Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Typhus-Lebendimpfstoff, oral - Chemotherapeutika, antimikrobielle
Voraussetzung für eine ausreichende Serokonversion auf orale Lebend-Impfstoffe ist das Überleben der Impfkeime. Antibiotika, Sulfonamide und Malariamittel sind gegen Salmonellen und Vibrionen wirksam. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika oder Malariamitteln den Impferfolg in Frage stellen. In einer Studie an 195 Probanden beeinträchtigte vor allem Proguanil die Immunantwort auf den Typhus-Lebend-Impfstoff; in einer weiteren Studie an 330 Kindern beeinträchtigte die Kombination Atovaquon/Proguanil die Immunantwort auf orale Lebend-Impfstoffe gegen Typhus und Cholera nicht.
Beeinträchtigung der Immunantwort möglich
Die gleichzeitige Anwendung von oralen, bakteriellen Lebend-Impfstoffen mit Antibiotika oder Malariamitteln kann den Impferfolg beeinträchtigen.
Obwohl einige Studien keine Beeinträchtigung der Immunantwort zeigten, sollen die genannten Malariamittel und Antibiotika nicht gleichzeitig mit bakteriellen, oralen Lebend-Impfstoffen angewandt werden. Eine Prophylaxe bzw. Therapie mit Malariamitteln oder Antibiotika soll frühestens 3 Tage nach Einnahme der letzten Impfdosis begonnen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Purin-Antagonisten - Salazine
Salazine hemmen das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT), das am Metabolismus der Purin-Antagonisten wesentlichen Anteil hat; erhöhte Plasmakonzentrationen an 6-Thioguanin-Nukleotiden wurden gemessen. Möglicherweise sind weitere, noch unbekannte Mechanismen beteiligt.
Verstärkte myelosuppressive Wirkung
Durch gleichzeitige Behandlung mit 5-Aminosalicylsäure-Derivaten (Salazinen) können die Wirkungen von Purin-Antagonisten (Azathioprin, Mercaptopurin, Tioguanin) verstärkt werden. Unerwünschte Wirkungen können vermehrt auftreten; vor allem Blutbildschäden (Leukopenie, Anämie, Panzytopenie) können schon nach ungewöhnlich kurzer Behandlungszeit auftreten.
Purin-Antagonisten und Salazine sollen nur mit grosser Vorsicht in Kombination eingesetzt werden; das Blutbbild soll sehr sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
BCRP-Substrate - BCRP-Inhibitoren
Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) können möglicherweise die Elimination von BCRP-Substraten hemmen und damit deren Wirkungen verstärken. Eine Einzeldosis Rolapitant 180 mg verdoppelte etwa die Cmax und AUC von Sulfasalazin.
Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Afatinib, Alectinib, Dasabuvir, Ketoconazol, Lapatinib, Olaparib, Osimertinib, Paritaprevir, Regorafenib, Ritonavir, Rolapitant, Safinamid, Tafamidis, Tedizolid, Vemurafenib, Vismodegib) kann die Wirkungen von BCRP-Substraten möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten BCRP-Inhibitoren und BCRP-Substraten (Daunorubicin, Doxorubicin, Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin) sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die Dosierung der BCRP-Substrate ist nach Bedarf zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
BCRP-Substrate - Tivozanib
Tivozanib kann den Efflux-Transporter BCRP im Darm hemmen und damit möglicherweise die Plasmakonzentrationen von BCRP-Substraten erhöhen. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit Tivozanib kann die Wirkungen von BCRP-Substraten möglicherweise verstärken.
Nach Angaben der Hersteller kann die um 2 Stunden zeitversetzte Einnahme von Tivozanib und BCRP-Substraten die Wechselwirkung minimieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sulfonylharnstoffe - Sulfonamide
Als möglicher Mechanismus wird eine Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP2C8, CYP2C9) der Sulfonylharnstoffe durch Sulfonamide angenommen. In Einzelfällen haben Sulfonamide bei Risikopatienten auch alleine Hypoglykämien hervorgerufen, so dass additive pharmakodynamische Effekte beteiligt sein könnten. Cotrimoxazol erhöhte das Risiko für Hypoglykämien bei Patienten, die gleichzeitig Glibenclamid eingenommen hatten, ca. um das 2,7-fache und bei Patienten, die mit Glipizid behandelt wurden, ca. um das 3,1-Fache.
Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung möglich
Die hypoglykämische Wirkung der Sulfonylharnstoffe kann durch gleichzeitige Behandlung von Sulfonamiden innerhalb weniger Tage verstärkt werden. In Einzelfällen können Hypoglykämien mit Tremor, Schwitzen, Tachykardie und Verwirrung sowie vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen (z. B. Seh-, Sprech-, Empfindungsstörungen, Lähmungserscheinungen) auftreten.
Zu Beginn und beim Absetzen einer Sulfonamid-Behandlung während einer Sulfonylharnstoff-Therapie soll besonders bei Patienten mit Risikofaktoren die Blutglucose sehr sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf ist die Sulfonylharnstoff-Dosierung anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Digoxin und -Derivate - Sulfasalazin
Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Sulfasalazin war die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei 10 gesunden Probanden im Durchschnitt um 24 % vermindert.
