Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke
CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Hemmer, die CYP3A4-Substrate sind, und senken dadurch die Plasmakonzentrationen.
Die mehrfache Gabe von 600 mg Rifampicin verminderte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib um ca. 74 %.
Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib wurde durch Rifampicin (600 mg/d über 7 Tage) um 69 % verringert.
Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib sank unter Rifampicin im Mittel um 83 %, die von Regorafenib um ca. 50 % und die von Bosutinib um ca. 92 %.
Rifampicin in einer Dosis von 600 mg täglich reduzierte die Bioverfügbarkeit von Crizotinib und Dasatinib um 82 %.
Die Bioverfügbarkeit von Brigatinib sank unter Rifampicin (600 mg/d) um ca. 60 %.
Rifampicin, 600 mg zweimal täglich über 11 Tage, reduzierte die AUC von Larotrectinib um ca. 81 %.
Die AUC und die maximale Plasmakonzentration von Gilteritinib sank unter Rifampicin (600 mg/d) um ca. 70 % bzw. um 28 %.
Verminderte Wirksamkeit der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit einiger Proteinkinase-Inhibitoren beeinträchtigen.
Während der Therapie mit den betroffenen Proteinkinase-Hemmern soll die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin möglichst vermieden werden. Arzneimittel mit geringerem enzyminduzierendem Potenzial sollen in Betracht gezogen werden.
Sunitinib: Wenn dies nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 62,5 mg (Pankreaskarzinom) bzw. 87,5 mg pro Tag (Stroma- und Nierenzellkarzinom) zu erhöhen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saquinavir - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Saquinavir und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Saquinavir und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Pitolisant
Pitolisant kann CYP3A4 in vitro induzieren und es ist nicht auszuschliessen, dass es die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten in vivo senken kann. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind.
Eine Einzeldosis von Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Imatinib um durchschnittlich 40 %.
Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib stieg unter Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, um ca. 86 %.
Die Bioverfügbarkeit von Sunitinib (zusammen mit seinem primären Metaboliten) stieg unter Ketoconazol um durchschnittlich 51 %.
Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, die Bioverfügbarkeit von Lapatinib, 100 mg täglich, um ungefähr das 3,6-Fache.
Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 150 mg Crizotinib auf das 3,2-Fache.
Ketoconazol, einmal täglich 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ca. 66 %.
Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib stieg unter Itraconazol im Mittel um 80 %.
Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib stieg unter Itraconazol ungefähr auf das 7-Fache.
Ketoconazol erhöhte die AUC von Nilotinib bei gesunden Probanden auf ca. das Dreifache.
Bei gesunden Probanden erhöhte Posaconazol die Bioverfügbarkeit von Encorafenib um ca. 68 %.
Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Axitinib auf das 2-Fache und von Midostaurin auf das 10-Fache.
Diltiazem und Posaconazol erhöhten die AUC von Encorafenib ca. um das 2- bzw. 3-Fache.
Itraconazol, 200 mg für 5 Tage, erhöhte die AUC von Lorlatinib im Schnitt um 42 %.
Itraconazol, 200 mg für 7 Tage, erhöhte die AUC von Larotrectinib um ca. das 4,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren) kann die Wirkungen von Proteinkinase-Inhibitoren verstärken, die überwiegend durch CYP3A4 abgebaut werden. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen, bei Imatinib und Nilotinib zusätzlich Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Hemmern und starken CYP3A4-Hemmern unumgänglich, sollen die Patienten auf verstärkte unerwünschte Wirkungen beobachtet werden; Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Behandlung können erforderlich sein. Alternative Arzneimittel, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen, sollen bevorzugt werden.
Für Axitinib wird eine Verringerung der Dosis auf ungefähr die Hälfte empfohlen, die Startdosis soll von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden.
Für Brigatinib soll die Dosis um ca. 50 % (von 180 mg auf 90 mg bzw. von 90 mg auf 60 mg) verringert werden. Der Hersteller gibt für Diltiazem an, dass keine Dosisanpassung von Brigatinib nötig ist.
Für Dasatinib wird eine Dosisreduktion auf 40 bzw. 20 mg empfohlen für Patienten, die 140 bzw. 100 oder 70 mg einnehmen. Bei Patienten, die 40 oder 60 mg Dasatinib einnehmen, sollte eine Unterbrechung der Dosierung erwogen werden.
