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Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

CYP1A2-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der CYP1A2-Substrate. Ciprofloxacin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ropinirol, dreimal täglich 2 mg, im Schnitt um 84 %. Ciprofloxacin, 500 mg zweimal täglich peroral über zweieinhalb Tage, verringerte die Clearance von intravenösem Lidocain bei gesunden Probanden um ca. 22 %. Enoxacin, Cimetidin und Fluvoxamin erhöhten die Gesamthemmung der Phosphodiesterase-4 durch Roflumilast um ca. 25 %, 47 % bzw. 59 %.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe möglich

Die Wirkungen von Stoffen, die überwiegend durch CYP1A2 abgebaut werden (Anagrelid, Cinacalcet, Lidocain, Loxapin, Riluzol, Roflumilast, Ropinirol), können durch gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Hemmern verstärkt werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Patienten, die ein CYP1A2-Substrat erhalten, sind bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP1A2-Hemmer (Ciprofloxacin, Fluvoxamin) auf verstärkte Wirkungen zu überwachen: Eine Dosisverminderung kann nötig werden. Wurde die Dosierung des CYP1A2-Substrats verringert, muss sie nach dem Absetzen des CYP1A2-Hemmers wieder nach Bedarf erhöht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vemurafenib ist ein mässiger CYP1A2-Hemmer: Die wiederholte Gabe von Vemurafenib über 15 Tage erhöhte die Plasmaverfügbarkeit einer Einzeldosis Coffein durchschnittlich auf das 2,5-Fache (maximal bis zum 10-Fachen).

Verstärkte Wirkungen der CYP1A2-Substrate möglich

Vemurafenib kann möglicherweise innerhalb von einigen Tagen die Wirkungen von CYP1A2-Substraten (Agomelatin, Aminophyllin, Chinin, Cinacalcet, Coffein, Clozapin, Duloxetin, Melatonin, Rasagilin, Riluzol, Roflumilast, Ropinirol, Theophyllin) verstärken. Je nach dem pharmakologischen Profil des CYP1A2-Substrats können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und einem der betroffenen CYP1A2-Substrate nötig, sind die Patienten zu Beginn der gleichzeitigen Therapie über mehrere Tage sorgfältig auf eventuell verstärkte Effekte zu beobachten und die Dosierung des CYP1A2-Substrats nach Bedarf anzupassen.

Vorsichtshalber überwachen

Riluzol wird hauptsächlich durch CYP1A2 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP1A2-Induktoren mit einer beschleunigten Clearance zu rechnen ist. Daten liegen nicht vor.

Verminderte Wirksamkeit von Riluzol möglich

Die Wirksamkeit von Riluzol wird möglicherweise durch CYP1A2-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) beeinträchtigt.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP1A2-Induktoren sollen die Patienten auf ausreichende Wirksamkeit von Riluzol beobachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen