Plasminogen-Aktivatoren - Vitamin-K-Antagonisten

Es handelt sich um additive Effekte auf die Blutgerinnung.

Verstärkte Fibrinolyse, erhöhte Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Plasminogen-Aktivatoren und Vitamin-K-Antagonisten ist die Blutungsgefahr erhöht.

Die gleichzeitige Behandlung mit Plasminogen-Aktivatoren und Vitamin-K-Antagonisten ist kontraindiziert. Bei vitalen Indikationen für eine Fibrinolyse ist bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, vor der Anwendung von Plasminogen-Aktivatoren eine besonders sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung nötig.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Faktor-Xa-Inhibitoren - Antikoagulantien

Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen: bei gleichzeitiger Behandlung mit Enoxaparin (Einzeldosis 40 mg) und Rivaroxaban (Einzeldosis 10 mg) oder Apixaban (Einzeldosis 5 mg) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die Gerinnungsparameter beobachtet.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Faktor-Xa-Inhibitoren und Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoide, Thrombin-Inhibitoren, Hirudin-Analoga) ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko zu rechnen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Faktor-Xa-Inhibitoren und weiteren Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoide, Thrombin-Inhibitoren, Hirudin-Analoga) ist kontraindiziert. Bei einer Umstellung der Antikoagulationstherapie sind die jeweiligen Produktinformationen zu beachten. Die Gabe von unfraktioniertem Heparin zur Erhaltung der Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters ist möglich.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Antikoagulantien - Dabigatran

Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen sind anzunehmen.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatran und anderen Antikoagulantien z. B. unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen, Heparin-Derivaten (Fondaparinux), oralen Antikoagulantien (Apixaban, Edoxaban, Phenprocoumon, Rivaroxaban, Warfarin) ist das Blutungsrisiko erhöht.

Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und den genannten Antikoagulantien ist kontraindiziert. Bei der Umstellung von Dabigatran auf ein anderes Antikoagulans sind die Empfehlungen der jeweils aktuellen Fachinformationen zu befolgen. Die Gabe von unfraktioniertem Heparin zur Erhaltung der Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters ist möglich.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Vitamin-K-Antagonisten - Miconazol (bukkal)

Miconazol hemmt auch nach bukkaler Anwendung CYP2C9 und CYP3A4 und dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten, die überwiegend durch CYP2C9, zum Teil auch durch CYP3A4 metabolisiert werden. Die Interaktion ist durch eine grössere Zahl von Fallberichten gut beschrieben, meist mit Warfarin; Blutungskomplikationen traten nach bis zu 15 Tagen auf. In einer Follow-up-Studie mit Patienten unter Acenocoumarol oder Phenprocoumon betrug das relative Risiko einer Überantikoagulation (INR >= 6) durch Miconazol bukkal 36,6.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Die gleichzeitige Behandlung mit bukkalen Darreichungsformen von Miconazol kann die Wirkungen von Vitamin-K-Antagonisten verstärken; Blutungskomplikationen können nach einigen Tagen auftreten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und bukkalen Darreichungsformen von Miconazol ist kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Vitamin-K-Antagonisten - Chloralhydrat

Trichloressigsäure, der Hauptmetabolit von Chloralhydrat, verdrängt wahrscheinlich Warfarin aus seiner Plasmaproteinbindung, was die Plasmakonzentration an ungebundenen Warfarin vorübergehend erhöht und dessen Wirkungen verstärkt. Im weiteren Verlauf kann daraus ein beschleunigter Abbau resultieren. Zu Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine Daten vor; sie könnten sich ähnlich wie Warfarin verhalten.

Verstärkte bzw. verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Chloralhydrat einige Tage lang etwas verstärkt sein. Bei einem Teil der Patienten wurden nach den ersten Tagen der gleichzeitigen Behandlung mit Warfarin und Chloralhydrat leicht verlängerte Prothrombinzeiten gemessen. Bei länger dauernder Therapie mit Chloralhydrat kann die gerinnungshemmende Wirkung möglicherweise abgeschwächt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist den Produktinformationen von Chloralhydrat zufolge kontraindiziert. Alternative Hypnotika (z. B. Benzodiazepine) sollen bevorzugt eingesetzt werden. Wird dennoch mit Chloralhydrat therapiert, sollen vorsichtshalber die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten entsprechend angepasst werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Acetylsalicylsäure (analgetische Dosierung)

Additive Blutgerinnungshemmung: Acetylsalicylsäure hemmt schon in niedrigen Dosen (< 30 mg) die Cyclooxygenase in den Thrombozyten durch irreversible Acetylierung. Dadurch wird die Thrombozytenaggregation für 4 bis 8 Tage gehemmt. Da Acetylsalicylsäure ausserdem die Magenschleimhaut schädigt, werden vor allem gastrointestinale Blutungen begünstigt.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung mit Blutungskomplikationen

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Acetylsalicylsäure verstärkt werden. Vor allem gastrointestinale Blutungen aber auch Hämatome, Nasenbluten, Hämaturie, intrazerebrale und andere Blutungen können vermehrt und verstärkt auftreten.

Vitamin-K-Antagonisten und Acetylsalicylsäure in analgetischer Dosierung sollen nicht gleichzeitig eingesetzt werden. Als alternative Analgetika zur gelegentlichen Anwendung kommen mit Vorsicht Paracetamol in niedrigen Dosen (500-1500 mg/Tag) bzw. Ibuprofen, Diclofenac oder Naproxen in Frage (vgl. Vitamin-K-Antagonisten - Antiphlogistika, nicht-steroidale und Vitamin-K-Antagonisten - Paracetamol).

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Salicylate, äusserlich

Salicylate greifen vermutlich in den Vitamin-K-Stoffwechsel ein und verringern so weiter die Synthese von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. Topisch applizierte Salicylate werden systemisch gut absorbiert. Der INR-Anstieg scheint mit der Salicyat-Plasmakonzentration zu korrelieren. Das Ausmass der Absorption ist ausser vom Stoff selbst und dessen Konzentration von weiteren Faktoren wie Art der Salbengrundlage, eventuell zugesetzten Hyperämisierungsmitteln, Grösse der Auftragsfläche, Hautzustand sowie Art und Häufigkeit des Auftrags abhängig. Die Wechselwirkung wurde bisher nicht untersucht und ist nur durch Fallberichte belegt.

Verstärkte Wirkungen der Antikoagulantien - Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten und Salicylat-haltigen Externa zur Schmerztherapie über mehrere Tage kann erhöhte INR-Werte hervorrufen und hat selten zum Teil lebensbedrohliche Blutungskomplikationen (Hämatome, Ekchymosen, Hämorrhagien) ausgelöst.

Patienten unter einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen vorsichtshalber auf Salicylat-haltige Externa zur Schmerz- bzw. Rheumatherapie verzichten und auf Salicylat-freie Externa ausweichen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Proteolytische Enzyme

Möglicherweise beschleunigen die proteolytischen Enzyme auch den Abbau von Proteinen (Fibrin/Fibrinogen). Bei peroraler Gabe von Bromelain werden - eine ausreichende Absorption vorausgesetzt - eine beeinträchtigte Thrombozytenaggregation, verringerte Fibrinogen-Plasmaspiegel sowie eine mässige Verlängerung der partiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit angegeben. Daten aus In-vitro- und Tierversuchen weisen darauf hin, dass Bromelain auch die Fibrinolyse fördern kann. Die gleichzeitige, 10-tägige Behandlung mit Heparin, dreimal täglich 5000 I.E. s.c., und Bromelain, 80 mg dreimal täglich, beeinflusste das Gerinnungssystem bei Patienten ohne vorbestehende Gerinnungsstörungen allerdings nicht.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit proteolytischen Enzymen (Bromelain, Nattokinase, Papain, Serrapeptase, in Sojabohnen-Extrakten) und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Die Hersteller von Arzneimitteln mit proteolytischen Enzymen führen die gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern als Gegenanzeige an.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Ibrutinib

Additive blutgerinnungshemmende Effekte. Unter der Behandlung mit Ibrutinib wurden hämorrhagische Ereignisse sowohl mit als auch ohne Thrombopenie beobachtet.

Vermehrt bzw. verstärkt Blutungskomplikationen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ibrutinib und Vitamin-K-Antagonisten werden vermehrt bzw. verstärkt Blutungskomplikationen wie Hämatome, Nasenbluten, Hämaturie, gastrointestinale Blutungen oder intrakranielle Hämorrhagien befürchtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und Vitamin-K-Antagonisten wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Alipogen tiparvovec - Antikoagulantien

Die Therapie mit Alipogen tiparvovec erfordert je nach Körpergewicht 27-60 Injektionen in einer Sitzung. Bei erhöhter Blutungsneigung ist daher mit erheblichen Blutungen an den Einstichstellen zu rechnen.

Erhöhte Blutungsgefahr an den Injektionsstellen

Bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung durch Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer wird befürchtet, dass die bis zu sechzig Injektionen in die Beine, die die Therapie mit Alipogen erfordert, Blutungen in nicht tolerablem Ausmass hervorrufen.

Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien dürfen mindestens eine Woche vor den Injektionen von Alipogen tivarvovec in die Beine nicht mehr angewendet werden und frühestens einen Tag nach den Injektionen erneut gegeben werden. Vor den Injektionen soll die Normalisierung der Gerinnungsparameter angestrebt werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Zafirlukast

Die Interaktion beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung von CYP2C9 durch Zafirlukast: Zafirlukast erhöhte die maximale Prothrombinzeit unter Warfarin im Schnitt um 35%. Zu Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen keine Interaktionsdaten vor.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Behandlung mit Zafirlukast kann die Wirkungen von Vitamin-K-Antagonisten verstärken, so dass die Blutungsgefahr erhöht ist.

Die gleichzeitige Behandlung mit Zafirlukast und Vitamin-K-Antagonisten ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Orlistat (Selbstmedikation)

Orlistat beeinträchtigt möglicherweise die Absorption des fettlöslichen Vitamin K. Ein daraus resultierender Vitamin-K-Mangel kann die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärken. Bei 12 gesunden Probanden beeinflusste Orlistat, 120 mg dreimal täglich über 16 Tage, aber weder die pharmakokinetischen Parameter noch die Pharmakodynamik einer 30-mg-Einzeldosis Warfarin. Allerdings wurde bei einem Patienten 18 Tage nach Beginn einer Orlistat-Behandlung mit 120 mg dreimal täglich ein Anstieg des INR von 2-3 auf 4,7 festgestellt.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die Behandlung mit Orlistat kann nach einigen Tagen oder wenigen Wochen die Blutgerinnungszeit unter Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) verlängern.

Bei Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten ist die gleichzeitige Behandlung mit Orlistat kontraindiziert. Ist die ärztliche Überwachung gewährleistet, sollen bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Orlistat die Blutgerinnungsparameter bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht werden. Generell sollen sich Patienten unter Orlistat vitaminreich ernähren; die Einnahme eines Multivitaminpräparates mit Vitamin K vor dem Schlafengehen kann erwogen werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Oxaceprol

Ein Mechanismus ist nicht bekannt. In einem Fall stieg der Quickwert unter der Behandlung mit dem nur in Frankreich verwendeten Vitamin-K-Antagonisten Fluindion nach Beginn der Gabe von Oxaceprol, 300 mg täglich, innerhalb einer Woche von 26 % auf 65 % und fiel nach Absetzen wieder auf 22-30 %.

Beeinflussung der Blutgerinnung möglich

Bei Patienten unter einer Therapie mit Oxaceprol kann eine verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten und damit verbunden eine Thrombosegefahr nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist nach Angaben des Herstellers von Oxaceprol kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Amiodaron

Amiodaron und seine Metaboliten hemmen CYP2C9 und CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten. Da Amiodaron mit 25-100 Tagen eine lange Halbwertszeit hat und langsam im Fettgewebe akkumuliert, stellt sich ein Gleichgewicht erst nach mehreren Wochen ein: Bei 70 Patienten traten erhöhte INR-Werte von mehr als 5,0 hauptsächlich während der ersten 12 Wochen der gleichzeitigen Behandlung mit Amiodaron und Warfarin, vereinzelt aber auch bis zur 68. Woche auf; der Beobachtungszeitraum betrug 80 Wochen. Ausserdem kann Amiodaron aufgrund seines Iodgehaltes im Therapieverlauf sowohl Hyperthyreosen als auch Hypothyreosen hervorrufen. Die Empfindlichkeit für die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten hängt vom Schilddrüsenhormon-Status ab: euthyreote Patienten benötigen normale, hypothyreote Patienten erhöhte und hyperthyreote Patienten niedrige Dosen.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten wird durch Amiodaron in variablem Ausmass verstärkt. Blutungskomplikationen können auftreten. Der Effekt zeigt sich nach einigen Tagen oder Wochen der gleichzeitigen Behandlung und kann mehrere Wochen nach dem Absetzen von Amiodaron anhalten.

