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- ATC-код L04AD01
- EAN 7680449150301
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Ciclosporin 50 mg
Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantwort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Bosentan - CiclosporinVermutlich hemmt Ciclosporin die Transportproteine (OATP1B1), die die Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten vermitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin waren die initialen Tal-Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Anwendung von Bosentan. Im Steady-state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach erhöht. Die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin nahmen dagegen um ungefähr 50 % ab, wahrscheinlich aufgrund der Induktion von CYP3A4 durch Bosentan.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan/verminderte Wirksamkeit von Ciclosporin möglich
Die gleichzeitige Behandlung kann die Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen und die Wirkungen von Bosentan verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Bosentan ist kontraindiziert. Als alternativer Endothelin-Antagonist kommt Ambrisentan in Frage, jedoch unter Begrenzung der Höchstdosis auf 5 mg täglich. Auch die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und Tacrolimus bzw. Sirolimus wird nicht empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Natalizumab, Ocrelizumab - Immunsuppressiva und ImmunmodulatorenAdditive immunsuppressive Effekte. Das Risiko, unter der Therapie mit Natalizumab eine PML zu erleiden, lag in einer schwedischen Untersuchung von etwa 100 000 Patienten in der Grössenordnung von 1 bis 5 Promille und stieg mit der Dauer der Behandlung. Bei Vorbehandlung mit Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mitoxantron oder Methotrexat war das Risiko zwei- bis dreimal höher.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist. Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine Virusinfektion des ZNS, kann sich entwickeln. Eine PML führt in der Regel zu schwerer Behinderung oder zum Tod. Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Nach dem Absetzen von Natalizumab bleiben immunsuppressive Wirkungen noch etwa 12 Wochen bestehen. Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab ist möglich. Als Vorbehandlung gegen infusionsbedingte Reaktionen von Ocrelizumab wird Methylprednisolon empfohlen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dabigatran - P-Glycoprotein-InhibitorenDabigatran ist Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird das P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Eine Einzeldosis von Dronedaron erhöhte die Dabigatran-Exposition um das 2,1-fache (+114%) und mehrere Dosen um das 2,4-fache (+136%).
Verstärkte Wirkungen von Dabigatran - Blutungsgefahr
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Statine - CiclosporinCiclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Aufnahme der genannten Statine in die Leber und die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination bestimmt. Eine etwa 7-fach erhöhte Plasmakonzentration von Rosuvastatin bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin wurde gemessen. Eine Einzeldosis Ciclosporin im Steady-State erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin im Schnitt auf das 4,6-Fache, die Bioverfügbarkeit von Simvastatin wurde auf etwa das Achtfache erhöht. Erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind bei erhöhten Plasmakonzentrationen für alle Statine beschrieben.
Erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine erhöht: Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Pitavastatin, Rosuvastatin bzw. Simvastatin ist kontraindiziert. Andere Statine (z.B. Fluvastatin, Pravastatin) können als Alternativen erwogen werden; sie müssen aber mit Vorsicht eingesetzt werden. Alle Patienten, die Statine einnehmen, sollen über Myopathien als mögliche unerwünschte Wirkung informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ihren Arzt aufsuchen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Cladribin - Immunsuppressiva und ImmunmodulatorenAdditive immunsuppressive Effekte.
Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich
Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Cladribin Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine schwerwiegende hämatologische Toxizität bzw. eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Cladribin sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind. Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Cladribin ist möglich.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Varizellen-Lebend-Impfstoff - ImmunsuppressivaImmunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantowort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot-Impfstoffe oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.Seronegative Leukämie-Patienten sollen nur in der vollständigen hämatologischen Remission und nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie geimpft werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
BCG bei Blasenkarzinom - ImmunsuppressivaImmunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.
Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich
Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunreaktion durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten.Die BCG-Therapie des Blasenkarzinoms darf nicht während einer Immunsuppression vorgenommen werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Immunsuppressiva - JohanniskrautInhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren das Transportprotein P-Glycoprotein sowie CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysiert. Johanniskraut-Extrakt, 600 mg über 14 Tage, verringerte die AUC von Ciclosporin im Schnitt auf 46 %; die AUC von Tacrolimus wurde durch Johanniskraut-Extrakt in der gleichen Dosierung im Schnitt auf 42 % gesenkt.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die therapeutischen Wirkungen der Immunsuppressiva Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus inklusive Temsirolimus können durch Johanniskraut-Extrakte innerhalb weniger Tage abgeschwächt werden. Akute Transplantat-Abstossungsreaktionen können auftreten.
Während einer Behandlung mit den betroffenen Immunsuppressiva sollen keine Johanniskraut-Präparate, auch keine Johanniskraut-haltigen Tees oder Teemischungen eingenommen werden, um den Therapieerfolg nicht zu gefährden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darifenacin - P-Glycoprotein-InhibitorenIn-vitro-Befunden zufolge ist Darifenacin ein P-Glycoprotein-Substrat. Der Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Arzneistoffen, die P-Glycoprotein-Substrate sind, in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance der betroffenen Arzneistoffe vermindert.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Dronedaron, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Aliskiren - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeDas Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Arzneistoffen in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird dieses Transportprotein gehemmt, ist die Clearance der betroffenen Arzneistoffe vermindert. Eine Einzeldosis Ciclosporin (200 mg bzw. 600 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Aliskiren-Einzeldosen (75 mg) jeweils um etwas das Fünffache. Itraconazol (zweimal täglich 100 mg über 5 Tage) erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit einer Aliskiren-Einzeldosis (150 mg) im Schnitt um das 6,5-Fache.
Verstärkter Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit einem starken P-Glycoprotein-Inhibitor (Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Itraconazol) kann die Wirkungen von Aliskiren verstärken; eine unerwünscht starke Blutdrucksenkung ist möglich.
Die gleichzeitige Behandlung mit Aliskiren und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren ist vorsichtshalber kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lercanidipin - CiclosporinBei gleichzeitiger Behandlung mit Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beider Wirkstoffe gemessen: In einer Studie an jungen, gesunden Probanden blieben die Plasmakonzentrationen von Lercanidipin unverändert , wenn Ciclosporin 3 Stunden nach der Lercanidipin-Einnahme gegeben wurde, während die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin um 27 % erhöht war. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die Lercanidipin-Plasmakonzentrationen aber auf ca. das Dreifache und die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin um durchschnittlich 21 %.
Verstärkte Wirkungen von Lercanidipin (Blutdruckabfall)
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin erhöht die Bioverfügbarkeit von Lercanidipin stark; entsprechend ist mit einer verstärkten Blutdrucksenkung zu rechnen. Auch die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin kann erhöht sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Lercanidipin ist nach Angaben des Herstellers von Lercanidipin kontraindiziert. Die Hersteller Ciclosporin-haltiger Arzneimittel raten zur Vorsicht bei gleichzeitiger Behandlung mit Lercanidipin; die gleichzeitige Gabe sei zu vermeiden. Als alternative Calciumantagonisten kommen Felodipin oder Nitrendipin in Frage. Andere Calciumantagonisten erhöhen die Ciclosporin-Plasmakonzentrationen, so dass bei gleichzeitiger Behandlung eine entsprechende Überwachung erforderlich ist; siehe hierzu die Monographie Ciclosporin-Calciumantagonisten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nifedipin und Ciclosporin wurden vermehrt Zahnfleischwucherungen gefunden (siehe hierzu die Monographie Ciclosporin-Nifedipin).
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Mifamurtid - Calcineurin-InhibitorenTheoretisch können die Calcineurin-Inhibitoren die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten stören und so die Wirksamkeit von Mifamurtid beeinträchtigen.
Verminderte Wirksamkeit von Mifamurtid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) kann die Wirksamkeit von Mifamurtid beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Mifamurtid und Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ciclosporin - TacrolimusVermutlich handelt es sich um additive Nephrotoxizität. Ausserdem gibt es vereinzelt Hinweise auf eine Hemmung der Elimination von Ciclosporin durch Tacrolimus.
Verstärkte Nephrotoxizität
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Tacrolimus ist eine schwere Nierendysfunktion mit Hyperkaliämie und erhöhtem Serum-Kreatinin nicht auszuschliessen. Nephrotoxisch relevante Vollblutkonzentrationen beider Immunsuppressiva können unbeabsichtigt bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus vorkommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Tacrolimus soll vermieden werden. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Zunächst sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die klinischen Situation des Patienten geprüft werden. Solange hohe Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen vorliegen, darf Tacrolimus nicht gegeben werden. Tacrolimus soll erst 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin gegeben werden. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen auch nach der Umstellung auf Tacrolimus zu überwachen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Brivudin - ImmunsuppressivaDie Wirksamkeit von Brivudin in der Dosierung von 125 mg einmal täglich über sieben Tage wurde nur bei immunkompetenten Patienten untersucht. Für die Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patienten gibt es keine klinischen Belege.
Möglicherweise verminderte virustatische Wirksamkeit von Brivudin
Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie ist die virustatische Wirksamkeit von Brivudin gegen Herpes zoster unsicher. Ausserdem sind Patienten mit Immunschwäche durch eine Infektion mit Herpes zoster besonders gefährdet.
Eine Infektion mit Herpes zoster bei immungeschwächten Patienten soll nicht mit Brivudin behandelt werden. Da diese Patienten durch eine Herpes-zoster-Infektion besonders gefährdet sind, sollen sie umgehend ein Virustatikum erhalten, dessen Wirksamkeit auch bei immungeschwächten Patienten belegt ist, z. B. Aciclovir.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fidaxomicin - P-Glycoprotein-InhibitorenFidaxomicin ist ein Substrat von P-Glycoprotein: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-Glycoprotein-Inhibitors Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Fidaxomicin bei gesunden Probanden auf ca. das Doppelte und die seines aktiven Metabolten OP-1118 auf ca. das Vierfache.
Erhöhte Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin
Die gleichzeitige Behandlung mit potenten Inhibitoren des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin deutlich erhöhen. Die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition ist allerdings noch unklar. Fidaxomicin wird nur wenig systemisch absorbiert und wirkt lokal im Darm.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fidaxomicin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren wird derzeit nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) - ImmunsuppressivaImmunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Saccharomyces-Infektionen werden dadurch begünstigt. Saccharomyces ist ein lebender Mikroorganismus, der bei abwehrgeschwächten Patienten durch Migration aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf oder durch äussere Verunreinigung von Zentralvenenkathetern generalisierte Hefeinfektionen hervorrufen kann.
In Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen
Patienten, die während einer immunsuppressiven Behandlung Hefepräparate (Saccharomyces cerevisiae bzw. boulardii) erhielten, erkrankten in Einzelfällen an Fungämien und Hefeinfektionen innerer Organe. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.
Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - CeritinibLaut Herstellerangaben ist Ceritinib ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Ceritinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Die gleichzeitige Gabe mit Ceritinib, 750 mg täglich, erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich um das 5,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ceritinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Simeprevir - CiclosporinDie gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Simeprevir im Schnitt auf das 5,8-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Verantwortlich hierfür könnte die Hemmung von P-Glycoprotein durch Ciclosporin sein; Simeprevir ist ein Substrat dieses Effluxtransporters.
Verstärkte Wirkungen von Simeprevir
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann die Wirkungen von Simeprevir verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Simeprevir und Ciclosporin wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Lumacaftor/IvacaftorLumacaftor induziert mit CYP3A4 ein Isoenzym, das grossen Anteil am oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva hat. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verminderte immunsuppressive Wirksamkeit
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumacaftor kann die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannnten Immunsuppressiva und Lumacaftor/Ivacaftor wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Grazoprevir - OATP1B1-InhibitorenGrazoprevir ist ein OATP1B1-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Eine Einmaldosis von Ciclosporin (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Grazoprevir ca. um das 15-Fache.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Grazoprevir
Bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren (Atazanavir, Ceftobiprol, Ciclosporin, Cobicistat, Darunavir, Gemfibrozil, Lopinavir, Olaparib, Rifampicin, Saquinavir, Tipranavir, Vismodegib) werden erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen mit einem erhöhten Risiko des Anstiegs der Transaminasen befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Grazoprevir und OATP1B1-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tenofoviralafenamid - P-Glycoprotein-InhibitorenTenofoviralafenamid ist ein P-Glycoprotein-Substrat. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Tenofovir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Chinidin, Ciclosporin, Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen von Tenofoviralafenamid verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tenofoviralafenamid 25 mg und den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Bei einer HIV-Kombinationstherapie soll die Tagesdosis von Tenofoviralafenamid auf 10 mg verringert werden. Emtricitabin/Tenofoviralafenamid in der Dosierung 10 mg/d kann in Kombination mit Cobicistat bzw. Ritonavir mit einem HIV-Protease-Inhibitor (Atazanavir, Darunavir, Lopinavir) zur HIV-Therapie eingesetzt werden. Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid sowie Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid sollen nicht mit anderen HIV-Arzneimitteln kombiniert werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - PitolisantPitolisant kann CYP3A4 in vitro induzieren und es ist nicht auszuschliessen, dass es die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten in vivo senken kann. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Voxilaprevir - CiclosporinDer starke OATP1B-Hemmer Ciclosporin kann die Plasmakonzentration des OATP1B1-Substrats Voxilaprevir wesentlich erhöhen. Eine 600-mg-Einzeldosis von Ciclosporin erhöhte die AUC einer 100-mg-Einzeldosis Voxilaprevir im Schnitt auf das 9,4-Fache. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.
