Retinoide - Tetracycline
Vermutlich handelt es sich um additive pharmakodynamische Effekte, denn sowohl Retinoide als auch Tetracycline können in seltenen Fällen eine Hirndrucksteigerung hervorrufen. Hirndrucksteigerungen können mehrere Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Bis 1983 lagen der FDA 10 Berichte über Pseudotumor cerebri in Zusammenhang mit Isotretinoin vor. Fünf dieser Patienten waren gleichzeitig mit Minocyclin oder Tetracyclin behandelt worden.
Erhöhte Inzidenz von Hirndrucksteigerungen
Bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Retinoiden (Acitretin, Alitretinoin, Isotretinoin, Tretinoin) und Tetracyclinen ist die Inzidenz von sekundären, reversiblen Erhöhungen des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) mit starken Kopfschmerzen, Benommenheit, Übelkeit und Erbrechen sowie Stauungspapille und Sehstörungen, z. B. Doppeltsehen, anscheinend erhöht. Die Symptome klingen in der Regel nach Absetzen der Arzneimittel bald ab; die Sehstörungen können aber einige Zeit persistieren.
Die gleichzeitige systemische Behandlung mit Retinoiden und Tetracyclinen ist kontraindiziert. In der Akne-Behandlung sollen eine ausreichende Zeit vor, während und nach einer Minocyclin-Therapie keine Retinoide eingenommen werden; dabei sind die teils sehr langen Halbwertszeiten der Retinoide zu bedenken. Patienten, bei denen es unter der Behandlung zu einer Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen das Retinoid oder das Tetracyclin oder beides unverzüglich absetzen.
Lokal angewandte Retinoid-Zubereitungen erhöhen das Risiko von Hirndrucksteigerungen sehr wahrscheinlich nicht.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe
Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.
Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).
Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren.
Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
BCG-Bakterien - Antimykobakteriell wirkende Stoffe
Die genannten antimykobakteriell wirkenden Stoffe können die BCG-Bakterien abtöten.
Verminderte immunstimulierende Wirkung der BCG-Bakterien
Antimykobakteriell wirkende Stoffe wie Ethambutol, Streptomycin, 4-Amino-2-Hydroxybenzoesäure (4-Aminosalicylsäure, PAS), Isoniazid, Rifampicin, Chinolone (Gyrasehemmer), Aminoglykoside und Doxycyclin können die immunstimulierenden Wirkungen von BCG-Bakterien beeinträchtigen.
Während einer intravesikalen BCG-Instillationstherapie soll die Anwendung von antimykobakteriell wirkenden Stoffen vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tetracycline - Enzyminduktoren
Wahrscheinlich können die Enzyminduktoren den Abbau der Tetracycline beschleunigen. Kürzere Halbwertszeiten (um bis zu 50 %) und subtherapeutische Plasmakonzentrationen von Doxycyclin sind dokumentiert. Doxycyclin wird nur zu etwa 10 % oxidativ metabolisiert, jedoch im enterohepatischen Kreislauf reabsorbiert. Tetracyclin wird zu etwa 30-50 % und Minocyclin zu etwa 50 % oxidativ verstoffwechselt.Nach Absetzen der Enzyminduktoren bildet sich der induzierte Metabolismus im Verlauf von einigen Tagen bis Wochen individuell unterschiedlich zurück.
Verminderte antimikrobielle Wirkung der Tetracycline möglich
Die antimikrobielle Wirksamkeit der Tetracycline kann durch stark enzyminduzierende Arzneistoffe (Barbiturate, Enzalutamid, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin) beeinträchtigt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Enzyminduktoren müssen die Patienten besonders sorgfältig auf die antimikrobielle Wirksamkeit des Tetracyclins überwacht werden. Es wurde empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit einem der betroffenen Enzyminduktoren die Dosierung des Tetracyclins zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tetracycline - Kationen, polyvalente
Polyvalente Kationen bilden mit Tetracyclinen schwer absorbierbare Komplexe. Antazida können eventuell auch die Löslichkeit der Tetracycline beeinträchtigen. Ausserdem können Adsorptionseffekte eine Rolle spielen. Je nach Tetracyclin und Kation wurden um bis zu 90 % verminderte Bioverfügbarkeiten gefunden.
Die Wechselwirkung betrifft auch die parenterale Applikation von Doxycyclin, da dieses im enterohepatischen Kreislauf reabsorbiert wird. 30 ml Aluminiumhydroxid verringerte die Bioverfügbarkeit von intravenös verabreichtem Doxycyclin (200 mg) um 18-44 %.