In den ersten 12 Wochen einer Amiodaron-Therapie sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosen des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf reduziert werden. In den klinischen Studien wurden für Warfarin in Abhängigkeit von der Amiodaron-Dosierung Dosisverminderungen zwischen 6 und 65 %, im Schnitt etwa 20 % ermittelt. Auch wenn im weiteren Verlauf der Amiodaron-Therapie Zeichen einer Hyperthyreose (Tachykardie, Tremor, Nervosität, Wärmeintoleranz) oder Hypothyreose auftreten, sollen die Blutgerinnungsparameter besonders eng überwacht werden. Nach dem Absetzen von Amiodaron muss der Gerinnungsstatus weiter über mehrere Wochen besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten allmählich wieder erhöht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Androgene

Eine Hemmung des oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten durch CYP2C9, verminderte Synthese oder beschleunigter Abbau von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren in der Leber sowie erhöhte fibrinolytische Aktivität kommen in Frage. Die Interaktion ist vor allem für die älteren C-17-alkylierten Androgene beschrieben. Sie muss aber auch für nicht C-17-alkylierte Androgene erwartet werden, zumal in einem Fall nach vaginaler Applikation von Testosteron eine Verlängerung der Prothrombinzeit festgestellt wurde. Ausserdem ist die Wechselwirkung für Tibolon beschrieben, das ausser estrogenen und gestagenen auch androgene Wirkungen hat und zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden eingesetzt wird.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Androgene (Testosteron, Nandrolon, Tibolon) innerhalb von etwa einer Woche verstärkt werden. Blutungskomplikationen wie Hämatome, Hämaturie, Menorrhagie und Hämorrhagien können auftreten.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und den genannten Androgenen erforderlich, müssen die Gerinnungsparameter (INR) sehr sorgfältig überwacht werden, besonders zu Beginn und nach Absetzen der Androgen-Therapie. Bei Bedarf muss die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Antiphlogistika, nicht steroidale

Gastrointestinale Blutungen werden durch die Magenschleimhaut-schädigende Wirkung der nicht-steroidalen Antiphlogistika begünstigt; das Blutungsrisiko wird vorwiegend durch additive Effekte auf die Blutgerinnung erhöht; Prothrombinzeit bzw. INR werden aber nur wenig verändert. Auch eine Hemmung von CYP2C9, das den Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysiert, kann eine Rolle spielen. In einer retrospektiven Studie war die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen auf Grund gastrointestinaler Blutungen bei gleichzeitiger Behandlung mit beiden Arzneistoffen dreimal häufiger als bei alleiniger Einnahme von nicht-steroidalen Antiphlogistika. In einer weiteren Studie traten schwere Blutungskomplikationen jeglicher Art bei gleichzeitiger Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika etwa doppelt so häufig auf wie bei alleiniger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten; in einer weiteren Studie betrug das relative Risiko 5,8.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - vermehrt Blutungskomplikationen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und nicht-steroidalen Antiphlogistika erhöht vor allem das Risiko von gastrointestinalen Blutungen; aber auch alle anderen Blutungskomplikationen, auch schwere, können vermehrt auftreten.

Unter Vitamin-K-Antagonisten sollen möglichst alternative Analgetika bzw. Antiphlogistika eingesetzt werden, die sich im individuellen Fall eignen (Paracetamol, Metamizol, lokale Anwendung von Antiphlogistika, Glukokortikoide, Opioide). Ist dennoch eine Dauertherapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika nötig, sollen zur Prophylaxe gastroduodenaler Erosionen Protonenpumpenblocker oder Misoprostol eingenommen werden. Die Patienten sollen möglichst niedrige Antiphlogistika-Dosen erhalten und besonders sorgfältig überwacht werden (INR, Blutungszeichen). Auch die therapeutischen Alternativen bzw. die Protonenpumpenblocker können ggf. mit Vitamin-K-Antagonisten interagieren.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Barbiturate

Die Barbiturate induzieren u. a. CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysiert.

Verminderte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Thrombosegefahr

Die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Barbiturate im Verlauf von 1-2 Wochen abgeschwächt werden: das Risiko thromboembolischer Komplikationen wird dadurch erhöht.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Barbituraten nötig, müssen zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung und bis zu 2-3 Wochen nach Abbruch die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht werden. Die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten muss nach Bedarf um etwa 30-60 % erhöht werden. Nach dem Absetzen der Barbiturate muss die Dosis nach Bedarf allmählich wieder gesenkt werden, um Blutungskomplikationen zu vermeiden. Auch die als Injektionsnarkotika gebrauchten Barbiturate Methohexital und Thiopental können, wenn sie innerhalb kurzer Zeit wiederholt angewandt werden, eine Enzyminduktion hervorrufen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Carboxamid-Derivate

Carbamazepin induziert mehrere CYP-Enzyme, u. a. das Isoenzym CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten überwiegend katalysiert. Der beschleunigte Abbau verkürzt die Halbwertszeiten und senkt die Plasmakonzentrationen der Vitamin-K-Antagonisten. Nach Absetzen von Carbamazepin ist noch einige Tage mit einer erhöhten Aktivität von CYP-Enzymen zu rechnen. In einer klinischen Studie erhöhte Carbamazepin die Plasmakonzentration von 10-Hydroxy-Warfarin im Schnitt um das 10,9-Fache. Eslicarbazepin ist ein schwacher CYP3A4-Induktor; Eslicarbazepin, 1200 mg einmal täglich, verringerte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von S-Warfarin im Schnitt um 23 %: eine Veränderung der Blutgerinnungsparameter war damit nicht verbunden. Oxcarbazepin zeigte bei gesunden Probanden keine Interaktion mit Warfarin.

Verminderte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Thrombosegefahr

Carbamazepin bzw. Eslicarbazepin können die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten im Verlauf einiger Tage bis Wochen abschwächen; die Gefahr von Thrombosen bzw. Embolien steigt.

Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten zusätzlich Carbamazepin bzw. Eslicarbazepin erhalten, sollen die Blutgerinnungsparameter 1-3 Wochen lang besonders sorgfältig kontrolliert werden. Bei Bedarf muss die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten erhöht werden. Nach dem Absetzen des Carboxamid-Derivats unter Weiterführung der Antikoagulation ist für einige Zeit eine besonders engmaschige Kontrolle bis zur Stabilisierung nötig. Die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf wieder zu verringern.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Fibrate

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Möglicherweise hemmen die Fibrate den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten durch CYP2C9. Auch additive pharmakodynamische Effekte sind möglich. Die Verdrängung der Vitamin-K-Antagonisten aus der Plasmaprotein-Bindung durch Fibrate scheint eine untergeordnete Rolle zu spielen.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Fibrate im Verlauf von 1-2 Wochen verstärkt werden. Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Nasenbluten, Hämaturie oder Hämatome können auftreten.

Besonders 1-2 Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Fibraten müssen die Blutgerinnungsparameter sorgfältig überwacht werden; empfohlen wurden 3 Bestimmungen wöchentlich. Bei Bedarf muss die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten reduziert werden, im Durchschnitt um 30-50 %; auch eine entsprechende vorsorgliche Dosisreduktion wurde empfohlen. Nach Absetzen eines Fibrats muss der Patient neu mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Anionenaustauscher

Vermutlich binden die Anionenaustauscher, vor allem Colestyramin, die Vitamin-K-Antagonisten im Darm ebenso wie Gallensäuren und setzen dadurch deren intestinale Absorption herab, speziell auch ihre Rückabsorption aus dem enterohepatischen Kreislauf. Colesevelam allerdings verringerte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Warfarin nicht; Colestipol veränderte die Plasmakonzentrationen von Phenprocoumon nicht. Anionenaustauscher können aber durch Hemmung der Vitamin-K-Absorption Hypoprothrombinämien hervorrufen und damit die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärken.

Verminderte oder verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Anionenaustauscher (Colestyramin, Colestipol, Colesevelam) abgeschwächt oder verstärkt werden. Rasches Absetzen des Anionenaustauschers kann schwere Blutungen auslösen, wenn die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten zuvor erhöht wurde.

Werden Anionenaustauscher benötigt, müssen andere Arzneimittel mit möglichst grossem Zeitabstand (mehrstündig) eingenommen werden; dies reduziert aber nur das Ausmass der Interaktion. Darüber hinaus sollen zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Anionenaustauschern und Vitamin-K-Antagonisten und beim Absetzen die Blutgerinnungsparameter sorgfältig kontrolliert werden. Bei Bedarf muss jeweils die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Disulfiram

Die gleichzeitige Behandlung verstärkt die Hypoprothrombinämie und verlängert die Prothrombinzeit über einen nicht geklärten Mechanismus.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch gleichzeitige Behandlung mit Disulfiram verstärkt werden.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Disulfiram und einem Vitamin-K-Antagonisten unumgänglich, müssen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Griseofulvin

Wahrscheinlich induziert Griseofulvin die CYP-Enzyme, die den oxidativen Metabolismus von Warfarin und weiteren Vitamin-K-Antagonisten katalysieren. In einem Fall musste die Warfarin-Dosis im Verlauf von 3 Monaten allmählich um 41 % erhöht werden, um eine therapeutische Antikoagulation zu gewährleisten.

Verminderte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich - erhöhte Thrombosegefahr

Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin kann bei einem Teil der Patienten im Verlauf von wenigen Wochen nach Beginn einer Griseofulvin-Behandlung abnehmen; das Risiko von Thrombosen steigt. Auf Grund des vermuteten Wirkungsmechanismus wird diese Interaktion auch für weitere Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) erwartet.

Wegen unzuverlässiger Wirksamkeit und schwerer unerwünschter Effekte wird Griseofulvin fast nicht mehr verwendet; daher sollen möglichst alternative Antimykotika eingesetzt werden. Bei Haut- und Nagelmykosen sind Azol-Antimykotika wie Itraconazol oder das Allylamin-Derivat Terbinafin Mittel der Wahl; allerdings ist zu beachten, dass Azol-Antimykotika die Gerinnungshemmung durch Vitamin-K-Antagonisten verstärken. Wenn gleichzeitig mit Griseofulvin und Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden muss, sollen die Blutgerinnungsparameter über mehrere Wochen sorgfältig kontrolliert werden. Möglicherweise muss die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf erhöht und nach Absetzen von Griseofulvin wieder gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - H2-Blocker

Cimetidin hemmt die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die den oxidativen Metabolismus von Warfarin und Acenocoumarol katalysieren. Die übrigen H2-Blocker hemmen diese Enzyme nicht in klinisch relevantem Ausmass. Der in Europa überwiegend verwendete Vitamin-K-Antagonist Phenprocoumon, der hauptsächlich als Glucuronid ausgeschieden wird, ist von dieser Wechselwirkung nicht betroffen. In Einzelfällen wurden unter gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin und Warfarin Blutungskomplikationen berichtet. Hierfür waren aber wahrscheinlich keine Interaktionen mit Ranitidin sondern andere Ursachen verantwortlich.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin kann die gerinnungshemmenden Wirkungen von Warfarin bzw. Acenocoumarol innerhalb einiger Tage verstärken; Blutungskomplikationen können auftreten. In Einzelfällen wurden Blutungskomplikationen auch unter Warfarin und Ranitidin beschrieben.

Während der ersten Tage einer gleichzeitigen Behandlung mit Warfarin oder Acenocoumarol und Cimetidin bzw. Ranitidin sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden. Alternativ können Phenprocoumon oder Famotidin gegeben werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Azol-Antimykotika

Die betreffenden Azol-Antimykotika hemmen CYP2C9 und CYP3A4 und dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten, die überwiegend durch CYP2C9, zum Teil auch durch CYP3A4 metabolisiert werden. In einer Studie an 7 Patienten unter Warfarin-Therapie verlängerte Fluconazol, 100 mg/d für 7 Tage, die Thromboplastinzeit um durchschnittlich 38 %. Posaconazol hemmt nur CYP3A4, aber nicht CYP2C9; daher wird für Posaconazol keine Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten erwartet; Daten liegen nicht vor. Isavuconazol (200 mg) hatte in einer klinischen Studie mit 20 Probanden keinen klinisch relevanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit Warfarin (20 mg, ca. plus 11 %) oder die International Normalized Ratio (INR) (minus 4 %).

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann unmittelbar nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol) verstärkt werden, Blutungskomplikationen können auftreten.

Wenn während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten die betreffenden Azol-Antimykotika gegeben werden sollen, müssen die Gerinnungsparameter (INR) bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht werden. Eventuell ist eine Reduktion der Antikoagulantien-Dosis erforderlich. Für Warfarin wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Fluconazol eine Dosisreduktion auf die Hälfte empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Rifamycine

Rifampicin ist ein mässiger Induktor von CYP2C9, das den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysiert: Kürzere Halbwertszeiten und verminderte Plasmakonzentrationen von Warfarin wurden gemessen; teilweise war Warfarin nicht mehr nachweisbar. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin musste die Warfarin-Dosis auf das 2-6-Fache und mehr erhöht werden. Rifabutin induziert CYP2C9 in geringerem Mass als Rifampicin; Daten über eine Wechselwirkung mit Vitamin-K-Antagonisten liegen nicht vor.

Verminderte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Thrombosegefahr

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten wird innerhalb einiger Wochen nach Beginn der Rifampicin-Behandlung allmählich stark abgeschwächt. In geringerem Ausmass wird dies auch für Rifabutin erwartet.

