Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke
CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Hemmer, die CYP3A4-Substrate sind, und senken dadurch die Plasmakonzentrationen.
Die mehrfache Gabe von 600 mg Rifampicin verminderte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib um ca. 74 %.
Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib wurde durch Rifampicin (600 mg/d über 7 Tage) um 69 % verringert.
Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib sank unter Rifampicin im Mittel um 83 %, die von Regorafenib um ca. 50 % und die von Bosutinib um ca. 92 %.
Rifampicin in einer Dosis von 600 mg täglich reduzierte die Bioverfügbarkeit von Crizotinib und Dasatinib um 82 %.
Die Bioverfügbarkeit von Brigatinib sank unter Rifampicin (600 mg/d) um ca. 60 %.
Rifampicin, 600 mg zweimal täglich über 11 Tage, reduzierte die AUC von Larotrectinib um ca. 81 %.
Die AUC und die maximale Plasmakonzentration von Gilteritinib sank unter Rifampicin (600 mg/d) um ca. 70 % bzw. um 28 %.
Verminderte Wirksamkeit der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit einiger Proteinkinase-Inhibitoren beeinträchtigen.
Während der Therapie mit den betroffenen Proteinkinase-Hemmern soll die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin möglichst vermieden werden. Arzneimittel mit geringerem enzyminduzierendem Potenzial sollen in Betracht gezogen werden.
Sunitinib: Wenn dies nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 62,5 mg (Pankreaskarzinom) bzw. 87,5 mg pro Tag (Stroma- und Nierenzellkarzinom) zu erhöhen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saquinavir - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Saquinavir und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Saquinavir und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Proteinkinase-Inhibitoren - Citalopram, Escitalopram
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Citalopram verlängerte das QTc-Intervall um 8,5 bzw.18,5 ms bei Tagesdosen von 20 bzw. 60 mg; Escitalopram verlängerte das QTc-Intervall um 4,5 bzw. 6,5 ms bei Tagesdosen von 10 bzw. 60 mg.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Citalopram bzw. Escitalopram und Proteinkinase-Inhibitoren, die die QT-Zeit verlängern können, (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, Vemurafenib) steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Ist die gleichzeitige Gabe nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden: zu Beginn, nach Erreichen des Steady State und anschliessend etwa monatlich bis halbjährlich. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Pitolisant
Pitolisant kann CYP3A4 in vitro induzieren und es ist nicht auszuschliessen, dass es die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten in vivo senken kann. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind.
Eine Einzeldosis von Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Imatinib um durchschnittlich 40 %.
Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib stieg unter Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, um ca. 86 %.
Die Bioverfügbarkeit von Sunitinib (zusammen mit seinem primären Metaboliten) stieg unter Ketoconazol um durchschnittlich 51 %.
Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, die Bioverfügbarkeit von Lapatinib, 100 mg täglich, um ungefähr das 3,6-Fache.
Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 150 mg Crizotinib auf das 3,2-Fache.
Ketoconazol, einmal täglich 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ca. 66 %.
Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib stieg unter Itraconazol im Mittel um 80 %.
Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib stieg unter Itraconazol ungefähr auf das 7-Fache.
Ketoconazol erhöhte die AUC von Nilotinib bei gesunden Probanden auf ca. das Dreifache.
Bei gesunden Probanden erhöhte Posaconazol die Bioverfügbarkeit von Encorafenib um ca. 68 %.
Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Axitinib auf das 2-Fache und von Midostaurin auf das 10-Fache.
Diltiazem und Posaconazol erhöhten die AUC von Encorafenib ca. um das 2- bzw. 3-Fache.
Itraconazol, 200 mg für 5 Tage, erhöhte die AUC von Lorlatinib im Schnitt um 42 %.
Itraconazol, 200 mg für 7 Tage, erhöhte die AUC von Larotrectinib um ca. das 4,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren) kann die Wirkungen von Proteinkinase-Inhibitoren verstärken, die überwiegend durch CYP3A4 abgebaut werden. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen, bei Imatinib und Nilotinib zusätzlich Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Hemmern und starken CYP3A4-Hemmern unumgänglich, sollen die Patienten auf verstärkte unerwünschte Wirkungen beobachtet werden; Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Behandlung können erforderlich sein. Alternative Arzneimittel, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen, sollen bevorzugt werden.
