardante il suo umore o se durante il trattamento insorgono depressione o pensieri di suicidio.
• Gravi malattie del fegato o dei reni. Informi immediatamente il suo medico anche se manifesta i seguenti sintomi: ittero, prurito diffuso, nausea e vomito, maggiore tendenza a sviluppare ematomi o accumulo di liquidi nei tessuti (edema).
• Irritazioni nel sito d'iniezione, che possono provocare danni alla pelle e ai tessuti (necrosi nel sito d'iniezione). Legga e segua attentamente le istruzioni fornite nella sezione «Come usare Plegridy Pen?» per ridurre il rischio di necrosi nel sito d'iniezione e si faccia insegnare la tecnica di iniezione dal medico o dal personale medico specializzato.
• Epilessia o altri disturbi convulsivi (disturbi epilettici preesistenti o insorti durante il trattamento), non controllati da un trattamento con medicamenti.
• Malattie del cuore, che possono provocare sintomi come dolore al torace (angina pectoris), in particolare dopo attività fisica, caviglie gonfie, mancanza di respiro (insufficienza cardiaca congestizia) o un battito cardiaco irregolare (aritmia). Informi il suo medico se nota un peggioramento della malattia cardiaca durante il trattamento con Plegridy.
• Malattie della tiroide.
• Un basso numero di globuli bianchi o di piastrine nel sangue, che può provocare un aumento del rischio di infezione, di sanguinamento o di anemia.

Esami che vanno eseguiti durante l'uso di Plegridy

• Dovrà sottoporsi a esami del sangue per determinare il numero delle cellule del sangue, la chimica del sangue e i livelli degli enzimi epatici. Questi esami saranno eseguiti prima di iniziare a usare Plegridy e poi regolarmente durante il trattamento, anche in mancanza di sintomi particolari. Si tratta di esami del sangue aggiuntivi ai test eseguiti normalmente per il controllo della SM.
• Il funzionamento della tiroide sarà controllato regolarmente o ogni volta che il medico lo riterrà necessario per altri motivi.
• Casi di formazione di coaguli nei piccoli vasi sanguigni possono verificarsi durante il trattamento con Plegridy, dopo diverse settimane di trattamento fino a diversi anni dopo l'inizio del trattamento. Il medico potrà ritenere necessario controllare la sua pressione sanguigna, il sangue (conta delle piastrine) e la funzione dei reni.
• Durante il trattamento con Plegridy possono comparire problemi renali capaci di compromettere la funzione renale, tra cui la formazione di tessuto cicatriziale (glomerulosclerosi). Il Suo medico potrà eseguire dei test per controllare la Sua funzione renale.

La sua capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine può essere limitata dalla malattia stessa o da alcuni rari effetti collaterali associati al trattamento con peginterferone beta-1a. In questi casi non può guidare veicoli né utilizzare macchine.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Si può usare Plegridy Pen durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di impiegare questo medicamento.

Come usare Plegridy Pen?

Adulti

Dose abituale

La dose abituale di Plegridy Pen è un'iniezione di 125 microgrammi ogni 14 giorni (ogni due settimane).

Se possibile, cerchi di somministrare il medicamento sempre nello stesso giorno della settimana e alla stessa ora.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista. Se ha problemi con lo schema delle iniezioni, ne parli con il suo medico.

Autoiniezione

Plegridy viene iniettato sotto la pelle (iniezione sottocutanea).

È opportuno alternare per ogni applicazione i siti d'iniezione. Non esegua l'iniezione in un punto dove la pelle è irritata, dolente o ferita.

Prima di iniziare a usare Plegridy Pen, legga attentamente le istruzioni nel paragrafo «Istruzioni per l'iniezione» alla fine di questo foglio illustrativo.

Inizio del trattamento con Plegridy Pen

Se non ha mai usato Plegridy Pen prima d'ora, il medico potrà consigliarle di aumentare gradualmente la dose, per abituarsi agli effetti di Plegridy Pen prima di assumere la dose intera. In questo caso le sarà fornita una confezione di inizio trattamento contenente le prime due iniezioni: una penna arancione da 63 microgrammi (per il giorno 0) e una penna blu da 94 microgrammi (per il giorno 14). Successivamente riceverà una confezione per il proseguimento del trattamento, che contiene penne preriempite con etichetta grigia contenenti 125 microgrammi di Plegridy (per l'iniezione nel giorno 28 e poi ogni due settimane).

Usi la tabella stampata all'interno della confezione di inizio trattamento per registrare le date delle sue iniezioni.

Se dimentica una dose

• Se ha dimenticato una dose, dovrà recuperare quanto prima l'iniezione.
• Se ha dimenticato una dose e fino all'iniezione successiva mancano più di 7 giorni, dovrà recuperare quanto prima l'iniezione ma potrà mantenere il vecchio ciclo di due settimane.
• Se ha dimenticato una dose e fino all'iniezione successiva mancano meno di 7 giorni, dovrà recuperare quanto prima l'iniezione e ricominciare un nuovo ciclo di due settimane.
• In ogni caso, non si inietti mai più di una dose nell'arco di 7 giorni. Non usi due iniezioni per compensare la dimenticanza di un'iniezione.

Se ha usato più Plegridy Pen di quanto deve

Se ha usato più di una dose nell'arco di 7 giorni, consulti immediatamente il medico o il personale di cura.

Bambini e adolescenti

Plegridy Pen non può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti dai 65 anni di età

Agli studi clinici non hanno partecipato pazienti con più di 65 anni di età. La sicurezza e l'efficacia in questa fascia d'età non sono state esaminate.

Quali effetti collaterali può avere Plegridy Pen?

Come tutti i medicamenti, anche Plegridy Pen può provocare effetti collaterali, che tuttavia non compaiono necessariamente in ogni paziente.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• Sintomi simil-influenzali. Questi sintomi non sono provocati da una vera influenza (vedi sotto), quindi non è possibile contagiare altre persone.
• Mal di testa
• Dolore muscolare (mialgia)
• Dolore alle articolazioni, alle braccia, alle gambe o alla nuca (artralgia)
• Brividi
• Febbre
• Sensazione di debolezza e stanchezza (astenia)
• Arrossamento, prurito o dolore attorno al sito d'iniezione
  Se uno qualsiasi di questi effetti indesiderati la preoccupa, si rivolga al medico.

I sintomi simil-influenzali non sono causati da una vera influenza

I sintomi simil-influenzali sono più comuni all'inizio della terapia con Plegridy Pen. Con il proseguimento delle iniezioni tendono a diminuire gradualmente. Se si manifestano, può prendere semplici precauzioni per attenuarli:

Tre misure semplici per ridurre l'intensità dei sintomi simil-influenzali:

1. Presti attenzione all'ora dell'iniezione di Plegridy. L'inizio e la fine dei sintomi simil-influenzali variano da paziente a paziente. In media, i sintomi simil-influenzali insorgono circa 10 ore dopo l'iniezione e durano da 12 a 22 ore.
2. Assunzione di paracetamolo o ibuprofene. Consulti il medico o il farmacista per sapere quali dosi assumere e per quanto tempo.
3. Se le viene la febbre, beva molta acqua per mantenere il corpo idratato.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Alterazioni degli enzimi epatici (riscontrabile nell'esame del sangue) Se dovesse notare uno dei seguenti sintomi:
  • ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi
  • prurito in tutto il corpo
  • nausea e vomito
  • tendenza a formare lividi
    Si rivolga immediatamente al medico. Questi potrebbero essere segni di un problema al fegato.
• Depressione
  Se:
  • si sente insolitamente triste, ansioso o inadeguato oppure
  • ha pensieri di suicidio
    Informi subito il suo medico.
• Nausea o vomito
• Perdita dei capelli (alopecia)
• Pelle pruriginosa (prurito)
• Aumento della temperatura corporea
• Alterazioni attorno al sito d'iniezione, come gonfiore, infiammazione, lividi, calore, eruzione cutanea o cambiamento di colore
• Alterazioni nel sangue che potrebbero causare stanchezza (riduzione del numero di globuli rossi) o ridurre la capacità di combattere le infezioni (riduzione del numero di globuli bianchi)
  Se uno qualsiasi di questi effetti indesiderati la preoccupa, si rivolga al medico.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• Reazione di ipersensibilità / grave reazione allergica
  Se sviluppa i seguenti sintomi:
  • respiro sibilante o difficoltà a respirare
  • gonfiore del viso (labbra, lingua o gola)
  • eruzione cutanea o rossore
  • problemi di circolazione
    Si rivolga immediatamente a un medico.
    Normalmente questi sono segni di effetti collaterali non gravi, ma possono indicare anche effetti collaterali più gravi. Se sa di essere allergico e nota uno di questi sintomi:
    Contatti un medico il prima possibile.
• Convulsioni
  Se sviluppa convulsioni o un attacco epilettico si rivolga immediatamente a un medico.
• Orticaria
• Alterazioni ematiche che possono portare a ematomi o emorragie inesplicabili.
  Se uno di questi effetti collaterali la preoccupa, ne parli con il suo medico.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

• Malattie del sangue
  Possono insorgere i seguenti disturbi: coaguli nei piccoli vasi sanguigni che possono compromettere i suoi reni (porpora trombotica-trombocitopenica o sindrome emolitico-uremica). I sintomi possono comprendere un maggiore tendenza allo sviluppo di ematomi, emorragie, febbre, sensazione di estrema stanchezza, mal di testa, vertigini o stordimento. Il suo medico potrebbe riscontrare alterazioni nel sangue e nel funzionamento dei reni.
  Se sviluppa uno o più di questi sintomi:
  • maggiore tendenza allo sviluppo di ematomi o emorragie
  • sensazione di estrema stanchezza
  • mal di testa, sensazione di vertigine o stordimento
    Informi subito il suo medico.
• Problemi renali, inclusa la formazione di cicatrici che possono compromettere il funzionamento dei reni
  Se sviluppa uno o più di questi sintomi:
  • urina schiumosa
  • stanchezza
  • gonfiore, in particolare delle caviglie e delle palpebre, e aumento di peso.
    Informi il suo medico, infatti questi potrebbero essere i segni di un problema ai reni.
• Disturbi nel sito di iniezione
  Se sviluppa uno di questi sintomi:
  • lesione della cute associata a gonfiore, infiammazione o fuoriuscita di liquido nella zona dell'iniezione
    Chieda consiglio al suo medico.

Altri effetti collaterali (Frequenza non nota - la frequenza non può essere definata sulla base dei dati disponibili)

• Ipertensione arteriosa polmonare: una malattia caratterizzata da un grave restringimento dei vasi sanguigni nei polmoni che porta a un aumento della pressione sanguigna nei vasi che trasportano il sangue dal cuore ai polmoni. Un'ipertensione arteriosa polmonare è stata osservata in vari momenti durante il trattamento, anche alcuni anni dopo l'inizio del trattamento con medicamenti a base di interferone beta.

Segnalazione degli effetti collaterali

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o, farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con "EXP" sul contenitore.

Instruzioni di conservazione:

• Conservi il medicamento fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2ºC e 8ºC.
• Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
• Non congelare. Il Plegridy accidentalmente congelato va gettato via.
• Plegridy Pen può essere conservato fuori dal frigorifero a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un massimo di 30 giorni, a condizione che sia al riparo dalla luce.
  • Le confezioni possono essere tolte dal frigorifero e poi rimesse in frigorifero più di una volta, se necessario.
  • Si accerti però che il tempo trascorso dalla penna preriempita fuori dal frigorifero non superi i 30 giorni in totale.

Non usi il medicamento se:

• la penna preriempita è danneggiata o rotta.
• la soluzione è colorata o sono visibili particelle in sospensione.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Plegridy Pen?

Principi attivi

Il principio attivo è peginterferone beta-1a.

Ciascuna penna preriempita contiene 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso, limpida e incolore, con 63 microgrammi, 94 microgrammi o 125 microgrammi di peginterferone beta-1a.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti sono: sodio acetato triidrato (E 262), acido acetico glaciale 99% (E 260), arginina cloridrato, polisorbato 20 (E 432) e acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell'omologazione

65242 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Plegridy Pen? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezione di inizio trattamento:

2 penne preriempite, ciascuna con 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso. La prima penna preriempita (arancione) contiene 63 microgrammi, l'altra (blu) contiene 94 microgrammi di peginterferone beta-1a.

Confezione standard:

2 penne preriempite (grigie), ciascuna con 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso contenente 125 microgrammi di peginterferone beta-1a.

In tutte le confezioni gli aghi sono fissati alle penne preriempite e pronti all'uso.

Titolare dell'omologazione

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l'iniezione

Legga questo foglietto illustrativo prima di iniziare a usare Plegridy Pen e ogni volta che riceve una nuova confezione, perché potrebbero essere state aggiunte nuove informazioni.

Prima di usare per la prima volta la penna preriempita di Plegridy, il medico o il personale di cura deve mostrare a lei (o alla persona che l'assiste) come manipolare correttamente la penna ed eseguire l'iniezione.

Non esiti a chiedere aiuto finché non padroneggia tutte le singole manovre occorrenti per l'iniezione.

Avvertenze

• Prima di usare per la prima volta la penna, il medico o il personale sanitario deve mostrare a lei o alla persona che l'assiste come preparare correttamente la penna ed eseguire l'iniezione.
• La penna è concepita solo per l'iniezione del medicamento sotto la pelle (per via sottocutanea).
• Ogni penna può essere utilizzata solo una volta.
• Non condivida la penna con altre persone, per evitare di trasmettere infezioni o di essere contagiato.
• Non usi più di una penna ogni 14 giorni (ogni 2 settimane).
• Non usi la penna se è caduta o presenta danni visibili.

Schema di dosaggio

Selezioni l'appropriata penna preriempita di Plegridy dalla confezione. La confezione di inizio trattamento di Plegridy Pen contiene le sue prime due iniezioni per aumentare gradualmente la dose.

Non inietti più di una dose ogni 14 giorni (ogni 2 settimane).

Di cosa ha bisogno per la sua iniezione con Plegridy Pen

• 1 Plegridy Pen (vedere figura A)

Prima dell'uso –– componenti della Plegridy Pen (figura A)

• Attenzione! Non tolga il cappuccio di protezione fino a quando non è pronto per eseguire l'iniezione. Una volta rimosso il cappuccio, non lo rimetta più sulla penna. Se rimette il cappuccio sulla penna, questa potrebbe bloccarsi.

Altri materiali non contenuti nella confezione (vedere figura B):

• Tampone imbevuto di alcool
• Tampone di garza
• Cerotto
• Contenitore idoneo per lo smaltimento della penna

Consulti il medico, il farmacista o il personale sanitario per sapere come smaltire correttamente le penne usate.

Preparazione dell'iniezione

Fase n. 1: prelevare la penna dal frigorifero.

1. Prelevi una confezione di Plegridy dal frigorifero ed estragga dalla confezione la penna (dose) appropriata.
2. Dopo aver rimosso la penna, richiuda la confezione e la rimetta in frigorifero.
3. Lasci che la penna si riscaldi a temperatura ambiente per almeno 30 minuti.

