Trulicity Inj Lös 0,75 мг/0,5 мл попередньо заповнена ручка 4 шт.

Qu’est-ce que TRULICITY et quand doit-il être utilisé?

Trulicity n'est pas une insuline et ne doit donc pas être utilisé comme substitut de l'insuline.

Trulicity contient le principe actif dulaglutide et est un médicament injectable utilisé pour améliorer le contrôle de la glycémie (taux de sucre dans le sang) chez les adultes atteints de diabète de type 2. Trulicity est aussi utilisé chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 souffrant d'une maladie cardiovaculaire préexistante afin de prévenir d'autres maladies cardiovasculaires.

Trulicity est utilisé une fois par semaine, lorsque la glycémie ne peut pas être abaissée suffisamment par un régime alimentaire et une activité physique. Il est utilisé soit seul, soit en combinaison avec d'autres médicaments contre le diabète, quand ceux-ci ne suffisent pas à contrôler votre taux de sucre dans le sang.

Il est important de continuer à suivre le régime alimentaire et l'activité physique qui vous ont été prescrits par votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère en diabétologie.

Vous obtenez Trulicity sur prescription du médecin.

Quand TRULICITY ne doit-il pas être utilisé?

Trulicity ne doit pas être utilisé si vous êtes allergique au dulaglutide ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament (voir «Que contient Trulicity?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de TRULICITY?

Adressez-vous à votre médecin:

• si vous souffrez de diabète de type 1.
• si vous souffrez d'acidocétose diabétique. Les signes de cette maladie incluent une perte rapide de poids, une envie de vomir ou des vomissements, une haleine dégageant une odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans la bouche, ou un changement d'odeur de vos urines ou de votre transpiration.
• si vous souffrez de troubles sévères de la vidange gastrique (y compris gastroparésie) ou de la digestion.
• si vous avez des maux de ventre violents et persistants, avec ou sans vomissements, car il se peut que vous souffriez d'une pancréatite (inflammation du pancréas). Dans ce cas, contactez immédiatement votre médecin.

En cas de vomissements, de nausées et / ou de diarhée, il peut se produire une perte de liquide. Ceci peut entraîner une baisse de la fonction rénale. Il est important d'éviter une perte de liquide en buvant abondamment. Veuillez vous adresser à votre médecin si vous avez des questions à ce propos.

L'utilisation de Trulicity n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car il n'a pas été étudié chez ces patients.

Informez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui diminuent le taux de sucre dans le sang, comme l'insuline ou un médicament contenant une sulfonylurée. Votre médecin voudra peut-être réduire la dose de ces autres médicaments pour éviter une baisse de votre taux de glucose dans le sang (hypoglycémie). Votre médecin vous indiquera comment diminuer la dose d'insuline et vous recommandera de contrôler plus fréquemment votre taux de glucose sanguin, afin de prévenir une hyperglycémie (taux de glucose sanguin trop élevé) et une acidocétose diabétique (complication du diabète qui survient lorsque, en raison d'un manque d'insuline, le corps n'est pas en mesure de baisser le taux de glucose dans le sang).  Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en diabétologie si vous n'êtes pas sûr de ce que contiennent les médicaments que vous prenez.

L'utilisation de Trulicity avec une sulfonylurée ou une insuline peut entraîner une hypoglycémie (baisse du taux de sucre dans le sang). L'hypoglycémie peut diminuer votre capacité de concentration. Gardez ceci à l'esprit dans toutes les situations à risque pour vous ou pour d'autres personnes (par exemple, lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité de dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

TRULICITY peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

On ne sait pas si Trulicity peut être nocif pour l'enfant à naître. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception pendant le traitement par Trulicity. Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez une grossesse car Trulicity ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Discutez avec votre médecin pour savoir comment vous pouvez contrôler au mieux votre glycémie pendant la grossesse.

Si vous souhaitez allaiter ou si vous allaitez, parlez-en avec votre médecin avant de prendre ce médicament. Trulicity ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Comment utiliser TRULICITY?