Verminderte antimikrobielle Wirksamkeit der Tetracycline
Die antimikrobielle Wirkung der Tetracycline kann durch die Einnahme zusammen mit polyvalenten Kationen (Aluminium, Calcium, Eisen, Lanthan, Magnesium, Strontium, Zink) beeinträchtigt werden. Therapieversager können vorkommen.
Tetracycline und polyvalente Kationen müssen zeitlich versetzt eingenommen werden. Die Empfehlungen lauten unterschiedlich (in der Regel 2-3 Stunden). Der Zeitabstand soll möglichst gross sein, da so die Absorption umso weniger beeinträchtigt wird. Allerdings wird die Wechselwirkung wegen des enterohepatischen Kreislaufs dadurch nicht vollständig verhindert, sondern nur minimiert.
Eine Behandlung mit Strontiumranelat soll während der Anwendung von Tetracyclinen vorsichtshalber unterbrochen werden.
In Einzelfällen können auch Hilfsstoffe mit polyvalenten Kationen, wenn sie in entsprechender Menge enthalten sind, die Absorption beeinträchtigen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Typhus-Lebendimpfstoff, oral - Chemotherapeutika, antimikrobielle
Voraussetzung für eine ausreichende Serokonversion auf orale Lebend-Impfstoffe ist das Überleben der Impfkeime. Antibiotika, Sulfonamide und Malariamittel sind gegen Salmonellen und Vibrionen wirksam. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika oder Malariamitteln den Impferfolg in Frage stellen. In einer Studie an 195 Probanden beeinträchtigte vor allem Proguanil die Immunantwort auf den Typhus-Lebend-Impfstoff; in einer weiteren Studie an 330 Kindern beeinträchtigte die Kombination Atovaquon/Proguanil die Immunantwort auf orale Lebend-Impfstoffe gegen Typhus und Cholera nicht.
Beeinträchtigung der Immunantwort möglich
Die gleichzeitige Anwendung von oralen, bakteriellen Lebend-Impfstoffen mit Antibiotika oder Malariamitteln kann den Impferfolg beeinträchtigen.
Obwohl einige Studien keine Beeinträchtigung der Immunantwort zeigten, sollen die genannten Malariamittel und Antibiotika nicht gleichzeitig mit bakteriellen, oralen Lebend-Impfstoffen angewandt werden. Eine Prophylaxe bzw. Therapie mit Malariamitteln oder Antibiotika soll frühestens 3 Tage nach Einnahme der letzten Impfdosis begonnen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Verschiedene Arzneimittel - Anionenaustauscher
Anionenaustauscher bewirken auf Grund ihrer Eigenschaften häufig eine verzögerte oder verminderte Absorption anderer, gleichzeitig eingenommener Arzneimittel. Colestipol bzw. Colestyramin verringerten die Absorption von Diclofenac um ungefähr 30 % bzw. 60 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe möglich
Die gleichzeitige Einnahme mit Anionenaustauscherharzen (Gallensäurebindern) könnte die Absorption von anderen Arzneimitteln (Budesonid, Cabozantinib, Canagliflozin, Cefadroxil, Vitamin D, Bezafibrat, Deferasirox, Diclofenac, Doxycyclin, Ezetimib, Fluvastatin, Gemfibrozil, Glibenclamid, Glimepirid, Ibuprofen, Lomitapid, Minocyclin, Mycophenolat, Paracetamol, Phenobarbital, Phenylbutazon, Pravastatin, Retinol, Tetracyclin, Torasemid, Trospium) beeinträchtigen.
Wenn eine Wechselwirkung mit einem gleichzeitig angewandten Arzneimittel vermutet wird, soll dieses zeitlich möglichst weit getrennt von einem Anionenaustauscher eingenommen werden. Die Hersteller geben unterschiedliche Zeitabstände an, z. B. mindestens 1-4 Stunden vor oder 3-4 Stunden nach einem Anionenaustauscher.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Photosensitizer - Stoffe, die phototoxisch wirken
Ein additiver oder synergistischer phototoxischer Effekt wird erwartet. In einem Fall entwickelte eine Patientin unter der Behandlung mit Johanniskraut 6 Stunden nach Einnahme von 40 mg/kg Aminolevulinsäure erythematöse Hautausschläge und Schwellungen an lichtexponierten Stellen. Unter der Gabe von Glukokortikoiden bildeten sich die Hautreaktionen nach Abschuppung zurück.