Non usi sorgenti esterne di calore, come acqua calda, per riscaldare la penna a temperatura ambiente.

Fase n. 2: preparare tutti i materiali necessari e lavarsi le mani.

1. Scelga una superficie di lavoro pulita, piana e ben illuminata, p. es. un tavolo, e vi disponga tutto l'occorrente per l'autoiniezione o l'iniezione da parte di un'altra persona.
2. Si lavi le mani con acqua e sapone.

Dopo l'iniezione

Dopo l'uso – parti della Plegridy Pen (vedere figura K)

Avvertenza: dopo che la penna è stata rimossa dal sito di iniezione, il copriago fuoriesce automaticamente e copre l'ago per intero per proteggere da punture accidentali. Non rimetta il cappuccio di protezione sulla penna.

Fase n. 9: smaltire la penna usata

Chieda al medico, al farmacista o al personale sanitario come smaltire correttamente la penna usata.

→ Non rimetta il cappuccio di protezione sulla penna.

Fase n. 10: medicare il sito di iniezione

• Se necessario, usi un tampone di garza o applichi un cerotto sul sito di iniezione.

Fase n. 11: controllare il sito di iniezione

• Due ore dopo la somministrazione, controlli che il sito di iniezione non sia arrossato, gonfio o indolenzito.
• Se nota una reazione cutanea che non scompare entro qualche giorno, si rivolga al medico o al personale sanitario.

Annotare la data e il sito di iniezione

• Annoti la data e il sito di iniezione corrispondente.
• Per le prime due iniezioni può utilizzare la tabella sul lato interno della confezione di inizio trattamento.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Peginterferon beta-1a.

Peginterferon beta-1a ist ein kovalentes Konjugat aus Interferon beta-1a, welches in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters produziert wird, und 20 kDalton Methoxypolyethylenglycol unter Verwendung eines O-2-Methylpropionaldehyd-Linkers.

Hilfsstoffe

Injektionslösung (Fertigpen)

Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99%, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Ein Fertigpen (0.5 ml) enthält 0.13 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Fertigpen)

Plegridy Pen 63 µg: Jeder Fertigpen enthält 63 µg/0,5 ml Peginterferon beta-1a.

Plegridy Pen 94 µg: Jeder Fertigpen enthält 94 µg/0,5 ml Peginterferon beta-1a.

Plegridy Pen 125 µg: Jeder Fertigpen enthält 125 µg/0,5 ml Peginterferon beta-1a.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Plegridy ist zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose indiziert, um die Häufigkeit von Schüben zu verringern und das Fortschreiten der Behinderung zu verlangsamen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Therapie dieser Erkrankung erfahrenen Arztes/Ärztin zu beginnen.

Bei Umstellung zwischen nicht pegylierten und pegylierten Interferonen sollte berücksichtigt werden, dass weder direkte Vergleichsdaten noch Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten bei einem Wechsel vorliegen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Plegridy wird mithilfe eines Fertigpens für den einmaligen Gebrauch subkutan verabreicht.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen.

Erwachsene

Therapieeinleitung

Generell wird empfohlen, die Behandlung mit Dosis 1 (Tag 0) von 63 µg zu beginnen, mit Dosis 2 (Tag 14) auf 94 µg zu erhöhen, mit Dosis 3 (Tag 28) die volle Dosis von 125 µg zu verabreichen und die Behandlung anschliessend mit der vollen Dosis (125 µg) alle 2 Wochen fortzusetzen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn

* Dosisapplikation alle 14 Tage (2 Wochen)

Es ist eine Starterpackung mit den ersten beiden Dosen, d.h. 63 µg (Dosis 1) (Pen mit orangefarbenem Etikett) und 94 µg (Dosis 2) (Pen mit blauem Etikett), erhältlich. Ab Woche 4 sollten die Patienten die Einzeldosis-Packung mit der vollen Dosis von 125 µg (Pen mit grauem Etikett) verwenden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Plegridy bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurde bei Multipler Sklerose nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Plegridy sind bei dieser Altersgruppe nicht ausreichend untersucht worden. Patienten über 65 Jahren nahmen an klinischen Studien nicht teil.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Ausgehend von Studiendaten bei leichter, mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassungen notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Plegridy wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachperson die Patienten in der korrekten Technik zur Selbstapplikation subkutaner Injektionen mit dem Fertigpen unterweist. Den Patienten ist anzuraten, die Stellen für die subkutanen Injektionen regelmässig zu wechseln. Übliche Stellen für subkutane Injektionen sind Oberschenkel, Bauch und Oberarme.

Verspätete Dosisgabe

Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen, verabreicht als subkutane Injektion. Wenn eine Plegridy-Dosis ausgelassen wird, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.

• Wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis 7 Tage oder mehr beträgt: Die Patienten sollten die Verabreichung ihrer ausgelassenen Dosis umgehend nachholen. Anschliessend kann die Behandlung mit der nächsten Dosis planmässig fortgesetzt werden.
• Wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis weniger als 7 Tage beträgt: Die Patienten sollten einen neuen 2-Wochen-Zyklus beginnen, der mit der Applikation der ausgelassenen Dosis beginnt. Es sollten jedoch nicht zwei Plegridy-Dosen innerhalb von 7 Tagen hintereinander appliziert werden.

Jeder Plegridy-Fertigpen ist bereits mit einer Injektionsnadel ausgestattet. Fertigpens sind ausschliesslich zur Einmalanwendung bestimmt und sind nach dem Gebrauch zu entsorgen.

Um bei Patienten grippeähnliche Symptome zu reduzieren, die in Zusammenhang mit der Einleitung einer Interferontherapie auftreten können, kann bei Behandlungsbeginn eine Dosistitration durchgeführt werden. Die prophylaktische und gleichzeitige Anwendung von Antiphlogistika, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome, die gelegentlich während der Interferontherapie auftreten, verhindern oder reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Plegridy ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinantem Interferon-beta oder Peginterferon oder einem der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).
• bei Patienten, die aktuell an schweren Depressionen erkrankt sind und/oder Suizidgedanken haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberschädigung

Es wurden Leberschädigungen, einschliesslich erhöhter Lebertransaminase­spiegel im Serum, Hepatitis und Autoimmun-Hepatitis sowie seltene Fälle von schwerem Leberversagen unter Interferon-beta berichtet. Bei Anwendung von Plegridy wurden Erhöhungen der Leberenzyme und Leberschädigungen beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Leberschädigung zu untersuchen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberinsuffizienz

Bei der Anwendung von Plegridy bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Leberschädigung zu überwachen. Ausserdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden, die mit Leberschädigungen in Zusammenhang gebracht wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Depression

Bei Patienten mit früheren oder aktuellen depressiven Störungen und insbesondere solchen Patienten, die in der Vorgeschichte bereits Suizidgedanken hatten, ist bei Anwendung von Plegridy Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»). Depressionen und Suizidgedanken treten bei Patienten mit Multipler Sklerose und in Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferonen häufiger auf. Die Patienten sind daher dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder von Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt/Ärztin mitzuteilen.

Patienten, die Anzeichen von Depressionen zeigen, müssen unter der Therapie engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden. Ein Abbruch der Therapie mit Plegridy ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsreaktionen

Als seltene Komplikation einer Behandlung mit Interferon-beta, einschliesslich Plegridy, wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Anaphylaxie berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, Plegridy abzusetzen und sofort medizinische Versorgung aufzusuchen, falls Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie oder schwerer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verringerte Anzahl von Zellen im peripheren Blut

Bei Patienten unter Behandlung mit Interferon-beta wurde von einer Verringerung der Anzahl von Zellen sämtlicher Abstammungslinien im peripheren Blut berichtet, einschliesslich Panzytopenie und in seltenen Fällen schwerer Thrombozytopenie. Bei mit Plegridy behandelten Patienten sind Zytopenien aufgetreten, einschliesslich schwerer Neutropenie und in seltenen Fällen Thrombozytopenie. Die Patienten sind daher auf Anzeichen bzw. Symptome einer verringerten Anzahl von Zellen im peripheren Blut zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Myelosuppression geboten.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei subkutaner Anwendung von Interferon-beta wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich des Auftretens von Nekrosen, berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind Patienten über die Anwendung einer Injektionstechnik unter aseptischen Bedingungen anzuweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmässig überprüft werden, insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind. Tritt bei einem Patienten/einer Patientin eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der Injektionsstelle begleitet sein kann, ist der Patient/die Patientin anzuweisen, Rücksprache mit seinem/ihrem Arzt zu halten. Ein Patient, der im Rahmen der klinischen Studien mit Plegridy behandelt worden ist, entwickelte eine Nekrose an der Injektionsstelle. Ob die Therapie nach Auftreten einer Nekrose an einer einzelnen Stelle abgesetzt werden muss, hängt vom Umfang der Nekrose ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nephrotisches Syndrom

Während der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien gemeldet, darunter fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-changes-Glomerulopathie (MCGD), membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Ein regelmässiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, z.B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunktion, wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenerkrankung. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Absetzen der Behandlung mit Plegridy sollte in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Plegridy wurde im Rahmen einer Einzeldosisstudie bei gesunden Freiwilligen und bei Personen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Profile in Abhängigkeit von der Nierenfunktion festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur eingeschränkte Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Plegridy bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von TMA, manifestiert als Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschliesslich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Merkmalen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit, Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel infolge Hämolyse und Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) in einem Blutausstrich. Daher werden beim Feststellen klinischer Merkmale einer TMA eine Überprüfung des Thrombozytenspiegels, des Serum-LDHs, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung erforderlich (Plasmaaustausch ist in Betracht zu ziehen), und ein sofortiges Absetzen von Plegridy wird empfohlen.

Veränderungen der Laborwerte

Bei Anwendung von Interferonen werden Veränderungen der Laborwerte beobachtet. Deshalb wird vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen eine Überwachung des Gesamtblutbilds mit Leukozyten-Differenzialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte (einschliesslich Leberfunktionstests) empfohlen. Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine häufigere Überprüfung des Blutbildes mit Differenzialblutbild sowie der Thrombozytenwerte erforderlich sein.

Bei der Anwendung von Interferon beta-Arzneimitteln wurden Schilddrüsenunterfunktion und Schilddrüsenüberfunktion beobachtet. Regelmässige Schilddrüsenfunktionstests werden bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörung in der Vorgeschichte oder bei medizinischer Indikation empfohlen.

Krampfanfälle

Plegridy ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend kontrolliert wird (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzkrankheit

Bei Patienten unter Behandlung mit Interferon beta ist eine Verschlechterung von Herzkrankheiten aufgetreten. Patienten mit vorexistierender signifikanter Herzkrankheit wie Herzinsuffizienz, Erkrankung der Koronararterien oder Arrhythmie sind daher auf eine Verschlechterung ihrer Herzkrankheit zu überwachen, vor allem zu Beginn der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunogenität

Patienten können Antikörper gegen Plegridy entwickeln. Daten von Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Plegridy behandelt wurden, lassen darauf schliessen, dass weniger als 1% der Patienten (5/715) persistierende behandlungsbedingte neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickelten. Neutralisierende Antikörper haben das Potential die klinische Wirksamkeit von Plegridy zu verringern. Bei 3% (18/681) der Patienten wurden persistierende behandlungsbedingte Antikörper gegen die PEG-Einheit festgestellt.

In der ADVANCE-Studie hatte die Bildung von Antikörpern gegen die Interferon- oder die PEG-Einheit von Plegridy keine erkennbaren Auswirkungen auf die pharmakodynamische Reaktion, die Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz einer Immunogenität eingeschränkt war.

Die Anwendung verschiedener Assays zum Nachweis von Serumantikörpern, Aminosäuresequenzunterschiede, die Variabilität der statistischen Definitionen für Antikörperpositivität und distinkte Patientenkollektive schränken die Möglichkeit des Vergleichs der Immunogenität verschiedener Präparate ein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Patienten, die während der Studie einen Schub entwickelten, hatten die Möglichkeit, eine Standardtherapie mit Corticosteroiden zu erhalten. Berichten zufolge reduzieren Interferone die Aktivität der Cytochrom-P450-abhängigen Enzyme in der Leber beim Menschen und bei Tieren. Vorsicht ist geboten, wenn Plegridy in Kombination mit Arzneimitteln verabreicht wird, die eine geringe therapeutische Breite haben und deren Beseitigung weitgehend vom hepatischen Cytochrom-P450-System abhängt. Dies trifft beispielsweise auf einige Klassen von Antikonvulsiva und Antidepressiva zu.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Basierend auf Tierstudien besteht ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Spontanaborte.

Das Risiko eines Spontanaborts bei schwangeren Frauen, die Interferon-beta ausgesetzt sind, kann anhand der derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichend beurteilt werden. Die Daten deuten jedoch bislang nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Es liegen keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen mit Interferon beta-1a vor.

Daten aus Schwangerschaftsregistern an über 1000 Patientinnen und Post-Marketing-Erfahrungen über die Verwendung von Interferon beta-1a und -1b bei schwangeren Frauen mit Exposition vor allem während des ersten Trimesters deuten darauf hin, dass die Häufigkeit von angeborenen Fehlbildungen bei deren Kindern mit dem geschätzten Hintergrundrisiko in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar war. Die Erfahrungen mit Exposition gegenüber Interferonen während des zweiten und dritten Trimenons sind sehr limitiert.

Wenn klinisch notwendig, kann Plegridy in der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Stillzeit

Begrenzte Informationen über den Übergang von Interferon beta-1a in die Muttermilch zusammen mit den chemischen / physiologischen Eigenschaften von Interferon beta-1a lassen darauf schliessen, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen von Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Bei gestillten Säuglingen von Frauen, die mit Interferon beta-1a behandelt wurden, wurden keine schädlichen Wirkungen berichtet, die bisher dazu vorliegenden Daten sind jedoch sehr limitiert.

Plegridy kann während der Stillzeit angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Plegridy auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Zentralnervöse unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Interferon beta können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Häufigkeit ≥ 10% und ≥ 2% im Placebovergleich) bei Anwendung von 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injektionsstelle und Arthralgie.

Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen zum Absetzen des Präparats führten, waren grippeähnliche Erkrankungen (< 1%).

In klinischen Studien (ADVANCE und ATTAIN) erhielten insgesamt 1468 Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose Plegridy für bis zu 278 Wochen (65 Monate), was einer Gesamtexposition von 4217 Personenjahren entspricht. Insgesamt 1285 Patienten erhielten mindestens 1 Jahr, 1124 Patienten mindestens 2 Jahre, 947 Patienten mindestens 3 Jahre und 658 Patienten mindestens 4 Jahre lang Plegridy. Während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie (Jahr 1) erhielten insgesamt 512 Patienten 125 µg Plegridy alle 2 Wochen bzw. 500 Patienten 125 µg Plegridy alle 4 Wochen. Die Erfahrungen aus der randomisierten, dosierungsblinden Phase der ADVANCE-Studie (2. Jahr) und aus der Sicherheitsverlängerungsstudie ATTAIN (alle Patienten erhielten Plegridy, Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren) entsprachen denen aus der 1-jährigen placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von 512 Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang ein Placebo erhielten, sind in der untenstehenden Übersicht dargestellt.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind als bevorzugte MedDRA-Begriffe nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit der nachstehenden unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien angegeben:

• Sehr häufig (≥ 1/10)
• Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
• Gelegentlich (≥ 1/1'000 bis < 1/100)
• Selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1'000)
• Sehr selten (< 1/10'000)
• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom (Klasseneffekt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion.