Verstärkte Wirkungen von Voxilaprevir möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann die Wirkungen von Voxilaprevir verstärken. Die bekannten unerwünschten Wirkungen von Voxilaprevir (Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen) können vermehrt bzw. verstärkt auftreten; das Sicherheitsprofil von Voxilaprevir ist aber noch weitgehend unbekannt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Voxilaprevir und Ciclosporin wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Allergenextrakte - ImmunsuppressivaDie Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie setzt vermutlich ein funktionierendes Immunsystem voraus. Untersuchungen zum Einfluss einer immunsuppressiven Therapie auf die Effektivität einer Hyposensibilisierung liegen aber nicht vor.
Verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich
Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie durch die Behandlung mit Immunsuppressiva beeinträchtigt wird.
Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Clofarabin - Nephrotoxische StoffeClofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden und wahrscheinlich tubulär sezerniert; daher wird erwartet, dass nephrotoxische Arzneimittel die Bioverfügbarkeit erhöhen. Ausserdem ist eine additive Nephrotoxizität möglich.
Verstärkte Toxizität von Clofarabin
Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die tubulär sezerniert werden, wie nicht-steroidale Antiphlogistika, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Platin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, (Val)Aciclovir und (Val)Ganciclovir, kann besonders während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung die Nephrotoxizität verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneistoffen oder Arzneistoffen, die tubulär sezerniert werden, soll besonders während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung vermieden werden. Vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Immunsuppressiva - Azol-AntimykotikaDie Azol-Antimykotika hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das am oxidativen Metabolismus von Ciclosporin bzw. Tacrolimus massgeblich beteiligt ist. Posaconazol erhöhte die AUC von Tacrolimus durchschnittlich auf das 4,6-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Isavuconazol erhöhte die Ciclosporin-AUC nur geringfügig (plus 29 %), die Tacrolimus-AUC aber im Schnitt um 125 %. Bei bukkaler Anwendung von Miconazol muss ebenfalls mit einer Interaktion gerechnet werden, weil dabei auch eine relevante Enzymhemmung auftreten kann.
Verstärkte Toxizität der Immunsuppressiva - Einschränkung der Nierenfunktion
Azol-Antimykotika (Isavuconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Voriconazol) können die Wirkungen von Ciclosporin und Tacrolimus innerhalb einiger Tage verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva können vermehrt und verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität sowie zu Blutdruckanstieg, Hyperglykämie und Erbrechen kommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Azol-Antimykotika (inklusive Ketoconazol beim Cushing-Syndrom und bukkaler Anwendung von Miconazol) unerlässlich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva und ggf. die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva ist nach Bedarf zu reduzieren. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Posaconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa drei Viertel und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol wird eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis auf etwa die Hälfte und der Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen. Bei Haut- und Nagelmykosen kommt als alternatives Antimykotikum Terbinafin in Frage. Beim Absetzen der Azol-Antimykotika müssen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin bzw. Tacrolimus wieder sorgfältig überwacht und die Dosierungen ggf. wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - MelphalanAdditive Nephrotoxizität: Von 17 Patienten, die vor einer Knochenmarktransplantation hochdosiertes Melphalan intravenös sowie Ciclosporin erhalten hatten, erlitten 13 ein schweres Nierenversagen mit Plasma-Kreatinin-Werten über 400 mymol/l.
Verschlechterung der Nierenfunktion
Eine Einschränkung der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen wurde bei Patienten beobachtet, die zur Vorbereitung auf eine Knochenmarktransplantation hochdosiertes Melphalan intravenös erhalten hatten und die anschliessend mit Ciclosporin zur Immunsuppression behandelt wurden.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Ciclosporin und Melphalan ist Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) soll engmaschig überwacht werden. Wenn eine signifikante Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet wird, soll die Melphalan-Dosis verringert oder eine alternative Behandlung erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - RifampicinRifampicin induziert im Verlauf von etwa einer Woche CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der Immunsuppressiva katalysiert. Die interindividuellen Unterschiede sind gross; die Bioverfügbarkeiten können aber auf weniger als 20 % abnehmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und Temsirolimus verringerte die Bioverfügbarkeit von Sirolimus, dem aktiven Hauptmetaboliten von Temsirolimus, um ca. 56 %.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die Wirkungen der Immunsuppressiva können durch Rifampicin innerhalb weniger Tage abgeschwächt werden. Akute Transplantat-Abstossungsreaktionen können auftreten. Die Wirkungsabschwächung kann bis zu 3 Wochen nach Absetzen des Rifampicins anhalten.
Wenn möglich, sollen alternative Tuberkulostatika oder Antibiotika bzw. Immunsuppressiva (Azathioprin/Prednisolon) erwogen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin unvermeidbar, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf Abstossungsreaktionen bzw. verminderte Wirksamkeit beobachtet und die Immunsuppressiva-Dosierung nach Bedarf erhöht werden. Für Ciclosporin wird empfohlen, die Dosierung anhand von engmaschigen Kontrollen der Ciclosporin-Vollblutkonzentration eventuell auf das 3- bis 5-Fache zu erhöhen. Eine erhöhte Immunsuppressiva-Dosis muss nach Absetzen von Rifampicin allmählich wieder gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - Makrolid-AntibiotikaErythromycin und Clarithromycin, in geringerem Ausmass auch Roxithromycin und Azithromycin sowie eventuell Spiramycin hemmen CYP3A4, was die Vollblutkonzentrationen des CYP3A4-Substrats Ciclosporin erhöht. Auch das mit Makroliden verwandte Ketolid-Antibiotikum Telithromycin hemmt CYP3A4 stark. Unter Erythromycin kann die Ciclosporin-Vollblutkonzentration auf mehr als das 5-Fache ansteigen. Zahlreiche Fallberichte über Ciclosporin-Toxizität unter Erythromycin- bzw. Clarithromycin-Behandlung liegen vor. Roxithromycin erhöhte die Ciclosporin-Vollblutkonzentration um ca. 50 %; in einem Fall wurden nach Azithromycin erhöhte Ciclosporin-Konzentrationen gemessen (ca. 20 %). Diese geringen Konzentrationserhöhungen sind in der Regel nicht klinisch relevant. Keine Hinweise auf eine Interaktion fanden sich in 3 kleinen Studien mit Spiramycin.
Verstärkte Ciclosporin-Toxizität
Die genannten Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin, Roxithromycin) können innerhalb eines bis weniger Tage die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen mit nephro-, hepato- und neurotoxischen Symptomen können nach einigen Tagen der gleichzeitigen Behandlung auftreten.
Wenn möglich, sollen anstelle von Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin alternative Antibiotika eingesetzt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung nicht zu vermeiden, muss die Ciclosporin-Dosis anhand von Kontrollen der Ciclosporin-Vollblutkonzentration reduziert werden. Die Patienten müssen sorgfältig auf toxische Symptome beobachtet werden. Eine entsprechende Überwachung und Anpassung ist auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und Roxithromycin nötig, auch wenn das Interaktionsrisiko hier geringer ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - CalciumantagonistenDie genannten Calciumantagonisten hemmen offenbar den oxidativen hepatischen Metabolismus von Ciclosporin und seinen Metaboliten durch CYP3A4. Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen wurden gemessen.
Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen
Die gleichzeitige Therapie mit einigen Calciumantagonisten (Amlodipin, Diltiazem, Isradipin, Nilvadipin, Verapamil) kann die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die Nierenfunktion anhand der Kreatinin-Serumkonzentrationen engmaschig überwacht und die Ciclosporin-Dosis entsprechend angepasst werden. Felodipin, Nitrendipin und Nifedipin scheinen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen nicht in klinisch relevantem Ausmass zu erhöhen. Felodipin eignet sich als alternativer Calciumantagonist; Nifedipin soll wegen seiner mit Ciclosporin additiven hyperplastischen Wirkung auf die Gingiva nicht bei Patienten mit Zahnfleischwucherungen eingesetzt werden (siehe Ciclosporin- Nifedipin). Lercanidipin und Ciclosporin dürfen nicht zusammen eingesetzt werden (siehe Lercanidipin-Ciclosporin).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - PhenytoinPhenytoin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysieren (CYP3A4). Verminderte, subtherapeutische Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen wurden gemessen. Anscheinend kann Tacrolimus die Plasmakonzentrationen von Phenytoin erhöhen. In einem Einzelfall stiegen nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus die Phenytoin-Plasmakonzentrationen auf toxische Werte (von 18,4 auf 36,9 myg/ml).
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva - Gefahr der Transplantatabstossung
Die Wirkungen der Immunsuppressiva können durch Phenytoin im Verlauf einiger Tage abgeschwächt werden: Transplantatabstossungen können auftreten. In einem Einzelfall kam es nach dem Wechsel von Ciclosporin auf Tacrolimus zu einem Ohnmachtsanfall und erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin erforderlich, sollen die Vollblut-Talkonzentrationen der Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus) engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Beim Absetzen von Phenytoin muss die Dosierung des Immunsuppressivums wieder reduziert werden. Alternative Antiepileptika, zum Beispiel Diazepam oder Clonazepam und evtl. Valproinsäure können erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calcineurin-Inhibitoren - Amphotericin B (parenteral)Die nephrotoxischen Eigenschaften der Arzneistoffe können sich additiv oder synergistisch verstärken. In einer Studie bei Patienten nach Knochenmarktransplantation wurden Verdopplungen des Serumkreatinins gefunden: bei 3 von 16 (19 %), die Methotrexat und Amphotericin B erhielten, dagegen bei 5 von 10 (50 %), die Amphotericin B und Ciclosporin erhielten. In einer retrospektiven Untersuchung an 178 Patienten, die mindestens 3 Tage lang Amphotericin B intravenös erhalten hatten, erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin das Risiko von schweren, aber reversiblen Nierenfunktionsstörungen auf ca. das 18-Fache.
Erhöhte Nephrotoxizität
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Amphotericin B und Ciclosporin oder Tacrolimus erhöht das Risiko von Nierenfunktionsstörungen.
Wenn gleichzeitig oder kurz nacheinander mit Ciclosporin oder Tacrolimus und Amphotericin B behandelt wird, ist die Nierenfunktion besonders sorgsam zu überwachen. Wenn eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt, soll die Dosierung der Arzneimittel verringert oder eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden. Beim Wechsel auf alternative Antimykotika ist zu bedenken, dass Ciclosporin und Tacrolimus auch mit Azol-Antimykotika in Wechselwirkung treten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Aminoglykosid-AntibiotikaDie nephrotoxischen und ototoxischen Effekte der beiden Stoffe können sich (über)additiv oder synergistisch verstärken. In einer Studie bei Patienten nach Nierentransplantation erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Gentamicin die Inzidenz von Tubulusnekrosen auf 67 % im Vergleich zu Ciclosporin alleine bzw. Ciclosporin mit anderen Antibiotika (5-10 %).
Erhöhte Nephro-/Ototoxizität
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aminoglykosid-Antibiotika und Ciclosporin oder Tacrolimus ist verstärkt oder vermehrt mit nephrotoxischen und ototoxischen Effekten zu rechnen.