Während 1-2 Wochen nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Rifamycinen, besonders mit Rifampicin, müssen die Blutgerinnungsparameter sehr sorgfältig überwacht werden; die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten muss entsprechend erhöht werden. Nach dem Absetzen des Rifamycins müssen die Blutgerinnungsparameter erneut sorgsam überwacht und die Dosen des Vitamin-K-Antagonisten allmählich wieder gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Sulfonamide

Sulfonamide hemmen mit CYP2C9 das Isoenzym, das den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysiert. Diskutiert werden auch Einflüsse von Fieber und Entzündung auf die Blutgerinnung. Diese Wechselwirkung ist für Phenprocoumon und Warfarin sowie Cotrimoxazol bzw. Sulfamethoxazol gut beschrieben; einzelne Publikationen liegen auch zu anderen Sulfonamiden und Vitamin-K-Antagonisten vor.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Sulfonamide können die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten innerhalb von 1-2 Wochen verstärken. Das Risiko von Blutungskomplikationen aller Art (z. B. Hämaturie, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen) wird etwa auf das 2-5-Fache erhöht.

Wenn möglich, sollen unter einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten alternative Antibiotika eingesetzt werden, wobei ggf. weitere Interaktionen zu beachten sind. Ist dies nicht möglich, müssen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders zu Beginn und bei Beendigung einer gleichzeitigen Behandlung engmaschig überwacht werden; in der Regel ist eine Dosisanpassung nötig. Für Warfarin wurde auch eine 10-20-%ige Dosisreduktion bei Beginn einer Behandlung mit Cotrimoxazol empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Phenytoin

Die initiale Verstärkung der Blutgerinnungshemmung beruht vermutlich auf der Verdrängung von Warfarin aus der Plasmaproteinbindung. Im weiteren Verlauf induziert Phenytoin vermutlich Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP2C9) und beschleunigt dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten. Verstärkte Wirkungen von Phenytoin und der Vitamin-K-Antagonisten kommen wahrscheinlich durch eine Konkurrenz um CYP2C9 zustande, das den oxidativen Metabolismus beider Stoffe katalysiert. Patienten mit geringer enzymatischer Aktivität von CYP2C9 sind hiervon wahrscheinlich besonders betroffen.

Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten, verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten im Verlauf von 1-2 Wochen abschwächen. Dem kann eine verstärkte gerinnungshemmende Wirkung mit erhöhter Blutungsgefahr einige Tage vorausgehen. In Einzelfällen kann die blutgerinnungshemmende Wirkung auch dauerhaft verstärkt werden. Vitamin-K-Antagonisten können die Wirkungen von Phenytoin verstärken; eine Phenytoin-Intoxikation mit Nystagmus, Ataxie und Tremor kann auftreten.

Während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen jeweils 2-3 Wochen nach Beginn und Ende der gleichzeitigen Behandlung mit Phenytoin die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen entsprechend angepasst werden. Ausserdem sollen die Patienten auf toxische Symptome von Phenytoin beobachtet und gegebenenfalls die Phenytoin-Plasmakonzentrationen bestimmt werden. Bei Bedarf soll die Phenytoin-Dosis gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antidiabetika, orale - Vitamin-K-Antagonisten

Der Mechanismus ist unbekannt. Es wird unter anderem vermutet, dass eine Hemmung von CYP2C9 zu Grunde liegt. CYP2C9 katalysiert den Metabolismus sowohl der Cumarin-Derivate als auch der Sulfonylharnstoffe, aber nicht den von Metformin, welches aber CYP2C9 induzieren könnte. Auch additive Effekte können eine Rolle spielen.

Verstärkte Blutzuckersenkung / Veränderte Blutgerinnungshemmung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Sulfonylharnstoffen bzw. Metformin kann vermehrt Hypoglykämien auslösen bzw. die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärken oder abschwächen. In einer retrospektiven Studie war das Risiko für schwere Hypoglykämien auf das 1,22-Fache erhöht, wenn gleichzeitig mit Warfarin und Glipizid bzw. Glimepirid behandelt wurde (95-%-Konfidenzintervall 1,05-1,42). In einer weiteren retrospektiven Studie erhöhte Warfarin, unabhängig von der Behandlungsdauer, das Risiko für eine Hypoglykämie unter Glimepirid (ca. 1,47-fach) und Metformin (ca. 1,73-fach); bei längerer gleichzeitiger Anwendung (> 120 Tage) wurde das Risiko für eine Hypoglykämie von Glipizid (ca. 1,72-fach), Glimepirid (ca. 1,56-fach), Glibenclamid (ca. 1,57-fach) und Metformin (ca. 2,26-fach) noch stärker erhöht. In 2 Studien mit Diabetikern war der Bedarf an Phenprocoumon unter der Behandlung mit Metformin geringfügig, aber signifikant, im Schnitt um 20 % bzw. 11 % höher, während Sulfonylharnstoffe die Blutungsneigung scheinbar eher erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Sulfonylharnstoffen bzw. Metformin sollen die Blutglucose-Konzentrationen und die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung bei Bedarf angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM)

Der Mechanismus ist nicht geklärt.

Verstärkte Hemmung der Blutgerinnung

Tamoxifen hat in mehreren Einzelfällen die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin innerhalb einiger Tage deutlich verstärkt; Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Hämatome wurden berichtet. Dies wird auch für andere Vitamin-K-Antagonisten erwartet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Tamoxifen soll bei Behandlungsbeginn und -ende sowie nach Dosisänderung die Blutgerinnung über einige Tage besonders engmaschig überwacht und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden. Für Warfarin wurde während der gleichzeitiger Behandlung mit Tamoxifen eine Verringerung der Dosis um die Hälfte bis zu zwei Drittel empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Thrombozytenaggregationshemmer - Vitamin-K-Antagonisten

Es handelt sich um einen additiven/synergistischen Effekt auf die Mechanismen der Blutgerinnung. In einer Studie war das Risiko schwerer Blutungen unter Phenprocoumon bzw. Acenocoumarol durch gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel auf durchschnittlich das 2,9-Fache erhöht. In einer weiteren Studie war das Blutungsrisiko unter Clopidogrel-Warfarin bzw. ASS-Warfarin im Schnitt um das 3,1-Fache bzw. 1,8-Fache erhöht gegenüber einer Warfarin-Monotherapie. In einem Review wiederum fanden die Autoren in 4 von 12 Studien kein erhöhtes Blutungsrisiko für eine Kombinationstherapie aus Clopidogrel und Warfarin, während 8 Studien ein um das 3- bis 6-Fache erhöhtes Blutungsrisiko zeigten. Für andere Thrombozytenaggregationshemmer gibt es hingegen kaum oder widersprüchliche Hinweise für eine Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten.

Erhöhte Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Thrombozytenaggregationshemmern ist das Risiko für Blutungskomplikationen, besonders von Magenblutungen, erhöht.

Die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten mit Thrombozytenaggregationshemmern wird nicht empfohlen. In einigen Situationen kommt sie aber in Frage, z. B. wenn eine Indikation sowohl für Thrombozytenaggregationshemmer als auch für Vitamin-K-Antagonisten vorliegt. Die Kombination soll nur nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen/Risiko-Abschätzung eingesetzt werden. Falls beide Stoffe kombiniert werden, müssen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen entsprechend angepasst werden. Eine Schleimhautprotektion ist zu erwägen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Tramadol

Der Mechanismus der Interaktion ist nicht geklärt. In Studien wurde die Interaktion beobachtet, wenn defekte CYP2D6-Allele in Patienten vorhanden waren. Man vermutet, dass die CYP2D6-Metabolisierung von Tramadol vermindert ist und sich das Risiko einer Interaktion mit Warfarin über den zweiten, gemeinsamen Metabolisierungsweg (CYP3A4) erhöhen kann. Mehrere Einzelfälle dieser Wechselwirkung mit erhöhten INR-Werten und Blutungskomplikationen wie Nasenbluten, Ekchymosen und Hämatomen wurden berichtet. In einer Studie an 19 Patienten fand sich allerdings kein Einfluss von Tramadol auf die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten

Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann in Einzelfällen innerhalb einiger Tage durch Tramadol verstärkt werden. Blutungskomplikationen können vorkommen.

Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Tramadol sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht werden, vor allem, wenn die genannten Risikofaktoren vorliegen. Die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen. Soweit andere Analgetika in Frage kommen, sind diese vorzuziehen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Heparinoide

Es handelt sich um additive blutgerinnungshemmende Effekte der beteiligten Stoffe. Heparin penetriert ab 300 IE/g dosisabhängig durch die Haut; Hinweise auf verstärkt auftretende Hämatome bei äusserlicher Anwendung gibt es aber nur bei sehr hohen Konzentrationen ab etwa 1800 IE/g.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Heparin bzw. Heparinoiden kann die Blutungsneigung erhöhen.

Wird eine gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Heparin bzw. Heparinoiden für unumgänglich gehalten, sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) sorgfältig überwacht werden. Zur überlappenden Umstellung von Heparin auf Phenprocoumon oder Warfarin geben deren Hersteller detaillierte Empfehlungen. Bei Patienten in Langzeittherapie mit Vitamin-K-Antagonisten kann bei einem operativen Eingriff eine kurzzeitige Überbrückung (Bridging) mit einem besser steuerbaren Blutgerinnungshemmer (meist niedermolekulares Heparin) erwogen werden; eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist hierbei essentiell. Wenn bei einem Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten die äusserliche Anwendung von Heparin für sinnvoll erachtet wird, ist vorsichtshalber eine Zubereitung mit weniger als 1800 IE/g zu wählen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Bivalirudin

Additive Effekte auf die Blutgerinnung sind zu erwarten.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und dem Hirudin-Analogen Bivalirudin kann das Blutungsrisiko erhöhen (erhöhter INR).

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Bivalirudin erforderlich ist, müssen die klinischen und biologischen Hämostaseparameter in jedem Fall besonders sorgfältig überwacht werden. Dies gilt auch bei einer Umstellung von Bivalirudin auf Vitamin-K-Antagonisten oder umgekehrt. Detaillierte Empfehlungen der Hersteller die Umstellung betreffend sind zu beachten. Bei Patienten in Langzeittherapie mit Vitamin-K-Antagonisten kann bei einem operativen Eingriff eine kurzzeitige Überbrückung (Bridging) mit einem besser steuerbaren Blutgerinnungshemmer (meist niedermolekulares Heparin) erwogen werden; eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist hierbei essentiell.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Purin-Antagonisten

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azathioprin wurden verminderte Warfarin-Plasmakonzentrationen gemessen. Eine Induktion des oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten wurde daher vermutet. Aber auch pharmakodynamische Effekte, wie eine vermehrte Prothrombin-Synthese, könnten eine Rolle spielen.

Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten - Thrombosegefahr

Die Purin-Antagonisten Azathioprin bzw. Mercaptopurin können die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon innerhalb einiger Tage bis Wochen beeinträchtigen. Thromboembolische Komplikationen können auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azathioprin bzw. Mercaptopurin muss die INR ggf. mehrere Wochen lang bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten entsprechend erhöht werden. In mehreren Fallberichten waren zum Teil deutlich erhöhte Dosen (mehr als das Doppelte) erforderlich. Beim Absetzen des Purin-Antagonisten muss die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten der INR entsprechend wieder gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Johanniskraut

Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren vermutlich Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysieren (CYP2C9, CYP3A4), sowie das Transportprotein P-Glycoprotein. Die Bioverfügbarkeiten von Phenprocoumon und Warfarin wurden durch therapeutische Dosen von Johanniskraut-Extrakten um jeweils etwa 20 % vermindert.

Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten kann die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten innerhalb einiger Tage vermindern; die Thrombosegefahr kann erhöht werden. Einzelfälle von verminderten INR-Werten wurden berichtet.

Während einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollen möglichst keine Johanniskraut-Präparate eingenommen werden. Geschieht dies dennoch, müssen zu Beginn und nach Absetzen der Johanniskraut-Therapie die Blutgerinnungsparameter für 1-3 Wochen besonders engmaschig kontrolliert und die Dosen des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Fluoropyrimidine

Einer Hypothese zufolge interferieren die Fluoropyrimidine mit der Synthese von CYP2C9, das den Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysiert; dieser Mechanismus erklärt zumindest den protrahierten Verlauf der Wechselwirkung. Capecitabin erhöhte die Bioverfügbarkeit von S-Warfarin nach einer 20-mg-Einzeldosis Warfarin im Schnitt um 57 % und den INR-Wert um ca. 91 %.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoropyrimidinen (Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur) und Vitamin-K-Antagonisten kann die Blutungszeiten verlängern und Blutungskomplikationen wie Hämaturie, Nasenbluten, Hämatemesis, gastrointestinale Blutungen und Anämie hervorrufen. Die Effekte beginnen meist einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, können aber im Verlauf von mehreren Monaten weiter zunehmen oder erst nach mehreren Wochen in Erscheinung treten. Auch nach Absetzen des Fluoropyrimidins kann die Wechselwirkung noch ca. einen Monat weiter bestehen.