Nicht bekannt: Anaphylaxie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (44% vs. 33% in der Placebogruppe).

Gelegentlich: Konvulsion.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz, Alopezie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte).

Gelegentlich: Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelschmerzen (19% vs. 6% in der Placebogruppe), Arthralgie (11% vs. 7% in der Placebogruppe).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (62% vs. 7% in der Placebogruppe), grippeähnliche Erkrankung (47% vs. 13% in der Placebogruppe), Pyrexie (45% vs. 15% in der Placebogruppe), Schüttelfrost (17% vs. 5% in der Placebogruppe), Schmerzen an der Injektionsstelle (15% vs. 3% in der Placebogruppe), Asthenie (13% vs. 8% in der Placebogruppe), Juckreiz an der Injektionsstelle (13% vs. 1% in der Placebogruppe).

Häufig: Hyperthermie, Schmerzen, Ödem an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Injektionsstelle entzündet.

Selten: Injektionsstelle nektrotisch.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hämoglobin erniedrigt, Leukozytenzahl erniedrigt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Grippeähnliche Symptome

Eine grippeähnliche Erkrankung trat bei 47% der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 13% der Patienten in der Placebogruppe auf. Die Häufigkeit grippeähnlicher Symptome (z.B. grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Schmerzen, Pyrexie) war zu Beginn der Behandlung am höchsten und nahm danach generell innerhalb von 6 Monaten ab. Von 90% der Patienten mit grippeähnlichen Symptomen wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Es traten keine als schwerwiegend beurteilten Symptome auf. Weniger als 1% der Patienten, die während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt wurden, brachen die Therapie aufgrund grippeähnlicher Symptome ab.

Eine offene Studie an Patienten, die von einer Behandlung mit Interferon beta auf Plegridy umgestellt wurden, untersuchte das Auftreten und die Dauer von prophylaktisch behandelten grippeähnlichen Symptomen. Bei Patienten, die grippeähnliche Symptome zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum Symptombeginn 10 Stunden (Interquartilsabstand 7 bis 16 Stunden) nach der Injektion und die mediane Dauer betrug 17 Stunden (Interquartilsabstand 12 bis 22 Stunden).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erytheme, Schmerzen, Juckreiz oder Ödeme an der Injektionsstelle) wurden von 66% der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und von 11% der Patienten in der Placebogruppe angegeben. Die am häufigsten gemeldete Reaktion an der Injektionsstelle war das Erythem. Von 95% der Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Bei einem von 1468 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Plegridy behandelt wurden, trat eine Nekrose an der Injektionsstelle auf, die unter medizinischer Standardbehandlung abheilte.

Anomalien der Lebertransaminasen

Die Inzidenz erhöhter Lebertransaminasewerte war unter Behandlung mit Plegridy höher als bei Placebogabe. Die meisten Enzymwerte lagen unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ONG). Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase (über dem 5-Fachen der ONG) traten bei 1% bzw. < 1% der Patienten in der Placebogruppe und bei 2% bzw. < 1% der mit Plegridy behandelten Patienten auf. Bei zwei Patienten, die in der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt worden waren, wurden asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen-Serumwerte in Kombination mit erhöhten Bilirubinwerten festgestellt, die sich nach Absetzen von Plegridy normalisierten.

Hämatologische Störungen

Bei 7% der mit Plegridy behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe wurden Verringerungen der Leukozytenzahl um < 3,0 x 10⁹/l festgestellt. Die mittlere Leukozytenzahl blieb unter Behandlung mit Plegridy innerhalb der Normgrenzen. Verringerungen der Anzahl der Leukozyten waren nicht von einem erhöhten Risiko für Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen begleitet. Die Häufigkeit potenziell klinisch signifikanter Verringerungen der Lymphozytenwerte (< 0,5 x 10⁹/l) (< 1%), der Neutrophilenwerte (≤ 1,0 x 10⁹/l) (< 1%) und der Thrombozytenwerte (≤ 100 x 10⁹/l) (≤ 1%) war bei den mit Plegridy behandelten Patienten mit denen bei den Patienten in der Placebogruppe vergleichbar. Bei den mit Plegridy behandelten Patienten traten zwei schwerwiegende Fälle auf: ein Patient (< 1%) entwickelte eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 10⁹/l), ein anderer Patient (< 1%) eine schwere Neutropenie (Neutrophile < 0,5 x 10⁹/l). Bei beiden Patienten normalisierten sich die Zellzahlen nach Absetzen von Plegridy. Verglichen mit der Placebogruppe waren bei den mit Plegridy behandelten Patienten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Erythrozytenzahlen festzustellen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 16% der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 14% der Patienten in der Placebogruppe auf. Weniger als 1% der mit Plegridy behandelten Patienten entwickelten eine schwerwiegende Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria) und diese war nach Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden rasch reversibel.

Depression und Suizidgedanken

Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken betrug sowohl in der mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen behandelten Gruppe als auch in der Placebogruppe 8%. Die Häufigkeit schwerwiegender Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken war unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und in der Placebogruppe vergleichbar und niedrig (< 1%).

Krampfanfälle

Die Häufigkeit von Krampfanfällen war niedrig und zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (< 1% in beiden Gruppen).

Pulmonale arterielle Hypertonie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (7% in beiden Gruppen). Bei Patienten unter Behandlung mit Plegridy im Rahmen der ADVANCE-Studie traten keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse auf.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Anaphylaktische Reaktionen

In der Post-Marketing Phase wurden nach Verabreichung von Plegridy schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Fälle von Anaphylaxie berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sollten adäquate unterstützende Massnahmen angewendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AB13

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Plegridy bei Multipler Sklerose ist nicht abschliessend geklärt. Da die biologischen Wirkungen von Plegridy jedoch denen von nicht-pegyliertem Interferon beta-1a entsprechen, dürfte auch der Wirkungsmechanismus vergleichbar sein. Plegridy bindet an den Typ-1-Interferonrezeptor auf der Zelloberfläche und leitet eine Kaskade intrazellulärer Ereignisse ein, die zur Regulierung der Expression von Interferon-induzierbaren Genen führen. Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Plegridy bei Multipler Sklerose von diesen Genen und ihren Genprodukten vermittelt wird.

Als Interferon beta moduliert Plegridy Immunreaktionen, die bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose vermutlich eine Rolle spielen. In Anbetracht der komplexen und facettenreichen Pathogenese der Krankheit wirkt Plegridy möglicherweise auf mehreren Ebenen, beispielsweise, indem es entzündungshemmende Zytokine (z.B. IL-4, IL-10, IL-27) hoch- und entzündungsfördernde Zytokine (z.B. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) herunterreguliert und die Migration aktivierter T-Zellen durch die Bluthirnschranke hemmt. Es sind jedoch weitere Mechanismen denkbar.

Pharmakodynamik

Plegridy ist ein Interferon beta-1a, das an der alpha-Aminogruppe des N-terminalen Aminosäurerestes mit einem linearen 20 kDa grossen Methoxypolyethylenglycol-Molekül konjugiert ist.

Interferone sind eine Gruppe natürlich vorkommender Proteine, die von Zellen als Reaktion auf biologische und chemische Stimuli gebildet werden und zahlreiche antivirale, antiproliferative und immunmodulierende zelluläre Reaktionen vermitteln.

Die pharmakologischen Eigenschaften von Plegridy entsprechen denen von Interferon beta-1a und werden vermutlich vom Proteinanteil des Moleküls vermittelt.

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit und Sicherheit von Plegridy wurden vom ersten Jahr (placebokontrollierte Phase) einer 2 Jahre dauernden randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie bei Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (der ADVANCE-Studie) untersucht. 1512 Patienten wurden randomisiert, um entweder mit einer Dosis von 125 µg Plegridy als subkutane Injektion alle 2 (n=512) oder 4 (n=500) Wochen behandelt zu werden oder ein Placebo zu erhalten (n=500). Am Ende des ersten Jahres wurden die Patienten in der Placebogruppe der alle 2 oder 4 Wochen verabreichten Behandlung mit Plegridy randomisiert zugewiesen, während die Patienten, die bereits im ersten Jahr den Plegridy-Behandlungsgruppen angehört hatten, mit ihrer ursprünglichen Dosis weiterbehandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse stammen aus dem placebokontrollierten ersten Studienjahr. Klinische Wirksamkeits-/Sicherheitsstudien mit einem nicht-pegylierten Interferon beta-1a/-1b als aktive Kontrolle im Vergleich zum pegylierten Interferon beta-1a wurden nicht durchgeführt. Daten zum direkten Vergleich von Plegridy und nicht-pegyliertem Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten von Plegridy bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor.

An der Studie nahmen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose teil, bei denen in den drei Vorjahren mindestens 2 Schübe aufgetreten waren, darunter mindestens 1 Schub in dem Jahr vor der Randomisierung, und einen EDSS (Expanded Disability Status Scale) Wert zwischen 0 bis 5 hatten. Neurologische Untersuchungen wurden zum Studienbeginn, alle 12 Wochen und bei Verdacht auf Vorliegen eines Schubes durchgeführt. Hirn-MRI-Untersuchungen fanden zu Studienbeginn und nach 24 und 48 Wochen statt.

Patienten, bei denen eine vorherige MS-Behandlung versagte, wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Das mittlere Alter des Studienkollektivs betrug 37 Jahre und insgesamt waren weniger als 1% der Patienten > 59 Jahre alt. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 3,6 Jahre (median 2,0 Jahre). Durchschnittlich waren 2,5 Schübe in den vergangenen 3 Jahren aufgetreten und der mittlere EDSS zum Baseline-Zeitpunkt war 2,46. Die Patienten waren überwiegend weiblich (71%) und hatten keine MS-spezifische Vorbehandlung gehabt (83%).

Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate (ARR) über 1 Jahr. Sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil an Studienteilnehmern mit einem Schub, neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-hyperintensen Läsionen und die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als Anstieg um mindestens einen Punkt bei einem Baseline-EDSS ≥ 1, oder um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS von 0, der 12 Wochen anhalten musste. Plegridy hatte eine statistisch signifikante Wirkung auf den primären und alle sekundären Endpunkte.

Verglichen mit dem Placebo hatte alle 2 Wochen appliziertes Plegridy die ARR nach einem Jahr um 36% reduziert (p=0,0007) (Tabelle 2). In den nach demografischen Daten und Krankheitsmerkmalen zum Baseline-Zeitpunkt definierten Teilgruppen wurde eine einheitliche Reduzierung der ARR festgestellt. Plegridy reduzierte nach einem Jahr das Schubrisiko um 39% (p = 0,0003), das Risiko für das Fortschreiten der Behinderung mit Bestätigung nach 12 Wochen um 38% (p = 0,0383) bzw. nach 24 Wochen (Post-Hoc-Analyse) um 54% (p = 0,0069), die Zahl der neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-Läsionen um 67% (p < 0,0001), die Zahl der Gd-aufnehmenden Läsionen um 86% (p < 0,0001) und die Zahl der neuen T1-hypointensen Läsionen um 53% (p < 0,0001). Bei 2-wöchentlicher Applikation von 125 µg Plegridy wurde bereits nach 6 Monaten ein Behandlungseffekt in Form einer Reduzierung neuer bzw. sich neu vergrössernder T2-Läsionen um 61% (p < 0,0001) verglichen mit dem Placebo festgestellt. Bei Anwendung von 125 µg Plegridy alle 2 Wochen ergab sich nach 1 Jahr in Bezug auf alle Schub- und MRI-Endpunkte ein zahlenmässig stärkerer Behandlungseffekt als bei dem Plegridy-Dosierungsplan alle 4 Wochen.

Die Ergebnisse des placebokontrollierten ersten Jahres dieser Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 gezeigt.

Tabelle 2: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse von Studie 1*

^ n=477

* Intent-to-Treat-Analyse

° Behinderungsprogression war definiert als ein Anstieg um mindestens 1 Punkt ab Ausgangs-EDSS ≥ 1 oder ≥ 1,5 Punkte ab einem Ausgangs-EDSS von 0.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Schub

[Anteil der Patienten mit Schub (%); Baseline; Studienzeitpunkt (Wochen)]

Plegridy 125 µg alle 2 Wochen (n = 512) versus Placebo (n = 500) Hazard Ratio (95% KI) = 0,61 (0,47, 0,80), p = 0,0003

Die Ergebnisse über 2 Jahre bestätigten, dass die Wirksamkeit über das placebokontrollierte erste Studienjahr hinaus erhalten blieb. Bei 2-wöchentlicher Verabreichung von Plegridy zeigten sich verglichen mit einer 4-wöchentlichen Verabreichung über 2 Jahre in einer Post-Hoc-Analyse statistisch signifikante Reduzierungen der Endpunkte ARR (24%, p = 0,0209), Schubrisiko (24%, p = 0,0212), Risiko des Fortschreitens der Behinderung mit Bestätigung nach 24 Wochen (36%, p = 0,0459) und der MRI-Endpunkte (neue/sich vergrössernde T2-Läsionen 60%, Gd+-Läsionen 71% und neue T1-hypointense Läsionen 53%; p < 0,0001 für alle). In der Verlängerungsstudie ATTAIN blieb die Langzeitwirksamkeit von Plegridy bei kontinuierlicher Behandlung über bis zu 4 Jahre erhalten.

Subgruppen der Patienten mit höherer Krankheitsaktivität wurden, wie nachstehend dargestellt, nach Schub und MRT-Kriterien definiert, mit folgenden Ergebnissen zur Wirksamkeit:

• Für Patienten mit ≥ 1 Schub im Vorjahr und ≥ 9 T2-Läsionen oder ≥ 1 Gd+-Läsion (n = 1.401) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,39 für Placebo, 0,29 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,25 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.

Die Ergebnisse dieser Subgruppe entsprachen denen der Gesamtpopulation.

• Für Patienten mit ≥ 2 Schüben im Vorjahr und mindestens 1 Gd+-Läsion (n = 273) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,47 für Placebo, 0,35 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,33 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.

Die Ergebnisse dieser Subgruppe waren numerisch übereinstimmend mit denen der Gesamtpopulation, aber nicht statistisch signifikant.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Applikation von Peginterferon beta-1a an Patienten mit Multipler Sklerose wurde die Spitzenkonzentration 1 bis 1,5 Tage nach Dosisgabe erreicht. Die C_max (Mittelwert ± SE) nach mehrmaliger Dosierung von 125 µg alle 2 Wochen betrug 280 ± 79 pg/ml. Die Serumkonzentrationen von Peginterferon beta-1a stiegen nach Gabe von 63 bis 188 µg etwa proportional zur Dosis an.