Wenn es erforderlich ist, gleichzeitig oder kurz nacheinander mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Aminoglykosid-Antibiotika zu behandeln, sollen die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) und die Hörfunktion der Patienten besonders sorgfältig überwacht werden. Dies gilt auch für die lokale Anwendung von Aminoglykosid-Antibiotika, da auch hier nephrotoxische Effekte nicht auszuschliessen sind.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - BarbiturateBarbiturate induzieren CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva katalysiert. Verminderte, subtherapeutische Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen wurden gemessen. Bei einem Kind waren nach Knochenmarktransplantation bei Gabe von täglich 12,5 mg/kg Ciclosporin und 100 mg Phenobarbital keine Ciclosporin-Plasmakonzentrationen messbar.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva
Die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten kann die Wirksamkeit der Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus) beeinträchtigen: Verminderte immunsuppressive und zytostatische Wirksamkeit sowie Transplantat-Abstossungsreaktionen sind möglich.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten erforderlich, sollen die Vollblut-Talkonzentrationen der Immunsuppressiva engmaschig überwacht und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Beim Absetzen der Barbiturate muss die Dosierung des Immunsuppressivums wieder reduziert werden. Alternative Antiepileptika, zum Beispiel Diazepam oder Clonazepam und evtl. Valproinsäure können erwogen werden. Während der Therapie mit Temsirolimus soll die Behandlung mit CYP3A4-Induktoren über mehr als 5-7 Tage vermieden werden; bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom soll die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wegen der höheren Temsirolimus-Dosis vollständig vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calcineurin-Inhibitoren - Antiphlogistika, nicht steroidaleSowohl die Immunsuppressiva als auch die nicht-steroidalen Antiphlogistika alleine können Nierenfunktionsstörungen auslösen. Es wird vermutet, dass beide Stoffe den renalen Blutfluss vermindern, so dass sich ihre Effekte auf die Nierendurchblutung und damit auf die glomeruläre Filtrationsrate addieren. Bei 11 Rheumapatienten, die Ciclosporin und Sulindac oder Naproxen erhielten, sank die glomeruläre Filtrationsrate auf ca. 71 % des Ausgangswertes, während unter Monotherapie mit Ciclosporin oder einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum 90 bzw. 84 % des Ausgangswertes gemessen wurden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann ausserdem die Bioverfügbarkeit von Diclofenac erhöhen, vermutlich durch Verringerung des hohen First-pass-Effektes.
Erhöhte Gefahr von Nierenschäden
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und nicht-steroidalen Antiphlogistika kann bei einem Teil der Patienten nach wenigen Tagen eine Nierenfunktionseinschränkung auftreten. In Einzelfällen wurde unter Ciclosporin bzw. Tacrolimus und einem Antiphlogistikum akutes Nierenversagen beschrieben.
Während der Behandlung mit Ciclosporin oder Tacrolimus sollen ohnehin u. a. die Nierenfunktion und die Kaliumwerte sorgfältig überwacht werden. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika sowie bei Dosiserhöhung. Bei signifikanter Einschränkung der Nierenfunktion soll die Dosierung der Arzneimittel vermindert oder alternative Arzneimittel erwogen werden. Diclofenac soll im unteren therapeutischen Bereich dosiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Glykopeptid-AntibiotikaDie nephrotoxischen Effekte der beiden Stoffe können sich additiv oder synergistisch verstärken. Bei 50 Patienten nach Knochenmarktransplantation unter Ciclosporin erhöhte Vancomycin, 15 mg/kg i.v. alle 12 h, bei 10 Patienten das Serum-Kreatinin, Teicoplanin, 6 mg/kg i.v. täglich, nur bei 2 Patienten. Alle Patienten erhielten ausserdem Tobramycin und Piperacillin.
Verstärkte Nephrotoxizität möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vancomycin bzw. Teicoplanin und Ciclosporin bzw. Tacrolimus ist verstärkt mit nephrotoxischen Effekten zu rechnen.
Wenn gleichzeitig oder kurz nacheinander mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Glykopeptid-Antibiotika behandelt wird, soll die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden. Auch bei peroraler Applikation von Vancomycin können unter ungünstigen Umständen (entzündliche Darminfektionen, eingeschränkte Nierenfunktion) ausnahmsweise klinisch bedeutsame Plasmakonzentrationen und systemische unerwünschte Wirkungen auftreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - Somatostatin-AnalogeDie Somatostatin-Analogen scheinen die Absorption von Ciclosporin zu beeinträchtigen: Ciclosporin ist gut lipidlöslich; die Somatostatin-Analogen vermindern die Fettabsorption.
Verminderte Wirksamkeit von Ciclosporin - Gefahr der Transplantatabstossung
Octreotid kann die Wirksamkeit von peroral appliziertem Ciclosporin innerhalb von ein bis zwei Tagen stark beeinträchtigen; Transplantatabstossungen sind nicht auszuschliessen. Die Interaktion wird auch für weitere Somatostatin-Analoge (Lanreotid, Pasireotid) vermutet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit peroralem Ciclosporin und Somatostatin-Analogen sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis nach Bedarf erhöht werden. Auch die Erhöhung der Ciclosporin-Dosis um 50 % bei Beginn der Behandlung mit Octreotid wurde empfohlen. Alternativ kann Ciclosporin parenteral gegeben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Carboxamid-DerivateCarbamazepin ist ein bekannter Induktor mehrerer Cytochrom-P-450-abhängiger Enzyme. Wahrscheinlich beschleunigt Carbamazepin auf diese Weise den Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva, deren oxidativer Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird. Auch Eslicarbazepin und Oxcarbazepin induzieren CYP3A4. In Fallberichten wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin subtherapeutische Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin gemessen. In einer Studie an Kindern waren Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen bei gleichzeitiger Carbamazepin-Behandlung um bis zu 50 % vermindert.
Verminderte immunsuppressive Wirkung
Die Wirkung der Immunsuppressiva kann durch Carbamazepin abgeschwächt werden, wodurch Transplantat-Abstossungsreaktionen auftreten können. Bei Oxcarbazepin scheint das Risiko geringer zu sein. Auch Eslicarbazepin kann die Wechselwirkung möglicherweise auslösen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der Carboxamid-Derivate Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin muss mit einer verminderten Wirksamkeit der Immunsuppressiva gerechnet werden. Eventuell muss die Dosierung anhand von engmaschigen Kontrollen der Vollblut-Talkonzentrationen angepasst werden. Alternative Antiepileptika (z. B. Valproinsäure) können erwogen werden. Oxcarbazepin interagiert offenbar in geringerem Ausmass.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - CiclosporinWahrscheinlich wird die aktive biliäre Sekretion von Colchicin über P-Glycoprotein durch Ciclosporin gehemmt, so dass erhöhte Colchicin-Plasmakonzentrationen resultieren. In einer Studie erhöhte Ciclosporin, 100 mg, die AUC von Colchicin, 0,6 mg, im Schnitt um das 2,16-Fache. Myopathien mit Muskelschmerzen und Muskelschwäche können als unerwünschte Wirkungen sowohl von Colchicin als auch von Ciclosporin vorkommen.
Verstärkte Toxizität: Myopathie, Nephro- und Hepatotoxizität
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Colchicin wurden in mehreren Fällen Myopathien (Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität) beschrieben. Ausserdem können weitere Colchicin-Überdosierungssymptome wie schwere Enteritis mit Erbrechen und Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie und Blutbildschäden auftreten.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion soll eine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Ist dies nicht möglich, soll die Colchicin-Dosierung reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird eine Verringerung der Colchicin-Dosierung empfohlen. Die Patienten sind äusserst sorgfältig auf Symptome verstärkter Colchicin- und Ciclosporin-Toxizität hin zu überwachen und über das Risiko einer Myopathie und deren Symptome aufzuklären. Bei Verdacht auf eine Myopathie sind die Arzneimittel abzusetzen. Es wurde empfohlen, die Colchicin-Dosis für die Behandlung des akuten Gichtanfalls unter Ciclosporin-Therapie um ein bis zwei Drittel zu reduzieren (z. B. 500-600 myg, weitere Gaben frühestens nach 3 Tagen).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Amiodaron, DronedaronAmiodaron vermindert die Clearance von Ciclosporin um etwa 50 %, wahrscheinlich durch Hemmung des oxidativen Metabolismus durch CYP3A4 bzw. P-Glycoprotein. Auch die Veränderung der Aktivität von Transportproteinen kann beteiligt sein. Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus werden ebenfalls durch CYP3A4 verstoffwechselt; Dronedaron ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva
Durch gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron können die Wirkungen von Ciclosporin innerhalb einiger Tage verstärkt werden. Erhöhte Nephrotoxizität wurde beobachtet. Verstärkte Hepatotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten. Die Interaktion ist auch für Dronedaron sowie für Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus nicht auszuschliessen. In Fallberichten wurde ebenfalls beschrieben, dass eine gegenseitige Wirkungsverstärkung von Amiodaron bzw. Dronedaron mit den genannten Immunsuppressiva zu QT-Zeit-Verlängerungen oder Lungenerkrankungen führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron sollen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden. Nach dem Absetzen von Amiodaron dürfen die Dosen der Immunsuppressiva nach Bedarf nur allmählich wieder erhöht werden, denn Amiodaron - anders als Dronedaron - hat eine sehr lange Halbwertszeit von 25-100 Tagen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - OrlistatBei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Orlistat wurde eine verminderte Ciclosporinplasmakonzentration beobachtet. Vermutlich hemmt Orlistat die Absorption von Ciclosporin indem es den Fettgehalt des Stuhls erhöht. Ciclosporin ist sehr gut fettlöslich und wird daher nur langsam und in schwankendem Ausmass absorbiert. Der Effekt scheint nach der Einnahme von Orlistat einige Tage anzuhalten.
Verminderte Wirksamkeit von Ciclosporin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Lipase-Hemmer Orlistat kann die Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Orlistat wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll zwischen Ciclosporin und Orlistat ein Einnahmeabstand von 3 Stunden eingehalten werden und die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen bei Beginn der Einnahme von Orlistat und nach dem Absetzen besonders sorgfältig überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - HIV-Protease-InhibitorenDie HIV-Protease-Hemmer hemmen den oxidativen Metabolismus der Immunsuppressiva durch CYP3A4 und/oder das Transportprotein P-Glycoprotein. Stark erhöhte Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir gemessen. Das CYP3A4-hemmende Potential ist bei den einzelnen HIV-Protease-Hemmern in therapeutischen Dosierungen unterschiedlich ausgeprägt. In einem Fall wird eine Verdreifachung der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin nach Beginn einer Behandlung mit Saquinavir berichtet. In diesem Fall vervierfachte sich auch die Bioverfügbarkeit von Saquinavir.
Erhöhte Toxizität der Immunsuppressiva
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern können nach wenigen Tagen erhöhte Vollblutkonzentrationen von Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus und Sirolimus auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro- (eingeschränkte Nierenfunktion), Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen. Für Sirolimus und Everolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten HIV-Protease-Hemmern sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sowie die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden. Die Dosierung der Immunsuppressiva muss nach Bedarf reduziert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir waren auf ein Zehntel verminderte Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch bei einem Wechsel des HIV-Protease-Hemmers kann eine veränderte Dosierung des Immunsuppressivums nötig werden. Ausserdem soll mit eventuell erhöhten Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Hemmer gerechnet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-GlycoproteinVinca-Alkaloide sind Substrate für CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass entsprechende Hemmstoffe ihre Elimination beeinträchtigen können. In einer Reihe von Fällen wird vor allem über verstärkte Neuro- und Hämatotoxizität bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und CYP3A4-Hemmern berichtet.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Hemmern (Boceprevir, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) verstärkte in Einzelfällen nach 5 bis 7 Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden: Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden vermehrt beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Caspofungin - CiclosporinBei gesunden erwachsenen Probanden, die Ciclosporin, 4 mg/kg bzw. zwei Dosen von 3 mg/kg im Abstand von 12 h, gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Caspofungin um ca. 35 % und wurden vorübergehend erhöhte ALT- und AST-Werte bis zum Dreifachen des oberen Normalwertes beobachtet, die nach dem Absetzen zurück gingen. In mehreren retrospektiven Studien mit über 100 Patienten war die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Caspofungin gut verträglich und es trat kein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen an der Leber auf. Eine weitere Studie mit 54 Patienten zeigte allerdings, dass die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Caspofungin ein Risikofaktor für Hepatoxizät ist.