Während der gesamten gleichzeitigen Behandlung mit Fluoropyrimidinen und Vitamin-K-Antagonisten sollen die Blutgerinnungsparameter (INR, PT) regelmässig (wöchentlich) kontrolliert und bei Bedarf die Dosierungen angepasst werden. Die Überwachung ist bis 1 Monat nach Absetzen des Fluoropyrimidins fortzusetzen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Acetylsalicylsäure (niedrig dosiert)

Additive Blutgerinnungshemmung: Acetylsalicylsäure hemmt schon in niedrigen Dosen (< 30 mg) die Cyclooxygenase in den Thrombozyten durch irreversible Acetylierung. Dadurch wird die Thrombozytenaggregation für 4 bis 8 Tage gehemmt. Da Acetylsalicylsäure ausserdem die Magenschleimhaut schädigt, werden vor allem gastrointestinale Blutungen begünstigt. In mehreren Studien wurde die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten mit verschiedenen Dosen von Acetylsalicylsäure im Vergleich zur Monotherapie mit Vitamin-K-Antagonisten untersucht. Mit steigender Acetylsalicylsäure-Dosierung steigt dabei auch die Inzidenz von Blutungskomplikationen. Für einige Indikationen wird dennoch der Nutzen der Kombinationsbehandlung höher eingeschätzt als die Risiken.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung mit Blutungskomplikationen

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure verstärkt werden. Vor allem gastrointestinale Blutungen aber auch Hämatome, Nasenbluten, Hämaturie, intrazerebrale und andere Blutungen können vermehrt und verstärkt auftreten.

Die Thromboseprophylaxe mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und einem Vitamin-K-Antagonisten kann bei einigen Indikationen leitliniengerecht eingesetzt werden. Dabei sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig kontrolliert werden; der INR soll in der unteren Hälfte des Zielbereichs liegen. Die Patienten sollen sorgfältig auf Blutungen und "blaue Flecken" achten. Eine Schleimhautprotektion, z. B. mit Protonenpumpenblockern, ist zu erwägen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Neurokinin-Antagonisten

Aprepitant induziert das Isoenzym CYP2C9, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Acenocoumarol und Warfarin hat. Bei gesunden Probanden, die unter einer Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, verringerte Aprepitant, 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an den Tagen 2 und 3 die Minimalkonzentration von S-Warfarin 5 Tage nach Beendigung der Behandlung um 34 %, begleitet von einer Verringerung des INR um 14 %.

Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Eine dreitägige Behandlung mit Aprepitant bzw. Fosaprepitant nach Dosierungsschema kann die Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Warfarin) abschwächen.

Bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Acenocoumarol bzw. Wafarin sollen während 2 Wochen nach Beginn jeder 3-Tages-Behandlung mit Aprepitant bzw. Fosaprepitant die Blutgerinnungsparameter (INR) sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Argatroban

Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen sind anzunehmen. Zwischen Argatroban und Warfarin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen gefunden, allerdings führte die gleichzeitige Anwendung über mehrere Tage zu einer Erhöhung der INR.

Erhöhte Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Argatroban und anderen blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen ist mit einer verstärkter Blutungsneigung, somit einer erhöhten Blutungsgefahr zu rechnen.

Wird die gleichzeitige Behandlung mit Argatroban und anderen Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern für unumgänglich gehalten, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf eine verstärkte Blutgerinnungshemmung sowie auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Bei der Umstellung von Argatroban auf Vitamin-K-Antagonisten sind die Empfehlungen der jeweils aktuellen Fachinformationen zu befolgen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Nevirapin, Efavirenz

Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt. Induzierende oder hemmende Effekte von Nevirapin bzw. Efavirenz auf Cytochrom-P-450-abhängige arzneistoffabbauende Enzyme könnten eine Rolle spielen.

Verminderte oder verstärkte Blutgerinnungshemmung

Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann durch Nevirapin und Efavirenz vermindert oder verstärkt werden. Der Effekt kann sich während der ersten Wochen der gleichzeitigen Anwendung verändern.

Während der ersten Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit Nevirapin bzw. Efavirenz und Vitamin-K-Antagonisten soll die INR sehr sorgfältig überwacht werden. Dies gilt auch bei Dosisänderungen und nach dem Absetzen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Proteinkinase-Inhibitoren

Die meisten der genannten Proteinkinase-Hemmer rufen gelegentlich bis sehr häufig teilweise schwere Blutungen hervor, die durch Vitamin-K-Antagonisten verstärkt werden können. Ausserdem könnte die Hemmung verschiedener CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP3A4) an der Wechselwirkung beteiligt sein. Vemurafenib erhöhte die AUC von S-Warfarin im Schnitt um 18 %.

Erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Hemmern (Cabozantinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Vemurafenib, Imatinib, Nilotinib, Ponatinib, Regorafenib, Vandetanib) und Vitamin-K-Antagonisten ist das Risiko für Blutungen (auch schwere Blutungskomplikationen) erhöht.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und den genannten Proteinkinase-Hemmern sollen die Gerinnungsparameter (Prothrombinzeit, INR) sowie die Thrombozytenzahlen regelmässg kontrolliert werden. Der Hersteller von Imatinib empfiehlt, (niedermolekulares) Heparin anstelle von Vitamin-K-Antagonisten anzuwenden, wenn eine Antikoagulation nötig ist.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Noscapin

Noscapin hemmt CYP2C9 und CYP2C19 und dadurch vermutlich den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung - Blutungsgefahr

In mehreren Einzelfällen traten unter einer Dauertherapie mit Warfarin bzw. Phenprocoumon einige Tage nach Beginn einer Behandlung mit dem Antitussivum Noscapin erhöhte INR-Werte auf. In 2 Fällen wurden Blutungskomplikationen berichtet.

Während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen alternative Antitussiva gegen Reizhusten bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung nötig, muss die INR engmaschig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Cilostazol - Antikoagulantien

Additive Effekte auf die Blutgerinnung: In der Castle-Studie war die Inzidenz von schweren Blutungen in der Subgruppe von Patienten erhöht, die gleichzeitig Cilostazol, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel einnahmen (n = 307, 13,3 % Cilostazol vs. 8,7 % Placebo). Verglichen mit der alleinigen Gabe von Cilostazol, 100 mg zweimal täglich, bewirkte die gleichzeitige Anwendung mit ASS, 325 mg täglich über 5 Tage, eine 23-25%ige Zunahme der Thrombozytenaggregationshemmung ex vivo; veränderte Blutgerinnungsparameter wurden bei den Probanden nicht festgestellt.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Die gleichzeitige Behandlung mit Cilostazol und weiteren Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern (ADP-Antagonisten, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren, Vitamin-K-Antagonisten) kann das Blutungsrisiko erhöhen. Dies gilt ebenso für analgetische Dosen von Acetylsalicylsäure.

Die Kombination von Cilostazol mit mindestens 2 weiteren Thrombozytenaggregationshemmern bzw. Antikoagulantien ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cilostazol und einem weiteren Antikoagulans oder Thrombozytenaggregationshemmer sollen die Blutungszeiten regelmässig kontrolliert werden. Dies ist auch bei der Anwendung von Acetylsalicylsäure in analgetischen Dosen zu bedenken: Während der Behandlung mit Cilostazol soll möglichst auf ein geeignetes alternatives Analgetikum ausgewichen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Enzalutamid

Enzalutamid ist ein Induktor von CYP3A4 und CYP2C9. Das Isoenzym CYP2C9 hat wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von S-Warfarin und Phenprocoumon, so dass es unter Enzalutamid zu einem beschleunigten oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten kommen könnte. In einem berichteten Fall kam es nicht zu einer klinisch relevanten Interaktion mit Warfarin; eine Dosisanpassung war nicht nötig. In einem weiteren Fall musste die Warfarin-Dosis um 50 % erhöht werden.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten möglicherweise vermindern und damit das Thromboserisiko erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und Vitamin-K-Antagonisten soll vermieden werden. Wird dennoch gleichzeitig mit Enzalutamid und einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt, soll die INR besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien - Defibrotid

Additive blutgerinnungshemmende bzw. fibrinolytische Effekte

Erhöhte Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Defibrotid und weiteren Antikoagulantien ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu erwarten.

Die Anwendung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Gabe von Defibrotid wird nicht empfohlen. Für unfraktioniertes Heparin gilt ein entsprechender zeitlicher Abstand von 12 Stunden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Penicilline

Mehrere Faktoren können eine Rolle spielen. Penicilline können selbst über verschiedene Mechanismen die Blutungszeit verlängern (Hypoprothrombinämie, Thrombopenie, Thrombozytenaggregationshemmung, Beeinträchtigung der intestinalen Vitamin-K-Produktion). Infektionen bzw. Fieber können den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten hemmen und so deren Wirkung verstärken.

In Einzelfällen verstärkte Blutgerinnungshemmung

Die gleichzeitige Behandlung mit einigen Penicillinen (Amoxicillin, Ampicillin, Mezlocillin, Phenoxymethylpenicillin, Piperacillin, Sultamicillin), besonders bei hochdosierter intravenöser Gabe, kann in Einzelfällen die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken (verlängerte Prothrombinzeit, erhöhte INR) und Blutungskomplikationen hervorrufen.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten und einem Penicillin nötig ist, besonders bei hochdosierter, intravenöser Gabe, sollen zu Beginn und am Ende der Behandlung die Blutgerinnungsparameter einige Tage intensiver überwacht werden. Bei Bedarf ist die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten anzupassen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Nitroimidazol-Derivate

Die Nitroimidazol-Derivate hemmen CYP2C9 und dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann unmittelbar nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Nitroimidazol-Derivaten (Metronidazol, Ornidazol) verstärkt werden, Blutungskomplikationen können auftreten.

Wenn während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten Nitroimidazol-Derivate gegeben werden sollen, müssen die Gerinnungsparameter (INR) bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht werden. Eventuell ist eine Reduktion der Antikoagulantiendosis erforderlich. Für Warfarin wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Metronidazol eine Reduktion der Dosis auf etwa ein Drittel empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien - Asparaginase, Pegaspargase

Asparaginase und Pegaspargase stören die Synthese von Gerinnungsfaktoren und rufen so häufig Störungen der Blutgerinnung und der Fibrinolyse mit Thrombosen bzw. Blutungen hervor.

Erhöhtes Risiko von Blutungen bzw. Thrombosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Asparaginase bzw. Pegaspargase können die Wirkungen von Antikoagulantien (Heparine, Vitamin-K-Antagonisten, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmer) verstärkt oder vermindert werden. Blutungen bzw. Thrombosen können vermehrt auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Asparaginase bzw. Pegaspargase soll besonders sorgfältig auf adäquate Wirksamkeit der genannten Antikoagulantien geachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Hepatitis-C-Virustatika

Der Mechanismus ist nicht bekannt. Möglicherweise verbessert sich mit der Wirksamkeit der Hepatitis-C-Behandlung der Leberstoffwechsel, so dass die Produktion von Gerinnungsfaktoren steigt, was sich auf die Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten auswirkt. In pharmakokinetischen Studien wurde keine veränderte Pharmakokinetik von Warfarin gefunden.

Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Im Verlauf der Therapie mit Hepatitis-C-Virustatika (Boceprevir, Daclatasvir, Dasabuvir, Elbasvir, Grazoprevir, Ledipasvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Simeprevir, Sofosbuvir, Telaprevir, Velpatasvir) kann die Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten innerhalb weniger Wochen abnehmen; subtherapeutische INR-Werte wurden gemessen.

Bei Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten sollen während der gleichzeitigen Behandlung mit Hepatitis-C-Virustatika die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen der Vitamin-K-Antagonisten entsprechend angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Letermovir

Die Vitamin-K-Antagonisten werden durch CYP2C9 oxidativ verstoffwechselt. Da es Hinweise auf eine CYP2C9-Induktion durch Letermovir gibt, wird die Wechselwirkung vermutet, untersucht wurde sie nicht.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Letermovir beeinträchtigt möglicherweise die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten.

Während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der gleichzeitigen Behandlung mit Letermovir und einem Vitamin-K-Antagonisten sowie bei Änderung der Applikationsart von Letermovir wird eine engmaschige Überwachung der Blutgerinnungsparameter (INR) empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Inotersen - Antikoagulantien

In einer Phase-3-Studie wurden bei 54 % der mit Inotersen behandelten Patienten eine verringerte Thrombozytenzahl festgestellt, so dass sich bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antikoagulantien das Blutungsrisiko additiv verstärken kann. Es liegen keine Studien zu dieser Wechselwirkung vor, aber nach Herstellerangaben traten in der Phase-3-Studie von Inotersen auch 3 Fälle von Thrombozytopenie auf, von denen einer tödlich endete.

Erhöhte Blutungsneigung möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inotersen und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Inotersen und Antikoagulantien ist Vorsicht geboten.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Isoxazolylpenicilline

Der Mechanismus ist nicht bekannt. Möglicherweise induzieren die Isoxazolylpenicilline den Cytochrom-P-450-abhängigen, oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten.

Verminderte Hemmung der Blutgerinnung möglich

In Einzelfällen wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Flucloxacillin eine verminderte INR gemessen.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten und Flucloxacillin nötig ist, sollen die Blutgerinnungsparameter (Prothrombin-Zeit, INR) zu Beginn und nach Absetzen der Flucloxacillin-Behandlung sorgfältig überwacht und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Pentosanpolysulfat

Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen sind anzunehmen, da Pentosanpolysulfat schwach den Gerinnungsfaktor Xa hemmt. Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keine pharmakokinetische oder -dynamische Interaktion zwischen Warfarin und Pentosanpolysulfat.