Utilisez Trulicity en suivant toujours exactement les indications de votre médecin ou infirmier/ère en diabétologie. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en diabétologie comment utiliser ce médicament si vous n'en êtes pas tout à fait sûr.

Trulicity est injecté une fois par semaine, au moment de la journée qui vous convient le mieux, pendant ou en dehors des repas.

Vous devez utiliser Trulicity si possible le même jour chaque semaine. Pour vous en rappeler plus facilement, cochez le jour de la semaine où vous avez pris la première dose de Trulicity sur la boîte du médicament ou sur un calendrier.

Trulicity doit être injecté sous la peau (injection sous-cutanée) dans la zone du ventre (abdomen) ou du haut de la cuisse. Si l'injection est effectuée par une autre personne, elle peut se faire dans le haut du bras.

Si vous le souhaitez, l'injection peut être effectuée dans la même zone du corps chaque semaine, mais en changeant le site d'injection dans cette zone.

Il est important de tester régulièrement votre glycémie si vous prenez Trulicity avec une sulfonylurée ou de l'insuline au moment des repas.

Lisez attentivement le manuel d'utilisation du stylo pré-rempli avant d'utiliser Trulicity.

Si vous avez utilisé trop de Trulicity, contactez immédiatement votre médecin. Une quantité trop élevée de Trulicity peut provoquer des nausées, vomissements, sensations de vertige ou des symptômes d'hypoglycémie.

Si vous avez oublié de vous injecter Trulicity, et s'il y a encore au moins 3 jours avant la prochaine dose, procédez à l'injection de votre dose le plus rapidement possible. Utilisez la dose suivante à la date prévue.

S'il y a moins de 3 jours (72 heures) avant la prochaine dose, n'injectez pas la dose oubliée et utilisez la dose suivante à la date prévue.

N'injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si c'est nécessaire, vous pouvez changer le jour de l'injection de Trulicity, dans la mesure où l'injection de la dernière dose de Trulicity a été effectuée depuis au moins 3 jours (72 heures).

N'arrêtez pas d'utiliser Trulicity sans avertir votre médecin. Si vous arrêtez d'utiliser Trulicity, votre glycémie risque d'augmenter.

L'utilisation et la sécurité de TRULICITY n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires TRULICITY peut-il provoquer?

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Les effets indésirables les plus fréquents de Trulicity sont nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales (à l'estomac). Ces effets indésirables sont habituellement légers à modérés. Ils apparaissent le plus souvent au début du traitement avec Trulicity et diminuent avec le temps chez quelques patients.

L'hypoglycémie (taux faible de glucose dans le sang) est également très fréquente, particulièrement lorsque Trulicity est utilisé avec d'autres médicaments qui abaissent la glycémie (taux de sucre dans le sang).

Les symptômes de l'hypoglycémie peuvent être les suivants: maux de tête, somnolence, faiblesse, vertiges, sensation de faim, confusion, irritabilité, accélération des battements cardiaques et transpiration. Votre médecin vous indiquera comment vous devez traiter une hypoglycémie.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

D'autres effets indésirables fréquents sont: diminution de l'appétit, indigestion, constipation, flatulences (gaz), ballonnements, reflux gastro-œsophagien (maladie due à la remontée dans le tube digestif d'acide gastrique depuis l'estomac jusqu'à la bouche), éructations (rots), fatigue, accélération du rythme cardiaque.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Effets indésirables occasionnels: réactions au site d'injection, comme une éruption cutanée, réactions allergiques sur tout le corps (hypersensibilité) (par ex. gonflement, éruption cutanée qui démange (urticaire)).

Des réactions allergiques sévères (réactions anaphylactiques) ont été rarement rapportées. Consultez immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes tels que: éruptions cutanées, démangeaisons et gonflement soudain du cou, du visage, de la bouche ou de la gorge; urticaire et difficultés à respirer.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Une inflammation du pancréas (pancréatite) peut survenir rarement. Si vous ressentez des maux de ventre violents et persistants, avec ou sans vomissements, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Délai d'utilisation après ouverture

Avant utilisation, le stylo pré-rempli peut être conservé jusqu'à 14 jours hors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 30 °C.