Verstärkte Hepatotoxizität möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Caspofungin und Ciclosporin wird eine erhöhte Hepatotoxizität nicht ausgeschlossen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Caspofungin nötig, soll eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calcineurin-Inhibitoren - Stoffe, die hyperkaliämisch wirken könnenAdditiver Effekt: Hyperkaliämien kommen bei alleiniger Behandlung mit Ciclosporin, Tacrolimus, ACE-Hemmern und Angiotensin-Antagonisten gelegentlich, das heisst bei bis zu 1% der Patienten vor. Heparinoide hemmen die adrenale Sekretion von Aldosteron und können so ebenfalls, allerdings selten (0,01-0,1 %), eine Hyperkaliämie hervorrufen.
Erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren hyperkaliämisch wirkenden Stoffen wie Ciclosporin bzw. Tacrolimus und ACE-Hemmern, Angiotensin-Antagonisten, Heparinoiden oder kaliumsparenden Diuretika steigt das Risiko einer Hyperkaliämie. Deren Symptome sind Parästhesien, Muskelschwäche, Bradykardie und EKG-Veränderungen. In einigen Einzelfällen wurde ein akutes Nierenversagen auf die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und einem ACE-Hemmer zurückgeführt.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und den genannten hyperkaliämisch wirkenden Arzneistoffen nötig, so ist das Serum-Kalium besonders sorgfältig zu überwachen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - FibrateDer Mechanismus ist nicht geklärt.
In Einzelfällen verstärkte Nephrotoxizität
In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten unter Ciclosporin eine erhebliche, aber reversible Einschränkung der Nierenfunktion mit Anstieg des Serum-Kreatinins beobachtet, wenn sie gleichzeitig mit Bezafibrat oder Fenofibrat behandelt wurden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Bezafibrat bzw. Fenofibrat ist die Nierenfunktion besonders sorgfältig zu überwachen; bei bedeutsamer Verschlechterung der Nierenfunktion ist das Fibrat abzusetzen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Daptomycin - Stoffe, die eine Myopathie auslösen könnenAdditive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben. Auch für Colchicin und Ciclosporin sind Myopathien beschrieben.
Erhöhtes Risiko einer Myopathie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Arzneimitteln, die Myopathien hervorrufen können (Statine, Fibrate, Ciclosporin, Colchicin), wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Arzneimittel, die Myopathien auslösen können, sollen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abgesetzt werden, falls der Nutzen die Risiken nach individueller Einschätzung nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Behandlung nicht vermeiden, soll die Creatinkinase alle 2-3 Tage gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten. Schon bei alleiniger Therapie mit Daptomycin soll die Creatinkinase mindestens einmal wöchentlich gemessen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Anthrazykline - P-Glycoprotein-InhibitorenCiclosporin hemmt das Transportprotein P-Glycoprotein, das den Transport von vielen Arzneistoffen, darunter die Anthrazykline, in das Darmlumen, die renalen Tubuli und in das Blut vermittelt. Die vermehrte Bildung von P-Glycoprotein ist eine Ursache der Zytostatika-Resistenz. Bei gleichzeitiger Anwendung mit hohen Ciclosporin-Dosen war die Bioverfügbarkeit von Doxorubicin um etwa 50 %, die seines aktiven Metaboliten Doxorubicinol um etwa 440 % erhöht. Die Hemmung von P-Glycoprotein in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke könnte die Doxorubicin-Konzentration im ZNS erhöhen und dadurch ZNS-Effekte hervorrufen, die sonst nicht auftreten.
Verstärkte Toxizität der Anthrazykline möglich
In mehreren Studien, in denen Ciclosporin in hoher Dosierung zur Überwindung einer Zytostatika-Resistenz zusammen mit Doxorubicin gegeben wurde, zeigte sich eine verstärkte Myelosuppression. Auch eine verstärkte Neurotoxizität ist nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Anwendung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Verapamil) erforderlich, sollen die Patienten sehr sorgfältig auf Anzeichen einer verstärkten Toxizität der Anthrazykline überwacht werden; bei Bedarf ist die Dosis zu senken.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus - CiclosporinIn einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ciclosporin-Mikroemulsion die Bioverfügbarkeit von Everolimus im Schnitt um 168 % (46-365 %). Eine Hemmung von CYP3A4 oder des Transportproteins P-Glycoprotein durch Ciclosporin könnten dafür verantwortlich sein.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus möglich
Bei gleichzeitiger peroraler Behandlung mit Ciclosporin steigt die Bioverfügbarkeit von Everolimus. Eine verstärkte Nephrotoxizität ist nicht auszuschliessen. Reversible Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurden beobachtet.
Everolimus zur Prophylaxe der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Herztransplantation ist in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion zugelassen. Die Fachinformationen Everolimus-haltiger Arzneimittel geben differenzierte Dosierungsempfehlungen für Everolimus und Ciclosporin unter verschiedenen Bedingungen; dabei sollen die Vollblutkonzentrationen von Everolimus überwacht werden. In höherer Dosierung ist Everolimus angezeigt bei verschiedenen Tumorkrankheiten. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin nötig, kann eine Reduktion der Everolimus-Dosierung nötig werden. Nach Dosisreduktion oder Absetzen von Ciclosporin muss die Everolimus-Dosierung erneut angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Nintedanib - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Nintedanib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ketoconazol, 400 mg einmal täglich für 3 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nintedanib, 50 mg einmal täglich, im Schnitt auf das 1,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Nintedanib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Nintedanib verändert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nintedanib und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib hin überwacht werden. Dosisreduktionen oder das Absetzen können erforderlich werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - StiripentolStiripentol hemmt CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Da die genannten Immunsuppressiva durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert werden, ist davon auszugehen, dass Stiripentol deren Plasma- bzw. Vollblutkonzentrationen erhöhen kann.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Stiripentol sind verstärkte unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva Tacrolimus, Ciclosporin und Sirolimus nicht auszuschliessen (bei Ciclosporin und Tacrolimus verstärkte Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämie; für Sirolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt).
Die gleichzeitige Behandlung mit Stiripentol und den genannten Immunsuppressiva soll vorsichtshalber vermieden werden. Ist sie zwingend erforderlich, sollen vorsichtshalber die Vollblutkonzentrationen der genannten Immunsuppressiva besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ambrisentan - CiclosporinCiclosporin ist ein Inhibitor von CYP3A4 und mehrerer Transportproteine (P-Glycoprotein, OAT), die an der Pharmakokinetik von Ambrisentan beteiligt sind: Die gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Ambrisentan auf mehr als das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Ambrisentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin sind verstärkte Wirkungen von Ambrisentan (z. B. Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen) nicht auszuschliessen.
Der Hersteller von Ambrisentan empfiehlt, bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg einmal täglich zu begrenzen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ranolazin - P-Glycoprotein-InhibitorenRanolazin ist ein Substrat für P-Glycoprotein. P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhen daher die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Verapamil, 120 mg dreimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fliessgleichgewicht um das 2,2-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
P-Glycoprotein-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Cabozantinib, Ciclosporin, Verapamil) wird eine sorgfältige Einstellung der Ranolazin-Dosis empfohlen. Verminderte Dosen von Ranolazin können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Reverse-Transkriptase-HemmerEfavirenz und Nevirapin sind CYP3A4-Induktoren, die den oxidativen Metabolismus der entsprechend verstoffwechselten Immunsuppressiva beschleunigen können. In mehreren Studien wurde allerdings nur eine geringe Verminderung der Bioverfügbarkeit gemessen.
Verminderte immunsuppressive Wirkung möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz bzw. Nevirapin kann die immunsuppressiven Wirkungen von Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus bzw. Tacrolimus möglicherweise beeinträchtigen.
Eine Überwachung der Immunsuppressiva-Vollblutkonzentrationen für ca. 2 Wochen (bis zur Stabilisierung) bei Beginn oder Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Efavirenz bzw. Nevirapin ist ratsam. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können erforderlich werden. Je nach Indikation und Immunsuppressivum liegen verschiedene Empfehlungen für eine Dosisanpassung vor; die Fachinformationen sind zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Repaglinid - CiclosporinRepaglinid scheint ein Substrat für die aktive hepatische Aufnahme durch das Transportprotein OATP1B1 zu sein. Ausserdem wird es durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Ciclosporin hemmt sowohl OATP1B1 als auch CYP3A4. In einer Studie an gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin die AUC von Repaglinid, 0,25 mg, im Schnitt um das 2,4-Fache, während in einer klinischen Studie mit Patienten kein unterschiedlicher Effekt auf den HbA1c-Wert durch Ciclosporin, Tacrolimus oder Placebo in Kombination mit Repaglinid festgestellt wurde.
Verstärkte hypoglykämische Wirkung möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann die hypoglykämische Wirkung von Repaglinid verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Repaglinid ist zu vermeiden. Ist dennoch die gleichzeitige Behandlung erforderlich, soll die Blutglucose-Konzentration besonders sorgfältig überwacht und die Repaglinid-Dosierung nach Bedarf niedriger gewählt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - HCV-Protease-InhibitorenBoceprevir und Telaprevir hemmen mit CYP3A4 das Isoenzym, das den oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva vermittelt. Die Bioverfügbarkeiten von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus wurden durch gleichzeitige Behandlung mit Boceprevir bzw. Telaprevir auf ein Vielfaches erhöht. Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus wird am stärksten erhöht.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Boceprevir und Telaprevir können die unerwünschten Wirkungen von Ciclosporin, Sirolimus bzw. Tacrolimus verstärken. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen. Für Sirolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Boceprevir bzw. Telaprevir müssen die Dosierungen der Immunsuppressiva deutlich reduziert und die Dosierungsintervalle verlängert werden. Ausserdem sind eine engmaschige Überwachung der Vollblut- bzw. Plasmakonzentrationen des Immunsuppressivums, der Nierenfunktion sowie der unerwünschten Wirkungen erforderlich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - VemurafenibDer oxidative Metabolismus der betroffenen Substrate wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Vemurafenib verringerte Plasmakonzentrationen zu erwarten. Vemurafenib verringerte die AUC von Midazolam, einem CYP3A4 Substrat, durchschnittlich um 39 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe
Durch gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Vemurafenib kann die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten beeinträchtigt werden.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib erforderlich, soll sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit des CYP3A4-Substrats geachtet werden. Dosisanpassungen können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeIvacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um das 3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um das 1,9-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Crizotinib, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Verapamil) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer wird empfohlen, die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich zu verringern. Bei der Kombinationstherapie mit Tezacaftor ist die Fachinfomation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Proteinkinase-InhibitorenDie Proteinkinase-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus durch CYP3A4.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate) und Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva).
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll möglichst vermieden werden. Falls die gleichzeitige Behandlung unumgänglich ist, müssen die Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - ColesevelamVermutlich bindet Colesevelam Ciclosporin im Darm ebenso wie die Gallensäuren und setzt dadurch die intestinale Absorption herab. In einer Studie an gesunden Probanden hat die gleichzeitige Einnahme mit Colesevelam die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin im Schnitt signifikant um ca. 34 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit von Ciclosporin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Colesevelam kann die Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Colesevelam sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sorgfältig überwacht werden, besonders zu Beginn und nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung. Colesevelam soll ausserdem frühestens 4 Stunden nach Ciclosporin eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - BicalutamidBicalutamid hemmt CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Ciclosporin katalysiert, so dass unter der Behandlung mit Bicalutamid erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkungen von Ciclosporin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Bicalutamid kann möglicherweise die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg sind nicht auszuschliessen.
Zu Beginn und bei Beendigung einer Behandlung mit Bicalutamid sollen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin und seine therapeutische Wirksamkeit sorgfältig kontrolliert werden; Dosisanpassungen könnten nötig werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Afatinib - P-Glycoprotein-InhibitorenDer Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Afatinib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein.