Distribution

Nach mehrmaliger subkutaner Applikation von 125 µg alle 2 Wochen betrug das nicht nach Bioverfügbarkeit berichtigte Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SE) 481 ± 105 l.

Metabolismus

Die kovalente Konjugation einer PEG-Einheit mit einem Protein kann die In-vivo-Eigenschaften des nicht-modifizierten Proteins verändern und beispielsweise die Ausscheidung über die Nieren und die Proteolyse verringern, sodass sich die zirkulierende Halbwertszeit erhöht. Die mittlere Clearance von Peginterferon beta-1a betrug bei MS Patienten 4,1 ± 0,4 l/Std nach chronischer Dosierung in zweiwöchentlichen Intervallen.

Elimination

Siehe Rubrik «Metabolismus».

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Eine Einzeldosisstudie bei gesunden Probanden und Probanden mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion unterschiedlichen Grades zeigte bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis ≤ 80 ml/Minute), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 bis < 50 ml/Minute) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute) Niereninsuffizienz verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/Minute) eine fraktionierte Erhöhung des AUC_0-tlast-Werts (31-49%) und der C_max (26-42%). Bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit, die 2-3 Mal wöchentlich eine Hämodialyse benötigten, ergaben sich für AUC und C_max ähnliche Werte wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Jede Hämodialyse verringerte die Konzentration von Peginterferon beta-1a um etwa 24%, woraus zu schliessen ist, dass Hämodialyse Peginterferon beta-1a partiell aus der systemischen Zirkulation entfernt.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die klinischen Erfahrungen bei Patienten im Alter über 65 Jahre sind begrenzt.

Präklinische Daten

Toxikologie

Humanes Interferon beta-1a ist bei Rhesusaffen pharmakologisch wirksam. Aufgrund der Immunogenität von Humaninterferonen bei Rhesusaffen waren diese Studien auf eine Dauer von 5 Wochen begrenzt. Die wöchentliche subkutane Applikation von Peginterferon beta-1a in bis zu 55 Mal höheren Dosen als der therapeutischen Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg) während 5 aufeinanderfolgenden Wochen ergab bei Rhesusaffen keine Anzeichen auf Toxizität.

Mutagenität

Peginterferon beta-1a war in einem In-vitro-Rückmutationstest mit Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem In-vitro-Test mit menschlichen Lymphozyten nicht klastogen.

Karzinogenität

Mit Peginterferon beta-1a wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die wöchentliche subkutane Applikation von Peginterferon beta-1a in einer Dosis, die 70 Mal höher war als die therapeutische Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg), an geschlechtsreifen weiblichen Rhesusaffen im Verlauf eines Menstruationszyklus (bis zu 5 Wochen) führte zu Unregelmässigkeiten der Menstruation, Anovulation und einer Reduzierung des Progesteron-Serumspiegels. Dies entspricht den abortiven Wirkungen, die nach Applikation von nicht-pegyliertem Interferon beta beobachtet wurden. Nach Absetzen des Präparats waren diese Auswirkungen reversibel. Inwieweit sich nicht-klinische Daten auf den Menschen extrapolieren lassen, ist nicht bekannt.

Teratogenität

Mit Peginterferon beta-1a wurden keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Tieren durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C lagern.

Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.

In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Plegridy kann vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage lang aufbewahrt werden. Plegridy kann bei Bedarf aus dem Kühlschrank genommen und wieder zurückgestellt werden. Die ungekühlte Lagerung sollte eine Dauer von insgesamt 30 Tagen bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C und vor Licht geschützt nicht überschreiten.

Nach seiner Entnahme aus dem Kühlschrank sollte Plegridy vor der Injektion Raumtemperatur annehmen können (etwa 30 Minuten). Zur Erwärmung von Plegridy dürfen keine externen Wärmequellen wie beispielsweise heisses Wasser benutzt werden.

Plegridy Fertigpen darf nicht angewendet werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Injektionslösung muss klar und farblos sein.

Injektionslösung (Fertigpen)

Der Fertigpen enthält eine klare farblose Lösung zur subkutanen Injektion.

Der Plegridy Pen enthält eine gebrauchsfertige Lösung in einem Fertigpen mit einem Inhalt von 0,5 ml. Die Spritze ist bereits mit einer Nadel versehen. Die Glasspritze befindet sich in einer Injektionsvorrichtung zur Einmalverwendung (federgetriebener Pen-Injektor).

Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Nicht verwendetes Arzneimittel oder verwendetes Material ist zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65242 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Mai 2020.

Composizione

Principi attivi

Peginterferone beta-1a.

Peginterferone beta-1a è un coniugato covalente di interferone beta-1a – prodotto in cellule ovariche di criceto cinese – e di metossipolietilenglicole 20 kDa, realizzato con l’impiego di un linker O-2-metilpropionaldeide.

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile (penna preriempita)

Acetato di sodio triidrato, acido acetico glaciale 99%, arginina cloridrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Una penna preriempita contiene 0,13 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile (penna preriempita)

Plegridy Pen 63 µg: ogni penna preriempita contiene 63 µg/0,5 ml di peginterferone beta-1a.

Plegridy Pen 94 µg: ogni penna preriempita contiene 94 µg/0,5 ml di peginterferone beta-1a.

Plegridy Pen 125 µg: ogni penna preriempita contiene 125 µg/0,5 ml di peginterferone beta-1a.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Plegridy è indicato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente per ridurre la frequenza delle recidive e rallentare la progressione della disabilità.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia di questa malattia.

Quando si passa dalla terapia con un interferone non pegilato a quella con un interferone pegilato occorre tenere presente che non sono disponibili dati comparativi diretti né dati di efficacia o di sicurezza relativi al passaggio (cfr. «Efficacia clinica»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Plegridy viene somministrato per via sottocutanea utilizzando una penna preriempita monouso.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Plegridy è di 125 µg ogni 2 settimane.

Adulti

Avvio della terapia

Si raccomanda generalmente di iniziare il trattamento con una prima dose (giorno 0) di 63 µg, di aumentare la dose a 94 µg con la seconda somministrazione (giorno 14), di passare alla dose completa di 125 µg alla terza somministrazione (giorno 28) e poi di continuare il trattamento con la dose completa (125 µg) somministrata ogni 2 settimane (cfr. tabella 1).

Tabella 1: schema di titolazione all'inizio del trattamento

* Somministrazione della dose ogni 14 giorni (2 settimane)

È disponibile una confezione di inizio trattamento con le prime due dosi da 63 µg (dose 1) (penna con etichetta arancione) e 94 µg (dose 2) (penna con etichetta blu). A partire dalla settimana 4 i pazienti devono utilizzare la confezione monodose con la dose completa di 125 µg (penna con etichetta grigia).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Plegridy nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state studiate nella sclerosi multipla. Non sono disponibili dati in merito.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Plegridy non sono state studiate adeguatamente in questa fascia di età. I pazienti di età superiore ai 65 anni non hanno partecipato agli studi clinici.

Pazienti con insufficienza renale

Sulla base dei dati degli studi sull'insufficienza renale lieve, moderata, grave e terminale, nei pazienti con insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica

Plegridy non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Si raccomanda che un operatore sanitario istruisca i pazienti alla corretta tecnica di autosomministrazione delle iniezioni sottocutanee con la penna preriempita. Si deve raccomandare ai pazienti di variare regolarmente la sede dell'iniezione sottocutanea. Le sedi abituali per l'iniezione sottocutanea sono la coscia, l'addome e il braccio.

Somministrazione ritardata della dose

La dose raccomandata di Plegridy è di 125 µg ogni 2 settimane, somministrati sotto forma di iniezione sottocutanea. Se una dose di Plegridy non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile.

• Se mancano almeno 7 giorni alla successiva dose programmata: i pazienti devono recuperare immediatamente la dose saltata. In seguito il trattamento può continuare come previsto con la dose successiva.
• Se mancano meno di 7 giorni alla successiva dose programmata: i pazienti devono iniziare un nuovo ciclo di 2 settimane, che inizia con la somministrazione della dose saltata. Tuttavia, si deve evitare di somministrare due dosi di Plegridy nell'arco di 7 giorni.

Tutte le penne preriempite di Plegridy sono già dotate di ago. Le penne preriempite sono esclusivamente monouso e devono essere smaltite dopo l'uso.

Per ridurre nei pazienti i sintomi simil-influenzali che possono essere associati all'avvio della terapia con interferone si può effettuare una titolazione della dose all'inizio del trattamento. L'uso profilattico e concomitante di antinfiammatori, analgesici e/o antipiretici può prevenire o ridurre i sintomi simil-influenzali che insorgono occasionalmente durante la terapia con interferone (cfr. «Effetti indesiderati»).

Controindicazioni

Plegridy è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità nota all'interferone beta naturale o ricombinante o al peginterferone oppure a uno degli altri componenti (cfr. «Composizione»);
• in pazienti che attualmente sono affetti da depressione grave e/o presentano pensieri suicidari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

Danno epatico

Con interferone beta sono stati riportati danni epatici, tra cui aumento dei livelli di transaminasi epatiche nel siero, epatite ed epatite autoimmune, nonché rari casi di insufficienza epatica grave. Con Plegridy sono stati osservati aumento degli enzimi epatici e danno epatico. I pazienti devono essere esaminati per rilevare i segni di un eventuale danno epatico (cfr. «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica

In caso di impiego di Plegridy in pazienti con insufficienza epatica grave occorre avere cautela e prendere in considerazione un attento monitoraggio. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni di danno epatico. Inoltre è richiesta prudenza quando si somministrano interferoni insieme con altri medicamenti associati a danno epatico (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Depressione

Nei pazienti che hanno sofferto o soffrono di disturbi depressivi, in particolare nei pazienti con anamnesi di pensieri suicidari, Plegridy deve essere utilizzato con prudenza (cfr. «Controindicazioni»). Depressione e pensieri suicidari insorgono più comunemente nei pazienti affetti da sclerosi multipla e in associazione con la somministrazione di interferoni. I pazienti devono quindi essere invitati a segnalare immediatamente al proprio medico curante eventuali segni di depressione e/o pensieri suicidari.

I pazienti che mostrano segni di depressione devono essere monitorati attentamente durante la terapia e trattati opportunamente. Si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Plegridy (cfr. «Effetti indesiderati»).

Anafilassi e reazioni di ipersensibilità

Come rare complicanze del trattamento con interferoni beta, incluso Plegridy, sono state riferite gravi reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di anafilassi. I pazienti devono essere istruiti a interrompere Plegridy e a richiedere assistenza medica immediata nel caso in cui insorgano segni e sintomi di anafilassi o di gravi reazioni di ipersensibilità. Il trattamento non deve essere ripreso (cfr. «Effetti indesiderati»).

Riduzione del numero di cellule nel sangue periferico

Nei pazienti trattati con interferone beta è stata riferita una riduzione nel sangue periferico del numero di cellule di tutte le linee di maturazione, incluse pancitopenia e, in casi rari, trombocitopenia grave. Nei pazienti trattati con Plegridy sono insorti casi di citopenia, inclusa neutropenia grave e, in casi rari, trombocitopenia. Pertanto i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di una riduzione del numero di cellule nel sangue periferico (cfr. «Effetti indesiderati»). Particolare cautela è richiesta nei pazienti con grave mielosoppressione.

Reazioni nel sito di iniezione

In caso di impiego sottocutaneo di interferone beta sono state segnalate reazioni nel sito di iniezione, tra cui insorgenza di necrosi. Per ridurre al minimo il rischio di reazioni nel sito di iniezione, i pazienti devono essere istruiti all'uso di una tecnica di iniezione asettica. La tecnica di autoiniezione del paziente deve essere controllata regolarmente, specialmente se sono insorte reazioni nel punto di iniezione. I pazienti devono essere istruiti a consultare il proprio medico in caso di insorgenza di lesioni cutanee, che possono essere accompagnate da gonfiore o fuoriuscita di liquido dal sito di iniezione. Un paziente trattato con Plegridy nell'ambito di uno studio clinico ha sviluppato una necrosi nel sito di iniezione. La decisione se interrompere la terapia dopo l'insorgenza di necrosi in una sola sede dipende dall'estensione della necrosi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Patologie renali e urinarie

Sindrome nefrosica

Durante il trattamento con medicamenti a base di interferone beta, sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con alla base diverse nefropatie, tra cui glomerulosclerosi focale segmentaria (GSFS), glomerulopatia a lesioni minime (MCGD), glomerulonefrite membrano-proliferativa (MPGN) e glomerulonefrite membranosa (MGP). Gli eventi sono stati segnalati in momenti diversi durante il trattamento e possono insorgere dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda un regolare monitoraggio dei segni e sintomi precoci, p. es. edema, proteinuria e riduzione della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti ad alto rischio di nefropatia. È necessario un trattamento immediato della sindrome nefrosica e si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Plegridy.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Plegridy è stata esaminata in uno studio con dose singola su volontari sani e soggetti con insufficienza renale lieve, moderata, grave o terminale. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nel profilo farmacocinetico a seconda della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»). Sono disponibili solo dati limitati sulla tollerabilità clinica nei pazienti con insufficienza renale.

Si raccomanda prudenza in caso di impiego di Plegridy in pazienti con insufficienza renale grave.

Microangiopatia trombotica (TMA)

Durante il trattamento con medicamenti a base di interferone beta sono stati riferiti casi di TMA che si sono manifestati come porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome emolitico-uremica (SEU), inclusi casi fatali. Gli eventi sono stati segnalati in momenti diversi durante il trattamento e possono insorgere da alcune settimane a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta. Alcune delle caratteristiche cliniche precoci sono: trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del SNC (ad es. confusione, paresi) e compromissione della funzionalità renale. Alcuni dei risultati di laboratorio indicativi di una TMA sono: riduzione della conta piastrinica, aumento dei livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) dovuto a emolisi e presenza di schistociti (eritrociti frammentati) in uno striscio ematico. Si raccomanda quindi, qualora si riscontrino le caratteristiche cliniche di una TMA, di controllare i livelli di trombociti, la LDH sierica, la funzionalità renale e di effettuare uno striscio ematico. In caso di diagnosi di TMA occorre un trattamento immediato (prendere in considerazione uno scambio plasmatico) ed è consigliabile interrompere subito Plegridy.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Con l'impiego di interferoni sono state osservate alterazioni dei valori di laboratorio. Si raccomanda pertanto di monitorare, prima dell'inizio del trattamento e poi a intervalli regolari, l'emocromo completo con formula leucocitaria, la conta piastrinica e i parametri chimici del sangue (compresi i test di funzionalità epatica). Nei pazienti con mielosoppressione possono essere necessari controlli più frequenti dell'emocromo con formula leucocitaria e della conta piastrinica.

Con l'impiego di medicamenti a base di interferone beta sono stati osservati ipotiroidismo e ipertiroidismo. L'esecuzione di regolari test di funzionalità tiroidea è raccomandata nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea o in presenza di un'indicazione medica.

Convulsioni

Plegridy deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche e nei pazienti in trattamento con antiepilettici, specialmente se l'epilessia non è adeguatamente controllata con gli antiepilettici (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati»).