N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le stylo est endommagé, ou que la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient TRULICITY?

Trulicity est une solution injectable transparente et incolore contenue dans un stylo pré-rempli à usage unique.

Principes actifs

Trulicity contient le principe actif dulaglutide. Chaque stylo pré-rempli à usage unique contient 0.5 ml de solution, correspondant à 0,75 mg ou 1,5 mg de dulaglutide respectivement.

Excipients

Citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

65236 (Swissmedic).

Où obtenez-vous TRULICITY? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale.

Trulicity 0.75 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos.

Trulicity 1.5 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos.

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier / GE

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Manuel d’utilisation

TRULICITY

dulaglutide 0.75 mg

solution injectable en stylo pré-rempli

À PROPOS DE TRULICITY EN STYLO PRÉ‑REMPLI

Veuillez lire attentivement et intégralement ces instructions et la notice d’emballage avant d'utiliser votre stylo pré‑rempli à usage unique Trulicity.

Demandez à votre médecin ou votre infirmier/ère en diabétologie comment injecter Trulicity correctement.

• Le stylo pré-rempli Trulicity est un dispositif d'administration pré‑rempli jetable prêt à l’emploi. Chaque stylo pré-rempli contient une dose hebdomadaire de Trulicity (0.75 mg).
• Trulicity est administré une fois par semaine. Notez sur un calendrier la date de l'injection suivante pour vous en rappeler.
• Lorsque vous appuyez sur le bouton vert d’injection, le stylo insère automatiquement l'aiguille dans votre peau, injecte le médicament et rétracte l'aiguille une fois l'injection terminée.
• Si vous avez des troubles de la vision ou de l’ouïe, n’utilisez pas le stylo pré-rempli sans l’aide d’une personne formée à l’utilisation du stylo pré-rempli Trulicity.

AVANT DE COMMENCER
Sortez le stylo pré-rempli du réfrigérateur. Laissez le capuchon de la base en place jusqu’à ce que vous soyez prêt pour l’injection. Afin de rendre l’injection plus agréable, laissez le stylo pré-rempli se réchauffer à température ambiante pendant environ 30 minutes. Ne réchauffez pas le stylo pré-rempli au micro-ondes ou sous l’eau chaude.	Vérifiez l'étiquette pour être sûr que vous prenez le bon médicament et que la date de péremption n'est pas dépassée.	Inspectez le stylo pré-rempli. Ne pas l’utiliser si vous remarquez que le stylo est endommagé, ou que la solution injectable est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules.	Préparation: Lavez-vous les mains.
CHOISIR VOTRE POINT D'INJECTION
• Votre médecin ou infirmier/ère en diabétologie peut vous aider à choisir le point d'injection qui vous convient le mieux. • L'injection peut être effectuée dans le ventre (abdomen) ou la cuisse. • L'injection peut être effectuée dans le haut du bras si c'est une autre personne qui vous la fait. • Changez de point d'injection chaque semaine. Vous pouvez utiliser la même zone du corps, mais vous devez utiliser un point d'injection différent dans cette zone. PREPAREZ VOTRE PEAU Nettoyez votre peau avec une compresse imbibée d'alcool. Laissez sécher le site d'injection avant de procéder à l'injection du médicament.