Erhöhte Blutungsneigung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pentosanpolysulfat und Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Abciximab, niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) und anderen Antikoagulantien, z. B. unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen, Heparin-Derivaten (z. B. Fondaparinux), oralen Antikoagulantien (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Phenprocoumon, Rivaroxaban, Warfarin) ist die Blutungsneigung erhöht.

Patienten, die gleichzeitig mit Pentosanpolysulfat und anderen Gerinnungshemmern behandelt werden, sollen auf hämorrhagische Ereignisse überwacht werden und gegebenenfalls ist die Dosis von Pentosanpolysulfat anzupassen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Vorinostat

Der Mechanismus der Interaktion ist nicht aufgeklärt.

Mögliche Erhöhung der INR - erhöhtes Blutungsrisiko

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und Vitamin-K-Antagonisten wurde manchmal eine Erhöhung des INR beobachtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und Vitamin-K-Antagonisten soll die INR sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Schilddrüsenhormone

Schilddrüsenhormone beschleunigen den Stoffwechsel. Dadurch wird wahrscheinlich auch der Metabolismus verschiedener Blutgerinnungsfaktoren beschleunigt und so ihre Konzentration gesenkt. Dieser Mechanismus erklärt auch den verzögert eintretenden Effekt der Wechselwirkung. Die Empfindlichkeit für die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten hängt somit offenbar vom Schilddrüsenhormon-Status ab: Euthyreote Patienten benötigen normale therapeutische Dosen, hypothyreote Patienten benötigen erhöhte und hyperthyreote verminderte Dosen. In 2 grösseren retrospektiven Studien fand sich kein Hinweis auf diese Interaktion; sie ist aber durch mehrere Fallberichte und Fallserien sowie durch den plausiblen Mechanismus gut beschrieben.

Verstärkte Hemmung der Blutgerinnung

Bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt sind, kann der Beginn einer Behandlung mit Schilddrüsenhormonen die blutgerinnungshemmende Wirkung im Verlauf von einigen Tagen verstärken. In Einzelfällen können Blutungskomplikationen auftreten. Bei Patienten dagegen, die mit Schilddrüsenhormonen euthyreot eingestellt sind, ist bei Beginn einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten keine Wechselwirkung zu erwarten.

Unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten müssen bei jeder Änderung des Schilddrüsenhormon-Status durch Gabe von Schilddrüsenhormonen oder Thyreostatika oder durch veränderte Dosierungen dieser Arzneimittel die Blutgerinnungsparameter besonders engmaschig überwacht werden und die Dosen des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden. Bei Patienten dagegen, die mit Schilddrüsenhormonen euthyreot eingestellt sind, sind bei Beginn einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten keine Massnahmen nötig.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Paracetamol

Möglicherweise interferiert der hepatotoxische Paracetamol-Metabolit N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPB) über eine Hemmung der daran beteiligten Enzyme mit der Synthese verschiedener Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X) . Das Ausmass der Wechselwirkung hinge demnach davon ab, in welcher Konzentration und über welchen Zeitraum NAPB vorhanden ist. Ausserdem könnten - in erster Linie wohl bei Warfarin - pharmakokinetische Mechanismen beteiligt sein. Diskutiert werden auch Einflüsse von Fieber und Entzündung auf die Blutgerinnung.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung - erhöhte Blutungsgefahr

Die regelmässige Einnahme von Paracetamol in hohen Dosen kann im Verlauf von einigen Tagen die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken. In Einzelfällen wurden bei älteren Patienten Blutungskomplikationen berichtet.

Paracetamol ist das Mittel der Wahl als gelegentliches Analgetikum bei Patienten unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten. Die Einnahme von Paracetamol in Tagesdosen bis zu 2000 mg bis zu einer Woche wirkt sich in der Regel nicht auf die Blutungszeit aus. Wenn unter Vitamin-K-Antagonisten dauerhaft hohe Dosen von Paracetamol (>2000 mg/d) benötigt werden, sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig kontrolliert werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Thyreostatika

Schilddrüsenhormone beschleunigen den oxidativen Stoffwechsel. Dadurch wird wahrscheinlich auch der Metabolismus verschiedener Blutgerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X) beschleunigt und so ihre Konzentration gesenkt. Wird die Schilddrüsenfunktion durch Thyreostatika gehemmt, wird auch der Stoffwechsel verlangsamt, die Blutgerinnungsfaktoren werden langsamer abgebaut und ihre Konzentration steigt. Dieser Mechanismus erklärt auch den verzögert eintretenden Effekt der Wechselwirkung. Die Empfindlichkeit für die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten hängt somit offenbar vom Schilddrüsenhormonstatus ab: Euthyreote Patienten benötigen normale therapeutische Dosen, hypothyreote Patienten benötigen erhöhte und hyperthyreote Patienten verminderte Dosen.

Verminderte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten - Thrombosegefahr

Bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt sind, kann der Beginn einer Behandlung mit Thyreostatika die blutgerinnungshemmende Wirkung im Verlauf einiger Tage abschwächen; thromboembolische Komplikationen können auftreten. Keine Interaktion ist dagegen zu erwarten, wenn Patienten, die mit Thyreostatika euthyreot eingestellt sind, zusätzlich Vitamin-K-Antagonisten erhalten.

Unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten müssen bei jeder Änderung des Schilddrüsenhormon-Status durch Schilddrüsenhormone oder Thyreostatika oder durch veränderte Dosierungen dieser Arzneimittel die Blutgerinnungsparameter besonders engmaschig überwacht werden und die Dosen des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden. Bei Patienten dagegen, die euthyreot eingestellt sind, sind bei Beginn einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten keine Massnahmen nötig.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Allopurinol

Möglicherweise hemmt Allopurinol den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten bei prädisponierten Patienten.

Erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen

Die gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol und Vitamin-K-Antagonisten kann in Einzelfällen vermehrt Blutungskomplikationen hervorrufen.

Während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen zu Beginn einer Allopurinol-Behandlung, bei Änderung der Allopurinol-Dosis und beim Absetzen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber kontrolliert und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Antikoagulantien - Cephalosporine

Die Cephalosporine mit N-Methylthiotetrazol- oder ähnlichen Seitenketten sollen selbst Vitamin-K-antagonistische Eigenschaften besitzen. In Einzelfällen wurden Blutungskomplikationen, zum Teil lebensbedrohlich, nach alleiniger Gabe der betroffenen Cephalosporine berichtet. Hiervon waren fast ausschliesslich Risikopatienten betroffen. Es liegen viele Fallberichte über Blutungskomplikationen vor, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit der Interaktion aber unsicher ist.

In Einzelfällen erhöhte Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien und bestimmten Cephalosporinen (Cefaclor, Cefadroxil, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Ceftriaxon, Cefuroxim), besonders solchen mit N-Methylthiotetrazol-Substituenten (Cefamandol, Cefoperazon), kann die Blutgerinnungshemmung verstärken. In Einzelfällen wurden bei Risikopatienten Hypoprothrombinämien mit Blutungskomplikationen beschrieben.

Wenn während einer Therapie mit Antikoagulantien eines der genannten Cephalosporine gegeben werden muss, sind die Blutgerinnungsparameter besonders bei Risikopatienten engmaschiger zu kontrollieren. Bei Bedarf kann wöchentlich 10 mg Vitamin K substitutiert werden. Alternative Cephalosporine bzw. Antibiotika sollen erwogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Chinidin und -Derivate

Chinidin und Chinin haben selbst geringe Vitamin-K-antagonistische, hypoprothrombinämische Wirkungen, so dass möglicherweise additive Effekte vorliegen. Ausserdem können Chinin/Chinidin innerhalb einiger Tage nach Therapiebeginn Thrombozytopenien hervorrufen.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Chinidin bzw. Chinin innerhalb einiger Tage verstärkt werden. In Einzelfällen können Blutungskomplikationen vorkommen, allerdings sind in der Mehrzahl der Fälle und in einer Studie keine Komplikationen aufgetreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Chinidin bzw. Chinin sollen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber häufiger kontrolliert werden, besonders zu Beginn und bis zu 2 Wochen nach Abbruch der Therapie; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Chloramphenicol, Thiamphenicol

Chloramphenicol hemmt CYP3A4 und dadurch wahrscheinlich den oxidativen Metabolismus auch der Vitamin-K-Antagonisten. Verlängerte Halbwertszeiten und erhöhte Plasmawerte von Dicoumarol wurden gemessen.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Die gerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann möglicherweise durch systemische Anwendung von Chloramphenicol und Thiamphenicol verstärkt werden. Blutungskomplikationen sind nicht auszuschliessen.

Ist während einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten die systemische Gabe von Chloramphenicol oder Thiamphenicol nötig, empfiehlt es sich, vorsichtshalber die Blutgerinnungsparameter (INR) vermehrt zu kontrollieren, besonders zu Beginn und nach Absetzen der Antibiotika-Therapie. Topische Darreichungsformen von Chloramphenicol sind von der Interaktion in der Regel nicht betroffen.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Alkoholhaltige Arzneimittel

Bei niedrigen Plasmakonzentrationen wird Ethanol vor allem durch die Alkoholdehydrogenase abgebaut, bei höheren auch durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (u. a. CYP2E1). Möglicherweise kann Ethanol diese Enzyme hemmen bzw. bei chronischer Zufuhr induzieren und so den Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten beeinflussen, denn diese werden durch CYP-Enzyme oxidativ abgebaut.

Verstärkte oder verminderte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Alkohol - auch in Arzneimitteln - kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken. Es ist mit erhöhter Blutungsneigung zu rechnen. Bei chronischer Aufnahme von Alkohol kann wiederum die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten abgeschwächt werden (erhöhte Thrombosegefahr) und bei Patienten mit zusätzlicher Leberinsuffizienz und chronischer Alkoholaufnahme kann es zu einer unerwarteten Wirkungsverstärkung (erhöhte Blutungsgefahr) kommen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und alkoholhaltigen Arzneimitteln müssen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Chinolone

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Pharmakokinetische Effekte scheinen ebenso wie eine verminderte Vitamin-K-Produktion durch die von Chinolonen beeinträchtigte Darmflora eine untergeordnete Rolle zu spielen. Diskutiert werden auch Einflüsse von Fieber und Entzündung auf die Blutgerinnung. In mehreren Studien wurde kein klinisch relevanter Einfluss von Chinolonen (Enoxacin, Levofloxacin, Ofloxacin) auf die Blutgerinnungshemmung durch Warfarin bzw. Phenprocoumon gefunden. Etliche Einzelfälle dieser möglichen Interaktion bei älteren, multimorbiden Patienten sind beschrieben.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich - Blutungsgefahr

Besonders bei älteren, multimorbiden Patienten kann es einige Tage nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Chinolonen (Gyrasehemmern) und Vitamin-K-Antagonisten zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit (Erhöhung der INR) und zu Blutungskomplikationen (Hämatemesis, Hämaturie, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen) kommen.

Zu Beginn und bei Abbruch der gleichzeitigen Behandlung mit Chinolonen (Gyrasehemmern) sollen die Blutgerinnungsparameter etwa eine Woche lang sorgfältig überwacht und bei Bedarf die Dosen des Vitamin-K-Antagonisten angepasst werden. Dies gilt besonders für ältere, multimorbide Patienten. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Tetracycline

Der Mechanismus der Wechselwirkung ist unsicher: Tetracycline können durch eine Hemmung der Synthese von Thromboplastin die Prothrombin-Aktivität selbst vermindern und dadurch in seltenen Fällen Blutgerinnungsstörungen hervorrufen. Eine verminderte Vitamin-K-Produktion durch die von Tetracyclinen beeinträchtigte Darmflora scheint eine untergeordnete Rolle zu spielen.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann in Einzelfällen innerhalb einiger Tage durch Tetracycline verstärkt werden. Eine erhöhte Blutungsneigung mit Hämatomen, Nasenbluten, Hämatemesis und Menorrhagie wurde beobachtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Tetracyclinen sollen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber besonders sorgfältig kontrolliert und auf Blutungszeichen geachtet werden. Bei Bedarf muss die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten gesenkt und nach Absetzen des Tetracyclins gegebenenfalls wieder erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Glukokortikoide

Der Mechanismus für diese Interaktion ist unbekannt. Eine Hemmung des oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten wurde vermutet.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch systemische Anwendung von Glukokortikoiden innerhalb etwa einer Woche verstärkt werden. Blutungskomplikationen sind nicht auszuschliessen. In einer Studie stieg bei 97 % Patienten, die Warfarin erhielten, der INR nach Start einer Glukokortikoid-Therapie im Schnitt um 1,24 an. 62,5 % dieser Patienten waren anschliessend im supratherapeutischen Bereich.

Bei systemischer Behandlung mit Glukokortikoiden während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Valproinsäure

Wahrscheinlich liegt der Interaktion eine Hemmung von CYP2C9 durch die Valproinsäure zu Grunde. Dieses Isoenzym katalysiert überwiegend den oxidativen Metabolismus von Warfarin, Acenocoumarol und Phenprocoumon. Ausserdem kommt es im Verlauf einer Valproinsäure-Therapie häufig zu einer Thrombozytopenie; darüber hinaus können verminderte Konzentrationen an Fibrinogen und Faktor VIII sowie eine Hemmung der Thrombozytenaggregation auftreten, so dass auch unter alleiniger Behandlung mit Valproinsäure spontane Blutungen beobachtet werden.