Verstärkte Wirkungen von Afatinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Tacrolimus, Verapamil) können verstärkte Wirkungen von Afatinib auftreten. Bei Überdosierung von Afatinib sind hauptsächlich gastrointestinale Störungen bzw. Hautreaktionen zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor erforderlich, soll dieser zeitlich möglichst weit getrennt von Afatinib eingenommen werden. Je nach Einnahmemodus des P-Glycoprotein-Inhibitors werden Abstände von 6 bzw. 12 Stunden empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Irinotecan - Calcineurin-InhibitorenCiclosporin und Tacrolimus könnten auf verschiedenen Wegen die Pharmakokinetik von Irinotecan verändern: Hemmung der biliären Exkretion (u. a. durch P-Glycoprotein), Hemmung des oxidativen Metabolismus von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, sowie Hemmung der Glucuronidierung von SN-38. Die Bioverfügbarkeit von Irinotecan bzw. SN-38 kann mit grossen interindividuellen Unterschieden auf ein Mehrfaches erhöht werden. Ciclosporin wurde in einigen Studien bewusst mit Irinotecan kombiniert, um die biliäre Exkretion von SN-38-Glucuronid zu hemmen, das - nach Abspaltung der Glucuronsäure durch bakterielle Glucuronidasen - für die schweren Durchfälle unter Irinotecan verantwortlich gemacht wird.
Verstärkte Wirkungen von Irinotecan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Irinotecan und Ciclosporin bzw. Tacrolimus ist eine exzessive Immunsuppression möglich. Es besteht die Gefahr für lymphoproliferative Krankheiten (Lymphome und andere Malignome, besonders Malignome der Haut).
Patienten, die gleichzeitig mit Irinotecan und Ciclosporin bzw. Tacrolimus behandelt werden, müssen besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen, besonders auf immunsuppressive Effekte, beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon bzw. seinem aktiven Metaboliten ID-14283 auf das 2,2- bzw- 2,4-Fache. Schnell freisetzende Formulierungen von Diltiazem könnten die Lurasidon-Bioverfügbarkeit stärker erhöhen. In einem Fall erhöhte Atazanavir (400 mg täglich) die Serumkonzentration von Lurasidon (40 mg täglich) und verursachte extrapyramidale Symptome. Nach Absetzen von Atazanavir sank der Lurasidonspiegel ca. um das 4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Lurasidon möglicherweise verstärken. Unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen, können häufiger auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosis von Lurasidon 40 mg täglich nicht überschreiten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - ParitaprevirIn der Kombination Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir hemmt Ritonavir das Isoenzym CYP3A4, so dass der oxidative Metabolismus von Ciclosporin gehemmt wird. Ciclosporin wiederum hemmt die Effluxtansporte OATP, BCRP und P-Glycoprotein, was die Elimination von Paritaprevir beeinträchtigen kann. Die gleichzeitige Behandlung mit Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin etwa auf das 6-Fache. Die Bioverfügbarkeit von Paritaprevir stieg auf etwa das 1,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ciclosporin und möglicherweise Paritaprevir
Die gleichzeitige Behandlung mit Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir und Ciclosporin kann sowohl die Wirkungen von Paritaprevir, u.a. Billirubin-Anstieg, als auch von Ciclosporin verstärken, was zu erhöhter Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg führen kann.
Wird mit der gleichzeitigen Behandlung mit Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) begonnen, ist ein Fünftel der täglichen Ciclosporin-Dosis einmal täglich zusammen mit Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir einzunehmen. Die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sind zu überwachen und die Dosierung bzw. das Dosisintervall ist bei Bedarf anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Edoxaban - P-Glycoprotein-InhibitorenEdoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Behandlung mit den P-Glycoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Erythromycin, Dronedaron bzw. Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Edoxaban in Grössenordnungen von 80 %. Bei der gleichzeitigen Behandlung mit anderen P-Glycoprotein-Inhibitoren wie Chinidin, Verapamil bzw. Amiodaron erhöhte sich die AUC im Schnitt um 77 % , 53 % bzw. 40 %, was nicht als klinisch relevant eingestuft wurde. Weitere P-gp-Inhibitoren (HIV-Proteasehemmer) wurden nicht untersucht.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Edoxaban möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die den Effluxtransporter P-Glycoprotein hemmen (Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol), werden verstärkte blutgerinnungshemmende Effekte von Edoxaban erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren muss die Dosierung von Edoxaban auf 30 mg einmal täglich halbiert werden. Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-Glycoprotein-Inhibitoren wie HIV-Proteasehemmer wurde nicht untersucht.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Diltiazem-Mehrfachdosen erhöhten die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 3,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Mässige CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen wie abdominale Schmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Naloxegol verringert werden: Die Anfangsdosis beträgt dann 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient 12,5 mg gut verträgt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - DabrafenibDabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkePanobinostat ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentrationen von Panobinostat erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Panobinostat
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Ciclosporin, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Panobinostat erwartet, wie etwa gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) und hämatologische Störungen (Thrombozytopenie, Panzytopenie).
Bei Patienten, die gleichzeitig starke P-Glycoprotein-Inhibitoren erhalten, soll die Panobinostat-Dosis von 20 mg auf 10 mg verringert werden. Wenn eine dauerhafte Behandlung mit einem starken P-Glycoprotein-Inhibitor nötig ist, kann die Dosis je nach Verträglichkeit wieder auf 15 mg Panobinostat erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Etoposid - CiclosporinCiclosporin hemmt die Elimination von Etoposid vermutlich über verschiedene Wege: u. a. P-Glycoprotein-Hemmung, Hemmung Cytochrom-P-450-abhängiger Enzyme. Hohe Ciclosporin-Dosen (Plasmakonzentrationen über 2000 ng/ml), gegeben zur Überwindung der Etoposid-Resistenz durch Hemmung von P-Glycoprotein, erhöhte die AUC von peroralem Etoposid im Schnitt um 80 %. Die Interaktion könnte aber auch bei niedrigeren, immunsuppressiv wirkenden Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen auftreten.
Verstärkte Wirkungen von Etoposid
Ciclosporin erhöht die Plasmakonzentrationen von Etoposid. Knochenmark- und Blutbildschäden (Leukopenie) könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin sind die Patienten sehr sorgfältig auf Etoposid-Plasmakonzentrationen und unerwünschte Wirkungen von Etoposid zu überwachen, ggf. ist dessen Dosis zu verringern; Dosisreduktionen von etwa 50 % wurden vorgeschlagen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kaliumsalze - Calcineurin-InhibitorenAdditive Effekte: Die Calcineurin-Inhibitoren haben Aldosteron-antagonistische Eigenschaften und rufen über eine Hemmung der Natrium-Reabsorption und dadurch verminderte Kaliumsekretion häufig Hyperkaliämien hervor. Durch zusätzliche Kaliumgaben wird die Kalium-Serumkonzentration weiter erhöht.
Erhöhte Hyperkaliämie-Gefahr
Die Zufuhr von Kalium während der Behandlung mit Ciclosporin oder Tacrolimus erhöht das Risiko von Hyperkaliämien, besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Parästhesien, Muskelschwäche, Konfusion, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen mit den charakteristischen EKG-Veränderungen und Herzstillstand können auftreten.
Während der Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus ist die Gabe von Kalium möglichst zu vermeiden. Bei Infusionslösungen ist darauf zu achten, dass sie nicht mehr als 6 mmol/l enthalten. Unter der Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus wird die regelmässige Überwachung der Kalium-Serumkonzentration empfohlen, besonders bei Patienten in höherem Lebensalter, mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus. Von der Wechselwirkung betroffen sind auch Arzneimittel zur Behandlung der Urolithiasis, da diese meist Kaliumcitrate enthalten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - AcetazolamidDer Mechanismus der pharmakokinetischen Interaktion ist nicht bekannt. In den berichteten Fällen war die AUC von Ciclosporin bei gleichzeitiger Behandlung mit Acetazolamid auf das Doppelte bis Sechsfache erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ciclosporin
Die gleichzeitige Behandlung mit Acetazolamid kann die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen mit verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können mit offenbar kurzer Latenz auftreten.
Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Acetazolamid sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sorgfältiger überwacht und die Ciclosporin-Dosis nach Bedarf gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - P-Glycoprotein-InhibitorenVenetoclax ist unter anderem ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Behandlung mit einer Einmaldosis Rifampicin 600 mg (als Einmaldosis wirkt Rifampicin als P-Glycoprotein-Inhibitor) führte bei 11 gesunden Probanden zu einem Anstieg der Venetoclax-AUC im Schnitt um 78 %. 500 mg Azithromycin am ersten Tag, gefolgt von 250 mg Azithromycin einmal täglich über 4 Tage erhöhte die AUC von Venetoclax bei 12 gesunden Probanden im Schnitt um 35 %.
Verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen. Das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms kann erhöht sein (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase mit Venetoclax sollen P-Glycoprotein-Inhibitoren vermieden werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - RifabutinRifabutin ist ein mässiger CYP3A4-Induktor und kann so den Metabolismus von CYP3A4-Substraten beschleunigen. Die CYP3A4-Induktion durch Rifabutin ist etwa zwei- bis dreimal schwächer als die von Rifampicin; das Ausmass der zu erwartenden Interaktionen ist daher geringer als bei Rifampicin.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva möglich
Rifabutin kann möglicherweise die Wirksamkeit der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Rifabutin unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva besonders zu Beginn und nach dem Absetzen von Rifabutin sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Chenodeoxycholsäure, Cholsäure - ImmunsuppressivaCiclosporin und Sirolimus - in höheren Dosen - können die Synthese von (Chenodeoxy-)Cholsäure durch Hemmung von CYP27A1(Sterol-27-hydroxylase) und der Cholesterol-7alpha-hydroxylase sowie durch Erhöhung der Aktivität der HMG-CoA-Reduktase vermindern.
Verminderte Wirksamkeit der Chenodeoxychlosäure bzw. der Cholsäure
Ciclosporin und Sirolimus können möglicherweise die Wirksamkeit von Chenodeoxycholsäure und Cholsäure bei genetisch bedingten Störungen der Gallensäuresynthese beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chenodeoxycholsäure bzw. Cholsäure und Ciclosporin bzw. Sirolimus soll vermieden werden. Falls die Behandlung dennoch nötig ist, sollen die Gallenalkoholspiegel im Serum und im Urin überwacht und die Dosierung der Chenodeoxycholsäure bzw. Cholsäure entsprechend angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glecaprevir/Pibrentasvir - CiclosporinVermutlich durch Hemmung von P-Glycoprotein und/oder CYP3A4 erhöht Ciclosporin dosisabhängig die Bioverfügbarkeit vor allem von Glecaprevir: Eine 100-mg-Einzeldosis Ciclosporin erhöhte die AUC von Glecaprevir auf ca. das 1,4-Fache; 400 mg Ciclosporin erhöhten die AUC von Glecaprevir auf das 5,1-Fache und die von Pibrentasvir auf das 1,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Glecaprevir/Pibrentasvir
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann die Wirkungen von Glecaprevir/Pibrentasvir verstärken. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Eine Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen bei Patienten, die eine stabile Ciclosporin-Dosis von mehr als 100 mg pro Tag benötigen. Ist die gleichzeitige Behandlung erforderlich, kann dies unter engmaschiger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - RibociclibRibociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cladribin - Inhibitoren von TransportproteinenInhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) bzw. Inhibitoren der ENT1 (equilibrative Nukleosid)-, CNT3 (konzentrative Nukleosid)-Transportproteine können möglicherweise die Elimination von Cladribin hemmen bzw. dessen intrazelluläre Verteilung verändern und damit dessen Wirkungen verstärken.
Verstärkte Wirkungen von Cladribin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit ENT1-, CNT3- oder BCRP-Inhibitoren kann die Wirkungen von Cladribin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cladribin und BCRP-Inhibitoren (u. a. Eltrombopag), ENT1- bzw. CNT3-Inhibitoren (Nifedipin, Nimodipin und Cilostazol) wird nicht empfohlen. Wenn möglich, sind alternative Arzneimittel mit geringerer Hemmwirkung auf die Transportproteine (BCRP, ENT1, CNT3) zu wählen oder die Dosierung von Cladribin kann unter sorgfältiger Überwachung angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - LetermovirOffenbar hemmen Letermovir und Ciclosporin wechselseitig ihre Elimination: bei gleichzeitiger Anwendung war die Bioverfügbarkeit beider Arzneistoffe erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ciclosporin und Letermovir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Letermovir und Ciclosporin können die Wirkungen beider Arzneistoffe verstärkt auftreten. Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen mit verstärkter Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sind nicht auszuschliessen.