Für Lorlatinib sollte die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden.
Für Pazopanib wird eine Reduktion der Dosis auf 400 mg einmal täglich empfohlen.
Für Ponatinib wird eine Verringerung der Tagesdosis auf 30 mg empfohlen.
Für Sunitinib soll die Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei gastrointestinalen Stromatumoren und metastasierten Nierenzellkarzinomen oder 25 mg pro Tag bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - Stoffe, die den Magen-pH erhöhen
Die Löslichkeiten der betroffenen Proteinkinase-Hemmer nehmen mit steigendem pH-Wert ab. Daher können Arzneimittel, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt erhöhen, ihre Absorption vermindern. Mehrere perorale Dosen von 60 mg Lansoprazol senkten die Cmax und die AUC einer Einzeldosis von 400 mg Bosutinib bei gesunden Probanden im Schnitt auf 54 % bzw. 74 %. Omeprazol senkte die AUC von Erlotinib um ca. 46 %; die gleichzeitige Anwendung mit 300 mg Ranitidin senkte sie um ca. 33 %. Ranitidin senkte die AUC von Gefitinib im Schnitt um 47 %. Eine Einzeldosis Famotidin, 10 Stunden vor einer Einzeldosis Dasatinib, senkte die Dasatinib-Exposition bei gesunden Probanden um ca. 61 %. Esomeprazol verringerte die AUC von Pazopanib um ca. 40 %. Esomeprazol, 40 mg täglich über 6 Tage, reduzierte die AUC einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib bei gesunden Probanden im Schnitt um 76 % und die Cmax um ca. 79 %.
Verminderte Wirksamkeit der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H2-Blockern bzw. die Einnahme zusammen mit Antazida kann die Wirksamkeit einiger Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Pazopanib) beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den betroffenen Proteinkinase-Hemmern Bosutinib, Ceritinib, Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib und Pazopanib und Protonenpumpenblockern soll vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung mit H2-Blockern und Antazida ist ebenfalls möglichst zu meiden.
Antazida: Antazida sollen wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Proteinkinase-Hemmer eingenommen werden (Dasatinib: Antazida bis 2 Stunden vor und ab 2 Stunden danach einnehmen); Proteinkinase-Hemmer können zum Beispiel morgens, das Antazidum abends eingenommen werden.
Pazopanib: Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem Protonenpumpenblocker nötig, soll Pazopanib auf nüchternen Magen einmal täglich abends zusammen mit dem Protonenpumpenblocker eingenommen werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem H2-Blocker nötig, soll Pazopanib auf nüchternen Magen einmal täglich mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach dem H2-Blocker eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Proteinkinase-Inhibitoren
Die Proteinkinase-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus durch CYP3A4.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate) und Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva).
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll möglichst vermieden werden. Falls die gleichzeitige Behandlung unumgänglich ist, müssen die Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
BCRP-Substrate - BCRP-Inhibitoren
Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) können möglicherweise die Elimination von BCRP-Substraten hemmen und damit deren Wirkungen verstärken. Eine Einzeldosis Rolapitant 180 mg verdoppelte etwa die Cmax und AUC von Sulfasalazin.
Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Afatinib, Alectinib, Dasabuvir, Ketoconazol, Lapatinib, Olaparib, Osimertinib, Paritaprevir, Regorafenib, Ritonavir, Rolapitant, Safinamid, Tafamidis, Tedizolid, Vemurafenib, Vismodegib) kann die Wirkungen von BCRP-Substraten möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten BCRP-Inhibitoren und BCRP-Substraten (Daunorubicin, Doxorubicin, Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin) sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die Dosierung der BCRP-Substrate ist nach Bedarf zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Colchicin ist Substrat von P-Glycoprotein, so dass bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glycoprotein-Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist.
Erhöhtes Risiko einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor kann das Risiko einer Colchicin-Intoxikation erhöhen. Überdosierungssymptome sind: Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, hämorrhagische Gastroenteritis, Hypovolämie, Elektrolytstörungen; in einer späteren Phase können sich lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln: akutes Nierenversagen, Koma, periphere sensomotorische Neuropathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, Verbrauchskoagulaopathie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Colchicin überwacht werden; eine Verringerung der Colchicin-Dosis könnte nötig sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP2C8) - Lapatinib, Vemurafenib
Lapatinib und Vemurafenib sind CYP2C8-Hemmer und können daher die Elimination von CYP2C8-Substraten beeinträchtigen. Lapatinib erhöhte die Bioverfügbarkeit von intravenös gegebenem Paclitaxel im Schnitt um 23 %. In klinischen Studien wurde eine Erhöhung der Inzidenz und Schwere von Diarrhöen und Neutropenien unter dieser Kombination beobachtet.