1. RETIRER LE CAPUCHON  Vérifiez que le stylo pré-rempli est verrouillé. • Retirez et jetez le capuchon gris de la base. Ne remettez pas le capuchon de la base en place, cela risquerait d'endommager l'aiguille. Ne touchez pas l'aiguille.
2. POSITIONNER ET DÉVERROUILLER • Placez la base transparente à plat fermement contre la peau au niveau du point d'injection.  Déverrouillez le stylo pré-rempli en tournant l’anneau de verrouillage.
3. APPUYER ET MAINTENIR ENFONCE • Appuyez et maintenez enfoncé le bouton d’injection vert; vous devez entendre un clic fort. Continuez à maintenir à plat la base transparente fermement contre votre peau jusqu'à entendre un deuxième clic. Ceci se passe après 5 à 10 secondes lorsque l'aiguille se rétracte. • Retirez le stylo du point d’injection. • Lorsque la partie grise est visible, vous savez que votre injection est complètement terminée.

ÉLIMINATION DU STYLO PRE-REMPLI Jetez le stylo pré-rempli usagé dans un container résistant à la perforation pouvant se fermer ou selon les instructions de votre médecin, de votre infirmier/ère en diabétologie ou de votre pharmacien. Ne réutilisez pas le container à aiguilles une fois qu’il est plein. Demandez à votre médecin, votre infirmier/ère en diabétologie ou votre pharmacien quelles sont les options disponibles pour jeter de manière appropriée les containers à aiguilles.

CONSERVATION ET MANIPULATION

Certaines parties du stylo pré-rempli sont en verre. Manipulez-le avec précaution. Si vous le faites tomber sur une surface dure, ne l'utilisez pas. Utilisez un nouveau stylo pré-rempli pour l'injection.

Pour une information complète sur les conditions correctes de stockage, veuillez lire l’information destinée aux patients.

QUESTIONS FREQUEMMENT POSEES

Que dois-je faire si je vois des bulles d'air dans le stylo pré-rempli?

La présence de bulles d'air est normale. Ceci n'est pas dangereux et n'affectera pas votre dose.

J'ai déverrouillé le stylo et appuyé sur le bouton vert d’injection avant de retirer le capuchon de la base, que dois-je faire?

Ne retirez pas le capuchon de la base et n'utilisez pas ce stylo pré-rempli. Procédez à votre injection avec un autre stylo pré-rempli.

Il y a une goutte de liquide au bout de l'aiguille quand je retire le capuchon de la base, est-ce normal?

Il est normal qu'il y ait une goutte de liquide au bout de l'aiguille; cela n'affectera pas la dose.

Faut-il maintenir le bouton d’injection enfoncé jusqu'à la fin de l'injection?

Cela n'est pas nécessaire, mais peut vous aider à maintenir le stylo à plat et fermement contre votre peau.

J'ai entendu plus de deux clics pendant mon injection, deux forts et un plus faible. L'injection a-t-elle été complète?

Certains patients peuvent entendre un petit clic juste avant le deuxième clic fort. Il s'agit du fonctionnement normal du stylo. Ne retirez pas le stylo de votre peau avant d'avoir entendu le second clic fort.

Il y a une goutte de liquide ou de sang sur ma peau après l'injection. Est-ce normal?

Cela peut arriver et n'a pas d'effet sur la dose.

Je ne suis pas sûr(e) que le stylo pré-rempli ait fonctionné correctement.

Vérifiez que la dose a bien été injectée. La dose a été délivrée correctement lorsque la partie grise est visible (voir Etape 3). Pour plus d’instructions, contactez votre médecin, infirmier/ère en diabétologie ou pharmacien. En attendant, conservez votre stylo pré-rempli dans un endroit sûr pour éviter toute piqûre accidentelle avec l'aiguille.

INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES

Pour toute question sur votre stylo pré-rempli Trulicity ou en cas de problème, contactez votre médecin, votre infirmier/ère en diabétologie ou votre pharmacien.

TRULICITY

dulaglutide 1.5 mg

solution injectable en stylo pré-rempli

À PROPOS DE TRULICITY EN STYLO PRÉ‑REMPLI

Veuillez lire attentivement et intégralement ces instructions et la notice d’emballage avant d'utiliser votre stylo pré‑rempli à usage unique Trulicity.

Demandez à votre médecin ou votre infirmier/ère en diabétologie comment injecter Trulicity correctement.