Cardiopatia

Nei pazienti in trattamento con interferone beta si sono verificati casi di peggioramento di una cardiopatia. Pertanto, i pazienti con significative cardiopatie preesistenti quali insufficienza cardiaca, coronaropatia o aritmie devono essere monitorati per rilevare un eventuale peggioramento della malattia cardiaca, soprattutto all'inizio del trattamento (vedi «Effetti indesiderati»).

Immunogenicità

I pazienti possono sviluppare anticorpi contro Plegridy. I dati ottenuti in pazienti trattati con Plegridy per un massimo di 2 anni indicano che meno dell'1% dei pazienti (5/715) ha sviluppato anticorpi neutralizzanti persistenti correlati al trattamento contro l'interferone beta-1a. Gli anticorpi neutralizzanti possono ridurre l'efficacia clinica di Plegridy. Nel 3% (18/681) dei pazienti sono stati riscontrati anticorpi persistenti correlati al trattamento contro la porzione PEG.

Nello studio ADVANCE, la formazione di anticorpi contro la porzione interferone o PEG di Plegridy non ha avuto effetti rilevabili sulla risposta farmacodinamica, la sicurezza o l'efficacia clinica; tuttavia l'analisi era limitata dalla bassa incidenza di immunogenicità.

L'impiego di test diversi per la rilevazione degli anticorpi sierici, le differenze nella sequenza aminoacidica, la variabilità delle definizioni statistiche per la positività agli anticorpi e le diverse popolazioni di pazienti limitano la possibilità di confrontare l'immunogenicità dei diversi preparati.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione tra medicamenti. I pazienti che sviluppavano una recidiva durante lo studio avevano l'opportunità di ricevere una terapia standard con corticosteroidi. É stato riportato che gli interferoni riducono l'attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e nell'animale. È necessaria cautela quando Plegridy viene somministrato in combinazione con medicamenti con un basso indice terapeutico e la cui eliminazione dipende in gran parte dal sistema del citocromo P450 epatico, come alcune classi di anticonvulsivanti e antidepressivi.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sulla base di studi sugli animali, è possibile un aumento del rischio di aborti spontanei.

Il rischio di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza esposte a interferone-beta non può essere valutato adeguatamente sulla base dei dati attualmente disponibili. Finora, tuttavia, i dati non indicano un aumento del rischio.

Non esistono studi controllati con interferone beta-1a su donne in gravidanza.

I dati dei registri delle gravidanze su più di 1000 pazienti e le esperienze post-marketing sull'uso di interferone beta-1a e -1b in donne in gravidanza, con esposizione principalmente durante il primo trimestre, suggeriscono che la frequenza di malformazioni congenite nei figli di queste donne sia paragonabile al rischio di base stimato nella popolazione generale. Le esperienze sull'esposizione a interferoni durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza sono molto limitate.

Se clinicamente necessario, Plegridy può essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Le limitate informazioni sul passaggio di interferone beta-1a nel latte materno, insieme alle proprietà chimiche e fisiologiche dell'interferone beta-1a, suggeriscono che la quantità di interferone beta-1a escreta nel latte materno sia trascurabile. Nei lattanti di donne trattate con interferone beta-1a non sono stati riferiti effetti nocivi, sebbene i dati finora disponibili siano molto limitati.

Plegridy può essere utilizzato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di Plegridy sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale associati all'uso di interferone beta possono compromettere la capacità dei pazienti di guidare veicoli e utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni (frequenza ≥ 10% e ≥ 2% di differenza con il placebo) associati alla somministrazione di Plegridy 125 µg per via sottocutanea ogni 2 settimane sono stati eritema nel sito di iniezione, sindrome simil-influenzale, piressia, cefalea, dolore muscolare, brividi, dolore nel sito di iniezione, astenia, prurito nel sito di iniezione e artralgia.

Gli eventi indesiderati segnalati più comunemente come causa dell'interruzione della terapia nei pazienti trattati con Plegridy 125 µg per via sottocutanea ogni 2 settimane sono state le sindromi simil-influenzali (< 1%).

Negli studi clinici (ADVANCE e ATTAIN), un totale di 1468 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente ha ricevuto Plegridy per un massimo di 278 settimane (65 mesi); questo equivale a un'esposizione totale di 4217 anni-persona. Complessivamente, 1285 pazienti sono stati trattati con Plegridy per almeno 1 anno, 1124 per almeno 2 anni, 947 pazienti per almeno 3 anni e 658 pazienti per almeno 4 anni. In totale, durante la fase controllata con placebo dello studio ADVANCE (anno 1), 512 pazienti hanno ricevuto Plegridy 125 µg ogni 2 settimane e 500 pazienti Plegridy 125 µg ogni 4 settimane. I risultati della fase randomizzata, in cieco per la dose, dello studio ADVANCE (2° anno) e dello studio di estensione sulla sicurezza ATTAIN (tutti i pazienti hanno ricevuto Plegridy, durata del trattamento fino a 4 anni) sono stati simili a quelli ottenuti durante la fase controllata con placebo della durata di 1 anno dello studio ADVANCE.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in 512 pazienti trattati con Plegridy 125 µg per via sottocutanea ogni 2 settimane e in 500 pazienti che hanno ricevuto un placebo per un massimo di 48 settimane.

Gli effetti indesiderati sono riportati come termini preferiti MedDRA secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. La frequenza degli effetti indesiderati è riportata secondo le seguenti categorie:

• Molto comune (≥ 1/10)
• Comune (≥ 1/100, < 1/10)
• Non comune (≥ 1/1'000, < 1/100)
• Raro (≥ 1/10'000, < 1/1'000)
• Molto raro (< 1/10'000)
• Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Trombocitopenia.

Raro: Microangiopatia trombotica, inclusa porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica (effetto di classe di tutti i medicamenti a base di interferone beta (cfr «Avvertenze e misure precauzionali»)).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazione di ipersensibilità.

Frequenza non nota: Anafilassi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea (44% vs 33% nel gruppo placebo).

Non comune: Convulsioni.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: Ipertensione arteriosa polmonare (effetto di classe dei prodotti a base di interferone, cfr. «Ipertensione arteriosa polmonare» di seguito).

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Prurito, alopecia (effetto classe per i prodotti a base di interferone).

Non comune: Orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Dolore muscolare (19% vs 6% nel gruppo placebo), artralgia (11% vs 7% nel gruppo placebo).

Patologie renali e urinarie

Raro: Sindrome nefrosica, glomerulosclerosi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Eritema nel sito di iniezione (62% vs 7% nel gruppo placebo), sindrome simil-influenzale (47% vs 13% nel gruppo placebo), piressia (45% vs 15% nel gruppo placebo), brividi (17% vs 5% nel gruppo placebo), dolore nel sito di iniezione (15% vs 3% nel gruppo placebo), astenia (13% vs 8% nel gruppo placebo), prurito nel sito di iniezione (13% vs 1% nel gruppo placebo).

Comune: Ipertermia, dolore, edema nel sito di iniezione, calore nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione, alterazione del colore nel sito di iniezione, sito di iniezione infiammato.

Raro: Sito di iniezione necrotico

Esami diagnostici

Comune: Aumento della temperatura corporea, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, riduzione dell'emoglobina, riduzione della conta leucocitaria.

Disturbi psichiatrici

Comune: Depressione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Sintomi simil-influenzali

Una sindrome simil-influenzale è insorta nel 47% dei pazienti trattati con Plegridy 125 µg ogni 2 settimane e nel 13% dei pazienti del gruppo placebo. La frequenza di sintomi simil-influenzali (p. es. sindrome simil-influenzale, brividi, iperpiressia, dolori muscoloscheletrici, dolori muscolari, dolore, piressia) è stata più alta all'inizio del trattamento ed è poi diminuita, generalmente entro 6 mesi. Il 90% dei pazienti con sintomi simil-influenzali ha descritto tali sintomi come lievi o moderati. Non sono insorti sintomi considerati gravi. Meno dell'1% dei pazienti trattati con Plegridy durante la fase controllata con placebo dello studio ADVANCE ha interrotto la terapia a causa di sintomi simil-influenzali.

Uno studio in aperto su pazienti passati dal trattamento con interferone beta a quello con Plegridy ha analizzato la comparsa e la durata di sintomi simil-influenzali trattati preventivamente. Nei pazienti con sintomi simil-influenzali, il tempo mediano di insorgenza dei sintomi dopo l'iniezione è stato di 10 ore (intervallo interquartile 7-16 ore) e la durata mediana di 17 ore (intervallo interquartile 12-22 ore).

Reazioni nel sito di iniezione

Reazioni nel sito di iniezione (p. es. eritema, dolore, prurito o edema nel sito di iniezione) sono state riferite dal 66% dei pazienti trattati con Plegridy 125 µg ogni 2 settimane e dall'11% dei pazienti del gruppo placebo. La reazione nel sito di iniezione segnalata più frequentemente è stata l'eritema. Nel 95% dei pazienti con reazioni nel sito di iniezione, queste sono state descritte come lievi o moderate. In uno dei 1468 pazienti trattati con Plegridy nell'ambito degli studi clinici è insorta una necrosi nel sito di iniezione, che è guarita in seguito a un trattamento medico standard.

Alterazioni delle transaminasi epatiche

L'incidenza di incrementi dei livelli di transaminasi epatiche è stata più elevata in caso di trattamento con Plegridy che con la somministrazione di placebo. Nella maggior parte dei casi il livello degli enzimi era inferiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Incrementi dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi (oltre 5 volte l'ULN) sono insorti rispettivamente nell'1% e in < 1% dei pazienti del gruppo placebo e nel 2% e in < 1% dei pazienti trattati con Plegridy. In due pazienti trattati con Plegridy nello studio ADVANCE sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli sierici di transaminasi epatiche associati a un incremento dei livelli di bilirubina, che si sono normalizzati dopo l'interruzione di Plegridy.

Disturbi ematologici

Nel 7% dei pazienti trattati con Plegridy e nell'1% dei pazienti del gruppo placebo sono state osservate riduzioni della conta leucocitaria a valori < 3,0 x 10⁹/l. La conta leucocitaria media è rimasta entro i limiti della norma durante il trattamento con Plegridy. La riduzione della conta leucocitaria non è stata accompagnata da un aumento del rischio di infezioni o di infezioni gravi. La frequenza di riduzioni potenzialmente significative dal punto di vista clinico dei livelli di linfociti (< 0,5 x 10⁹/l) (< 1%), di neutrofili (≤ 1,0 x 10⁹/l) (< 1%) e di trombociti (≤ 100 x 10⁹/l) (≤1%) è stata paragonabile nei pazienti trattati con Plegridy e in quelli del gruppo placebo. In due dei pazienti trattati con Plegridy sono insorti eventi gravi: un paziente (< 1%) ha sviluppato una trombocitopenia grave (trombociti < 10 x 10⁹/l) e un altro paziente (< 1%) una neutropenia grave (neutrofili < 0,5 x 10⁹/l). In entrambi i pazienti il numero di cellule si è normalizzato dopo l'interruzione di Plegridy. Nei pazienti trattati con Plegridy non sono state osservate differenze significative in termini di conta eritrocitaria rispetto al gruppo placebo.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono insorte nel 16% dei pazienti trattati con Plegridy 125 µg ogni 2 settimane e nel 14% dei pazienti del gruppo placebo. Meno dell'1% dei pazienti trattati con Plegridy ha sviluppato un'ipersensibilità grave (p. es. angioedema, orticaria), e questa è regredita rapidamente dopo il trattamento con antistaminici e/o corticosteroidi.

Depressione e pensieri suicidari

La frequenza totale di eventi indesiderati associati a depressione e pensieri suicidari è stata dell'8% sia nel gruppo trattato con Plegridy 125 µg ogni 2 settimane che nel gruppo placebo. L'incidenza di eventi gravi associati a depressione e pensieri suicidari durante il trattamento con Plegridy 125 µg ogni 2 settimane e nel gruppo placebo è stata paragonabile e bassa (< 1%).

Convulsioni

La frequenza di attacchi epilettici nel gruppo trattato con Plegridy (125 µg ogni 2 settimane) e nel gruppo placebo è stata paragonabile e bassa (< 1% in entrambi i gruppi).

Ipertensione arteriosa polmonare

Sono stati riferiti casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) associati all'uso di prodotti contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in momenti differenti e fino a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta.

Malattie cardiovascolari

La frequenza di eventi cardiovascolari è stata paragonabile nel gruppo trattato con Plegridy (125 µg ogni 2 settimane) e nel gruppo placebo (7% in entrambi i gruppi). Nei pazienti trattati con Plegridy nell'ambito dello studio ADVANCE non sono insorti eventi cardiovascolari gravi.

Effetti indesirati provenienti dalla fase di post-marketing

Reazioni anafilattiche

Nella fase post-marketing sono state riferite gravi reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione di Plegridy, inclusi casi di anafilassi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto adeguate.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L03AB13

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di Plegridy nella sclerosi multipla non è pienamente compreso. Tuttavia, poiché gli effetti biologici di Plegridy sono paragonabili a quelli dell'interferone beta-1a non pegilato, anche il meccanismo d'azione dovrebbe essere simile. Plegridy si lega al recettore degli interferoni di tipo I sulla superficie cellulare e innesca una cascata di eventi intracellulari che porta alla regolazione dell'espressione dei geni indotti da interferone. Si ritiene che l'efficacia di Plegridy nella sclerosi multipla sia mediata da questi geni e dai loro prodotti genici.

Come interferone beta, Plegridy modula reazioni immunitarie che probabilmente hanno un ruolo nella patogenesi della sclerosi multipla. Considerata la complessità e la varietà della patogenesi della malattia, è possibile che Plegridy agisca su più livelli, per esempio incrementando l'espressione di citochine antinfiammatorie (p. es. IL-4, IL-10, IL-27), riducendo l'espressione di citochine proinfiammatorie (p. es. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) e inibendo il passaggio delle cellule T attivate attraverso la barriera ematoencefalica. Tuttavia, sono ipotizzabili anche altri meccanismi.

Farmacodinamica

Plegridy è un interferone beta-1a coniugato con una molecola lineare di 20 kDa di metossipolietilenglicole legata al gruppo alfa-amminico del residuo amminoacidico N-terminale.

Gli interferoni sono un gruppo di proteine naturali prodotte dalle cellule in risposta a stimoli biologici e chimici che mediano numerose risposte cellulari antivirali, antiproliferative e immunomodulatorie.

Le proprietà farmacologiche di Plegridy sono paragonabili a quelle dell'interferone beta-1a e sono probabilmente mediate dalla porzione proteica della molecola.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Plegridy sono state valutate durante il primo anno (fase controllata con placebo) di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, della durata di 2 anni su pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (studio ADVANCE). I 1512 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n = 500) o con una dose di Plegridy da 125 µg somministrata come iniezione sottocutanea ogni 2 (n = 512) o 4 (n = 500) settimane. Alla fine del primo anno, i pazienti del gruppo placebo sono stati randomizzati al trattamento con Plegridy ogni 2 o 4 settimane, mentre i pazienti che durante il primo anno erano stati trattati con Plegridy hanno continuato il trattamento alla stessa dose. I risultati di efficacia si riferiscono al primo anno dello studio, controllato con placebo. Non sono stati effettuati studi di efficacia clinica/sicurezza con interferone beta-1a/-1b non pegilato come controllo attivo dell'interferone beta-1a pegilato. Non sono disponibili dati per un confronto diretto tra Plegridy e interferone beta non pegilato o dati di efficacia sul passaggio a Plegridy dopo un trattamento con interferone beta non pegilato.