Wenn gleichzeitig mit Ciclosporin behandelt wird, soll die Dosis von Letermovir auf die Hälfte (240 mg einmal täglich) verringert werden. Ausserdem sollen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin zu Beginn, nach dem Absetzen sowie bei Änderung des Applikationsweges von Letermovir engmaschig überwacht werden; die Dosis von Ciclosporin soll nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - EnzalutamidEnzalutamid ist ein mässiger CYP3A4-Induktor und kann so den Metabolismus von CYP3A4-Substraten beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva möglich
Enzalutamid kann möglicherweise die Wirksamkeit der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus und Temsirolimus beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Enzalutamid unumgänglich, sollen die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva besonders zu Beginn und nach dem Absetzen von Enzalutamid sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-InhibitorenItraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - LorlatinibDer oxidative Metabolismus der betroffenen Substrate wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Lorlatinib verringerte Plasmakonzentrationen zu erwarten. Lorlatinib, 150 mg einmal täglich für 15 Tage, verringerte die AUC des CYP3A4-Substrats Midazolam im Schnitt um 61 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe
Durch gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Lorlatinib kann die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten beeinträchtigt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lorlatinib wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch erforderlich, soll sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit des CYP3A4-Substrats geachtet werden. Dosisanpassungen können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Atorvastatin - CiclosporinCiclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das für die Aufnahme der Statine in die Leber und damit für die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination verantwortlich ist. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Atorvastatin bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin wurden gemessen; erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind in Einzelfällen beschrieben worden. Sie werden mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine in Zusammenhang gebracht. Bei Monotherapie mit Lovastatin z.B. wird die Inzidenz von Myopathien mit etwa 0,1–0,2% angegeben. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin betrug die Häufigkeit 30%.
Erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Atorvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Wird Atorvastatin zusammen mit Ciclosporin angewendet, darf eine maximale Dosis von 10 mg/Tag Atorvastatin nicht überschritten werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lovastatin - CiclosporinCiclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das für die Aufnahme der Statine in die Leber und damit für die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination verantwortlich ist. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin wurden gemessen; erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind in Einzelfällen beschrieben worden. Sie werden mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine in Zusammenhang gebracht. Bei Monotherapie mit Lovastatin wird die Inzidenz von Myopathien mit etwa 0,1-0,2% angegeben. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin betrug die Häufigkeit 30%.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Lovastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massive erhöhte Creatinkinase-Werte (10-bis100-fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Wird Lovastatin zusammen mit Ciclosporin angewendet, darf eine maximale Dosis von 20 mg/Tag Lovastatin nicht überschritten werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss Lovastatin abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Pravastatin - CiclosporinCiclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das für die Aufnahme der Statine in die Leber und damit für die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination verantwortlich ist. In einer Interaktionsstudie mit Ciclosporin wurde eine 2,3–fache Erhöhung der AUC und eine 2,6-fache Erhöhung der Cmax von Pravastatin festgestellt. Erhöhte Creatinkinase-Werte und Myalgien sind in Einzelfällen beschrieben worden. Sie werden mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine in Zusammenhang gebracht. Bei Monotherapie mit Lovastatin z.B. wird die Inzidenz von Myopathien mit etwa 0,1–0,2% angegeben. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin betrug die Häufigkeit 30%.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Pravastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massive erhöhte Creatinkinase-Werte (10– bis 100–fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Wird Pravastatin zusammen mit Ciclosporin angewendet, soll initial 10 mg Pravastatin verabreicht werden. Dann kann vorsichtig bis auf 40 mg/Tag gesteigert werden, wobei die meisten der Patienten mit 20 mg/Tag behandelt wurden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie–Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - RemdesivirIn-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - TucatinibTucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tot- und Toxoid-Impfstoffe - ImmunsuppressivaDie Serokonversion kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Die Studienlage ist sehr diskrepant. Studien zur Gabe von Influenza-Impfstoffen bei Patienten, die nach einer Organtransplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden, zeigten entweder eine effektive Immunantwort oder deutlich verringerte Antikörperspiegel. So verringerte Ciclosporin (Antikörper-Titer ca. 57 % im Vergleich zu gesunden Probanden), aber nicht Azathioprin (ca. 81 %), in einer Studie das Ansprechen auf eine Influenza (H3N2)-Impfung. In einer weiteren Studie entwickelten 66 % der Patienten, die eine Triple-Therapie (Ciclosporin, Steroide, Azathioprin), 84 % Patienten mit einer Doppel-Therapie (Ciclosporin, Steroide) und 100 % Patienten mit einer Ciclosporin-Monotherapie eine positive Immunantwort auf eine Hepatitis-B-Impfung. Methotrexat verringerte die Immunantwort auf eine Pneumokokken-Impfung signifikant, während die Antikörper-Spiegel auch in Patienten, die TNFalpha-Blocker erhielten, verringert waren, dabei aber keine Signifikanz erreicht wurde. Die Immunantwort auf eine Influenza-Impfung wurde weder durch Methotrexat noch durch TNFalpha-Blocker verändert.
Mangelhafter Impfschutz möglich
Die Immunantwort auf Impfungen mit Tot- oder Toxoid-Impfstoffen kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, die in der Onkologie eingesetzt werden, sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung wie Ciclosporin.
Wenn möglich, soll vor Beginn der immunsuppressiven Behandlung oder in einem behandlungsfreien Intervall geimpft werden. Impfungen mit Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffen, z. B. die parenterale Polio-Impfung, Hepatitis-Impfungen, die Grippe-Impfung und die Pneumokokken-Impfung können indiziert sein, weil die immunsupprimierten Patienten durch eine Infektion stärker gefährdert sind. Die Immunreaktion kann aber in Abhängigkeit von der Intensität der Immunsuppression noch bis zu einem Jahr nach Absetzen unterdrückt sein.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - MetamizolDer pharmakokinetische Mechanismus ist unbekannt. 8 Patienten erhielten nach einer Transplantation dreimal täglich 500 mg Metamizol über 4 Tage. Die Ciclosporin-Talkonzentrationen wurden dadurch nicht signifikant verändert; die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Vollblutkonzentration verlängerte sich von ca. 2,1 h auf durchschnittlich 3,8 h. Die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin waren 2, 4, 5 und 10 Stunden nach der Applikation signifikant verringert.
Verminderte Ciclosporin-Wirksamkeit nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit Metamizol kann möglicherweise die systemische Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen.
Bei gelegentlicher oder kurz dauernder Behandlung mit Metamizol sind keine Massnahmen erforderlich. Bei länger dauernder Metamizol-Behandlung empfiehlt es sich, die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sorgfältig zu überwachen und die Ciclosporin-Dosierung nach Bedarf anzupassen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - Kontrazeptiva, hormonaleEine Hemmung des oxidativen Metabolismus und damit erhöhte Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin könnten eine Rolle spielen.
Verstärkte Wirkungen von Ciclosporin möglich
Hormonale Kontrazeptiva können in Einzelfällen die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten. Schwere, aber reversible Leberschäden mit erhöhten Serumtransaminasen wurden bei 2 Patientinnen berichtet, die unter Immunsuppression mit Ciclosporin hormonale Kontrazeptiva einnahmen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und hormonalen Kontrazeptiva sollen die Patientinnen besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen und erhöhte Vollblutkonzentrationen überwacht werden. Wird eine Wechselwirkung vermutet, sollen die hormonalen Kontrazeptiva abgesetzt werden. Die Interaktion wird auch für Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption erwartet.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - TrimethoprimVermutlich handelt es sich um additive nephrotoxische Effekte. Zwischen Sirolimus und Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung gefunden.
Reversible Verschlechterung der Nierenfunktion
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den Immunsuppressiva Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Trimethoprim ist mit erhöhter Nephrotoxizität zu rechnen. Reversible Beeinträchtigungen der Nierenfunktion wurden in Einzelfällen gefunden.
Bei Patienten nach Nierentransplantation sollen, wenn möglich, andere Antibiotika bevorzugt eingesetzt werden. Generell soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Trimethoprim oder Cotrimoxazol die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - GlukokortikoideAnscheinend handelt es sich um eine gegenseitige Beeinflussung des oxidativen Metabolismus in der Leber.
Verstärkte Ciclosporin-Wirkungen/erhöhte Neigung zu Krampfanfällen
Bei der Kombination von Ciclosporin mit Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon können die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin ansteigen, während Ciclosporin die Clearance von Prednisolon vermindern kann. Ausserdem erhöhte sich bei Kombination von Ciclosporin mit hohen Glukokortikoid-Dosen die Neigung zu zerebralen Krampfanfällen. Es gibt Hinweise darauf, dass unter der gleichzeitigen Therapie mit Ciclosporin und Glukokortikoiden bei Nierentransplantierten das Auftreten eines Diabetes mellitus erhöht ist.
Die immunsuppressive Kombinationsbehandlung mit Ciclosporin und Prednisolon oder Methylprednisolon gilt als Standardtherapie nach Organtransplantationen. Während einer solchen Behandlung sowie bei Dosisänderungen und nach dem Absetzen der Glukokortikoide sollen die Patienten intensiv auf veränderte Wirkungen beobachtet werden. Die Vollblutkonzentration von Ciclosporin soll sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden. Auch wenn Glukokortikoide wegen anderer Indikationen gleichzeitig angewandt werden, sollen die Patienten vorsichtshalber sorgfältig beobachtet werden. Die Wechselwirkung ist auch bei länger dauernder pulmonaler und rektaler Applikation der Glukokortikoide nicht auszuschliessen, obwohl das Risiko hier gering ist.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - MetoclopramidEs wird vermutet, dass die Beschleunigung der Magenentleerung durch Metoclopramid eine vermehrte Absorption der Immunsuppressiva verursachen kann. In einer Studie an 14 Patienten erhöhte eine Einzeldosis von 20 mg Metoclopramid die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin im Schnitt um 22 %.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid kann die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus erhöhen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid ist mit erhöhter Bioverfügbarkeit von Ciclosporin bzw. Sirolimus zu rechnen. Es empfiehlt sich, die Vollblutkonzentrationen dieser Immunsuppressiva besonders sorgfältig zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - AllopurinolDer genaue pharmakokinetische Mechanismus ist nicht bekannt.
Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentration
In 2 Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol über Wochen allmählich steigende Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen auf das Dreifache festgestellt. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.
Während der ersten Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit Allopurinol sollen die Patienten besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen bzw. erhöhte Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin überwacht werden. Bei Bedarf sollen die Ciclosporin-Dosen gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - ChinoloneMöglicherweise hemmen die betroffenen Chinolone den durch CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus von Ciclosporin. Additive nephrotoxische Effekte könnten ebenfalls eine Rolle spielen.
Verstärkte Nephrotoxizität von Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und einigen Chinolonen (Norfloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin) können in Einzelfällen erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und/oder eine Einschränkung der Nierenfunktion auftreten. Verstärkte Hepatotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können ebenfalls auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciprofloxacin, Levofloxacin oder Norfloxacin sollen vorsichtshalber die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sowie die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden (z. B.Serum-Kreatinin, zweimal wöchentlich). Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - TiclopidinDer Mechanismus der pharmakokinetischen Interaktion ist nicht geklärt. In Einzelfällen wurden stark verminderte Ciclosporin-Vollblutskonzentrationen gemessen; eine Studie an 20 Patienten nach Herztransplantation zeigte aber keine verminderten Ciclosporin-Talspiegel oder C2-Konzentrationen bei gleichzeitiger Behandlung mit 250 mg Ticlopidin täglich (=halbe therapeutische Tagesdosis).
Verminderte immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ticlopidin kann in Einzelfällen im Verlauf einiger Wochen bis Monate die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ticlopidin erforderlich, sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen über einige Wochen bis Monate vorsichtshalber sehr sorgsam überwacht werden. Die Ciclosporin-Dosis soll nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Neurokinin-AntagonistenAprepitant ist ein Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Stoffe zu wesentlichen Anteilen katalysiert. In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös gegebenem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral gegebener CYP3A4-Substrate aber grösser ist als bei intravenöser Gabe, kann eine Interaktion mit diesen Stoffen bei oraler Gabe nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Stoffe
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) können die Wirkungen von CYP3A4-Substraten ihrem pharmakologischen Profil entsprechend verstärkt werden (Chinidin, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Dihydroergotamin, Ergotamin, Docetaxel, Irinotecan, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Im Falle der gleichzeitigen Behandlung mit Neurokinin-Antagonisten sollen die Patienten besonders sorgfältig auf mögliche verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten beobachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Loperamid - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Efflux von Loperamid aus den Körperzellen in das Darmlumen, in die renalen Tubuli und in das Blut sowie aus dem ZNS. Es wurde daher vermutet, dass Loperamid im ZNS höhere Konzentrationen erreicht und opioidartige ZNS-Effekte hervorrufen kann, wenn P-Glycoprotein in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin oder Ritonavir, beides P-Glycoprotein-Inhibitoren, resultierte in einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Loperamid. Dabei wurden keine verstärkten ZNS-Wirkungen von Loperamid festgestellt. Der Effekt von Ritonavir soll überwiegend auf einer Hemmung von CYP3A4 beruhen.