• Le stylo pré-rempli Trulicity est un dispositif d'administration pré‑rempli jetable prêt à l’emploi. Chaque stylo pré-rempli contient une dose hebdomadaire de Trulicity (1.5 mg).
• Trulicity est administré une fois par semaine. Notez sur un calendrier la date de l'injection suivante pour vous en rappeler.
• Lorsque vous appuyez sur le bouton vert d’injection, le stylo pré-rempli insère automatiquement l'aiguille dans votre peau, injecte le médicament et rétracte l'aiguille une fois l'injection terminée.
• Si vous avez des troubles de la vision ou de l’ouïe, n’utilisez pas le stylo pré-rempli sans l’aide d’une personne formée à l’utilisation du stylo pré-rempli Trulicity. 

AVANT DE COMMENCER
Sortez le stylo pré-rempli du réfrigérateur. Laissez le capuchon de la base en place jusqu’à ce que vous soyez prêt pour l’injection. Afin de rendre l’injection plus agréable, laissez le stylo pré-rempli se réchauffer à température ambiante pendant environ 30 minutes. Ne réchauffez pas le stylo pré-rempli au micro-ondes ou sous l’eau chaude.	Vérifiez l'étiquette pour être sûr que vous prenez le bon médicament et que la date de péremption n'est pas dépassée.	Inspectez le stylo pré-rempli. Ne pas l’utiliser si vous remarquez que le stylo est endommagé, ou que la solution injectable est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules.	Préparation: lavez-vous les mains.
CHOISIR VOTRE POINT D'INJECTION
• Votre médecin ou infirmier/ère en diabétologie peut vous aider à choisir le point d'injection qui vous convient le mieux. • L'injection peut être effectuée dans le ventre (abdomen) ou la cuisse. • L'injection peut être effectuée dans le haut du bras si c'est une autre personne qui vous la fait. • Changez de site d'injection chaque semaine. Vous pouvez utiliser la même zone du corps, mais vous devez utiliser un site d'injection différent dans cette zone. PREPAREZ VOTRE PEAU Nettoyez votre peau avec une compresse imbibée d'alcool. Laissez sécher le site d'injection avant de procéder à l'injection du médicament.

1. RETIRER LE CAPUCHON  Vérifiez que le stylo pré-rempli est verrouillé. • Retirez et jetez le capuchon gris de la base. Ne remettez pas le capuchon de la base en place, cela risquerait d'endommager l'aiguille. Ne touchez pas l'aiguille.
2. POSITIONNER ET DÉVERROUILLER • Placez la base transparente à plat fermement contre la peau au niveau du point d'injection. Déverrouillez le stylo pré-rempli en tournant l’anneau de verrouillage.
3. APPUYER ET MAINTENIR ENFONCE • Appuyez et maintenez enfoncé le bouton d’injection vert; vous devez entendre un clic fort. Continuez à maintenir à plat la base transparente fermement contre votre peau jusqu'à entendre un deuxième clic. Ceci se passe après 5 à 10 secondes lorsque l'aiguille se rétracte. • Retirez le stylo du point d’injection. • Lorsque la partie grise est visible, vous savez que votre injection est complètement terminée.

ÉLIMINATION DU STYLO PRE-REMPLI Jetez le stylo pré-rempli usagé dans un container résistant à la perforation pouvant se fermer ou selon les instructions de votre médecin, de votre infirmier/ère en diabétologie ou de votre pharmacien. Ne réutilisez pas le container à aiguilles une fois qu’il est plein. Demandez à votre médecin, votre infirmier/ère en diabétologie ou votre pharmacien quelles sont les options disponibles pour jeter de manière appropriée les containers à aiguilles.

CONSERVATION ET MANIPULATION

Certaines parties du stylo pré-rempli sont en verre. Manipulez-le avec précaution. Si vous le faites tomber sur une surface dure, ne l'utilisez pas. Utilisez un nouveau stylo pré-rempli pour l'injection.