In Einzelfällen erhöhte Blutungsneigung

Nach wenigen Tagen der gleichzeitigen Behandlung mit Valproinsäure und Vitamin-K-Antagonisten wurden in Einzelfällen verlängerte Blutgerinnungszeiten bzw. Blutungskomplikationen wie Hämatome, Zahnfleischbluten, Nasenbluten, Hämaturie und Hämatemesis berichtet.

Besonders zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Valproinsäure sowie bei Dosisänderungen sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig kontrolliert werden; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen. Während einer Behandlung mit Valproinsäure sind ausserdem die Thrombozytenzahlen zu überwachen.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Vitamin-K-Derivate

Vitamin-K-Antagonisten hemmen die Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren aus inaktiven Precursor-Proteinen: Für die Aktivierung ist Vitamin K nötig, das dabei zu inaktivem Vitamin-K-Epoxid oxidiert und anschliessend wieder zu Vitamin K reduziert wird. Vitamin-K-Antagonisten hemmen die enzymatische Reduktion des Epoxids zu Vitamin K. Hohe Dosen von Vitamin K schwächen daher die Wirkung der Antikoagulantien ab und verkürzen die Blutgerinnungszeiten. Wegen der langen Halbwertszeiten der Gerinnungsfaktoren werden Änderungen im Vitamin-K-Status erst nach ca. 24 Stunden manifest. Kurzfristige Änderungen der Vitamin-K-Zufuhr beeinflussen die Bildung der Gerinnungsfaktoren nicht wesentlich.

Verminderte Wirksamkeit der Vitamin-K-Antagonisten - Thrombosegefahr

Die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten (Cumarin-Derivate) kann durch Zufuhr hoher Vitamin-K-Dosen über mehrere Tage abgeschwächt werden. Eine ungenügende Antikoagulation mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko ist möglich.

Patienten unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen eine abwechslungsreiche Mischkost mit ausreichend Vitamin K zu sich nehmen und ihre Ernährungsgewohnheiten nicht abrupt ändern. Die gelegentliche Einnahme von Multivitaminpräparaten mit hohem Vitamin-K-Gehalt (250-500 myg Vitamin K) erfordert keine speziellen Massnahmen. Allerdings sollen grössere Vitamin-K-Mengen nicht über mehrere Tage zugeführt werden. Bei parenteraler Ernährung, Ernährung mit Fertigprodukten (Formuladiäten u. a.) und bei regelmässiger Einnahme von Multivitaminen soll der Vitamin-K-Gehalt der Produkte beachtet werden. Bei Vitamin-K-Mangel (Leberkrankheiten, Magen-Darm-Krankheiten, schwere Störungen der Fettabsorption, parenterale Ernährung) können eventuell auch kleinere Vitamin-K-Dosen (25 myg) die INR-Einstellung beeinträchtigen. Eine gute Versorgung mit Vitamin K stabilisiert die INR-Einstellung unter Vitamin-K-Antagonisten. Brennnesselblätterextrakte (ethanolisch, isopropanolisch) können in unterschiedlchen Mengen Vitamin K enthalten; daher sind sie unter Vitamin-K-Antagonisten möglichst zu meiden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Makrolid-Antibiotika

Erythromycin und Clarithromycin sowie das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, in geringerem Ausmass auch Roxithromycin, Spiramycin und Azithromycin können CYP-Enzyme hemmen, die Warfarin und Acenocoumarol nahezu vollständig oxidativ metabolisieren; Phenprocoumon wird zu etwa 65 % oxidativ verstoffwechselt. Darüber hinaus könnte auch die behandelte Infektion selbst bzw. eine damit verbundene Entzündungsreaktion eine Rolle spielen, denn diese bedingen eine verminderte Aktivität u. a. von CYP-Enzymen. In klinischen Studien an gesunden Probanden oder Patienten wurde meist keine oder nur eine geringfügige Wechselwirkung gefunden. Allerdings liegen mehrere Fallberichte über verlängerte Gerinnungszeiten und Blutungskomplikationen unter Warfarin und Erythromycin, Azithromycin, Roxithromycin sowie Clarithromycin vor. Azithromycin hat eine lange Halbwertszeit (im Schnitt 68 h), so dass eine eventuelle Interaktion das Absetzen entsprechend überdauern kann.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin kann bei einzelnen Patienten durch Makrolid-Antibiotika innerhalb einiger Tage verstärkt werden. Blutungskomplikationen (Hämatome, Hämorrhagien, Hämaturie) können vermehrt auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und einem Makrolid-Antibiotikum bzw. mit Telithromycin sollen die Blutgerinnungsparameter besonders während der ersten Woche sowie nach dem Absetzen engmaschig überwacht werden. Möglicherweise muss die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten reduziert bzw. wieder erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Statine

Wahrscheinlich liegt der Interaktion zum Teil eine Hemmung von CYP2C9 zu Grunde; CYP2C9 katalysiert den Metabolismus von Warfarin und Phenprocoumon. Unter den Cholesterol-Synthese-Hemmern wird nur Fluvastatin überwiegend durch dieses Isoenzym abgebaut; daher birgt Fluvastatin vermutlich das grösste Interaktionsrisiko. In einigen Fällen traten erhöhte Prothrombinzeiten nach dem Wechsel von einem anderen CSE-Hemmer zu Fluvastatin auf. Studien mit Warfarin und Pravastatin bzw. Pitavastatin zeigten keine Interaktion; jedoch wurde ein Fall von erhöhtem INR und Hämaturie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluindion und Pravastatin berichtet.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten/Blutungskomplikationen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen), besonders Fluvastatin, wurden in Einzelfällen nach einigen Tagen verlängerte Prothrombinzeiten und Blutungskomplikationen wie Nasenbluten, Hämaturie, Hämatome und rektale Blutungen berichtet. Atorvastatin scheint die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin vorübergehend (1-2 Wochen) leicht abzuschwächen.

Bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, sollen die Blutgerinnungsparameter vor Beginn einer Statin-Behandlung bestimmt und danach alle 1-2 Tage bis zur Stabilisierung gemessen werden; die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten ist nach Bedarf anzupassen (bei Atorvastatin kann eine vorübergehende Erhöhung, bei den übrigen Statinen eine Verminderung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten erforderlich sein). Diese Massnahmen sind auch bei Statin-Dosisänderungen und nach dem Absetzen des Statins angebracht. Pravastatin und Pitavastatin kommen eventuell als risikoärmere Cholesterol-Synthese-Hemmer in Frage.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Protonenpumpenblocker

Die Interaktion beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung des oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten durch die Protonenpumpenblocker: Omeprazol hemmt die Cytochrom-P-450-Isoenzyme 2C19 und eventuell auch 2C9; durch diese Isoenzyme werden die Cumarin-Derivate verstoffwechselt. So verminderte Omeprazol die Clearance des weniger aktiven R-Warfarin, nicht aber die von S-Warfarin. Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol hemmen diese Isoenzyme nur in geringem Ausmass. Als weiterer Mechanismus könnte eine veränderte Absorption auf Grund veränderter Magen-pH-Werte hinzukommen.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Protonenpumpenblockern und Vitamin-K-Antagonisten sind in Einzelfällen nach einigen Tagen verlängerte Blutungszeiten mit verstärkter Blutungsneigung aufgetreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten soll anstelle von Omeprazol bzw. Esomeprazol ein anderer Protonenpumpenblocker eingesetzt werden. Mit einer verstärkten blutgerinnungshemmenden Wirkung soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Protonenpumpenblockern aber generell gerechnet und die Blutgerinnungsparameter (INR) sollen daher vorsichtshalber besonders sorgfältig überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Antikoagulantien - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Die Hemmung der Serotonin-Aufnahme in die Thrombozyten scheint die Thrombozytenaggregation zu reduzieren und so das Blutungsrisiko zu erhöhen. In einer kleinen Studie an 7 Patienten unter Warfarin und Fluoxetin (20 mg/d) veränderte sich die Prothrombinzeit im Verlauf von 21 Tagen allerdings nicht signifikant.

In Einzelfällen: Blutungskomplikationen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoiden, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern traten in einzelnen Fällen Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Vaginalblutungen, Hämaturie, Nasenbluten und Hirnblutungen auf.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmern, Faktor-Xa-Inhibitoren bzw. Heparinoiden sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und auf Zeichen von Blutungskomplikationen, speziell von gastrointestinalen Blutungen besonders geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Orlistat (verschreibungspflichtig)

Orlistat beeinträchtigt möglicherweise die Absorption des fettlöslichen Vitamin K. Ein daraus resultierender Vitamin-K-Mangel kann die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten verstärken. Bei 12 gesunden Probanden beeinflusste Orlistat, 120 mg dreimal täglich über 16 Tage, aber weder die pharmakokinetischen Parameter noch die Pharmakodynamik einer 30-mg-Einzeldosis Warfarin. Allerdings wurde bei einem Patienten 18 Tage nach Beginn einer Orlistat-Behandlung mit 120 mg dreimal täglich ein Anstieg des INR von 2-3 auf 4,7 festgestellt.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die Behandlung mit Orlistat kann nach einigen Tagen oder wenigen Wochen die Blutgerinnungszeit unter Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) verlängern.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Orlistat sollen die Blutgerinnungsparameter bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht werden. Generell sollen sich Patienten unter Orlistat vitaminreich ernähren; die Einnahme eines Multivitaminpräparates mit Vitamin K vor dem Schlafengehen kann erwogen werden. Die Selbstmedikation mit Orlistat ist während der Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten kontraindiziert.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Leflunomid, Teriflunomid

Die Mechanismen sind unbekannt. Wiederholte Gaben des aktiven Metaboliten von Leflunomid, Teriflunomid, veränderten die Pharmakokinetik von S-Warfarin nicht; demnach ist Teriflunomid kein Inhibitor oder Induktor von CYP2C9. Allerdings nahm der INR-Peak um 25 % ab, wenn Teriflunomid gleichzeitig mit Warfarin angewandt wurde. Leflunomid dagegen rief bei einem Patienten nach dreitägiger Gabe INR-Werte von über 11 und Blutungskomplikationen hervor. In einem weiteren Fall wurde bereits nach 3 Leflunomid-Dosen ein INR von über 6 gemessen; bei einem anderen Patienten fand sich 25 Tage nach Beginn einer Leflunomid-Behandlung ein INR von 7,3.

Möglicherweise verstärkte oder verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung

Die gleichzeitige Behandlung mit Leflunomid bzw. mit Teriflunomid kann möglicherweise die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) verstärken oder verringern.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid und einem Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Überwachung der INR empfohlen (bis zur Stabilisierung).

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Propafenon

Vermutet wird eine Hemmung des oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten. Erhöhte Warfarin-Plasmakonzentrationen und verlängerte Prothrombinzeiten wurden gemessen.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich - Blutungsgefahr

Propafenon kann die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) bei einem Teil der Patienten innerhalb weniger Tage verstärken.

Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten und Propafenon empfiehlt es sich, die Blutgerinnungsparameter bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig zu kontrollieren und die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf anzupassen.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - COX-2-Hemmer

Als Mechanismus wird eine Hemmung von CYP2C9 durch Celecoxib diskutiert; die Vitamin-K-Antagonisten werden überwiegend durch dieses Isoenzym oxidativ verstoffwechselt. Ausserdem könnten additive pharmakodynamische Effekte beteiligt sein: Bei einer Dauertherapie mit COX-2-Hemmern besteht das Risiko von Gastroduodenalulzera mit Blutungen, die durch Vitamin-K-Antagonisten verstärkt werden können. In klinischen Studien fand sich meist keine pharmakokinetische Interaktion und nur ein geringer Effekt auf die Blutgerinnungsparameter. In mehreren Einzelfällen wurden aber Blutungskomplikationen berichtet.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung

Die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) und COX-2-Hemmern (Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib) kann im Verlauf von 1-2 Wochen das Risiko für Blutungskomplikationen erhöhen, besonders von gastrointestinalen Blutungen. Das Risiko scheint aber geringer zu sein als bei gleichzeitiger Behandlung mit den nicht-selektiven nicht-steroidalen Antiphlogistika.

Bei Patienten, die auf Vitamin-K-Antagonisten eingestellt sind, sollen in den ersten 1-2 Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit COX-2-Hemmern, beim Absetzen sowie bei Dosisänderung die Blutgerinnungsparameter engmaschig kontrolliert und die Dosierung des Antikoagulans nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Vitamin E (hochdosiert)

In einem Fall sind bei gleichzeitiger Zufuhr von Warfarin und Vitamin E in Dosen von 800-1200 I.E. täglich verlängerte Blutungszeiten mit Hautblutungen und Hämatomen aufgetreten; Absetzen von Vitamin E und Reexposition bewirkten eine Reduktion und einen Wiederanstieg der Prothrombinzeit. Weitere Untersuchungen weisen darauf hin, dass Vitamin E in hohen Dosen (ca. 1000 I.E./die) die Vitamin-K-abhängige Synthese von Blutgerinnungsfaktoren hemmt und ausserdem antiaggregatorisch wirkt. In einer Studie an 25 Patienten, die Warfarin und bis zu 1200 I.E. Vitamin E täglich erhielten, wurde keine Wechselwirkung gefunden.

