Tizanidin - Enzyminhibitoren (CYP1A2), starke
CYP1A2-Inhibitoren hemmen das Isoenzym, das wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Tizanidin hat. Anscheinend wird hauptsächlich der präsystemische Metabolismus inhibiert, also der First-pass-Effekt vermindert. Tizanidin hat mit etwa 80 % einen sehr hohen First-pass-Effekt. Fluvoxamin, 100 mg, erhöhte die AUC von Tizanidin im Schnitt um das 33-Fache. Ciprofloxacin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Tizanidin im Schnitt um das 10-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Tizanidin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Zafirlukast) kann die dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen von Tizanidin innerhalb weniger Tage verstärken bzw. vermehren: Verlängerung des QT-Intervalls, Blutdruckabfall auf teilweise unter 80 mmHg systolisch, Bradykardie, Übelkeit, Mundtrockenheit, Ruhelosigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Miosis und Schwindel.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tizanidin und starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Tizanidin - Enzyminhibitoren (CYP1A2)
Die CYP1A2-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Tizanidin. Tizanidin hat einen grossen First-pass-Effekt, dessen Hemmung durch die genannten CYP1A2-Hemmer die Bioverfügbarkeit stark erhöhen kann.
In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Tizanidin bei Verwenderinnen von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol) fast auf das 4-Fache erhöht. Wiederholte Dosen von Vemurafenib, 960 mg zweimal täglich, erhöhten die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tizanidin von 2 mg im Schnitt auf das 4,7-Fache.
Möglicherweise verstärkte unerwünschte Wirkungen von Tizanidin
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Hemmern (Amiodaron, Cimetidin, Ethinylestradiol, Methoxsalen, Norfloxacin, Osilodrostat, Phenylpropanolamin, Propafenon, Rucaparib, Tiabendazol, Ticlopidin, Vemurafenib, Verapamil) kann die unerwünschten Wirkungen von Tizanidin verstärken bzw. vermehren: QT-Zeit-Verlängerungen, Hypotonie, Bradykardie, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel.
Während der Behandlung mit dem zentralen Muskelrelaxans Tizanidin sollen CYP1A2-Hemmer vermieden werden. Alternative Arzneimittel für Tizanidin oder den jeweiligen CYP1A2-Inhibitor sollen erwogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Zentraldämpfende Stoffe - Alkoholhaltige Arzneimittel
In erster Linie beruht die Wechselwirkung auf additiven pharmakodynamischen Effekten: Alkohol unter ca. 0,5 Promille hemmt im ZNS inhibitorische, über ca. 0,5 Promille auch exzitatorische Neurone. Die Wirkungen von zentraldämpfenden Arzneistoffen werden daher ab einer Blutalkoholkonzentration von etwa 0,5 Promille deutlich verstärkt. Eine vermehrte Absorption (z.B. durch Metoclopramid) sowie eine Hemmung des oxidativen Metabolismus können darüber hinaus eine Rolle spielen.
Die Interaktion ist auch bei Augenzubereitungen möglich: die Arzneistoffe werden über die Binde- und die Nasenschleimhaut unter Umgehung des hepatischen First-pass-Effekts absorbiert, so dass wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Alkohol, inkl. in Arzneimitteln, kann die zentraldämpfenden Wirkungen vieler Pharmaka unvorhersehbar verstärken: vor allem Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) kann stark beeinträchtigt sein.
In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
Patienten, die zentraldämpfende Pharmaka erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass schon geringe Alkoholmengen, wie in Arzneimitteln, die Wirkungen der Arzneistoffe unvorhersehbar verstärken oder verändern können und somit die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) erheblich beeinträchtigen.
Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Protozoenmittel
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und einigen Protozoenmitteln (Chloroquin, Hydroxychloroquin, Lumefantrin, Mefloquin, Pentamidin, Piperaquin), ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan, selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
ACE-Hemmer - Tizanidin
Synergistische blutdrucksenkende Effekte: Das zentral wirkende Muskelrelaxans Tizanidin ist ein Alpha-2-Rezeptoragonist und kann wie andere Stoffe dieser Gruppe den Blutdruck senken und damit Benommenheit und Synkopen auslösen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer kann es die sympathische Gegenregulation bei einem Blutdruckabfall hemmen und so eine ausgeprägte Blutdrucksenkung herbeiführen.