Pour une information complète sur les conditions correctes de stockage, veuillez lire l’information destinée aux patients.

QUESTIONS FREQUEMMENT POSEES

Que dois-je faire si je vois des bulles d'air dans le stylo pré-rempli?

La présence de bulles d'air est normale. Ceci n'est pas dangereux et n'affectera pas votre dose.

J'ai déverrouillé le stylo et appuyé sur le bouton vert d’injection avant de retirer le capuchon de la base, que dois-je faire?

Ne retirez pas le capuchon de la base et n'utilisez pas ce stylo pré-rempli. Procédez à votre injection avec un autre stylo pré-rempli.

Il y a une goutte de liquide au bout de l'aiguille quand je retire le capuchon de la base, est-ce normal?

Il est normal qu'il y ait une goutte de liquide au bout de l'aiguille; cela n'affectera pas la dose.

Faut-il maintenir le bouton d’injection enfoncé jusqu'à la fin de l'injection?

Cela n'est pas nécessaire, mais peut vous aider à maintenir le stylo à plat et fermement contre votre peau.

J'ai entendu plus de deux clics pendant mon injection, deux forts et un plus faible. L'injection a-t-elle été complète?

Certains patients peuvent entendre un petit clic juste avant le deuxième clic fort. Il s'agit du fonctionnement normal du stylo. Ne retirez pas le stylo de votre peau avant d'avoir entendu le second clic fort.

Il y a une goutte de liquide ou de sang sur ma peau après l'injection. Est-ce normal?

Cela peut arriver et n'a pas d'effet sur la dose.

Je ne suis pas sûr(e) que le stylo pré-rempli ait fonctionné correctement.

Vérifiez que la dose a bien été injectée. La dose a été délivrée correctement lorsque la partie grise est visible (voir Etape 3). Pour plus d’instructions, contactez votre médecin, infirmier/ère en diabétologie ou pharmacien. En attendant, conservez votre stylo pré-rempli dans un endroit sûr pour éviter toute piqûre accidentelle avec l'aiguille.

INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES

Pour toute question sur votre stylo pré-rempli Trulicity ou en cas de problème, contactez votre médecin, votre infirmier/ère en diabétologie ou votre pharmacien.

Che cos’è TRULICITY e quando si usa?

Trulicity non è un'insulina, pertanto non deve essere utilizzato come sostituto dell'insulina.

Trulicity contiene un principio attivo chiamato dulaglutide ed è un medicamento iniettabile usato per abbassare il livello di zuccheri nel sangue (glicemia) in adulti affetti da diabete di tipo 2. Trulicity è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare preesistente anche per prevenire ulteriori malattie cardiovascolari.

Trulicity viene somministrato una volta la settimana, se il livello di zucchero nel sangue non è adeguatamente controllato con la dieta e l'esercizio fisico, e può essere assunto da solo o in combinazione con altri medicamenti per il diabete quando questi non sono sufficienti a controllare la glicemia.

È importante continuare a seguire i consigli del medico, del farmacista o del diabetologo sulla dieta e sull'esercizio fisico.

Trulicity richiede la prescrizione medica.

Quando non si può usare TRULICITY?

Non usi Trulicity se è allergico (ipersensibile) a dulaglutide o ad uno degli altri componenti di questo medicamento (si veda «Cosa contiene Trulicity?»).

Quando è richiesta prudenza nell’uso di TRULICITY?

Si rivolga al medico se:

• è affetto da diabete di tipo 1;
• presenta chetoacidosi diabetica. I sintomi comprendono rapida perdita di peso, malessere, odore dolce del respiro, gusto dolce o metallico in bocca o un odore diverso dell'urina o del sudore;
• ha problemi gravi di svuotamento dello stomaco (compresa la gastroparesi) o di digestione;
• avverte un forte e persistente dolore allo stomaco, con o senza vomito, che potrebbe essere dovuto a pancreatite (infiammazione del pancreas). In questo caso si rivolga immediatamente al medico.