Möglicherweise verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung

Die gleichzeitige Behandlung mit hohen Vitamin-E-Dosen (ca. 1000 I.E./die) kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten in Einzelfällen möglicherweise verstärken. Blutungskomplikationen sind nicht auszuschliessen.

In der Regel ist keine Interaktion zwischen Vitamin-K-Antagonisten und Vitamin E zu erwarten. Vorsichtshalber sollen die Blutgerinnungsparameter während der ersten 2 Wochen einer hochdosierten Vitamin-E-Gabe überwacht werden. Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollen ihren Arzt über eine beabsichtigte Selbstmedikation mit Vitamin E informieren.

Vorsichtshalber überwachen

Antikoagulantien - Phytopharmaka (Ginkgo, Ingwer, Knoblauch)

Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock bzw. Knoblauchzwiebel-Zubereitungen haben antiaggregatorische Eigenschaften. Auch bei alleiniger Gabe der Phytopharmaka wurden vereinzelt Blutungskomplikationen beschrieben, deren ursächlicher Zusammenhang aber unsicher ist. In Studien an gesunden Probanden fanden sich weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische Interaktionen zwischen Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock- bzw. Knoblauchzwiebel-Zubereitungen und Vitamin-K-Antagonisten.

In Einzelfällen verstärkte Blutungsneigung

Die zusätzliche Behandlung mit Zubereitungen aus Ginkgoblättern, Ingwerwurzelstock bzw. Knoblauchzwiebel und Arzneistoffen, die die Blutgerinnung hemmen, kann die Blutgerinnung verändern. Seltene Einzelfälle von Blutungskomplikationen sind nicht auszuschliessen.

Nutzen und Risiken der gleichzeitigen Behandlung mit Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock- bzw. Knoblauchzwiebel-Präparaten und Arzneistoffen, die die Blutgerinnung hemmen, sind sorgfältig abzuwägen. An eine möglicherweise verlängerte Blutungszeit ist zu denken. Die Gerinnungsparameter sollen bis zu 14 Tage nach Absetzen des Phytopharmakon überwacht werden. Bei Anzeichen für eine verstärkte Blutungsbereitschaft (Hämatome, Schleimhautblutungen) sollen die Patienten ärztlichen Rat suchen.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge

Einige trizyklische Antidepressiva scheinen den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten zu hemmen und so deren Plasmakonzentrationen zu erhöhen; weitere Mechanismen spielen aber offenbar eine Rolle.

Verstärkte oder verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung

Trizyklische Antidepressiva und Analoge (Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Clomipramin, Dosulepin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Mianserin, Nortriptylin, Opipramol, Trazodon, Trimipramin) können die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten bei einem Teil der Patienten in unvorhersehbarer Weise verstärken, seltener auch abschwächen (Trazodon) und so die stabile Einstellung der Patienten erschweren; der veränderte blutgerinnungshemmende Effekt kann innerhalb weniger Tage eintreten.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten und trizyklischen Antidepressiva oder deren Analoga behandelt werden, sollen die Blutgerinnungsparameter fortlaufend sehr sorgfältig überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Bosentan

Bosentan induziert CYP3A4 und CYP2C9. CYP2C9 hat wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von S-Warfarin und Phenprocoumon. Hohe Dosen von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage senkten die Plasmakonzentrationen von S-Warfarin und R-Warfarin um ca. 29 % bzw. 38 %. In der Klinik zeigten sich bislang aber keine klinisch relevanten Veränderungen der Blutgerinnungsparameter (INR) oder der Warfarin-Dosierung. Ambrisentan veränderte bei gesunden Probanden die Steady-State-Pharmakokinetik und die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin nicht; bei Patienten veränderte Ambrisentan die wöchentliche Dosis von Vitamin-K-Antagonisten, die Prothrombinzeit und den INR-Wert nicht.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten beeinträchtigen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Bosentan und während der Auftitrierungsphase ist eine besonders engmaschige Überwachung der Blutgerinnungsparameter (INR) ratsam, damit bei Bedarf die Dosierung angepasst werden kann.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Mitotan

Mitotan induziert Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme, vor allem CYP3A4, und beschleunigt so vermutlich den oxidativen Metabolismus von Warfarin und möglicherweise weiterer Vitamin-K-Antagonisten.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung

In einem Fall nahm die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin über mehrere Wochen hinweg allmählich ab, nachdem eine Behandlung mit Mitotan begonnen wurde.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Mitotan sollen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber besonders sorgfältig kontrolliert werden. Allmähliche Dosiserhöhungen über mehrere Wochen hinweg können erforderlich sein.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Tigecyclin

Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt. Bereits Tigecyclin alleine verursacht häufig verlängerte Prothrombinzeiten und gelegentlich erhöhte INR-Werte. Die gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin mit einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin verminderte bei gesunden Probanden die Clearance von R-Warfarin bzw. S-Warfarin um ca. 40 % bzw. 23 %. Die jeweiligen Bioverfügbarkeiten stiegen um ca. 68 % bzw. 29 %. Signifikante Veränderungen der Blutgerinnungsparameter werden auf dieser Basis aber nicht erwartet.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Eine erhöhte Blutungsneigung ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Tigecyclin nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten und Tigecyclin sollen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber engmaschig überwacht und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Salazine

In 2 Fällen wird eine verminderte antithrombotische Wirksamkeit von Warfarin unter Mesalazin bzw. Sulfasalazin berichtet, in einem weiteren Fall war der INR 3 Wochen nach Beginn einer Sulfasalazin-Behandlung deutlich erhöht. Zu Grunde liegende Mechanismen sind nicht bekannt; obwohl die Salazine (Amino-)Salicylate sind, werden typische Salicylat-Interaktionen auf Grund ihrer Pharmakodynamik und Pharmakokinetik nicht erwartet.

Verstärkte oder verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Salazinen sind sowohl eine verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung als auch eine verminderte antithrombotische Wirksamkeit von Vitamin-K-Antagonisten nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Salazinen sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen der Vitamin-K-Antagonisten entsprechend angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - GLP-1-Agonisten (Glucagon-like Peptid-1)

Die GLP-1-Agonisten verlangsamen die Magenentleerung und können so Ausmass und Geschwindigkeit der Absorption peroral angewendeter Arzneimittel verändern. Wenn Warfarin gesunden Probanden 30 min nach Exenatid gegeben wurde, war zwar die Bioverfügbarkeit nicht klinisch relevant verändert, nach Markteinführung wurden aber Fälle von erhöhter Thromboplastinzeit bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid berichtet. Lixisenatid und Dulaglutid veränderten die Pharmakokinetik von Warfarin nicht; Liraglutid wurde nicht auf diese Interaktion untersucht. Albiglutid hatte keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin (INR). Dennoch wird eine Interaktion auch bei Liraglutid und Lixisenatid für möglich gehalten.

Verminderte oder verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit den GLP-1-Agonisten Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid kann ein verminderter oder verstärkter blutgerinnungshemmender Effekt von Vitamin-K-Antagonisten nicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, soll zu Beginn der Therapie mit Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid sowie nach Dosisänderungen die Thromboplastinzeit bis zur Stabilisierung engmaschig kontrolliert und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Glucosamin

Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich - Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Glucosamin ist eine erhöhte Blutungsgefahr nicht auszuschliessen. In mehreren Fällen wurde über erhöhte INR-Werte sowie über Blutungen innerhalb von etwa 4 Wochen nach Beginn der Glucosamin-Einnahme berichtet.

Ist die Behandlung mit Glucosamin erforderlich, müssen bei Patienten, die gleichzeitig Vitamin-K-Antagonisten erhalten, die Blutgerinnungsparameter etwa 4 Wochen lang besonders sorgfältig überwacht werden. Die Dosierung der Vitamin-K-Antagonisten ist anzupassen. Dies gilt ebenso für Dosisänderungen und den Abbruch der Behandlung mit Glucosamin.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Omega-3-Fettsäuren, hochdosiert

Omega-3-Fettsäuren hemmen die Thrombozytenaggregation in geringem Ausmass dadurch, dass ihre Konzentration zu Lasten der Omega-6-Fettsäure Arachidonsäure in den Thrombozyten steigt. Die Synthese von Thromboxan A2 kann dadurch verringert und die Thrombozytenaggregation beeinträchtigt werden. Dieser Effekt trägt vermutlich auch zur kardiovaskulären Schutzwirkung bei. In klinischen Studien kam es nicht zu Blutungskomplikationen. In wenigen Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin und höheren Dosen an Omega-3-Fettsäuren (>2 g/die) verlängerte Gerinnungszeiten berichtet, wobei aber weitere, interagierende Arzneimittel beteiligt waren.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und hohen Dosen an Omega-3-Fettsäuren wird eine verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht ausgeschlossen.

Wird während einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten eine hochdosierte Therapie mit Omega-3-Fettsäuren (mehr als etwa 2 g/die Omega-3-Säuren-reiches Fischöl) begonnen oder beendet, sollen vorsichtshalber die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf gesenkt bzw. erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Ginsengwurzel

Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

In wenigen Einzelfällen wurde nach Einnahme von Ginsengwurzel-Zubereitungen (wahrscheinlich meist Panax ginseng) eine verminderte blutgerinnungshemmende Wirksamkeit von Warfarin mit vermindertem INR und thromboembolischen Komplikationen festgestellt. Die verringerten INR-Werte fielen nach einer gewissen Zeit (in einem Fall nach ca. 2 Wochen) auf. Dieser Effekt von Ginsengwurzel auf den INR konnte in mehreren Studien aber nicht bestätigt werden.

Werden Ginseng-Zubereitungen während einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten für erforderlich gehalten, sollen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber besonders sorgfältig überwacht werden, und zwar zu Beginn, beim Absetzen und bei Dosisänderungen der Ginseng-Zubereitung, jeweils bis zur Stabilisierung.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Azol-Antimykotika (dermale und vaginale Anwendung)

Die Azol-Antimykotika hemmen CYP2C9 und/oder CYP3A4 und dadurch wahrscheinlich den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten. Klinisch relevante Wechselwirkungen sind auch nach vaginaler und topischer Anwendung von Miconazol oder Econazol aufgetreten. Das Risiko einer Interaktion steigt mit dem Ausmass der systemischen Absorption des Antimykotikums. Die Absorption steigt mit der Grösse der Auftragsfläche, unter Okklusion und mit abnehmender Barrierefunktion der Haut (dünn, verletzt, mazeriert).

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch gleichzeitige, lokale Behandlung mit Azol-Antimykotika in Einzelfällen verstärkt werden; Blutungskomplikationen können auftreten.

Wenn während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten Azol-Antimykotika lokal oder vaginal angewandt werden, sind die Gerinnungsparameter (INR) vorsichtshalber sorgfältiger zu überwachen. Eventuell ist eine Reduktion der Antikoagulantiendosis erforderlich.

Vorsichtshalber überwachen

Antikoagulantien - Prostacyclin-Analoge

Prostacyclin-Analoge hemmen die Thrombozytenaggregation; die blutgerinnungshemmende Wirkung der Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmer kann dadurch verstärkt werden. In einer retrospektiven Studie mit 31 Patienten, die mit Warfarin und Epoprostenol behandelt wurden, hatten 9 Patienten ein Blutungsereignis (9 Fälle von Lungenblutungen, 2 von Nasebluten). Pharmakokinetische Studien fanden hingegen keine Wechselwirkung.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern und Prostacyclin-Analogen (Alprostadil, Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil) kann die Blutungsneigung erhöht sein.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern und Prostacyclin-Analogen erforderlich ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf Zeichen verstärkter Blutungsneigung überwacht werden bzw. selbst darauf achten. Bei Blutungskomplikationen (z. B. blutiger Auswurf, Schleimhautblutungen, Hämatome) sollen die Patienten ärztlichen Rat suchen.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Lomitapid

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Von Lomitapid ist bekannt, dass es CYP2C9 nicht hemmt; Warfarin wird überwiegend durch CYP2C9 oxidativ metabolisiert. Wenn Lomitapid 60 mg im Steady-State und 6 Tage nach Warfarin 10 mg angewendet wurde, erhöhte sich der INR-Wert um ca. das 1,26-Fache. Die AUC-Werte von R(+)-Warfarin und S(-)-Warfarin stiegen um ca. 25 % bzw. 30 %.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen

Lomitapid kann die Plasmakonzentrationen von Warfarin erhöhen und damit die Blutungsgefahr erhöhen. Schwierigkeiten, die INR zu kontrollieren, führten bei einem von 5 Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnahmen, zu einem frühzeitigen Austritt aus der Phase-III-Studie.

Obwohl das Ausmass der Wechselwirkung anscheinend gering ist, empfiehlt der Hersteller von Lomitapid, vor Beginn der Behandlung die Blutgerinnungsparameter (INR) zu bestimmen und während der Behandlung, vor allem bei Dosisänderung, sorgfältig zu überwachen. Die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten soll jeweils entsprechend angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Clindamycin

Folgende Ursachen kommen in Betracht: - Beeinträchtigung der Vitamin-K-synthetisierenden Darmbakterien durch das Antibiotikum, - verminderte Vitamin-K-Absorption auf Grund geschädigter Darmschleimhaut (Malabsorptionssyndrom), - Einflüsse von Fieber und Entzündung auf die Blutgerinnung. In einer Studie mit 1124 Patienten, die neben Vitamin-K-Antagonisten ein Antibiotikum erhielten, wurde bei keinem der 37 Patienten, die mit Clindamycin behandelt wurden, eine INR von über 6,0 gemessen (Überantikoagulation).