Verstärkte phototoxische Effekte
Theoretisch kann die gleichzeitige Anwendung von Photosensitizern (Porphyrin-Derivate, Aminolevulinsäure-Derivate, Psoralene) mit weiteren phototoxischen Arzneimitteln (Amiodaron, Chinolone, Phenothiazin-Derivate, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Tetracycline, Thiazid-Diuretika, Johanniskraut, Griseofulvin) die phototoxischen Effekte verstärken und vermehrt oder verstärkt UV-Erytheme an lichtexponierten Körperstellen hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Photosensitizern und weiteren phototoxischen Arzneimitteln soll vermieden werden. Phototoxische Arzneimittel sollen rechtzeitig (mindestens 10 Tage) vor Anwendung des Photosensitizers und bis einige Tage danach abgesetzt oder durch Behandlungen ohne phototoxische Eigenschaften ersetzt werden. Wenn das phototoxische Arzneimittel nicht abgesetzt werden kann, soll der Patient darauf hingewiesen werden, dass eine erhöhte Lichtempfindlichkeit auftreten kann und er sich für einige Tage vor der Sonne schützen muss.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib
Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vitamin-K-Antagonisten - Tetracycline
Der Mechanismus der Wechselwirkung ist unsicher: Tetracycline können durch eine Hemmung der Synthese von Thromboplastin die Prothrombin-Aktivität selbst vermindern und dadurch in seltenen Fällen Blutgerinnungsstörungen hervorrufen. Eine verminderte Vitamin-K-Produktion durch die von Tetracyclinen beeinträchtigte Darmflora scheint eine untergeordnete Rolle zu spielen.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten
Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann in Einzelfällen innerhalb einiger Tage durch Tetracycline verstärkt werden. Eine erhöhte Blutungsneigung mit Hämatomen, Nasenbluten, Hämatemesis und Menorrhagie wurde beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Tetracyclinen sollen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber besonders sorgfältig kontrolliert und auf Blutungszeichen geachtet werden. Bei Bedarf muss die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten gesenkt und nach Absetzen des Tetracyclins gegebenenfalls wieder erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Digoxin und -Derivate - Tetracycline
Digoxin-Derivate werden bei 10-15 % der Patienten durch den Darmkeim Eubacterium lentum zu inaktiven Digoxin-Reduktionsprodukten abgebaut; 30-40 % einer Digoxin-Dosis werden als Digoxin-Reduktionsprodukte renal ausgeschieden. Einer Theorie zufolge können Tetracycline diese Darmbakterien beeinträchtigen, so dass weniger Digoxin reduziert wird und die Digoxin-Plasmakonzentrationen steigen.
Da die Darmflora nach dem Absetzen des Antibiotikums einige Zeit zur Regeneration benötigt, ist mit der Wechselwirkung auch dann zu rechnen, wenn eine antibiotische Therapie kurz vor Beginn einer Digoxin-Behandlung abgeschlossen wurde.
Verstärkte Wirkungen von Digoxin - Gefahr einer Digoxin-Intoxikation
Nach einigen Tagen der gleichzeitigen Behandlung mit einem Tetracyclin können Zeichen einer Digoxin-Intoxikation (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen, Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) auftreten.
Werden Patienten gleichzeitig mit einem Tetracyclin behandelt, soll einige Tage sorgfältig auf Digoxin-Überdosierungssymptome geachtet und die Digoxin-Plasmakonzentration vermehrt bestimmt werden; die Digoxin-Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Wurde die Digoxin-Dosierung vermindert, soll auch nach dem Absetzen des Tetracyclins die Digoxin-Plasmakonzentration überwacht und die Digoxin-Dosis nach Bedarf wieder erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Methotrexat - Tetracycline
Die Ursache dieser möglichen Wechselwirkung ist unklar. In einem der beiden Fälle wurden erhöhte Methotrexat-Plasmakonzentrationen gemessen und eine Verdrängung von Methotrexat aus seiner Plasmaproteinbindung vermutet. In einer Untersuchung der Kombinationstherapie von Methotrexat, 7,5-17,5 mg/Woche, und Doxycyclin, 40 mg täglich bzw. 200 mg täglich, bei Rheumapatienten ist keine erhöhte Toxizität aufgefallen. Nach Herstellerangaben erhöht auch Minocyclin die Methotrexat-Toxizität, während sich für Tigecyclin keine Angaben finden lassen.
