Zentraldämpfende Stoffe - Alkoholhaltige Arzneimittel
In erster Linie beruht die Wechselwirkung auf additiven pharmakodynamischen Effekten: Alkohol unter ca. 0,5 Promille hemmt im ZNS inhibitorische, über ca. 0,5 Promille auch exzitatorische Neurone. Die Wirkungen von zentraldämpfenden Arzneistoffen werden daher ab einer Blutalkoholkonzentration von etwa 0,5 Promille deutlich verstärkt. Eine vermehrte Absorption (z.B. durch Metoclopramid) sowie eine Hemmung des oxidativen Metabolismus können darüber hinaus eine Rolle spielen.
Die Interaktion ist auch bei Augenzubereitungen möglich: die Arzneistoffe werden über die Binde- und die Nasenschleimhaut unter Umgehung des hepatischen First-pass-Effekts absorbiert, so dass wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Alkohol, inkl. in Arzneimitteln, kann die zentraldämpfenden Wirkungen vieler Pharmaka unvorhersehbar verstärken: vor allem Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) kann stark beeinträchtigt sein.
In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
Patienten, die zentraldämpfende Pharmaka erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass schon geringe Alkoholmengen, wie in Arzneimitteln, die Wirkungen der Arzneistoffe unvorhersehbar verstärken oder verändern können und somit die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) erheblich beeinträchtigen.
Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Valproinsäure - Topiramat
Eine hyperammonämische Enzephalopathie ist eine seltene (0,02 %), aber schwerwiegende unerwünschte Wirkung von Valproinsäure, die durch Hemmung der Ammoniak-Elimination, vermutlich durch Hemmung der Glutamat-Synthetase hervorgerufen wird. In mehreren Fällen trat sie bei Patienten auf, die die Monotherapie mit Valproinsäure gut vertragen hatten, wenn sie zusätzlich Topiramat erhielten. Auch Topiramat kann bereits alleine eine hyperammonämische Enzephalopathie hervorrufen.
Erhöhtes Risiko einer hyperammonämischen Enzephalopathie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure und Topiramat wurden mehrere Fälle von Hyperammonämien mit Enzephalopathie berichtet, die sich meist nach wenigen Wochen zeigten. Eine hyperammonämische Enzephalopathie zeigt sich durch Zunahme der Anfallsfrequenz, Somnolenz, Muskelschwäche und Übelkeit/Erbrechen.
Patienten, die gleichzeitig mit Valproinsäure und Topiramat behandelt werden, sollen sorgfältig auf Anzeichen von hyperammonämischen Enzephalopathien überwacht werden; eine Überwachung des Plasma-Ammoniaks erscheint ratsam. Treten Symptome einer Enzephalopathie auf, soll Valproinsäure, eventuell auch Topiramat, abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zonisamid - Carboanhydrase-Hemmer
Additive Effekte: Die Antiepileptika Topiramat und Zonisamid hemmen die Carboanhydrase. Die Hemmung der Carboanhydrase stört auch die Schweisssekretion in den exokrinen Schweissdrüsen. Für Topiramat und Zonisamid alleine sind Fälle von Hyperthermien bei Kleinkindern beschrieben. Carboanhydrase-Hemmer begünstigen auch die Bildung von Nierensteinen; in einer Studie war aber die Inzidenz von Nierensteinen bei gleichzeitiger Behandlung mit Zonisamid und Topiramat nicht erhöht.
Erhöhtes Risiko von Anhidrose und Hyperthermie
Die gleichzeitige Behandlung mit Zonisamid und weiteren Stoffen, die die Carboanhydrase hemmen (Acetazolamid, Topiramat), erhöht vermutlich das Risiko für eine Hyperthermie, besonders bei Kindern und bei heisser Witterung. Ausserdem wurde vermutet, dass das Risiko von Nierensteinen erhöht ist.
Kinder und Jugendliche dürfen nicht gleichzeitig mit Zonisamid und Acetazolamid bzw. Topiramat behandelt werden; bei Erwachsenen ist Vorsicht geboten. Besonders bei heissem Wetter sollen die Patienten sich körperlich nicht anstrengen und ausreichend Wasser trinken (auch um das Risiko der Nierensteinbildung zu verringern).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
4-Hydroxybutansäure - Antiepileptika
Die genannten Antiepileptika erhöhen die systemische Exposition von 4-Hydroxybutansäure (GHB) vermutlich durch Hemmung der GHB-Dehydrogenase. Diese Hemmung ist in vitro für Valproat und Ethosuximid beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure, 1250 mg täglich, und GHB, 6 g täglich, stieg die systemische Exposition von GHB um ca. 25 % und es wurden eine erhöhte Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen und vermehrte Schläfrigkeit festgestellt. In einem Einzelfall kam es unter gleichzeitiger Anwendung von Topiramat, 25 mg, und GHB, 4,5 g zweimal täglich, zu Verwirrung, Miosis und Koma. Für Phenytoin liegen keine Daten vor.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Bestimmte Antiepileptika (Ethosuximid, Phenytoin, Topiramat, Valproinsäure) sollen die Wirkungen von 4-Hydroxybutansäure verstärken. Es können vermehrt zentraldämpfende Effekte, wie Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit 4-Hydroxybutansäure und den genannten Antiepileptika sollen die Patienten auf das Ansprechen der Therapie und auf unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit, Sedierung, Atemdepression) überwacht und die Dosis von 4-Hydroxybutansäure entsprechend angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kontrazeptiva, hormonale - Topiramat
Vermutlich hat Topiramat eine schwache CYP3A4-induzierende Wirkung, so dass der oxidative Metabolismus von Ethinylestradiol beschleunigt wird. Topiramat in Tagesdosen ab 200 mg verminderte dosisabhängig die Ethinylestradiol-Bioverfügbarkeit um etwa 18-30 %; die kontrazeptive Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva wird dadurch möglicherweise beeinträchtigt. Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde durch Topiramat-Dosierungen von 100 bis 400 mg täglich nicht signifikant verändert.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit möglich
Topiramat in Tagesdosen über 200 mg kann möglicherweise die kontrazeptive Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen. Blutungsunregelmässigkeiten können vorkommen; eine Schwangerschaft ist nicht auszuschliessen.