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Bei einzelnen Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhielten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin), wurde wenige Tage nach Einleitung einer Therapie mit Clindamycin über erhöhte Blutgerinnungswerte und Blutungen berichtet.

Bei Patienten, die mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, sollen während einer Behandlung mit Clindamycin vorsichtshalber die Blutgerinnungsparameter (Prothrombinzeit, INR) besonders engmaschig kontrolliert und die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Raloxifen

Die gleichzeitige Anwendung von Raloxifen und Warfarin veränderte die Pharmakokinetik beider Arzneistoffe nicht. Dennoch waren die Prothrombinzeiten leicht verkürzt. Dies könnte auf eine vermehrte Bildung von Gerinnungsfaktoren zurückzuführen sein.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Für den in der Osteoporose-Therapie eingesetzten selektiven Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin eine leichte Verkürzung der Prothrombinzeit gefunden. Dieser Effekt kann sich über mehrere Wochen entwickeln.

Wenn Raloxifen gleichzeitig mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten angewandt wird, sollen die Blutgerinnungsparameter ggf. über mehrere Wochen bis zur Stabilisierung überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Artischockenblätterextrakte

Ein Mechanismus für diese Beobachtung ist derzeit nicht bekannt. Der Vitamin-K-Gehalt der Artischockenblätterextrakte ist gering und scheint keine Rolle zu spielen.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Extrakten aus Artischockenblättern kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten möglicherweise beeinträchtigen; die Thrombosegefahr kann erhöht sein.

Wird die Behandlung mit Artischockenblätterextrakten für nötig gehalten, ist auf eine eventuell verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung zu achten; die Gerinnungsparameter sollen engmaschiger überwacht werden. Bei Bedarf ist die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten zu erhöhen und nach Absetzen des Artischockenblätterextrakts wieder zu senken.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Dabrafenib

Dabrafenib induziert mehrere CYP-Enzyme, darunter CYP3A4 und CYP2C9, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von S-Warfarin und Phenprocoumon hat, so dass es unter Dabrafenib zu einem beschleunigten oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten kommen könnte. Die Interaktion wurde nicht untersucht.

Verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Dabrafenib kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten möglicherweise vermindern und damit das Thromboserisiko erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und Vitamin-K-Antagonisten sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig kontrolliert werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Metronidazol (dermal, vaginal)

Metronidazol hemmt CYP2C9 und dadurch den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten. Voraussetzung für das Auftreten einer Wechselwirkung ist die systemische Absorption von Metronidazol. Die Absorption steigt mit der Grösse der Auftragsfläche, unter Okklusion und mit abnehmender Barrierefunktion der Haut (dünn, verletzt, mazeriert).

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch lokale Behandlung mit Metronidazol möglicherweise verstärkt werden. Blutungskomplikationen sind nicht auszuschliessen.

Wenn während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten Metronidazol lokal angewandt wird, sollen die Gerinnungsparameter (INR) vorsichtshalber engmaschiger überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisreduktion der Vitamin-K-Antagonisten erforderlich.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Dronedaron

Der Mechanismus ist nicht bekannt. Dronedaron, 600 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit des wirksameren (S)-Warfarin ca. um den Faktor 1,2 und die INR um Faktor 1,07. In Einzelfällen wurde aber über INR-Erhöhungen auf 5 oder höher berichtet.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Dronedaron kann in Einzelfällen innerhalb einer Woche nach Beginn der Einnahme die Blutgerinnungshemmung durch Vitamin-K-Antagonisten verstärken. Erhöhte INR-Werte wurden in Einzelfällen berichtet; Blutungsereignisse sind nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Vitamin-K-Antagonisten sollen die Gerinnungsparameter (INR) vor allem zu Therapiebeginn wie üblich engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung kann nötig werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Ivacaftor

Ivacaftor hemmt mit CYP2C9 das Enzym, das den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten katalysiert. Die mögliche Interaktion wurde nicht untersucht.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung möglich

Ivacaftor kann die Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten möglicherweise verstärken und Blutungskomplikationen hervorrufen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ivacaftor und Vitamin-K-Antagonisten sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) vorsichtshalber sorgfältiger überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Ezetimib

Ein Mechanismus ist nicht bekannt. Bei 12 gesunden Männern veränderte Ezetimib, 10 mg täglich, die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit nicht. Nach Markteinführung wurde aber über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, wenn sie zusätzlich Ezetimib erhielten.

Verstärkte Hemmung der Blutgerinnung nicht auszuschliessen

Erhalten Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt sind, zusätzlich Ezetimib, ist eine verstärkte Hemmung der Blutgerinnung mit Blutungskomplikationen nicht auszuschliessen.

Erhalten Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin) eingestellt sind, zusätzlich Ezetimib, sollen vorsichtshalber die Blutgerinnungsparameter sorgfältiger überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Bicalutamid, Flutamid

Ein Mechanismus ist nicht bekannt. Den Herstellern zufolge sind verlängerte Prothrombinzeiten bzw. verstärkte Effekte von Warfarin und anderen Vitamin-K-Antagonisten bekannt, wenn diese gleichzeitig mit Flutamid bzw. Bicalutamid eingesetzt wurden.

Verstärkte Hemmung der Blutgerinnung nicht auszuschliessen

Den Fachinformationen Bicalutamid- und Flutamid-haltiger Arzneimittel zufolge können diese die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Bicalutamid bzw. Flutamid wird empfohlen vorsichtshalber die Blutgerinnungsparameter (Prothrombin-Zeit) besonders sorgfältig zu überwachen und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf anzupassen.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Ifosfamid

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Eine Hemmung von CYP2C9 und damit des oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten durch Ifosfamid erscheint möglich.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Ifosfamid kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken und das Risiko von Blutungen erhöhen. Ein erhöhter INR wurde bei mehreren Patienten berichtet, die mit Ifosfamid und Warfarin behandelt wurden. Für andere Vitamin-K-Antagonisten wird ein ähnliches Risiko angenommen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ifosfamid sollen die Blutgerinnungsparameter bis zur Stabilisierung sorgfältig überwacht und die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Rifamycin, Rifaximin

Die Mechanismen sind nicht bekannt. Eine verminderte blutgerinnungshemmende Wirkung könnte auf einer Induktion metabolisierender Enzyme durch Rifamycin bzw. Rifaximin beruhen; allerdings wird Rifamycin bzw. Rifaximin nur in sehr geringem Ausmass absorbiert. Bei einer Patientin mit stabiler INR-Einstellung unter Warfarin fiel die INR wenige Tage nach Beginn einer Rifaximin-Behandlung (400 mg dreimal täglich) von 2-3,5 auf 1,2 und stieg trotz 50-prozentiger Erhöhung der Warfarin-Dosis nicht an. Nach Absetzen von Rifaximin stieg die INR und fiel nach erneuter Rifaximin-Gabe wieder ab.

Verstärkte oder verminderte blutgerinnungshemmende Wirkungen nicht auszuschliessen

Bei Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin sowohl erhöhte als auch verminderte INR-Werte festgestellt.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten nötig ist, sollen die Blutgerinnungsparameter (INR) zu Beginn und bei Absetzen der Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin engmaschig überwacht werden. Unter Umständen muss die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Fondaparinux

Eine additive blutgerinnungshemmende Effekte der beteiligten Stoffe wird erwartet. In einer Studie mit 12 gesunden Personen veränderte Fondaparinux die INR-Werte unter Warfarin allerdings nicht.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Fondaparinux ist eine erhöhte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Fondaparinux sollen die Blutgerinnungsparameter (Prothrombinzeit, INR) vorsichtshalber häufiger kontrolliert werden. Bei Weiterbehandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten soll die Anwendung von Fondaparinux so lange fortgeführt werden, bis der Ziel-INR-Wert erreicht ist.

Vorsichtshalber überwachen

Caplacizumab - Antikoagulantien

Caplacizumab hemmt die Plättchenaggregation, so dass sich bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antikoagulantien das Blutungsrisiko theoretisch additiv verstärken kann. Es liegen keine Studien zu dieser Wechselwirkung vor.

Erhöhte Blutungsneigung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Caplacizumab und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und anderen Antikoagulantien ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und die Patienten sollen in Hinblick auf eine erhöhte Blutungsgefahr überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Carnitin

In beiden Fällen normalisierte sich die INR nach Absetzen von Carnitin; der Mechanismus ist aber unbekannt. Die Interaktion soll daher auch bei anderen Vitamin-K-Antagonisten erwartet werden.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten möglich

In 2 Einzelfällen wurde bei Patienten, die gleichzeitig (Levo-)Carnitin, 1 g täglich peroral, und Vitamin-K-Antagonisten (Acenocoumarol) erhielten, über einen Anstieg der INR bzw. über Blutungskomplikationen berichtet.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit (Levo-)Carnitin nötig, sollen bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, die Blutgerinnungsparameter (z. B. INR) bis zu deren Stabilisierung zunächst wöchentlich, dann monatlich sowie beim Absetzen von Carnitin kontrolliert werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Rucaparib

Rucaparib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9, welches den oxidativen Stoffwechsel von Warfarin katalysiert. Rucaparib, 600 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Warfarin, 10 mg, ca. auf das 1,5-Fache.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Rucaparib kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken und das Risiko von Blutungen erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten und die Blutgerinnungsparameter sollen überwacht werden. Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Vitamin-K-Antagonisten - Paromomycin (peroral)

Folgende Mechanismen kommen in Betracht: - Beeinträchtigung der Vitamin-K-synthetisierenden Darmbakterien durch die Aminoglykoside, - verminderte Vitamin-K-Absorption auf Grund geschädigter Darmschleimhaut (Malabsorptionssyndrom). Diskutiert werden auch Einflüsse von Fieber und Entzündung auf die Blutgerinnung. Paromomycin wird nur minimal resorbiert bei oraler Awendung.

Verstärkte Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten möglich

Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko kann die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten durch orale Behandlung mit Paromomycin leicht verstärkt werden.

In der Regel sind bei Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und gleichzeitiger oraler Behandlung mit Paromomycin keine Massnahmen erforderlich. Bei Verdacht auf eine Interaktion, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (z. B. hohes Lebensalter, Vitamin-K-Mangel) oder Patienten, die durch eine Blutung besonders gefährdet sind (z. B. durch Magen-Darm-Geschwüre) sollen die Blutgerinnungsparameter bei Therapiebeginn sowie beim Absetzen des Aminoglykosids vermehrt überwacht und bei Bedarf die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten angepasst werden.

In der Regel keine Massnahmen erforderlich

Vitamin-K-Antagonisten - Pelargoniumwurzel

Ein additiver Vitamin-K-antagonistischer Effekt durch die 7-Hydroxycumarin-Derivate wurde angenommen. Auf eine blutgerinnungshemmende Wirkung von Umckaloabo oder eine Wechselwirkung mit Vitamin-K-Antagonisten gibt es aber bislang keine Hinweise. Im Tierversuch fand sich kein Effekt von Pelargonium-sidoides-Extrakten auf die Blutgerinnung oder die Pharmakokinetik von Warfarin. Die Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern wird durch Cumarin-haltige Pflanzenextrakte nicht beeinflusst.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung?

Es wurde vermutet, dass die gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Pelargoniumwurzel (Pelargonium sidoides und Pelargonium reniforme, "Umckaloabo"), die 7-Hydroxycumarin-Derivate enthält, das Blutungsrisiko erhöht.

Während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen weitere Arzneimittel grundsätzlich nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt angewandt oder abgesetzt werden; bei jeder Begleitmedikation sollen die Blutgerinnungsparameter häufiger kontrolliert werden. Nicht unbedingt erforderliche Arzneimittel sollen vermieden werden.

In der Regel keine Massnahmen erforderlich

Vitamin-K-Antagonisten - Sägepalmenfrüchte

Additver Effekt vermutet. Es gibt Einzelfälle, bei denen Sägepalm-Produkte (alleine) zu erhöhter Blutungsneigung führte. In einer Probandenstudie erhöhte Sägepalmen-Extrakt das Blutungsrisiko nicht.

Verstärkte Blutgerinnungshemmung möglich

Laut Hersteller ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien und Sägepalmenfrüchte das Blutungsrisiko erhöht. In Einzelfällen wurden erhöhte INR-Werte bei gleichzeitiger Behandlung von Kombinationspräparaten (Kombination aus Kürbiskern, Sägepalme und Vitamin E) berichtet. Allerdings hat Vitamin E ebenfalls eine blutgerinnungshemmende Wirkung.

Während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen weitere Arzneimittel grundsätzlich nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt angewandt oder abgesetzt werden; bei jeder Begleitmedikation sollen die Blutgerinnungsparameter häufiger kontrolliert werden. Nicht unbedingt erforderliche Arzneimittel sollen vermieden werden.

In der Regel keine Massnahmen erforderlich