Allo studio hanno partecipato pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente che avevano sviluppato almeno 2 recidive nei tre anni precedenti, di cui almeno una nell'anno prima della randomizzazione, e con un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) compreso tra 0 e 5. Sono stati effettuati esami neurologici all'inizio dello studio, ogni 12 settimane e in caso di sospetta recidiva. Sono stati effettuati esami di RM cerebrale all'inizio dello studio e dopo 24 e 48 settimane.

Nello studio non sono stati inclusi pazienti già sottoposti in precedenza senza successo a una terapia per la SM.

L'età media della popolazione dello studio era di 37 anni, e in totale meno dell'1% dei pazienti aveva > 59 anni. La durata media della malattia era di 3,6 anni (mediana 2,0 anni). In media si erano verificate 2,5 ricadute nei 3 anni precedenti e l'EDSS medio al basale era di 2,46 punti. I pazienti erano prevalentemente di sesso femminile (71%) e non avevano ricevuto precedenti trattamenti specifici per la SM (83%).

L'endpoint primario era il tasso di recidiva annualizzato (ARR) in 1 anno. Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di partecipanti allo studio con recidive, le lesioni iperintense in T2 di nuova insorgenza o in espansione e il tempo alla progressione confermata della disabilità, definita come un aumento dell'EDSS – mantenuto per 12 settimane – di almeno un punto nei pazienti con punteggio basale ≥1 o di 1,5 punti nei pazienti con punteggio basale pari a 0. Plegridy ha avuto un effetto statisticamente significativo sull'endpoint primario e su tutti gli endpoint secondari.

Dopo un anno, Plegridy somministrato ogni 2 settimane ha ridotto l'ARR del 36% rispetto al placebo (p = 0,0007) (tabella 2). Nei sottogruppi definiti in base ai dati demografici e alle caratteristiche della malattia al basale è stata osservata una riduzione uniforme dell'ARR. Dopo un anno, Plegridy ha ridotto il rischio di recidiva del 39% (p = 0,0003), il rischio di progressione della disabilità con conferma dopo 12 settimane del 38% (p = 0,0383) o con conferma dopo 24 settimane (analisi post hoc) del 54% (p = 0,0069), il numero di lesioni in T2 di nuova insorgenza o in espansione del 67% (p < 0,0001), il numero di lesioni captanti Gd dell'86% (p < 0,0001) e il numero di nuove lesioni ipointense in T1 del 53% (p < 0,0001). Con Plegridy 125 µg somministrato ogni 2 settimane un effetto del trattamento – sotto forma di riduzione del 61% rispetto al placebo (p < 0,0001) delle lesioni in T2 di nuova insorgenza o in espansione – è stato osservato già dopo 6 mesi. In tutti gli endpoint relativi alle recidive o di RM, l'effetto del trattamento dopo 1 anno è stato numericamente maggiore con Plegridy 125 µg ogni 2 settimane che con lo schema posologico con somministrazione di Plegridy ogni 4 settimane.

I risultati del primo anno di questo studio, controllato con placebo, sono riportati nella tabella 2 e nella figura 1.

Tabella 2: risultati clinici e di RM dello studio 1*

^n = 477

* Analisi intent-to-treat

° La progressione della disabilità è stata definita come aumento dell'EDSS di almeno 1 punto con punteggio basale ≥ 1 o aumento ≥ 1,5 punti con punteggio basale pari 0.

Figura 1: tempo alla prima recidiva

[Percentuale di pazienti con ricaduta (%); Basale; Tempo dall'inizio dello studio (settimane)]

Plegridy 125 µg ogni 2 settimane (n = 512) vs placebo (n = 500) hazard ratio (IC 95%) = 0,61 (0,47, 0,80), p = 0,0003

I risultati dei 2 anni hanno confermato il mantenimento dell'efficacia oltre il primo anno di studio controllato con placebo. In un'analisi post-hoc, con la somministrazione ogni 2 settimane di Plegridy sono state osservate riduzioni statisticamente significative nell'arco di 2 anni, rispetto alla somministrazione ogni 4 settimane, degli endpoint ARR (24%, p = 0,0209), rischio di recidiva (24%, p = 0,0212), rischio di progressione della disabilità con conferma dopo 24 settimane (36%, p = 0,0459), e degli endpoint di RM (lesioni in T2 di nuova insorgenza o in espansione 60%, lesioni Gd+ 71% e nuove lesioni ipointense in T1 53%; p < 0,0001 per tutti gli endpoint di RM). Nello studio di estensione ATTAIN, l'efficacia a lungo termine di Plegridy è stata mantenuta fino a 4 anni con trattamento continuo.

Come indicato di seguito, sono stati definiti sottogruppi di pazienti con più elevata attività di malattia sulla base delle recidive e di criteri di RM, con i seguenti risultati di efficacia:

• nei pazienti con ≥ 1 recidiva nell'anno precedente e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ (n = 1.401), il tasso di recidiva annualizzato nel primo anno è stato di 0,39 con il placebo, di 0,29 con Plegridy somministrato ogni 4 settimane e di 0,25 con Plegridy somministrato ogni 2 settimane.

I risultati in questo sottogruppo corrispondevano a quelli della popolazione complessiva.

• Nei pazienti con ≥ 2 recidive nell'anno precedente e almeno 1 lesione Gd+ (n = 273), il tasso di recidiva annualizzato nel primo anno è stato di 0,47 con il placebo, di 0,35 con Plegridy somministrato ogni 4 settimane e di 0,33 con Plegridy somministrato ogni 2 settimane.

I risultati in questo sottogruppo erano numericamente simili a quelli della popolazione complessiva, ma non statisticamente significativi.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea di peginterferone beta-1a in pazienti con sclerosi multipla, la concentrazione di picco è stata raggiunta 1-1,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La C_max (media ± SE) dopo somministrazione ripetuta di 125 µg ogni 2 settimane è stata di 280 ± 79 pg/ml. Le concentrazioni sieriche di peginterferone beta-1a sono aumentate con andamento approssimativamente proporzionale alla dose dopo la somministrazione di dosi da 63 a 188 µg.

Distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 125 µg ogni 2 settimane, il volume di distribuzione (media ± SE), non corretto per la biodisponibilità, era di 481 ± 105 l.

Metabolismo

La coniugazione covalente di una proteina con una porzione PEG può alterare le proprietà in vivo della proteina non modificata, per esempio riducendone l'escrezione renale e la proteolisi e quindi aumentandone l'emivita in circolo. Nei pazienti affetti da SM, la clearance media di peginterferone beta-1a dopo somministrazione cronica a intervalli di due settimane era di 4,1 ± 0,4 l/h.

Eliminazione

Vedi la rubrica «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio con dose singola su soggetti sani e soggetti con compromissione renale di vario grado ha mostrato, nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a ≤ 80 ml/minuto), moderata (clearance della creatinina da 30 a < 50 ml/minuto) e grave (clearance della creatinina < 30 ml/minuto), un aumento frazionario dei valori di AUC_0-tlast (31-49%) e C_max (26-42%) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/minuto). Nei pazienti con malattia renale terminale che richiedevano un'emodialisi 2-3 volte a settimana, i valori di AUC e C_max erano simili a quelli dei soggetti con funzione renale normale. Ogni emodialisi riduceva la concentrazione di peginterferone beta-1a di circa il 24%, il che permette di concludere che l'emodialisi rimuove parzialmente peginterferone beta-1a dalla circolazione sistemica.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di peginterferone beta-1a non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti anziani

Le esperienze cliniche nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate.

Dati preclinici

Tossicologia

L'interferone beta-1a umano è farmacologicamente attivo nelle scimmie rhesus. A causa dell'immunogenicità degli interferoni umani nelle scimmie rhesus, questi studi hanno avuto una durata limitata di 5 settimane. La somministrazione sottocutanea settimanale di peginterferone beta-1a a dosi fino a 55 volte superiori alla dose terapeutica sulla base dei mg/kg (considerando un peso corporeo di 70 kg) per 5 settimane consecutive non ha prodotto segni di tossicità nelle scimmie rhesus.

Mutagenicità

Peginterferone beta-1a è risultato non mutageno in un test in vitro di mutazione inversa nei batteri (test di Ames) e non clastogeno in un test in vitro su linfociti umani.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità sugli animali con peginterferone beta-1a.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione sottocutanea settimanale di peginterferone beta-1a a una dose 70 volte superiore alla dose terapeutica sulla base dei mg/kg (considerando un peso corporeo di 70 kg) in scimmie rhesus femmine sessualmente mature durante un ciclo mestruale (fino a 5 settimane) ha portato a irregolarità mestruali, anovulazione e riduzione dei livelli sierici di progesterone. Questi risultati sono in accordo con gli effetti abortivi osservati dopo la somministrazione di interferone beta non pegilato. Questi effetti sono regrediti in seguito all'interruzione del preparato. Non è noto in che misura i dati non clinici possano essere riferiti all'uomo.

Teratogenicità

Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione su animali gravidi con peginterferone beta-1a.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare. Eliminare il medicamento dopo un congelamento accidentale.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazione per la manipolazione

Plegridy può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) al riparo dalla luce per un massimo di 30 giorni. Se necessario, Plegridy può essere rimosso dal frigorifero per un periodo di tempo limitato. La conservazione senza refrigerazione, a una temperatura non superiore ai 25°C e al riparo dalla luce, deve avere una durata massima complessiva di 30 giorni.

Dopo aver rimosso Plegridy dal frigorifero, bisogna attendere che raggiunga la temperatura ambiente (circa 30 minuti) prima di eseguire l'iniezione. Per riscaldare Plegridy non devono essere utilizzate fonti di calore esterne, come acqua calda.

Plegridy penna preriempita non deve essere utilizzato se il liquido ha una colorazione anomala, è torbido o contiene particelle. La soluzione iniettabile deve essere limpida e incolore.

Soluzione iniettabile (penna preriempita)

La penna preriempita contiene una soluzione limpida e incolore per iniezione sottocutanea.

Plegridy Pen contiene una soluzione pronta per l'uso in una penna preriempita da 0,5 ml. La siringa è già dotata di ago. La siringa in vetro è inserita in un dispositivo di iniezione monouso (iniettore a penna con meccanismo a molla).

Questo preparato non contiene conservanti. Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti.

Numero dell'omologazione

65242 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Maggio 2020.

Composition

Principes actifs

Peginterféron bêta-1a.

Le peginterféron bêta-1a est un conjugué covalent d’interféron bêta-1a, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, et de méthoxy-polyéthylène glycol de 20 kDa, liés par le O-2‑méthylpropionaldéhyde.

Excipients

Solution injectable (pen prérempli)

Acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial 99%, chlorhydrate d’arginine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Un pen prérempli (0,5 ml) contient 0,13 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (pen prérempli)

Plegridy Pen 63 µg: chaque pen prérempli contient 63 µg/0,5 ml de peginterféron bêta-1a.

Plegridy Pen 94 µg: chaque pen prérempli contient 94 µg/0,5 ml de peginterféron bêta-1a.

Plegridy Pen 125 µg: chaque pen prérempli contient 125 µg/0,5 ml de peginterféron bêta-1a.

Indications/Possibilités d’emploi

Plegridy est indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente pour diminuer la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de cette maladie.

Lors du passage d’un interféron non pégylé à un interféron pégylé, il faut tenir compte du fait qu’il n’existe pas de données comparatives directes, ni de données d’efficacité ou de sécurité lors d’un tel changement (voir «Efficacité clinique»).

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Plegridy est administré par voie sous-cutanée à l’aide d’un pen prérempli destinés à un usage unique.

Posologie usuelle

La posologie recommandée de Plegridy est de 125 µg toutes les 2 semaines.

Adultes

Instauration du traitement

Il est généralement recommandé d’instaurer le traitement avec une première dose (dose 1 le jour 0) de 63 µg, puis d’augmenter la dose 2 (jour 14) à 94 µg et la dose 3 (jour 28) à 125 µg (dose complète) et de poursuivre le traitement avec la dose complète (125 µg) administrée toutes les 2 semaines (voir Tableau 1).

Tableau 1: Calendrier de titration pour l’instauration du traitement

* Administration de la dose tous les 14 jours (2 semaines)

Un emballage initial est disponible, il contient les deux premières doses, soit 63 µg (dose 1) (pen avec étiquette orange) et 94 µg (dose 2) (pen avec étiquette bleue). À partir de la semaine 4, les patients doivent utiliser l’emballage unitaire contenant la dose complète de 125 µg (pen avec étiquette grise).

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de Plegridy chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées dans la sclérose en plaques. Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés

La sécurité et l’efficacité de Plegridy n’ont pas été suffisamment étudiées dans ce groupe d’âge. Les essais cliniques n’ont pas inclus de patients âgés de plus de 65 ans.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale selon les données issues des études dans l’insuffisance rénale légère, modérée et sévère et dans l’insuffisance rénale terminale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Plegridy n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Mode d’administration

Il est recommandé qu’un professionnel de la santé forme le patient à la technique correcte d’auto-injection sous-cutanée à l’aide du pen prérempli. Les patients doivent être informés de la nécessité de changer régulièrement de site d’injection sous-cutanée. Les sites habituels d’injection sous-cutanée sont la cuisse, l’abdomen et le bras.

Prise retardée

La posologie recommandée de Plegridy est de 125 µg toutes les 2 semaines, administrés par injection sous-cutanée. En cas d’oubli d’une dose de Plegridy, celle-ci devra être injectée le plus rapidement possible.

• S’il reste 7 jours ou plus avant la dose suivante prévue: le patient doit administrer la dose oubliée immédiatement. Le traitement peut ensuite être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
• S’il reste moins de 7 jours avant la dose suivante prévue: le patient doit commencer un nouveau cycle de 2 semaines en débutant par l’administration de la dose oubliée. Deux doses consécutives de Plegridy ne doivent cependant pas être administrées à moins de 7 jours d’intervalle.

Chaque pen prérempli de Plegridy est déjà muni(e) d’une aiguille d’injection. Les pens préremplis sont exclusivement à usage unique et doivent donc être jetés après usage. Une titration de la dose peut être réalisée en début de traitement pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux pouvant survenir lors de l’instauration d’un traitement par interféron. L’utilisation préventive et concomitante de médicaments anti-inflammatoires, analgésiques et/ou antipyrétiques peut prévenir ou atténuer les symptômes pseudo-grippaux survenant occasionnellement au cours du traitement par interféron (voir «Effets indésirables»).