Eine möglicherweise verminderte kontrazeptive Wirksamkeit und vermehrte Durchbruchblutungen sollen bei Patientinnen berücksichtigt werden, die Topiramat und hormonale Kontrazeptiva anwenden. Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen, sollen jede Änderung ihrer Menstruationsblutung ihrem Arzt berichten. Bei Topiramat-Dosierungen ab etwa 200 mg täglich können zusätzliche kontrazeptive Massnahmen erwogen werden.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Topiramat - Carboxamid-Derivate
Vermutlich induziert Carbamazepin bzw. Oxcarbazepin den oxidativen Metabolismus von Topiramat. Die Bioverfügbarkeit von Topiramat war bei gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin um etwa 40 % vermindert. In einer populationskinetischen Studie wurden unter Carbamazepin im Schnitt auf 55 % verminderte Topiramat-Plasmakonzentrationen gemessen; unter Oxcarbazepin waren sie auf ca. 63 % verringert. Bei gesunden Probanden veränderte Topiramat die AUC von Eslicarbazepin, 1200 mg einmal täglich, nicht; die AUC von Topiramat fiel dabei geringfügig in klinisch nicht relevantem Ausmass.
Verminderte Topiramat-Plasmakonzentrationen
Die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin bzw. Oxcarbazepin kann die Plasmakonzentrationen von Topiramat vermindern. In Einzelfällen könnte hieraus eine verminderte Anfallskontrolle resultieren. Ausserdem gibt es Hinweise auf eine verstärkte Carbamazepin-Toxizität (Ataxie, Benommenheit, Sehstörungen, Verwirrtheit, Übelkeit), wenn Patienten, die eine maximal tolerierte Carbamazepin-Dosierung erhalten, zusätzlich eine Behandlung mit Topiramat beginnen.
Wird während einer Topiramat-Behandlung zusätzlich Carbamazepin oder Oxcarbazepin gegeben, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; die Topiramat-Dosierung ist nach Bedarf zu erhöhen. Bei Beendigung der Carboxamid-Gabe ist die Topiramat-Dosierung bedarfsgerecht zu senken.
Treten bei Einführung von Topiramat Carbamazepin-Überdosierungssymptome auf, soll die Carbamazepin-Dosis gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - Topiramat
Vermutlich hemmt Topiramat das Isoenzym CYP2C19, das den oxidativen Metabolismus von Phenytoin katalysiert, während Phenytoin den oxidativen Metabolismus von Topiramat induziert.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin, verminderte Plasmakonzentrationen von Topiramat möglich
Bei gleichzeitiger Therapie mit Topiramat wurde in Einzelfällen ein Anstieg der Phenytoin-Plasmakonzentration beobachtet. Zeichen einer Phenytoin-Überdosierung sind: Ataxie, Schwindel, Tremor, Nystagmus, Diplopie, Kopfschmerzen, Übelkeit.
Ausserdem kann Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Topiramat vermindern.
Zu Beginn einer Kombinationsbehandlung mit Phenytoin und Topiramat sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende antikonvulsive Wirksamkeit sowie auf unerwünschte Wirkungen von Phenytoin überwacht werden. Bei Patienten, die Anzeichen einer Phenytoin-Überdosierung zeigen, sollen die Phenytoin-Plasmakonzentrationen kontrolliert und die Phenytoin-Dosierung vermindert werden. Ausserdem kann eine erhöhte Topiramat-Dosierung erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Lithiumsalze - Topiramat
Der Mechanismus ist nicht bekannt. Bei gesunden Probanden senkte Topiramat, 200 mg täglich, die Lithium-AUC im Schnitt um 18 %. Bei Patienten mit bipolaren Störungen wurde die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat, 200 mg täglich, nicht verändert; ein Anstieg in der systemischen Exposition um ca. 26 % wurde aber nach Topiramat-Dosen bis zu 600 mg täglich beobachtet. In 3 Einzelfällen wurden erhöhte Lithium-Serumkonzentrationen mit Symptomen einer Lithiumintoxikation berichtet. Dies könnte durch die Carboanhydrase-hemmende Wirkung von Topiramat bedingt sein: Verringerte Lithium-Serumkonzentrationen wären dann durch verminderte Reabsorption im Falle einer Hyponatriämie verursacht.
Verstärkte oder verminderte Lithium-Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Topiramat kann die Wirkungen von Lithium verstärken oder vermindern.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat sollen die Lithium-Serumkonzentrationen besonders sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Warfarin - Topiramat
Nach Herstellerangaben ist Topiramat ein milder Induktor des CYP3A4-Isoenzyms und kann so die Metabolisierung von Warfarin verstärken. Warfarin wird hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt, aber auch CYP3A4 spielt eine relevante Rolle im Metabolismus von Warfarin.
Verkürzte Prothrombinzeit und verminderte INR möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung von Warfarin und Topiramat wurden nach Herstellerangaben verkürzte Prothrombinzeit und verminderte INR-Werte berichtet.
Die Blutgerinnungsparameter (INR) sollen sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
