Aromatase-Inhibitoren - Tamoxifen
Der Zusammenhang ist nicht vollständig geklärt. In einer Studie verminderte Tamoxifen (20 mg/Tag) die Anastrozol-Plasmakonzentrationen um durchschnittlich 27 %; dabei wurde allerdings keine verminderte Estradiol-Suppression gefunden. In einer Studie (ATAC) wurden Brustkrebs-Patientinnen mit Anastrozol (1 mg/Tag), Tamoxifen (20 mg/Tag) oder der Kombination behandelt. Dabei fanden sich zwischen Tamoxifen allein und der Kombination mit Anastrozol keine signifikanten Unterschiede. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tamoxifen waren die Plasmakonzentrationen von Letrozol um 37 % vermindert. Die gleichzeitige Behandlung mit Tamoxifen und Aromatase-Inhibitoren im Rahmen einer adjuvanten Therapie konnte keine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Tamoxifen zeigen.
Verminderte Wirksamkeit gegen Brustkrebs nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tamoxifen ist eine verminderte Wirksamkeit der Aromatase-Inhibitoren Anastrozol und Letrozol nicht auszuschliessen.
Aromatase-Hemmer und Tamoxifen sollen nicht in Kombination eingesetzt werden, da keine verbesserte, sondern möglicherweise eine verminderte Wirksamkeit resultiert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Morclofon - Zentraldämpfende Stoffe
Morclofon besitzt einen selektiven antitussiven Effekt, der über einen zentralen Wirkungsmechanismus zustande kommt. Man geht davon aus, dass es bei gleichzeitigir Behandlung mit zentral dämpfenden Substanzen zu einer Wirkungsverstärkung kommen kann.
Erhöhtes Risiko für zentraldämpfende Wirkungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit zentral dämpfenden Substanzen werden vermehrt zentral dämpfende Wirkungen befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit zentraldämpfenden Arzneimittel soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM)
Der Mechanismus ist nicht geklärt.
Verstärkte Hemmung der Blutgerinnung
Tamoxifen hat in mehreren Einzelfällen die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin innerhalb einiger Tage deutlich verstärkt; Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Hämatome wurden berichtet. Dies wird auch für andere Vitamin-K-Antagonisten erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Tamoxifen soll bei Behandlungsbeginn und -ende sowie nach Dosisänderung die Blutgerinnung über einige Tage besonders engmaschig überwacht und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden. Für Warfarin wurde während der gleichzeitiger Behandlung mit Tamoxifen eine Verringerung der Dosis um die Hälfte bis zu zwei Drittel empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Protozoenmittel
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und einigen Protozoenmitteln (Chloroquin, Hydroxychloroquin, Lumefantrin, Mefloquin, Pentamidin, Piperaquin), ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan, selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tamoxifen - Enzyminhibitoren (CYP2D6), starke
Tamoxifen ist ein Prodrug und wird durch CYP2D6 zu seinen aktiven Metaboliten (vor allem Endoxifen) verstoffwechselt. Ist die Aktivität von CYP2D6 durch gleichzeitige Einnahme von starken CYP2D6-Inhibitoren oder genetisch bedingt vermindert, werden deutlich verminderte Endoxifen-Plasmakonzentrationen gemessen. Einige Studien zeigten ein erhöhtes Risiko von Brustkrebsrezidiven unter der Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren; aber auch gegenteilige Ergebnisse wurden publiziert.
Verminderte Wirksamkeit von Tamoxifen möglich
Die Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) kann möglicherweise die Wirksamkeit von Tamoxifen beeinträchtigen und es kann eventuell schneller bzw. häufiger zu Brustkrebs-Rezidiven kommen.
Während einer Tamoxifen-Therapie soll die Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren möglichst vermieden werden; indikationsgerechte Alternativen sollen bevorzugt werden. Ist sie unerlässlich, soll sie in der niedrigst wirksamen Dosierung und so kurz wie möglich erfolgen.
Anstelle von Tamoxifen können der Estrogen-Rezeptor-Modulator Raloxifen oder die Aromatase-Hemmer Anastrozol bzw. Letrozol erwogen werden. Als alternatives Antidepressivum kommt z. B. Mirtazapin in Frage; als alternativer Serotonin-Reuptake-Hemmer kann Citalopram, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor, erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clomethiazol - Zentraldämpfende Stoffe
Die Wechselwirkung beruht auf additiven pharmakodynamischen Effekten.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Benzodiazepine, Opioide und Barbiturate verstärken die zentraldämpfenden Effekte von Clomethiazol. Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clomethiazol und zentraldämpfenden Stoffen muss die Dosierung entsprechend reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) - Enzyminduktoren
Die betroffenen SERM werden durch CYP3A4 und weitere CYP-Isoenzyme oxidativ abgebaut. Arzneistoffe, die diese Enzyme induzieren, können daher die Elimination dieser SERM beschleunigen. Bei gesunden Probanden veringerte Rifampicin die AUC von Toremifen bzw. Tamoxifen um ca. 86 %, die von Ospemifen um ca. 58 %. Auch verminderte Plasmakonzentrationen des aktiven Tamoxifen-Metaboliten Endoxifen wurden in einigen Fällen gemessen.
Zu Clomifen und Raloxifen liegen keine Daten vor.
Verminderte Wirksamkeit der SERM möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren (Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) kann die Wirksamkeit der SERM Tamoxifen, Toremifen und Ospemifen möglicherweise beeinträchtigen.
In einem Fall wird über Phenytoin-Toxizität während gleichzeitiger Behandlung mit hohen Tamoxifen-Dosen (200 mg/d) berichtet.
Die genannten Enzyminduktoren (Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) sollen während einer Behandlung mit SERM nur dann angewandt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist; Alternativen sollen erwogen werden. Bei gleichzeitiger Behandlung kann eine Erhöhung der SERM-Dosis erforderlich werden; für Toremifen teilt ein Hersteller mit, dass eine Verdopplung der Dosis angebracht sein kann.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP2D6) - Rolapitant
Rolapitant ist ein mässiger CYP2D6-Inhibitor und kann daher den oxidativen Metabolismus von CYP2D6-Substraten hemmen. 7 Tage nach einer peroralen Einzeldosis von Rolapitant erhöhte sich die Konzentration von Dextromethorphan auf ca. das 3-Fache. 17 Tage nach einer intravenösen Gabe von Rolapitant erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Dextrometorphan im Schnitt um das 2,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP2D6-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Rolapitant kann die Wirkungen von CYP2D6-Substraten (Dextromethorphan, Flecainid, Metoprolol, Pimozid, Propafenon, Tamoxifen, Thioridazin) verstärken. Je nach dem pharmakologischen Profil des betroffenen Arzneistoffs können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rolapitant und CYP2D6-Substraten ist Vorsicht geboten. Besonders dann, wenn diese eine kleine therapeutische Breite haben, ist eine Dosisreduktion zu erwägen.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