Ausgeprägter Blutdruckabfall möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer (Lisinopril) und Tizanidin hat in mehreren Fällen einen ausgeprägten Blutdruckabfall hervorgerufen. Nach dem Absetzen von Tizanidin wurden Rebound-Hypertonien und Rebound-Tachykardien beobachtet. Im Extremfall kann eine Rebound-Hypertonie zerebrovaskuläre Zwischenfälle herbeiführen
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Tizanidin nötig, soll der Blutdruck der Patienten sorgfältig beobachtet und die antihypertensive Therapie entsprechend angepasst werden. Tizanidin soll immer ausschleichend abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP1A2) - Deferasirox
Deferasirox hemmt CYP1A2 und kann daher die Bioverfügberkeit von CYP1A2-Substraten erhöhen: In einer Studie an gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Einnahme mit Deferasirox (wiederholte Gabe von 30 mg/kg/Tag) die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 120 mg Theophyllin im Schnitt um 84 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP1A2-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Deferasirox kann die Wirkungen von CYP1A2-Substraten wie Theophyllin, Clozapin oder Tizanidin möglicherweise verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Deferasirox und CYP1A2-Substraten mit einem kleinen therapeutischen Index (Clozapin, Theophyllin,Tizanidin) wird nicht empfohlen. Wenn Deferasirox dennoch gleichzeitig mit CYP1A2-Substraten angewandt wird, soll möglichst auf unerwünschte Wirkungen geachtet und die Plasmakonzentration überwacht und ggf. eine Dosisreduktion des CYP1A2-Substrats in Betracht gezogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2) - Leflunomid, Teriflunomid
Vermutlich induziert Teriflunomid, der aktive Hauptmetabolit von Leflunomid, den oxidativen Metabolismus durch CYP1A2: Wiederholte Gaben von Teriflunomid senkten die mittlere Bioverfügbarkeit des CYP1A2-Substrats Coffein im Schnitt um 55 %.
Verminderte Wirksamkeit der CYP1A2-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP1A2-Substraten (Agomelatin, Coffein, Duloxetin, Melatonin, Tasimelteon, Theophyllin, Tizanidin) beeinträchtigen.
Während der Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid sollen CYP1A2-Substrate mit Vorsicht angewendet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2) - Obeticholsäure
Obeticholsäure zeigte in vitro eine schwache CYP1A2-hemmende Wirkung. Der oxidative Metabolismus von CYP1A2-Substraten könnte daher beeinträchtigt werden.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP1A2-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Obeticholsäure kann die Wirkungen von CYP1A2-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Theophyllin, Tizanidin) möglicherweise verstärken. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Obeticholsäure sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte Wirkungen von CYP1A2-Substraten mit kleinem therapeutischen Index überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP1A2) - Mexiletin
Mexiletin ist ein mässiger bis starker CYP1A2-Hemmer und kann so den oxidativen Metabolismus von CYP1A2-Substraten hemmen: In einer Studie mit 7 gesunden Probanden und 5 Patienten mit Herzrhythmusstörungen verringerten 200 mg Mexiletin die Coffein-Clearance um ca. 30 % bzw. ca. 50 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP1A2-Substrate möglich
Die Wirkungen von Stoffen, die überwiegend durch CYP1A2 abgebaut werden (Coffein, Duloxetin, Melatonin, Tasimelteon, Tizanidin), können durch gleichzeitige Behandlung mit Mexiletin verstärkt werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Patienten, die ein CYP1A2-Substrat erhalten, sind bei gleichzeitiger Behandlung mit Mexiletin auf verstärkte Wirkungen zu überwachen: Eine Dosisverminderung kann nötig werden. Wurde die Dosierung des CYP1A2-Substrats verringert, muss sie nach dem Absetzen von Mexiletin nach Bedarf wieder erhöht werden. Besonders Patienten mit Herzrhythmusstörungen wird empfohlen, Coffein während der Behandlung mit Mexiletin möglichst zu meiden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