Contre-indications

Plegridy est contre-indiqué:

• chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l'interféron bêta naturel ou recombinant, au peginterféron ou à l'un des autres composants (voir «Composition»),
• chez les patients présentant actuellement une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Lésions hépatiques

Des lésions hépatiques, y compris des cas d'élévation des taux sériques de transaminases hépatiques, d'hépatite et d'hépatite auto-immune, ainsi que de rares cas d'insuffisance hépatique sévère ont été signalés avec les médicaments à base d'interféron bêta. Une élévation des enzymes hépatiques et des lésions hépatiques ont été observées lors de l'utilisation de Plegridy. Les patients doivent être examinés afin de déceler tout signe de lésion hépatique (voir «Effets indésirables»).

Insuffisance hépatique

La prudence est requise lors de l'utilisation de Plegridy chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et une surveillance étroite doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de lésion hépatique. La prudence est également requise lorsque des interférons sont administrés en même temps que d'autres médicaments ayant été associés à des lésions hépatiques (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Dépression

Plegridy doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles dépressifs passés ou actuels et notamment chez les patients présentant déjà des antécédents d'idées suicidaires (voir «Contre-indications»). Une augmentation de la fréquence des dépressions et des idées suicidaires chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par interférons a été observée. Il faut donc demander aux patients de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout signe de dépression et/ou d'idées suicidaires.

Les patients présentant des signes de dépression doivent être surveillés de manière étroite au cours du traitement et traités en conséquence. Une interruption du traitement par Plegridy doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).

Anaphylaxie et réactions d'hypersensibilité

De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées et sont une complication rare d'un traitement par interféron bêta, y compris par Plegridy. Les patients doivent être informés qu'ils doivent interrompre le traitement par Plegridy et consulter immédiatement un médecin en cas de signes et symptômes d'anaphylaxie ou de réactions d'hypersensibilité sévères. Le traitement ne doit pas être repris (voir «Effets indésirables»).

Diminution du nombre de cellules dans le sang périphérique

Une diminution du nombre de cellules de toutes les lignées dans le sang périphérique, incluant une pancytopénie ainsi que de rares cas de thrombopénie sévère, a été rapportée chez les patients traités par interféron bêta. Des cytopénies, incluant une neutropénie sévère et de rares cas de thrombopénie, ont été observées chez les patients traités par Plegridy. Les patients doivent donc être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'une diminution du nombre de cellules dans le sang périphérique (voir «Effets indésirables»). Une prudence particulière est de mise chez les patients présentant une dépression médullaire sévère.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection incluant la survenue de nécroses ont été rapportées après administration sous-cutanée d'interféron bêta. Afin de minimiser les risques de réactions au site d'injection, il convient d'apprendre au patient à utiliser une technique d'injection aseptique. La pratique de l'auto-injection par le patient sera vérifiée périodiquement, notamment en cas de survenue de réactions au site d'injection. En cas de lésion cutanée, éventuellement accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, il faut demander au patient de consulter son médecin traitant. Une nécrose au site d'injection a été rapportée chez un patient traité par Plegridy dans le cadre des études cliniques. La nécessité d'arrêter le traitement après la survenue d'une nécrose au niveau d'un seul site d'injection dépendra de l'étendue de la nécrose (voir «Effets indésirables»).

Affections du rein et des voies urinaires

Syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique associé à différentes néphropathies sous-jacentes, notamment une glomérulosclérose segmentaire et focale (FSGS), une glomérulopathie à lésions glomérulaires minimes (MCGD), une glomérulonéphrite membrano-proliférative (MPGN) et une glomérulopathie extra-membraneuse (MGP), ont été rapportés au cours du traitement par des médicaments à base d'interféron bêta. Les événements ont été rapportés à différents moments du traitement et peuvent se manifester après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière pour détecter tout signe ou symptôme précoce tel que des œdèmes, une protéinurie ou une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant un risque accru de néphropathie. Un traitement immédiat du syndrome néphrotique est nécessaire et l'arrêt du traitement par Plegridy doit être envisagé.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de Plegridy a été examinée dans le cadre d'une étude de dose unique chez des volontaires sains et chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ainsi que d'insuffisance rénale terminale. Aucune différence cliniquement significative des profils pharmacocinétiques n'a été constatée selon la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose que de données limitées concernant la tolérance clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Plegridy chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de MAT, se manifestant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés lors du traitement par des médicaments à base d'interféron bêta. Les événements ont été rapportés à différents moments du traitement et peuvent survenir plusieurs semaines ou années après le début du traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces comprennent une thrombopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes au niveau du SNC (p.ex. confusion, parésie) et une diminution de la fonction rénale. Les résultats biologiques suggérant une MAT comportent une thrombopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse et la présence de schizocytes (fragments d'érythrocytes) sur le frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le taux de thrombocytes, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin et d'évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic d'une MAT est posé, il convient de traiter rapidement le patient (envisager un échange plasmatique) et d'interrompre immédiatement le traitement par Plegridy.

Anomalies biologiques

Le traitement par interféron peut provoquer des anomalies biologiques. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser un hémogramme complet avec formule leucocytaire et numération des thrombocytes, ainsi qu'un bilan biochimique (y compris tests de la fonction hépatique) avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Chez les patients présentant une dépression médullaire, une surveillance plus fréquente de l'hémogramme avec formule sanguine et numération plaquettaire peut être nécessaire.

Des hypothyroïdies et des hyperthyroïdies ont été observées lors de l'utilisation de médicaments à base d'interféron bêta. Des contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients présentant des antécédents de troubles de la fonction thyroïdienne ou en cas d'indication médicale.

Crises convulsives

Plegridy doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises convulsives et les patients traités par des antiépileptiques, notamment si leur épilepsie est insuffisamment contrôlée par des antiépileptiques (voir «Effets indésirables»).

Cardiopathie

Une aggravation de cardiopathies a été rapportée chez des patients traités par interféron bêta. Pour cette raison, les patients atteints d'une cardiopathie significative préexistante telle qu'insuffisance cardiaque, affection coronarienne ou arythmie, doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler toute aggravation de leur cardiopathie, notamment au début du traitement (voir «Effets indésirables»).

Immunogénicité

Les patients sont susceptibles de développer des anticorps contre Plegridy. Les données de patients traités pendant jusqu'à 2 ans par Plegridy suggèrent que moins de 1% des patients (5/715) ont développé des anticorps neutralisants persistants contre l'interféron bêta-1a, liés au traitement. Les anticorps neutralisants sont potentiellement capables de diminuer l'efficacité clinique de Plegridy. 3% des patients (18/681) ont développé des anticorps persistants contre la fraction PEG, liés au traitement.

Dans l'étude ADVANCE, le développement d'anticorps contre la fraction interféron ou la fraction PEG de Plegridy n'a pas eu d'influence notable sur la réaction pharmacodynamique, la sécurité ou l'efficacité clinique, bien que l'analyse ait été limitée par la faible incidence de l'immunogénicité.

L'utilisation de différents tests de détection des anticorps sériques, les différentes séquences d'acides aminés, la variabilité des définitions statistiques d'une positivité des anticorps et les différentes populations de patients limitent la possibilité de comparer l'immunogénicité de différentes préparations.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par pen prérempli, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les patients qui développaient une poussée au cours de l'étude avaient la possibilité de recevoir un traitement standard par des corticostéroïdes. Il a été rapporté que les interférons réduisent l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450 chez l'homme et l'animal. Il convient d'être prudent en cas d'administration de Plegridy avec d'autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l'élimination dépend largement du système du cytochrome P450 hépatique, comme par exemple certaines classes d'anticonvulsivants et d'antidépresseurs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Selon des études menées chez l'animal, il existe un risque éventuellement accru d'avortements spontanés.

Le risque d'avortement spontané chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne peut être évalué de manière adéquate sur la base des données actuellement disponibles. Toutefois, les données disponibles à ce jour n'indiquent pas un risque accru.

Il n'existe aucune étude contrôlée menée sur des femmes enceintes avec l'interféron bêta-1a.

Les données provenant des registres de grossesse de plus de 1000 patientes et de l'expérience post-commercialisation concernant l'utilisation de l'interféron bêta-1a et 1b chez les femmes enceintes exposées en particulier au cours du premier trimestre semblent indiquer que l'incidence des malformations congénitales chez leurs enfants était comparable au risque de base estimé dans la population générale. Les données concernant l'exposition aux interférons au cours des deuxième et troisième trimestres sont très limitées.

Plegridy peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Allaitement

Des informations limitées sur le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait maternel, associées aux propriétés chimiques et physiologiques de l'interféron bêta-1a, suggèrent que les quantités d'interféron bêta-1a excrétées dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet toxique n'a été signalé chez les nourrissons allaités de femmes traitées par l'interféron bêta-1a, mais les données disponibles à ce jour à ce sujet sont très limitées.

Plegridy peut être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets de Plegridy sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les effets indésirables sur le système nerveux central associés au traitement par interféron bêta peuvent affecter l'aptitude du patient à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥ 10% et ≥ 2% par rapport au placebo) associés à l'administration sous-cutanée de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines ont été des érythèmes au site d'injection, des symptômes pseudo-grippaux, une pyrexie, des céphalées, des myalgies, des frissons, une douleur au site d'injection, une asthénie, un prurit au site d'injection et des arthralgies.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant entraîné l'interruption du traitement par 125 µg de Plegridy administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ont été les symptômes pseudo-grippaux (< 1%).

Dans les études cliniques (ADVANCE et ATTAIN), un total de 1468 patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ont reçu Plegridy pendant jusqu'à 278 semaines (65 mois), ce qui correspond à une exposition totale de 4217 années-patients. Au total, 1285 patients ont reçu Plegridy pendant au moins 1 an, 1124 patients pendant au moins 2 ans, 947 patients pendant au moins 3 ans et 658 patients pendant au moins 4 ans. Pendant la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE (année 1), 512 patients au total ont reçu 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et 500 patients ont reçu 125 µg de Plegridy toutes les 4 semaines. Les résultats de la phase randomisée en aveugle de dose de l'étude ADVANCE (année 2) et de l'étude de prolongation portant sur la sécurité ATTAIN (tous les patients ont reçu Plegridy, durée du traitement allant jusqu'à 4 ans) étaient cohérents avec les résultats de la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE de 1 an.

La liste ci-dessous rassemble les effets indésirables survenus chez 512 patients traités par 125 µg de Plegridy administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et chez 500 patients ayant reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 48 semaines.

Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de MedDRA et les classes de systèmes d'organes de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentées selon les catégories suivantes:

• très fréquents (≥ 1/10)
• fréquents (≥ 1/100 et < 1/10)
• occasionnels (≥ 1/1000 et < 1/100)
• rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000)
• très rares (< 1/10 000)
• fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: Thrombopénie.

Rares: Microangiopathie thrombotique, y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique /le syndrome hémolytique et urémique (effet de classe pour tous les médicaments à base d'interféron bêta (voir «Mises en garde et précautions»)).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.

Fréquence indéterminée: Anaphylaxie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées (44% contre 33% dans le groupe sous placebo).

Occasionnels: Convulsions.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée: Hypertension artérielle pulmonaire (effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous «Hypertension artérielle pulmonaire»).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Prurit, alopécie (effet de classe des produits à base d'interféron).

Occasionnels: Urticaire.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: Myalgies (19% contre 6% dans le groupe sous placebo), arthralgies (11% contre 7% dans le groupe sous placebo).

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: Syndrome néphrotique, glomérulosclérose.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Érythème au site d'injection (62% contre 7% dans le groupe sous placebo), symptômes pseudo-grippaux (47% contre 13% dans le groupe sous placebo), pyrexie (45% contre 15% dans le groupe sous placebo), frissons (17% contre 5% dans le groupe sous placebo), douleur au site d'injection (15% contre 3% dans le groupe sous placebo), asthénie (13% contre 8% dans le groupe sous placebo), prurit au site d'injection (13% contre 1% dans le groupe sous placebo).

Fréquents: Hyperthermie, douleur, œdème au site d'injection, chaleur au site d'injection, hématome au site d'injection, éruption au site d'injection, gonflement au site d'injection, décoloration au site d'injection, inflammation au site d'injection.

Rares: Nécrose au site d'injection.

Investigations

Fréquents: Augmentation de la température corporelle, augmentation du taux d'alanine aminotransférase, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de leucocytes.

Affections psychiatriques

Fréquents: Dépression.

Description d'effets indésirables spécifiques

Symptômes pseudo-grippaux

Des symptômes pseudo-grippaux sont survenus chez 47% des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et 13% des patients du groupe sous placebo. L'incidence des symptômes pseudo-grippaux (p.ex. affection pseudo-grippale, frissons, hyperpyrexie, douleurs de l'appareil locomoteur, myalgie, douleur, pyrexie) était maximale au début du traitement et a généralement diminué lors des 6 premiers mois. Parmi les patients ayant rapporté des symptômes pseudo-grippaux, 90% les ont décrits comme étant légers ou modérés. Aucun symptôme considéré comme grave n'est survenu. Moins de 1% des patients traités par Plegridy durant la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE ont arrêté le traitement en raison de symptômes pseudo-grippaux.

Une étude ouverte réalisée chez des patients qui sont passés d'un traitement par l'interféron bêta à un traitement par Plegridy a évalué la survenue et la durée des symptômes pseudo-grippaux traités de façon prophylactique. Chez les patients qui ont présenté des symptômes pseudo-grippaux, le délai médian avant l'apparition des symptômes était de 10 heures (écart interquartile de 7 à 16 heures) après l'injection et la durée médiane était de 17 heures (écart interquartile de 12 à 22 heures).

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection (p.ex. érythème, douleur, prurit ou œdèmes au site d'injection) ont été rapportées par 66% des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines contre 11% des patients du groupe sous placebo. L'érythème a été la réaction au site d'injection la plus fréquemment rapportée. Parmi les patients ayant rapporté des réactions au site d'injection, 95% les ont décrites comme étant légères ou modérées. Un patient parmi les 1468 patients traités par Plegridy dans les études cliniques a présenté une nécrose au site d'injection qui a guéri sous un traitement médical standard.

Anomalies des transaminases hépatiques

L'incidence de l'élévation des taux de transaminases hépatiques était plus élevée chez les patients sous Plegridy que dans le groupe sous placebo. Dans la plupart des cas, les taux enzymatiques étaient < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Une augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase (> 5 fois la LSN) a été rapportée respectivement chez 1% et < 1% des patients du groupe sous placebo et chez 2% et < 1% des patients traités par Plegridy. Dans l'étude ADVANCE, une élévation asymptomatique des taux sériques de transaminases hépatiques associée à une élévation des taux de bilirubine a été observée chez deux patients traités par Plegridy et s'est normalisée à l'arrêt de Plegridy.