Da Vemurafenib eine lange Halbwertszeit hat, können nach Ende der Behandlung ca. 8-9 Tage vergehen, bis die inhibitorische Wirkung auf CYP2C8 nachlässt.
Verstärkte Wirkungen der CYP2C8-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Lapatinib bzw. Vemurafenib kann die Wirkungen von CYP2C8-Substraten (Paclitaxel, Repaglinid) verstärken. Unter Paclitaxel traten vermehrt Diarrhöen und Neutropenien auf, unter Repaglinid sind vor allem Hypoglykämien zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Lapatinib bzw. Vemurafenib und CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Paclitaxel, Repaglinid) nötig, müssen die Patienten sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen des jeweiligen Arzneistoffs beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cladribin - Inhibitoren von Transportproteinen
Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) bzw. Inhibitoren der ENT1 (equilibrative Nukleosid)-, CNT3 (konzentrative Nukleosid)-Transportproteine können möglicherweise die Elimination von Cladribin hemmen bzw. dessen intrazelluläre Verteilung verändern und damit dessen Wirkungen verstärken.
Verstärkte Wirkungen von Cladribin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit ENT1-, CNT3- oder BCRP-Inhibitoren kann die Wirkungen von Cladribin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cladribin und BCRP-Inhibitoren (u. a. Eltrombopag), ENT1- bzw. CNT3-Inhibitoren (Nifedipin, Nimodipin und Cilostazol) wird nicht empfohlen. Wenn möglich, sind alternative Arzneimittel mit geringerer Hemmwirkung auf die Transportproteine (BCRP, ENT1, CNT3) zu wählen oder die Dosierung von Cladribin kann unter sorgfältiger Überwachung angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Pazopanib - Lapatinib
Lapatinib erhöht die Bioverfügbarkeit von Pazopanib wahrscheinlich durch die Hemmung von CYP3A4, P-Glycoprotein und des Effluxtransporters BCRP. Nach Herstellerangaben erhöhten 1500 mg Lapatinib die mittleren AUC von 800 mg Pazopanib um ca. 50 %. Eine klinische Studie mit der Kombination aus Lapatinib 1500 mg und Pazopanib 800 mg wurde auf Grund von unerwünschten Wirkungen vorzeitig beendet und durch eine zweite Studie mit Lapatinib 1000 mg und Pazopanib 400 mg ergänzt. In dieser Studie waren die Häufigkeiten für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen für den Kombinationsstudienarm und die alleinige Gabe von Pazopanib (800 mg) nicht unterschiedlich (50 vs 46%).
Vermehrt unerwünschte Wirkungen von Pazopanib möglich
Lapatinib erhöht die Bioverfügbarkeit von Pazopanib, wodurch vermehrt unerwünschte Wirkungen, insbesondere Durchfall, von Pazopanib auftreten können.
Weitere häufige unerwünschte Wirkungen von Pazopanib sind Verfärbung der Haare, Hypopigmentierung der Haut, exfoliativer Hautausschlag, Bluthochdruck, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Anorexie, Erbrechen, Geschmacksstörung, Stomatitis, Gewichtsverlust, Schmerzen und erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind transitorische ischämische Attacken, ischämische Schlaganfälle, myokardiale Ischämien, myokardiale und zerebrale Infarkte, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung, Torsade de Pointes und pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen.
Eine Kombination von Lapatinib und Pazopanib sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Behandlung notwendig, muss besonders auf unerwünschte Wirkungen wie Durchfall geachtet und eine Dosis-Reduktion auf 400 mg Pazopanib in Betracht gezogen werden. Diese Dosierung wurde in 3 Studien für sicher befunden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rosuvastatin - BCRP-Inhibitoren
Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) können möglicherweise die Elimination von Rosuvastatin hemmen und damit dessen Wirkungen verstärken.
