Nitrate - Phosphodiesterase-5-Hemmer
Wahrscheinlich liegen der Interaktion additive blutdrucksenkende Wirkungen der Arzneistoffe zu Grunde. Sildenafil allein verursacht moderate Blutdruckabfälle von ca. 10 mmHg. In einer Studie kam es bei gleichzeitiger Behandlung mit Isosorbidmononitrat, 20 mg zweimal täglich, bzw. Glyceroltrinitrat, 500 myg sublingual, zu anhaltenden Blutdruckabfällen von durchschnittlich 41 mmHg (sitzend, systolisch) bzw. 36 mmHg.
Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung
Unmittelbar nach gleichzeitiger Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Hemmers (Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und einem Nitrat kann es zu einer anhaltenden, starken Blutdrucksenkung mit Ohnmachtsanfällen kommen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Nitraten oder NO-Donatoren (Molsidomin, Nicorandil) und Phosphodiesterase-5-Hemmern ist kontraindiziert. Dies gilt für die Anwendung sowohl bei erektiler Dysfunktion als auch bei pulmonaler Hypertonie und ebenso für die rektale Applikation von Nitraten bei Analfissuren.
Falls Nitrate in einer lebensbedrohlichen Situation für erforderlich gehalten werden, darf dies nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und engmaschiger hämodynamischer Kontrolle geschehen.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Riociguat
Sowohl Phosphodiesterase-5-Hemmer als auch Riociguat vermitteln über den NO/cGMP-Signalweg eine Vasodilatation: Riociguat stimuliert die Guanylatcyclase zur vermehrten Produktion von cGMP, das über weitere Schritte eine Vasodilatation und damit eine Blutdrucksenkung hervorruft. Phosphodiesterase-Hemmer hemmen den Abbau von cGMP. Ein (über)additiver oder synergistischer Effekt wird angenommen. In Studien wurde die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Riociguat häufig abgebrochen, in den meisten Fällen wegen Hypotonie. Hinweise auf Vorteile dieser Kombination zeigten sich in der untersuchten Population nicht.
Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern (Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Riociguat wird eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Riociguat und Phosphodiesterase-5-Hemmern ist kontraindiziert. In der Therapie des Lungenhochdrucks soll Sildenafil mindestens 24 h, Tadalafil mindestens 48 h vor einer Umstellung auf Riociguat abgesetzt werden. Riociguat soll mindestens 24 h vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Nach jeder Therapieumstellung soll der Blutdruck besonders sorgfältig überwacht werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Ceritinib
Laut Herstellerangaben ist Ceritinib ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Ceritinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Die gleichzeitige Gabe mit Ceritinib, 750 mg täglich, erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich um das 5,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ceritinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Dapoxetin
Additive Effekte auf die Blutdruckregulation. Bedeutsame pharmakokinetische Effekte wurden nicht gefunden: Tadalafil, 20 mg, veränderte die Pharmakokinetik von Dapoxetin, 60 mg, nicht. Sildenafil, 100 mg, erhöhte die AUC von Dapoxetin im Schnitt um 22 %.
Erhöhte Gefahr von orthostatischen Hypotonien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dapoxetin und Phosphodiesterase-5-Hemmern ist die Gefahr von orthostatischen Hypotonien vermutlich erhöht.
Die gleichzeitige Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern und Dapoxetin wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Ketoconazol, 200 mg täglich, erhöhte die AUC einer 10-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf das Doppelte und die cmax um ca. 15 %; Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. das 4-Fache. Ritonavir, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis auf ca. das Doppelte bei unveränderter cmax. Ritonavir, zweimal täglich 500 mg oder 600 mg, erhöhte die AUC einer 20-mg-Tadalafil-Einzeldosis um ca. 32 % und verminderte die cmax um ca. 30 %.
Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Enzyminhibitoren keine Rolle; hingegen können enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen auch bei bukkaler Anwendung von Miconazol auftreten.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika oder bestimmten Makrolid-Antibiotika waren die Bioverfügbarkeiten von Sildenafil und Tadalafil stark erhöht. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen sowie Sehstörungen und schmerzhaften Dauererektionen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil und Tadalafil sollen während einer Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren nur mit Vorsicht und in der niedrigst möglichen Dosis angewandt werden.
Sildenafil (erektile Dysfunktion): während einer Behandlung mit Ritonavir möglichst nicht einsetzen, in jedem Fall darf die maximale Sildenafil-Dosis 25 mg innerhalb 48 h nicht überschreiten; während einer Behandlung mit anderen CYP3A4-Inhibitoren in Einzeldosen von maximal 25 mg anwenden.
Die Interaktion ist auch nach bukkaler Applikation von Miconazol zu erwarten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Cobicistat
Cobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Kombination mit Anti-HIV-Präparaten eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate wie die Phosphodiesterase-5-Hemmer sind ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann daher deren Plasmakonzentrationen erhöhen.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer möglich
Vermehrte oder verstärkte unerwünschte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer (Blutdruckabfälle, Sehstörungen, Dauererektionen) sind während der gleichzeitigen Behandlung mit Cobicistat nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cobicistat und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren ist besondere Vorsicht geboten: eine Dosisreduktion kann nötig werden.