Verminderte Wirksamkeit von Digoxin bzw. seinen Derivaten möglich
In Einzelfällen kann die gleichzeitige Einnahme mit Sulfasalazin die Wirksamkeit von Digoxin und Digoxin-Derivaten beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Sulfasalazin erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit des Herzglykosids hin beobachtet werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die zeitliche Trennung der Einnahme das Ausmass der Wechselwirkung verringert.
Es ist nicht bekannt, ob andere Salazine bzw. Digitoxin in gleicher Weise interagieren.
Vorsichtshalber überwachen
Vitamin-K-Antagonisten - Salazine
In 2 Fällen wird eine verminderte antithrombotische Wirksamkeit von Warfarin unter Mesalazin bzw. Sulfasalazin berichtet, in einem weiteren Fall war der INR 3 Wochen nach Beginn einer Sulfasalazin-Behandlung deutlich erhöht. Zu Grunde liegende Mechanismen sind nicht bekannt; obwohl die Salazine (Amino-)Salicylate sind, werden typische Salicylat-Interaktionen auf Grund ihrer Pharmakodynamik und Pharmakokinetik nicht erwartet.
Verstärkte oder verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Salazinen sind sowohl eine verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung als auch eine verminderte antithrombotische Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Salazinen sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen der Vitamin-K-Antagonisten entsprechend angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate von BCRP bzw. P-Glycoprotein - Proteinkinase-Inhibitoren
Aus In-vitro-Daten ist zu schliessen, dass die Proteinkinase-Inhibitoren Abemaciclib und Brigatinib in klinisch relevanten Konzentrationen die Effluxtransporter P-Glycoprotein und BCRP hemmen und daher die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, deren Efflux durch diese Transportproteine vermittelt wird, möglicherweise erhöhen.
Verstärkte Wirkungen der BCRP- bzw. P-Glycoprotein-Substrate möglich
Die Wirkungen von BCRP- und P-Glycoprotein-Substraten werden möglicherweise durch Proteinkinase-Inhibitoren verstärkt.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Inhibitoren und BCRP-Substraten bzw. P-Glycoprotein-Substraten. Auf unerwünschte Wirkungen ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfasalazin - Rifampicin
Sulfasalazin wird im Dickdarm durch Darmbakterien in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin) gespalten; Mesalazin ist der wirksame Metabolit. In einer Studie bewirkte Rifampicin/Ethambutol (10 mg/kg/Tag bzw.15 mg/kg/Tag), vermutlich durch Schädigung der Darmflora, eine verminderte Spaltung von Sulfasalazin: die Plasmakonzentrationen von Mesalazin sanken um ca. 60 %.
Verminderte Wirksamkeit von Sulfasalazin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin kann möglicherweise die Wirksamkeit von Sulfasalazin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin ist auf ausreichende Wirksamkeit von Sulfasalazin zu achten. Alternativ können andere Salazine (Mesalazin, Olsalazin) eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sulfasalazin - Ampicillin
Sulfasalazin wird im Dickdarm durch Darmbakterien in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin) gespalten. Mesalazin ist der wirksame Metabolit. In einer Studie bewirkte Ampicillin (250 mg viermal täglich über 5 Tage), vermutlich durch Schädigung der Darmflora, eine verminderte Spaltung von Sulfasalazin (2 g): die Bioverfügbarkeit von Mesalazin sank um ca. 36 %.
Verminderte Wirksamkeit von Sulfasalazin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ampicillin kann möglicherweise die Wirksamkeit von Sulfasalazin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ampicillin ist auf ausreichende Wirksamkeit von Sulfasalazin zu achten. Alternativ können andere Salazine (Mesalazin, Olsalazin) eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
BCRP-Substrate - Leflunomid, Teriflunomid
Leflunomid und Teriflunomid sind Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und können möglicherweise die Elimination von BCRP-Substraten hemmen und damit deren Wirkungen verstärken.
Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den BCRP-Inhibitoren Leflunomid bzw. Teriflunomid kann die substanzspezifischen Wirkungen von BCRP-Substraten (Daunorubicin, Doxorubicin, Sulfasalazin, Topotecan) möglicherweise verstärken.
Leflunomid bzw. Teriflunomid und die genannten BCRP-Substrate sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Die Patienten sollen engmaschig auf Symptome einer Überdosierung der BCRP-Substrate überwacht und deren Dosierungen bei Bedarf verringert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate von Transportproteinen - Encorafenib
Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate von BCRP bzw. P-Glycoprotein - Neratinib
Aus In-vitro-Daten ist zu schliessen, dass Neratinib in klinisch relevanten Konzentrationen die Effluxtransporter P-Glycoprotein und BCRP hemmt. In einer Studie erhöhte Neratinib (240 mg/Tag) bei Einmalgabe von Digoxin (0,5 mg) die Cmax bzw. AUC von Digoxin um ca. 54 % bzw. 32 %.
Verstärkte Wirkungen der BCRP- bzw. P-Glycoprotein-Substrate nicht auszuschliessen
Die Wirkungen von BCRP- und P-Glycoprotein-Substraten werden möglicherweise durch Neratinib verstärkt.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Neratinib und BCRP-Substraten bzw. P-Glycoprotein-Substraten. Die unerwünschten Wirkungen sind genau zu beobachten.
Vorsichtshalber überwachen