Troubles hématologiques

Une diminution du nombre de leucocytes < 3,0 x 10⁹/l a été observée chez 7% des patients traités par Plegridy et chez 1% des patients du groupe sous placebo. Le nombre moyen de leucocytes est resté dans les limites normales chez les patients traités par Plegridy. La baisse du nombre de leucocytes n'était pas associée à un risque plus élevé d'infections ou d'infections graves. L'incidence d'une baisse potentiellement cliniquement significative du nombre de lymphocytes (< 0,5 x 10⁹/l) (< 1%), de neutrophiles (≤ 1,0 x 10⁹/l) (< 1%) et de thrombocytes (≤ 100 x 10⁹/l) (≤ 1%) était similaire chez les patients traités par Plegridy et chez les patients du groupe sous placebo. Deux cas graves ont été rapportés chez des patients traités par Plegridy: un patient (< 1%) a développé une thrombopénie sévère (nombre de thrombocytes < 10 x 10⁹/l) et un autre patient (< 1%) a présenté une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l). Chez les deux patients, le nombre de cellules s'est normalisé à l'arrêt de Plegridy. En comparaison avec le groupe placebo, aucune différence significative du taux d'érythrocytes n'a été observée chez les patients traités par Plegridy.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 16% des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et chez 14% des patients du groupe sous placebo. Moins de 1% des patients traités par Plegridy ont développé une hypersensibilité grave (p.ex. angio-œdème, urticaire) et celle-ci a été rapidement réversible après un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes.

Dépression et idées suicidaires

L'incidence globale des événements indésirables liés à la dépression et aux idées suicidaires a été de 8% dans le groupe traité par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines tout comme dans le groupe sous placebo. L'incidence des événements graves liés à la dépression et aux idées suicidaires a été comparable et faible (< 1%) dans le groupe de patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et dans le groupe sous placebo.

Crises convulsives

L'incidence des crises convulsives a été faible et comparable dans le groupe de patients traités par Plegridy (125 µg toutes les 2 semaines) et dans le groupe sous placebo (< 1% dans les deux groupes).

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés en lien avec l'utilisation de produits à base d'interféron bêta. Ces événements ont été rapportés avec des délais divers allant notamment jusqu'à plusieurs années après le début du traitement par l'interféron bêta.

Affections cardiovasculaires

L'incidence des événements cardiovasculaires a été comparable dans le groupe de patients traités par Plegridy (125 µg toutes les 2 semaines) et dans le groupe sous placebo (7% dans les deux groupes). Aucun événement cardiovasculaire grave n'a été observé chez les patients traités par Plegridy dans le cadre de l'étude ADVANCE.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Réactions anaphylactiques

Dans la phase de post-commercialisation, des réactions d'hypersensibilité graves, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été signalées après l'administration de Plegridy.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage, il convient d'administrer un traitement de soutien approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

L03AB13

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de Plegridy dans la sclérose en plaques n'est pas complètement élucidé. Toutefois, les effets biologiques de Plegridy étant comparables à ceux de l'interféron bêta-1a non pégylé, son mécanisme d'action devrait être comparable. Plegridy se lie au récepteur de l'interféron de type 1 à la surface des cellules et induit une cascade d'événements intracellulaires menant à la régulation de l'expression de gènes induits par l'interféron. On suppose que l'efficacité de Plegridy dans la sclérose en plaques est médiée par ces gènes et leurs produits.

Étant un interféron bêta, Plegridy module des réactions immunitaires qui jouent probablement un rôle dans la pathogenèse de la sclérose en plaques. Considérant la complexité et la multiplicité de la pathogenèse de la maladie, il est probable que Plegridy agisse à plusieurs niveaux, par exemple par une régulation à la hausse des cytokines anti-inflammatoires (p.ex. IL-4, IL-10, IL-27), une régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires (p.ex. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) et l'inhibition de la migration des cellules T activées à travers la barrière hémato-encéphalique. D'autres mécanismes sont cependant envisageables.

Pharmacodynamique

Plegridy est un interféron bêta-1a conjugué à une molécule linéaire de méthoxy-polyéthylène glycol de 20 kDa au niveau du groupe alpha-aminé du résidu d'acides aminés en position N-terminale.

Les interférons sont un groupe de protéines naturelles qui sont synthétisées par des cellules en réponse à des stimuli biologiques et chimiques et qui entraînent de nombreuses réactions cellulaires antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices.

Les propriétés pharmacologiques de Plegridy concordent avec celles de l'interféron bêta-1a et sont probablement médiées par la partie protéique de la molécule.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de Plegridy ont été évaluées après un an (phase contrôlée contre placebo) dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, d'une durée de 2 ans réalisée chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude ADVANCE). 1512 patients ont reçu après randomisation soit 125 µg de Plegridy par injection sous-cutanée toutes les 2 (n = 512) ou 4 (n = 500) semaines soit un placebo (n = 500). Au terme de la première année, les patients du groupe sous placebo ont été randomisés dans les groupes recevant Plegridy toutes les 2 ou 4 semaines, tandis que les patients appartenant déjà aux groupes traités par Plegridy durant la première année ont poursuivi le traitement selon le schéma posologique initial. Les résultats concernant l'efficacité proviennent de la première année de l'étude contrôlée contre placebo. Des études cliniques d'efficacité et de sécurité comparant un interféron bêta-1a/-1b non pégylé comme contrôle actif avec l'interféron bêta-1a n'ont pas été réalisées. Il n'existe pas de données comparant directement Plegridy et l'interféron bêta non pégylé ni de données d'efficacité de Plegridy en substitution à un traitement par interféron non pégylé.

Ont participé à l'étude des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ayant présenté au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes, et au moins 1 poussée au cours de l'année précédant la randomisation, avec un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5. Des examens neurologiques ont été réalisés au début de l'étude, puis toutes les 12 semaines ainsi qu'en cas de suspicion d'une poussée. Des examens IRM cérébraux ont été réalisés au début de l'étude et après 24 et 48 semaines.

Les patients en échec d'un traitement antérieur contre la SEP n'ont pas été inclus dans l'étude.

L'âge moyen de la population de l'étude était de 37 ans et au total, moins de 1% des patients étaient âgés de plus de 59 ans. La durée moyenne de la maladie était de 3,6 ans (médiane: 2,0 ans). En moyenne, 2,5 poussées s'étaient produites au cours des 3 années précédentes et le score EDSS moyen à l'inclusion était de 2,46. Les patients étaient majoritairement de sexe féminin (71%) et n'avaient pas suivi de traitement préalable spécifique contre la SEP (83%).

Le critère d'évaluation principal était le taux annualisé de poussées (annualized relapse rate, ARR) sur 1 an. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de participants avec une poussée, les lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement élargies ainsi que le temps jusqu'à la progression confirmée du handicap, définie comme une augmentation d'au moins un point chez les patients avec un EDSS initial ≥1 ou de 1,5 point chez les patients avec un score EDSS initial de 0, persistant sur 12 semaines. Plegridy a eu un effet statistiquement significatif sur le critère d'évaluation principal et sur tous les critères secondaires.

Par rapport au placebo, Plegridy administré toutes les 2 semaines a réduit l'ARR de 36% après un an (p = 0,0007) (Tableau 2). Dans les sous-groupes définis selon les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion, une réduction uniforme de l'ARR a été constatée. Après un an, Plegridy a réduit le risque de poussées de 39% (p = 0,0003), le risque de progression du handicap confirmée à 12 semaines de 38% (p = 0,0383) et à 24 semaines (analyse post-hoc) de 54% (p = 0,0069), le nombre de lésions en T2 nouvelles ou nouvellement élargies de 67% (p < 0,0001), le nombre de lésions rehaussées au Gd de 86% (p < 0,0001) et le nombre de nouvelles lésions en T1 hypointenses de 53% (p < 0,0001). Un effet thérapeutique a déjà été observé après 6 mois lors d'une administration de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines, montrant une réduction de 61% (p < 0,0001) des lésions en T2 nouvelles ou nouvellement élargies par rapport au placebo. L'administration de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines a eu un effet thérapeutique numériquement plus important à un an sur tous les critères d'évaluation des poussées et IRM que Plegridy administré toutes les 4 semaines.

Les résultats de la première année contrôlée contre placebo de cette étude sont présentés dans le Tableau 2 et dans la Figure 1.

Tableau 2: Résultats cliniques et IRM de l'étude 1*

^ n = 477

* Analyse en intention de traiter (intent-to-treat analysis)

° La progression du handicap était définie comme une augmentation d'au moins 1 point chez les patients avec un EDSS initial ≥ 1 ou de ≥ 1,5 chez les patients avec un EDSS initial de 0.

Figure 1: Temps jusqu'à la première poussée

[Pourcentage de patients avec poussée; Début de l'étude; Période de l'étude (semaines)]

Plegridy 125 µg toutes les 2 semaines (n = 512) contre placebo (n = 500). Hazard Ratio (IC à 95%) = 0,61 (0,47, 0,80), p = 0,0003

Les résultats sur 2 ans ont confirmé que l'efficacité était maintenue au-delà de la première année de l'étude contrôlée contre placebo. Une analyse post-hoc a montré après deux ans chez les patients traités par Plegridy toutes les 2 semaines une diminution statistiquement significative des critères d'évaluation comprenant l'ARR (24%, p = 0,0209), le risque de poussées (24%, p = 0,0212), le risque de progression du handicap confirmée à 24 semaines (36%, p = 0,0459) et les critères d'évaluation IRM (lésions en T2 nouvelles/élargies 60%, lésions Gd+ 71% et nouvelles lésions hypointenses en T1 53%; p < 0,0001 pour tous les critères), par rapport aux patients traités par Plegridy administré toutes les 4 semaines. Dans l'étude de prolongation ATTAIN, l'efficacité à long terme de Plegridy lors d'un traitement continu a été maintenue sur une période allant jusqu'à 4 ans.

Des sous-groupes de patients présentant une maladie plus active ont été définis selon le nombre de poussées et les critères IRM, comme décrits ci-dessous, avec les résultats d'efficacité suivants:

• Pour les patients ayant eu ≥ 1 poussée l'année précédente et ≥ 9 lésions en T2 ou ≥ 1 lésion Gd+ (n = 1401), le taux annualisé de poussée durant la première année était de 0,39 pour le groupe sous placebo, 0,29 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 4 semaines et 0,25 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux de la population générale.

• Pour les patients ayant eu ≥ 2 poussées l'année précédente et au moins 1 lésion Gd+ (n = 273), le taux annualisé de poussée durant la première année était de 0,47 pour le groupe sous placebo, 0,35 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 4 semaines et 0,33 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous-groupe étaient numériquement comparables à ceux de la population générale mais n'étaient pas statistiquement significatifs.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée de peginterféron bêta-1a à des patients atteints de sclérose en plaques, le pic de concentration a été atteint entre 1 et 1,5 jour après l'administration d'une dose. La C_max (moyenne ± DS) était de 280 ± 79 pg/ml après administration répétée de 125 µg toutes les 2 semaines. Les concentrations sériques de peginterféron bêta-1a ont augmenté de manière à peu près proportionnelle à la dose après l'administration de 63 à 188 µg.

Distribution

Après administration sous-cutanée de doses répétées de 125 µg toutes les 2 semaines, le volume de distribution non corrigé pour la biodisponibilité (moyenne ± DS) était de 481 ± 105 l.

Métabolisme

La conjugaison covalente d'une fraction PEG à une protéine peut modifier les propriétés in vivo de la protéine non modifiée et par exemple diminuer l'excrétion rénale et la protéolyse, allongeant ainsi la demi-vie circulante. Chez les patients atteints de SEP, la clairance moyenne du peginterféron bêta-1a était de 4,1 ± 0,4 l/h après administration répétée à intervalles de 2 semaines.

Élimination

Voir la rubrique «Métabolisme».

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Une étude de dose unique réalisée chez des sujets sains et des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale a montré une hausse fractionnée de l'AUC_0-tlast (31-49%) et de la C_max (26-42%) chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à ≤ 80 ml/minute), modérée (clairance de la créatinine de 30 à < 50 ml/minute) et sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/minute), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/minute). Les patients présentant une maladie rénale en phase terminale et nécessitant une hémodialyse 2 à 3 fois par semaine ont présenté une AUC et une C_max similaires à celles des sujets ayant une fonction rénale normale. Chaque hémodialyse a réduit la concentration de peginterféron bêta-1a d'environ 24%, ce qui suggère que l'hémodialyse élimine partiellement le peginterféron bêta-1a de la circulation systémique.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du peginterféron bêta-1a n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Patients âgés

L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée.

Données précliniques

Toxicologie

L'interféron bêta-1a humain est pharmacologiquement actif chez le singe rhésus. Étant donné l'immunogénicité des interférons humains chez le singe rhésus, la durée de ces études était limitée à 5 semaines. L'administration sous-cutanée hebdomadaire de peginterféron bêta-1a à des doses jusqu'à 55 fois supérieures à la dose thérapeutique sur une base de mg/kg (pour un poids corporel de 70 kg) pendant 5 semaines consécutives à des singes rhésus n'a pas entraîné de signe de toxicité.

Mutagénicité

Le peginterféron bêta-1a n'a pas été mutagène dans le test in vitro de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) ni clastogène dans un test in vitro sur les lymphocytes humains.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec le peginterféron bêta-1a.

Toxicité sur la reproduction

L'administration sous-cutanée hebdomadaire de peginterféron bêta-1a à une dose 70 fois supérieure à la dose thérapeutique sur une base de mg/kg (pour un poids corporel de 70 kg) à des singes rhésus femelles ayant atteint la maturité sexuelle pendant un cycle menstruel (jusqu'à 5 semaines) a entraîné des irrégularités de la menstruation, une anovulation et une diminution du taux sérique de progestérone. Ces effets correspondent aux effets abortifs observés après l'administration d'interféron bêta non pégylé. Ces effets ont été réversibles après l'arrêt de la préparation. On ignore dans quelle mesure les données non cliniques peuvent être extrapolées à l'être humain.

Tératogénicité

Aucune étude de toxicité de la reproduction chez des animaux en gestation n'a été réalisée avec le peginterféron bêta-1a.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

Ne pas congeler. Jeter en cas de congélation accidentelle.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

À l'abri de la lumière et à température ambiante (jusqu'à 25°C), Plegridy peut être conservé pendant 30 jours au maximum. Si nécessaire, il est possible de sortir Plegridy du réfrigérateur, puis de l'y remettre. Le stockage non réfrigéré ne doit pas dépasser une durée totale de 30 jours à une température maximale de 25°C et à l'abri de la lumière.

Une fois sorti du réfrigérateur, il convient d'attendre environ 30 minutes pour que Plegridy atteigne la température ambiante. Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme de l'eau chaude par exemple pour réchauffer Plegridy.

Ne pas utiliser Plegridy pen prérempli si le liquide est coloré, trouble ou contient des particules en suspension. La solution injectable doit être limpide et incolore.

Solution injectable (pen prérempli)

Le pen prérempli contient une solution limpide et incolore pour injection sous-cutanée.

Plegridy PEN contient une solution prête à l'emploi en pen prérempli de 0,5 ml. La seringue est déjà munie d'une aiguille. La seringue en verre se trouve dans un dispositif pour injection à usage unique (pen-injecteur à ressort).

La préparation ne contient aucun agent conservateur. Tout médicament ou matériel non utilisé doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

65242 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.