Verstärkte Wirkungen von Loperamid möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Chinidin, Chinin, Ciclosporin, Dronedaron, Ritonavir, Verapamil) sind verstärkte Effekte von Loperamid nicht auszuschliessen. Zeichen einer beeinträchtigten Atmung wurden nach Gabe von Chinidin und Loperamid in hohen Einzeldosen (600 mg bzw. 16 mg) unter experimentellen Bedingungen gemessen. Bei starker Überdosierung kann Loperamid QT-Zeit-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes hervorrufen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren und Loperamid erforderlich, soll auf opioidartige unerwünschte Wirkungen (Atemdepression) sowie auf Anzeichen von Herzrhythmusstörungen besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - EzetimibDer Mechanismus ist nicht bekannt. Bei 12 gesunden Probanden erhöhte Ezetimib, 20 mg täglich über 8 Tage, die AUC einer Ciclosporin-Einzeldosis von 100 mg an Tag 7 im Mittel um 15 % (minus 10 % bis plus 51%). Von einem Patienten mit Nierentransplantat werden verringerte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und Zeichen einer Transplantatabstossung nach Beginn der Behandlung mit Ezetimib berichtet. Bei 8 Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/min stabil auf Ciclosporin eingestellt waren, war nach einer Ezetimib-Einzeldosis von 20 mg die Ezetimib-AUC im Mittel 3,4-fach vergrössert.
Verstärkte/verminderte Wirkungen von Ciclosporin und erhöhte Ezetimib-Plasmakonzentrationen möglich
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Ezetimib und Ciclosporin behandelt werden, können erhöhte oder verminderte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen auftreten. Ausserdem wurden erhöhte Ezetimib-Plasmakonzentrationen festgestellt. Durch erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen kann es zu verstärkter Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) kommen.
Eine gleichzeitige Therapie mit Ezetimib und Ciclosporin ist mit Vorsicht einzuleiten. Die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen sowie die Lipidparameter sollen besonders sorgfältig überwacht werden. Bei einer lipidsenkenden Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin (Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin) stehen die Interaktionen des Statins mit Ciclosporin im Vordergrund.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - SevelamerVermutlich beeinträchtigt Sevelamer die Absorption der Immunsuppressiva: reduzierte Ciclosporin-, Mycophenolat mofetil und Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen wurden gefunden, wenn sie zusammen mit Sevelamer gegeben wurden. Klinische Folgeerscheinungen wie Transplantatabstossungen wurden bisher nicht beobachtet.
Verminderte immunsuppressive Wirksamkeit nicht auszuschliessen
Möglicherweise vermindert die gleichzeitige Einnahme mit Sevelamer die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin, Tacrolimus und Mycophenolat mofetil.
Es wird empfohlen, die genannten Immunsuppressiva mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach Sevelamer einzunehmen. Alternativ sollen die Vollblutkonzentrationen von Mycophenolat mofetil, Ciclosporin und Tacrolimus besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden. Zu alternativen Phosphatbindern liegen keine Daten vor.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - CimetidinCimetidin ist ein unspezfischer Hemmer mehrerer CYP-Enzyme, so dass auch der oxidative Metabolismus von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus durch CYP3A4 gehemmt werden könnte.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin kann möglicherweise die Wirkungen von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus verstärken. Bei Ciclosporin bzw. Tacrolimus könnte es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Verwirrtheit) sowie zu Blutdruckanstieg und kommen. Für Sirolimus sind bislang keine spezifischen Toxizitätssymptome bekannt.
Als Alternative zu Cimetidin kann Ranitidin oder Famotidin eingesetzt werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin sollen vorsichtshalber die Vollblutkonzentrationen der genannten Immunsuppressiva besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf verringert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - UrsodeoxycholsäureUrsodeoxycholsäure solubilisiert offenbar wie endogene Gallensäuren das lipophile Ciclosporin und erhöht so dessen Absorption, vor allem bei cholestatischen Patienten; bei diesen verbessert Ursodeoxycholsäure den Gallenfluss, so dass mehr endogene Gallensäuren für die Solubilisierung von Ciclosporin zur Verfügung stehen.
Verstärkte Wirkungen von Ciclosporin möglich
Ursodeoxycholsäure kann die Ciclosporin-Absorption aus dem Darm erhöhen. In Einzelfällen kann dies klinische Konsequenzen haben: verstärkte Toxizität bzw. Abstossungsreaktionen nach dem Absetzen von Ursodeoxycholsäure wurden berichtet. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.
Bei Patienten, die während einer Ciclosporin-Therapie zusätzlich Ursodeoxycholsäure erhalten oder diese absetzen, sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen vorsichtshalber besonders sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosen entsprechend angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Topotecan - P-Glycoprotein-InhibitorenCiclosporin, ein P-Glycoprotein-Inhibitor, hemmt die biliäre Elimination von Topotecan. Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit von peroralem Topotecan auf das 2- bis 2,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Topotecan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin oder anderen starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von peroral appliziertem Topotecan verstärken; unerwünschte Wirkungen wie Knochenmarksdepression und Mucositis könnten vermehrt auftreten.
Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin oder anderen starken P-Glycoprotein-Inhibitoren behandelt werden, sollen besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Topotecan hin überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - Doravirin, EtravirinDiese mögliche Interaktion wurde nicht untersucht. Da Doravirin bzw. Etravirin schwache bis mässige CYP3A4-Induktoren sind, wird vermutet, dass sie den oxidativen Metabolismus der genannten Immunsuppressiva durch CYP3A4 beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit der Immunsuppressiva nicht auszuschliessen
Die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus kann möglicherweise durch die gleichzeitige Behandlung mit Doravirin bzw. Etravirin beeinträchtigt werden.
Doravirin bzw. Etravirin sollen mit Vorsicht eingesetzt werden, wenn der Patient gleichzeitig mit Ciclosporin, Sirolimus oder Tacrolimus behandelt wird. Die Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva sollen möglichst überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - CarvedilolCarvedilol scheint die Absorption von Ciclosporin durch Hemmung von P-Glycoprotein zu steigern. In 2 Studien bei Patienten mit Nieren- bzw. Herztransplantation erhöhte Carvedilol die Vollblutspiegel von Ciclosporin (peroral) bei grossen interindividuellen Unterschieden. Bei etwa 30 % der Patienten musste die Ciclosporin-Dosis um etwa 20 % reduziert werden, um die Ciclosporin-Vollblutspiegel im therapeutischen Bereich zu halten. Bei i.v.-Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Ciclosporin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Carvedilol kann bei einem Teil der Patienten die Vollblutkonzentrationen von peroral appliziertem Ciclosporin in relevantem Ausmass erhöhen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.
Bei Beginn der Therapie mit Carvedilol sind die Ciclosporin-Vollblutspiegel sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin nach Bedarf anzupassen. Als alternativer Beta-Blocker kommt Metoprolol in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Ticagrelor - P-Glycoprotein-/CYP3A4-InhibitorenTicagrelor ist Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein und von CYP3A4, die beide durch die genannten Arzneistoffe gehemmt werden. Eine 600-mg-Einzeldosis Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 180-mg-Einzeldosis von Ticagrelor im Schnitt um das 2,8-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde durch Ciclosporin um ca. 32 % erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein und CYP3A4 (Chinidin, Ciclosporin, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen von Ticagrelor (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen) verstärken. In einem Fall erhöhte Ticagrelor die Blutkonzentrationen von Ciclosporin.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-/P-Glycoprotein-Inhibitoren nicht zu vermeiden, sollen die Patienten vorsichtshalber sorgfältig auf eventuell verstärkte Wirkungen von Ticagrelor hin beobachtet werden. Gegebenenfalls sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel (z. B. Clopidogrel anstelle von Ticagrelor) eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Trametinib - P-Glycoprotein-InhibitorenDie Verteilung oder die Elimination von Trametinib kann durch Arzneimittel, die P-Glycoprotein inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trametinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin) kann die Wirkungen von Trametinib verändern.
Patienten, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren nötig ist, sind besonders sorgfältig auf Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen von Trametinib zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Digoxin und -Derivate - CiclosporinVermutlich hemmt Ciclosporin die tubuläre Sekretion von Digoxin durch P-Glycoprotein. Eine durch Ciclosporin beeinträchtigte Nierenfunktion könnte den Effekt verstärken. In 2 berichteten Fällen waren die Digoxin-Plasmakonzentrationen 2-3 Tage nach Beginn der Ciclosporin-Gabe auf ca. das 3-5-Fache erhöht, verbunden mit gastrointestinalen Störungen, Herzrhythmusstörungen und AV-Block.
In Einzelfällen verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann die Wirkungen von Digoxin und seinen Derivaten bei einem Teil der Patienten innerhalb von wenigen Tagen deutlich verstärken: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle sowie Herzrhythmusstörungen können auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin erforderlich wird, sollen die Patienten sehr sorgfältig auf eventuell verstärkte Digoxin-Wirkungen bzw. erhöhte Digoxin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Die Digoxin-Dosierung ist nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - IdelalisibDer Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - ModafinilModafinil ist ein moderater CYP3A4-Induktor und kann so den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin beschleunigen. In einem Fall wurden bei einer Patientin, die eine Behandlung mit Modafinil begann, die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen um etwa 50 % gesenkt.
Verminderte Wirksamkeit von Ciclosporin möglich
Modafinil kann möglicherweise die immunsuppressive Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen.
Angesichts der geringen therapeutischen Breite von Ciclosporin ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Vollblutkonzentrationen empfehlenswert, wenn gleichzeitig mit Modafinil behandelt wird. Dosisanpassungen können nötig sein.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - TerbinafinTerbinafin scheint die Elimination von Ciclosporin zu beschleunigen. Terbinafin, 250 mg, reduzierte die AUC von Ciclosporin im Schnitt um 13 %. In einer weiteren Studie reduzierte Terbinafin die Talkonzentration von Ciclosporin im Schnitt um 28 %, hatte aber keinen Einfluss auf die AUC oder cmax. In einer anderen Studie wurde die Plasmakonzentration von Ciclosporin nach Beginn der Therapie mit Terbinafin im Schnitt um 11 % verringert, aber kein Dosisanpassung vorgenommen. Die Interaktion scheint wenig oder nicht klinisch relevant zu sein.
Verminderte Wirksamkeit von Ciclosporin möglich
In Einzelfällen kann Terbinafin die Wirksamkeit von Ciclosporin beeinträchtigen.
Vorsichtshalber sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen anfangs engmaschiger überwacht werden, wenn ein Patient gleichzeitig mit Terbinafin behandelt wird. In Einzelfällen kann eine Erhöhung der Ciclosporin-Dosierung nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - PARP-InhibitorenEs ist nicht auszuschliessen, dass die PARP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten erhöhen. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit PARP-Inhibitoren (Niraparib, Olaparib, Rucaparib) kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quetiapin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit PARP-Inhibitoren und CYP3A4-Substraten, besonders solchen mit kleinem therapeutischen Index, ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - Chloroquin, HydroxychloroquinDer Mechanismus der pharmakokinetischen Wechselwirkung ist nicht bekannt.
Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin können die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen steigen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin soll der Patient auf eventuell erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen bzw. im Hinblick auf die Nierenfunktion überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - IdebenonIdebenon kann den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten hemmen.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idebenon kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, deren Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Alfentanil, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Eletriptan, Ergotamin, Fentanyl, Lovastatin, Methylergometrin, Midazolam, Nisoldipin, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idebenon wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - FluconazolFluconazol ist ein mässiger CYP3A4-Hemmer und kann so den oxidativen Metabolismus der betroffenen Immunsuppressiva dosisabhängig beeinträchtigen. Fluconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC von 2,7 mg/kg Ciclosporin im Schnitt um das 1,8-Fache. Die Vollblutkonzentration von peroralem Tacrolimus können durch Fluconazol bis zu 5-fach erhöht werden. In einer weiteren Studie, erhöhte Fluconazol, 400 mg, allerdings die Vollblut-Tal-Konzentration von Ciclosporin und Tacrolimus nur um ca. 21 % (nicht klinisch relevant) bzw. 16 % (nicht signifikant), während eine andere Studie keine Unterschiede fand.