Einzelfälle: Verstärkte Methotrexat-Toxizität möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclinen kann die Wirkung von Methotrexat verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclin bzw. Doxycyclin traten in 2 Einzelfällen nach kurzer Zeit verstärkte unerwünschte Methotrexat-Wirkungen auf: Übelkeit, Diarrhoe, Schleimhautentzündungen (Stomatitis), Blutbildveränderungen und Fieber.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclinen sollen die Patienten sorgfältig auf Zeichen einer erhöhten Methotrexat-Toxizität, insbesondere Blutbildveränderungen, überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Mutterkornalkaloide - Tetracycline
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Möglicherweise hemmen die Tetracycline den Metabolismus der Mutterkornalkaloide, so dass es - vor allem wenn eine Leberinsuffizienz vorliegt - zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen kommen kann.
Verstärkte Wirkungen der Mutterkornalkaloide möglich - periphere Vasokonstriktion
In Einzelfällen wurde berichtet, dass die gleichzeitige Behandlung mit Tetracyclinen die vasokonstriktorischen Wirkungen von Ergotamin und Dihydroergotamin verstärkt hat. Durchblutungsstörungen der Extremitäten mit Taubheits- und Kältegefühl, Zyanose und Schmerzen (Ergotismus) wurden beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclinen soll vorsichtshalber auf verstärkte vasokonstriktorische Wirkungen von Ergotamin und Dihydroergotamin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Steinkohlenteer - Stoffe, die phototoxisch wirken
Ein additiver oder synergistischer phototoxischer Effekt wird erwartet.
Verstärkte phototoxische Effekte
Theoretisch kann die gleichzeitige Anwendung von Steinkohlenteer mit weiteren photosensibilisierenden Arzneimitteln (Amiodaron, einige nicht-steroidale Antiphlogistika, Chinolone, Griseofulvin, Johanniskraut, Phenothiazin-Derivate, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Tetracycline, Thiazid-Diuretika ) vermehrt oder verstärkt UV-Erytheme an lichtexponierten Körperstellen hervorrufen.
Photosensibilisierende Arzneimittel sollen während einer Behandlung mit Steinkohlenteer mit Vorsicht und nicht ohne ärztlichen Rat angewandt werden; die direkte Bestrahlung mit UV-Licht (Sonne, Solarium) ist zu vermeiden.
Vorsichtshalber überwachen
Kontrazeptiva, hormonale - Antibiotika
Zu dieser Wechselwirkung liegen nur Einzelfallberichte über Zyklusstörungen und unerwünschte Schwangerschaften vor, bei denen der Zusammenhang mit der Antibiotika-Anwendung nicht gesichert ist. In klinischen Studien wurden keine verminderten Estrogen-Plasmakonzentrationen oder Anstiege des Progesterons als sicheres Zeichen einer Ovulation nachgewiesen.
Die Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufs wurde als möglicher Mechanismus für eine Interaktion vermutet: Demnach könnten Antibiotika über eine Dezimierung von Darmbakterien die Rückresorption dekonjugierter Estrogen-Glucuronide bzw. -Sulfate beeinträchtigen. Diese Hypothese konnte nie bestätigt werden; prospektive klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen nicht-enzyminduzierenden Antibiotika und kontrazeptivem Versagen zeigen, liegen nicht vor. Allerdings könnten Durchfälle, ebenfalls ausgelöst durch eine geschädigte Darmflora, die Absorption der Estrogene beeinträchtigen.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit in Einzelfällen nicht auszuschliessen
Lange Zeit wurde angenommen, dass die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Antibiotika beeinträchtigt werden kann. Blutungsunregelmässigkeiten (Schmierblutungen, Durchbruchblutungen) und Schwangerschaft könnten dann eintreten. Die normale Versagerrate (Pearl-Index) von bis zu 0,7 pro 100 Frauenjahre für Kombinationspräparate steigt aber wahrscheinlich unter Antibiotika nicht an.
Wenn es innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Kontrazeptiva zu Erbrechen oder Durchfall (jeglicher Ursache) kommt, sollen zusätzlich Barrieremethoden angewandt werden. Die Einnahme des Kontrazeptivums soll dennoch fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Vorsichtshalber sollen aber bis zum Ende des Zyklus und eine Woche zusätzlich nicht-hormonale Methoden angewendet werden.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