Darunavir plus Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir erhöhte die AUC einer 5-mg-Einzeldosis Rosuvastatin auf etwa das 2,6-Fache.
Osimertinib, 80 mg, erhöhte die AUC von Rosuvastatin, 20 mg Einmaldosis, um ca. 35 %.
Regorafenib, 160 mg über 14 Tage, erhöhte die AUC einer 5-mg-Einzeldosis Rosuvastatin auf etwa das 3,8-Fache.
Safinamid erhöhte die AUC von Rosuvastatin um das 1,25- bis 2,00-Fache.
Tedizolid, einmal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 10-mg-Einzeldosis Rosuvastatin um ca. 70 %.
Möglichweise erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen
Die gleichzeitige Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Afatinib, Dasabuvir, Lapatinib, Osimertinib, Regorafenib, Rolapitant, Safinamid, Tafamidis, Tedizolid, Vemurafenib) kann die Wirkungen von Rosuvastatin, v.a. von Myopathien und Nierenversagen, möglicherweise verstärken. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten BCRP-Inhibitoren und Rosuvastatin sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die Dosierung von Rosuvastatin ist nach Bedarf zu reduzieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dasabuvir plus Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir beträgt die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin 5 mg.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Itraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Digoxin ist ein Substrat von P-Glycoprotein; P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Elimination von Digoxin hemmen.
Ranolazin erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen durchschnittlich um das 1,5-Fache.
Ticagrelor erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin im Schnitt um 28%; die mittlere Talkonzentration stieg um ca. 30%, in Einzelfällen auf das Doppelte.
Daclatasvir, 60 mg/Tag, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,125 mg, auf etwa das 1,27-Fache.
Canagliflozin, 300 mg einmal täglich für 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,5-mg-Einzeldosis gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, im Schnitt um 20%.
Lapatinib erhöhte die AUC von peroralem Digoxin um ungefähr 80%.
Venetoclax, 100-mg-Einzeldosis, erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentration durchschnittlich um 35% und die AUC von Digoxin, 0,5 mg, im Schnitt um 9%.
Telmisartan erhöhte die maximale bzw. minimale Digoxin-Plasmakonzentration um ca. 49% bzw. ca. 20%.
Bei einigen Stoffen kann es auch zu additiven kardialen Effekten kommen (z.B. Bradykardie bei Vandetanib). Vemurafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um ca. 80%.
Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten klinisch sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Eine Verringerung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Irinotecan - Proteinkinase-Inhibitoren
Irinotecan wird durch eine Carboxylesterase in seinen aktiven Metaboliten SN-38 überführt. Dieser wird durch UGT1A1 glucuronidiert und als Glucuronid ausgeschieden. Das Enzym CYP3A4 ist ebenfalls am oxidativen Abbau von Irinotecan beteiligt.
Sorafenib und Regorafenib hemmen die Glucuronidierung durch UGT1A1: Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Irinotecan um 26-42 % und die von SN-38 um 67-120 %. Regorafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Irinotecan im Schnitt um 28 %, die von SN-38 um etwa 44 %.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lapatinib erhöhte die AUC von SN-38 um ungefähr 40 %: als Ursache wird hier eine Hemmung einer oder mehrerer Transportproteine vermutet.
Crizotinib und Idelalisib hemmen CYP3A4.
Verstärkte Wirkungen von Irinotecan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Lapatinib, Sorafenib, Regorafenib, Crizotinib, Idelalisib) kann die Wirkungen von Irinotecan (Diarrhoe, Blutbildschäden) verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Inhibitoren erforderlich, soll besonders sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Irinotecan geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Dabigatran - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Dabigatran ist Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Dieser vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Dabigatran erwartet.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Alectinib, Boceprevir, Cabozantinib, Cariprazin, Crizotinib, Daclatasvir, Elbasvir, Enzalutamid, Fidaxomicin, Idebenon, Isavuconazol, Ivacaftor, Lapatinib, Mirabegron, Netupitant, Olaparib, Osimertinib, Ponatinib, Rolapitant, Ruxolitinib, Tolvaptan, Velpatasvir, Vemurafenib, Ginkgo) werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatran und P-Glycoprotein-Inhibitoren werden eine engmaschige Überwachung auf Blutungs- bzw. Anämiezeichen sowie ggf. Dosisanpassungen empfohlen.
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Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
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