Verstärkte Wirkungen der Immunsuppressiva möglich
Fluconazol kann möglicherweise die Wirkungen der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus verstärken. Die jeweiligen unerwünschten Wirkungen der Immunsuppressiva könnten dann vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Bei Ciclosporin und Tacrolimus kann es dadurch zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg und Hyperglykämie kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Immunsuppressiva und Fluconazol, besonders in höheren Dosen, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva überwacht werden; ggf. sollen die Vollblutkonzentrationen kontrolliert werden. Die Dosierungen der Immunsuppressiva sind nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Immunsuppressiva - IvacaftorDie Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Ivacaftor als Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-Glycoprotein den oxidativen Metabolismus bzw. die Elimination der Immunsuppressiva, die enstprechende Substrate sind, hemmen kann. Immunsuppressiva haben einen kleinen therapeutischen Index.
Verstärkte Wirkungen der Immunsupressiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor (ohne Lumacaftor) oder Tezacaftor/Ivacaftor kann möglicherweise die Wirkungen von Immunsuppressiva verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ivacaftor (ohne Lumacaftor) oder Tezacaftor/Ivacaftor soll der Patient auf eventuell erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva bzw. im Hinblick auf die Nierenfunktion überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Riociguat - CiclosporinEs wird erwartet, dass starke P-gp/BCRP-Inhibitoren die Exposition von Riociguat erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Riociguat möglich (Blutdruckabfall)
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp/BCRP-Inhibitoren, wie dem Immunsuppressivum Ciclosporin, kann die Wirkungen von Riociguat möglicherweise verstärken (Blutdruckabfall).
Starke P-gp/BCRP-Inhibitoren (Ciclosporin) und Riociguat sollen mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden. Der Blutdruck soll überwacht und eine Reduktion der Riociguat-Dosierung erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - DiuretikaVermutlich handelt es sich um additive Effekte. Nierenfunktionsstörungen und Hyperurikämie sind sehr häufige bzw. häufige unerwünschte Wirkungen von Ciclosporin; Nierenfunktionsstörungen begünstigen eine Hyperurikämie. Auch Diuretika können Harnsäurespiegel erhöhen.
Erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität und Hyperurikämie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Diuretika scheint das Risiko für Nephrotoxizität und Hyperurikämie bzw. Gicht erhöht zu sein.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Diuretika erforderlich, dann sollen Nierenfunktion und Harnsäurespiegel besonders sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Calcineurin-Inhibitoren - MetronidazolDer Mechanismus ist nicht geklärt. Eine Hemmung von CYP3A4 durch Metronidazol wurde vermutet.
Verstärkte Wirkungen der Calcineurin-Inhibitoren möglich
In wenigen Fällen wurden einige Tage nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Metronidazol erhöhte Tacrolimus- bzw. Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen mit erhöhten Creatinin-Werten gemessen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol sollen die Tacrolimus- bzw. Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die Nierenfunktion sorgfältig kontrolliert werden, besonders zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Metronidazol. Die Dosierungen der Calcineurin-Inhibitoren sind nach Bedarf anzupassen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)Apalutamid, Deferasirox und Telotristat sind moderate bis schwache CYP3A4-Induktoren. Apalutamid verringerte die AUC von Midazolam um ca. 92 %. Deferasirox verringerte bei gesunden Probanden die Exposition einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam peroral im Schnitt um 17 %. Klinisch kann dieser Effekt stärker ausgeprägt sein und vor allem CYP3A4-Substrate mit kleinem therapeutischen Index betreffen. Die 5-tägige Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg dreimal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) verringerte die mittlere AUC einer 3-mg-Einzeldosis Midazolam um ca. 48 %. Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurde ebenfalls um ca. 48 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) sowie von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. Frauen im gebährfähigen Alter, die Deferasirox bzw. Telostristat erhalten, werden zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaftsverhütung empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - PalbociclibPalbociclib ist in der täglichen Dosierung von 125 mg ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann daher den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen erhöhte die AUC von Midazolam um ca. 61 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Palbociclib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) möglicherweise verstärken.
Die Dosierung der genannten CYP3A4-Substrate muss bei gleichzeitiger Behandlung mit Palbociclib möglicherweise reduziert werden; auf verstärkte Wirkungen ist daher zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - DasatinibEine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib erhöhte die AUC von Simvastatin um ca. 20 % und die cmax um etwa 37 %. Vermutlich hemmt Dasatinib den durch CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus der genannten CYP3A4-Substrate. Ob dieser Effekt nach mehrfacher Dosierung von Dasatinib verstärkt wird, ist nicht geklärt.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Dasatinib kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate), Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva) oder Myopathien (Simvastatin).
Die gleichzeitige Behandlung mit Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Alfentanil, Bortezomib, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Docetaxel, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin) soll mit Vorsicht erfolgen. Auf substanzspezifische unerwünschte Wirkungen ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - Interleukin-6-AntagonistenEntzündungsmediatoren wie Interleukin 6 vermindern die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 (gehemmte Genexpression). Erhalten Patienten mit chronischen Entzündungen Interleukin-6-Antagonisten, normalisiert (beschleunigt) sich die Aktivität dieser CYP-Enzyme und entsprechende Substrate werden rascher metabolisiert. Bei Substraten mit kleinem therapeutischen Index kann dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigt werden. In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Simvastatin-Plasmakonzentrationen eine Woche nach einer Einzeldosis von Tocilizumab im Schnitt um 57 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der Substrate möglich
Bei Patienten mit chronischen Entzündungen, die Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab) erhalten, kann die Wirksamkeit der genannten Substrate mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigt werden.
Bei Beginn und bei Absetzen von Interleukin-6-Antagonisten bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Atorvastatin, Ciclosporin, Lovastatin, Midazolam, Phenprocoumon, Phenytoin, Simvastatin, Theophyllin, Triazolam, Verapamil, Warfarin) erhalten, sollen deren Wirkungen oder Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis der Begleitmedikation angepasst werden. Die Wirkung der Interleukin-6-Antagonisten auf die CYP450-Enzymaktivität kann nach Behandlungsende noch mehrere Wochen anhalten.
Vorsichtshalber überwachen
Erlotinib - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeErlotinib ist ein Substrat von P-Glycoprotein, so dass starke P-Glycoprotein-Hemmer den Effluxtransport beeinträchtigen und so die Elimination von Erlotinib hemmen und seine ZNS-Toxizität erhöhen könnten.
Verstärkte Wirkungen von Erlotinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Hemmern (Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Verapamil) kann die Verteilung und/oder die Elimination von Erlotinib verändern; die möglichen Auswirkungen sind nicht untersucht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Erlotinib und starken P-Glycoprotein-Hemmern soll mit Vorsicht vorgenommen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sertralin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeMässige CYP3A4-Inhibitoren hemmen den Abbau von Sertralin, wodurch erhöhte Plasmakonzentrationen von Sertralin und vermehrte unerwünschte Wirkungen möglich sind. Nach Herstellerangaben verursachte Cimetidin eine erhebliche Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.
Verstärkte Wirkungen von Sertralin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sind verstärkte Wirkungen von Sertralin (Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Darunavir, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Sertralin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bictegravir - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeBictegravir ist ein Substrat von P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren (Azithromycin, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Glecaprevir, Pibrentasvir, Telithromycin, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Bictegravir und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und auf unerwünschte Wirkungen (u. a. Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall) zu achten. Bei Anwendung von Bictegravir und Ciclosporin wird eine sorgfältige Überwachung, insbesondere der Nierenfunktion, empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - RufinamidRufinamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor: Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance einer 0,25-mg-Einzeldosis Triazolam, war nach Rufinamid, 400 mg zweimal täglich über 11 Tage, bei 18 Probanden im Schnitt um 55 % erhöht; die Bioverfügbarkeit von Triazolam war um ca. 36 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Möglicherweise beeinträchtigt Rufinamid die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Alfentanil, Alfuzosin, Alprazolam, Amiodaron, Ciclosporin, Colchicin, Docetaxel, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Nach Beginn oder Ende einer Rufinamid-Behandlung oder nach einer deutlichen Dosisveränderung soll zwei Wochen lang sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index geachtet werden. Eine Dosisanpassung des CYP3A4-Substrats ist ggf. zu erwägen.
Vorsichtshalber überwachen
Brigatinib, Encorafenib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind. Moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhten im Simulationsmodell die AUC von Brigatinib um ca. 40 %.
Verstärkte Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib möglicherweise verstärken.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Brigatinib bzw. Encorafenib und den mässigen CYP3A4-Hemmern sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Hemmer überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Trabectedin - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Trabectedin in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ausserdem kann durch die Hemmung des Transports in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke die Konzentration von Trabectedin im ZNS erhöht und damit dessen ZNS-Toxizität verstärkt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Trabectedin verändert sein oder die Toxizität zunehmen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren und Trabectedin ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Trabectedin überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Rifamycin, Rifaximin - P-Glycoprotein-Inhibitoren, starkeBei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin (600 mg) mit einmalig Rifaximin (550 mg) durchschnittlich zu einem 83-fachen bzw. 124-fachen Anstieg der Cmax- und AUC-Werte von Rifaximin. In-vitro-Daten zufolge ist Rifamycin auch ein Substrat des P-Glycoproteins. Allerdings werden Rifamycin und Rifaximin nur in sehr geringem Ausmass absorbiert.
Verstärkte Wirkungen von Rifamycin bzw. Rifaximin nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen der Antibiotika Rifamycin bzw. Rifaximin nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Fluvastatin - CiclosporinCiclosporin hemmt das Transportprotein OATP1B1, das für die Aufnahme der Statine in die Leber und damit für die Geschwindigkeit ihrer hepatischen Elimination verantwortlich ist. Die unter Kombinationstherapie von Ciclosporin mit Fluvastatin in Einzelfällen gemessenen, erhöhten Creatinkinase-Werte und Myalgien, werden mit erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine in Zusammenhang gebracht. Laut Studien führte die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Fluvastatin, in einer Dosierung bis zu 40 mg/Tag, zu einer Erhöhung der AUC um 94%, die gut vertragen wurde. Die Kombination Ciclosporin mit Fluvastatin 80 mg/Tag an Nierentransplantierten führte zu einer 2-fachen Erhöhung der AUC und Cmax von Fluvastatin. Bei Monotherapie mit Lovastatin z.B. wird die Inzidenz von Myopathien mit etwa 0,1–0,2% angegeben. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin betrug die Häufigkeit 30%.
Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Fluvastatin ist das Risiko seltener, schwerer UAW wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10– bis 100–fach und mehr). Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.
Bei der Kombination von Fluvastatin und Ciclosporin ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss Fluvastatin abgesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Eliglustat - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern könnte daher eine gleichzeitig Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat führen.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Behandlung mit schwachen CYP3A-Inhibitoren bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern. Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern sind keine besonderen Massnahmen notwendig.
Vorsichtshalber überwachen
Calcineurin-Inhibitoren - SofosbuvirDie Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln kann zu einer Verbesserung der Leberfunktion nach einer HCV-Behandlung führen, was die Pharmakokinetik von Calcineurin-Inhibitoren beeinflussen kann.
Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik durch eine veränderte Leberfunktion
Bei gleichzeitiger Anwendung von direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln kann es zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Calcineurin-Hemmer kommen.
Eine Überwachung der therapeutischen Konzentration wird empfohlen und erfordert allenfalls eine Dosisänderung der Calcineurin-Inhibitoren.
Vorsichtshalber überwachen
Ciclosporin - Omeprazol, EsomeprazolDie pharmakokinetischen Mechanismen sind nicht geklärt.
Verstärkte oder verminderte Wirkungen von Ciclosporin nicht auszuschliessen
In 2 Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol erhöhte bzw. verminderte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen gemessen. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.
In der Regel sind keine Massnahmen erforderlich. Vorsichtshalber können bei gleichzeitiger Behandlung mit höhreren Dosen von Omeprazol bzw. Esomeprazol die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin besonders sorgsam überwacht werden. Pantoprazol und Rabeprazol scheinen nicht zu interagieren und kommen als alternative Protonenpumpenblocker in Betracht.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
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