Für Axitinib wird eine Verringerung der Dosis auf ungefähr die Hälfte empfohlen, die Startdosis soll von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden.
Für Brigatinib soll die Dosis um ca. 50 % (von 180 mg auf 90 mg bzw. von 90 mg auf 60 mg) verringert werden. Der Hersteller gibt für Diltiazem an, dass keine Dosisanpassung von Brigatinib nötig ist.
Für Dasatinib wird eine Dosisreduktion auf 40 bzw. 20 mg empfohlen für Patienten, die 140 bzw. 100 oder 70 mg einnehmen. Bei Patienten, die 40 oder 60 mg Dasatinib einnehmen, sollte eine Unterbrechung der Dosierung erwogen werden.
Für Lorlatinib sollte die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden.
Für Pazopanib wird eine Reduktion der Dosis auf 400 mg einmal täglich empfohlen.
Für Ponatinib wird eine Verringerung der Tagesdosis auf 30 mg empfohlen.
Für Sunitinib soll die Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei gastrointestinalen Stromatumoren und metastasierten Nierenzellkarzinomen oder 25 mg pro Tag bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vitamin-K-Antagonisten - Proteinkinase-Inhibitoren
Die meisten der genannten Proteinkinase-Hemmer rufen gelegentlich bis sehr häufig teilweise schwere Blutungen hervor, die durch Vitamin-K-Antagonisten verstärkt werden können. Ausserdem könnte die Hemmung verschiedener CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP3A4) an der Wechselwirkung beteiligt sein.
Vemurafenib erhöhte die AUC von S-Warfarin im Schnitt um 18 %.
Erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Hemmern (Cabozantinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Vemurafenib, Imatinib, Nilotinib, Ponatinib, Regorafenib, Vandetanib) und Vitamin-K-Antagonisten ist das Risiko für Blutungen (auch schwere Blutungskomplikationen) erhöht.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und den genannten Proteinkinase-Hemmern sollen die Gerinnungsparameter (Prothrombinzeit, INR) sowie die Thrombozytenzahlen regelmässg kontrolliert werden.
Der Hersteller von Imatinib empfiehlt, (niedermolekulares) Heparin anstelle von Vitamin-K-Antagonisten anzuwenden, wenn eine Antikoagulation nötig ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Schilddrüsenhormone - Proteinkinase-Inhibitoren
Der Mechanismus ist unklar. Imatinib scheint die Elimination der Schilddrüsenhormone zu beschleunigen. Möglicherweise können Patienten, deren Schilddrüse entfernt wurde, dies nicht durch vermehrte Sekretion von Schilddrüsenhormonen ausgleichen. Bei Patienten ohne Thyreoidektomie hatte Imatinib keinen Einfluss auf die Schilddrüsenparameter.
Verminderte Wirksamkeit der Schilddrüsenhormone möglich
Die Behandlung mit einigen Proteinkinase-Hemmern (Imatinib, Sorafenib, Sunitinib) kann die Wirksamkeit von Levothyroxin beeinträchtigen: Erhöhte TSH-Werte und klinische Symptome einer Hypothyreose (z. B. Müdigkeit, Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Obstipation, Blässe) wurden festgestellt.
Bei Patienten, die Schilddrüsenhormone und Imatinib, Sorafenib bzw. Sunitinib benötigen, sollen die TSH-Werte engmaschig überwacht werden. Auch auf die Symptome einer Hypothyreose ist zu achten. Dosisanpassungen können nötig werden; eine Verdopplung der Levothyroxin-Dosis zu Beginn der Imatinib-Behandlung wurde vorgeschlagen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sunitinib - Elbasvir/Grazoprevir
Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Es wird vermutet, dass die intestinale Inhibition des BCRP-Transporters durch Elbasvir und Grazoprevir die Bioverfügbarkeit von Sunitinib erhöht.
Verstärkte Wirkungen von Sunitinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Elbasvir/Grazoprevir kann die Wirkungen des Proteinkinase-Inhibitors Sunitinib möglicherweise verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Sunitinib sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Bei gleichzeitiger Behandlung ist Vorsicht geboten und es kann gegebenenfalls eine Dosisanpassung von Sunitinib nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