Für Patienten, die unter der Behandlung mit Cobicistat einen Phosphodiesterase-Hemmer gegen Erektionsstörungen erhalten, gelten folgende Höchstdosen (Einzeldosis):
-Sildenafil: nicht mehr als 25 mg in 48 h,
-Tadalafil: nicht mehr als 10 mg in 72h,
-Vardenafil: nicht mehr als 2,5 mg in 72 h.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert (siehe Monografie Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer (ED) - Idelalisib
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Idelalisib kann wahrscheinlich die Bioverfügbarkeiten von Avanafil, Tadalafil, Sildenafil und Vardenafil erhöhen. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer (vor allem ausgeprägte Blutdruckabfälle, Sehstörungen, Dauererektionen) ist zu rechnen.
Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung von Erektionsstörungen sollen mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die mit Idelalisib behandelt werden. Dosisreduktionen und eine verstärkte Überwachung auf unerwünschte Effekte sollen in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Ribociclib
Ribociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Tucatinib
Tucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Alpha-1-Rezeptorantagonisten - Phosphodiesterase-5-Hemmer
Alpha-Blocker können bereits alleine eine ausgeprägte Blutdrucksenkung, orthostatische Hypotonie und Ohnmacht hervorrufen, besonders nach Einnahme der ersten Dosis (First-dose-Effekt). Bei gleichzeitiger Einnahme mit Phosphodiesterase-Hemmern trat Hypotonie häufiger auf. Der Effekt nimmt mit zeitlicher Trennung der Einnahme ab. Der blutdrucksenkende Effekt ist bei Alfuzosin und Tamsulosin geringer ausgeprägt als bei Doxazosin und Terazosin.
Verstärkte Blutdrucksenkung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Alpha-1-Rezeptorantagonisten (Alpha-Blocker) und Phosphodiesterase-Hemmern (Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) kann es in Einzelfällen zu einer unerwünscht starken Blutdrucksenkung mit Schwindel und Synkopen kommen. Diese Blutdrucksenkung kann mehrere Stunden anhalten. Besonders ausgeprägt kann der Effekt sein, wenn beide Arzneimittel zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden.
Phosphodiesterase-5-Hemmer sollen nur bei stabil auf Alpha-Blocker eingestellten Patienten und in der niedrigsten empfohlenen Dosis angewandt werden; umgekehrt gilt dies ebenso. Die Patienten sollen über die Möglichkeit eines Blutdruckabfalls informiert werden und sich bei entsprechenden Symptomen für einige Zeit hinlegen. Tamsulosin, Silodosin und Alfuzosin kommen als Alpha-Blocker mit geringerer blutdrucksenkender Wirkung in Frage.
Avanafil: die Therapie soll jeweils mit den niedrigst möglichen Dosen von Avanafil (50 mg) bzw. des Alpha-Blockers begonnen werden.
Sildenafil bei erektiler Dysfunktion: empfohlene Initialdosis 25 mg, möglichst nicht innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme eines Alpha-Blockers.
Vardenafil: Initialdosis von 5 mg und nicht innerhalb von 6 Stunden nach Einnahme eines Alpha-Blockers, ausser Tamsulosin oder Alfuzosin.
Tadalafil: Die gleichzeitige Behandlung mit einem Alpha-Blocker wird - unabhängig von der Indikation - nicht empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Lesinurad
Lesinurad ist ein CYP3A4-Induktor. In einer Studie senkte Lesinurad (400 mg/d) die AUC von Amlodipin (5 mg/d) im Schnitt um 43 %. Die AUC von Sildenafil (50 mg/d) wurde um ca. 34 % gesenkt bei gleichzeitiger Behandlung mit Lesinurad (200 mg/d) in Kombination mit Allopurinol (300 mg/d). Lesinurad hatte keinen Effekt auf die AUC von Atorvastatin.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Lesinurad kann die Wirksamkeit von Arzneistoffen vermindern, deren Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Amlodipin, Lovastatin, Sildenafil, Simvastatin).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lesinurad soll auf eine eventuell verminderte Wirksamkeit der genannten CYP3A4-Substrate geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phosphodiesterase-5-Hemmer - Endothelin-Antagonisten
Der oxidative Metabolismus von Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Bosentan die Bioverfügbarkeiten abnehmen. Bosentan, zweimal täglich 125 mg, reduzierte die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil, einmal täglich 40 mg, um ca. 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan, zweimal täglich 125 mg, und Sildenafil, dreimal täglich 80 mg, über 6 Tage senkte bei gesunden Probanden die AUC von Sildenafil um ca. 63 % und erhöhte die AUC von Bosentan um ca. 50 %. Ambrisentan veränderte bei 19 Probanden die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht. Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan und Sildenafil wurden bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik gemessen.
Bei Patienten, die Bosentan und Sildenafil einnahmen, waren in mehr als der Hälfte der Patienten die Plasmakonzentrationen von Bosentan doppelt so hoch wie die erwarteten Konzentrationen.
Verminderte Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan kann die Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer beeinträchtigen. Gleichzeitig kann die Plasmakonzentration von Bosentan durch Sildenafil erhöht werden.
Pulmonale Hypertonie: Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Sildenafil bzw. Tadalafil und Bosentan bei Hypertonie wurde nicht endgültig gezeigt; daher wird empfohlen, die Kombination mit Vorsicht einzusetzen und bei Bedarf die Dosierungen anzupassen.
Erektionsstörungen: Mit verminderter Wirksamkeit der Phosphodiesterase-5-Hemmer bei gleichzeitiger Behandlung mit Bosentan ist zu rechnen. Als alternative Endothelin-Antagonisten können Ambrisentan bzw. Macitentan erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