In caso di vomito, nausea e/o diarrea potrebbe verificarsi una perdita di liquidi o disidratazione, con conseguente riduzione della funzionalità renale. È importante assumere molti liquidi per evitare una disidratazione. Si rivolga al medico in caso di dubbi.

L'uso di Trulicity non è raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché non è stato studiato in questi pazienti.

Informi il medico se sta utilizzando altri medicamenti che riducono la glicemia, come per esempio l'insulina o un medicamento contenente sulfonilurea. Il medico può decidere di ridurre la dose di questi altri medicamenti per evitare livelli troppo bassi di glucosio nel sangue (ipoglicemia). Il suo medico le comunicherà come diminuire la dose di insulina e le raccomanderà di monitorare la glicemia con maggiore frequenza, di modo da prevenire l'insorgenza di iperglicemia (elevati livelli di glucosio nel sangue) e di chetoacidosi diabetica (una complicanza del diabete che si verifica quando il corpo non è in grado di degradare il glucosio a causa di una mancanza di insulina). Chieda al medico, al farmacista o al diabetologo se non sa con certezza cosa contengono gli altri medicamenti che utilizza.

Se utilizza Trulicity in combinazione con una sulfonilurea o insulina, può verificarsi un basso livello di glucosio nel sangue (ipoglicemia) che può ridurre la capacità di concentrazione. Si prega di tenerlo a mente in tutte le situazioni in cui ciò potrebbe comportare un rischio per sé stessi e gli altri (ad esempio alla guida di un'auto o in caso di utilizzo di macchinari).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, ossia è quasi «privo di sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare TRULICITY durante la gravidanza o l’allattamento?

Non è noto se Trulicity può nuocere al feto. Le donne in età fertile devono ricorrere a misure contraccettive durante la terapia con Trulicity. Informi il medico se è già in gravidanza, se sospetta di esserlo o sta pianificando di avere un figlio, poiché Trulicity non deve essere usato durante la gravidanza. Parli con il medico del modo migliore per controllare la glicemia durante la gravidanza.

Prima di prendere questo medicamento, si rivolga al medico se desidera allattare al seno o se sta allattando al seno. Trulicity non deve essere usato durante l'allattamento.

Come usare TRULICITY?

Usi questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del diabetologo. Consulti il medico, il farmacista o il diabetologo se ha dubbi su come usare questo medicamento.

Trulicity si somministra tramite iniezione una volta la settimana, in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. Trulicity deve essere assunto possibilmente lo stesso giorno ogni settimana. Per aiutarla a ricordare, contrassegni il giorno della settimana della sua prima dose di Trulicity sulla confezione o sul calendario.

Trulicity viene iniettato sotto la pelle (iniezione sottocutanea) nella zona dello stomaco (addome) o nella coscia. Se l'iniezione viene praticata da un'altra persona, può essere effettuata nella parte superiore del braccio.

Per l'iniezione settimanale è possibile utilizzare, volendo, la stessa zona del corpo, variando tuttavia il punto d'iniezione.

È importante controllare regolarmente la glicemia se sta assumendo Trulicity con sulfonilurea o insulina ai pasti.

Prima di utilizzare Trulicity, legga attentamente le istruzioni per l'uso della penna preriempita.

Se ha assunto una dose di TRULICITY più alta del previsto, informi immediatamente il suo medico. Una dose eccessiva di Trulicity può generare nausea, vomito, capogiri o i sintomi dovuti ad un'ipoglicemia.

Se ha dimenticato di assumere una dose e mancano almeno 3 giorni prima che debba iniettarsi la dose successiva, inietti la dose dimenticata al più presto. Inietti la dose successiva il giorno regolarmente programmato.

Se mancano meno di 3 giorni (72 ore) prima della successiva iniezione, salti la dose e inietti la prossima dose il giorno regolarmente programmato.

Non inietti una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Se necessario, è possibile modificare il giorno della settimana in cui si inietta Trulicity, purché siano passati almeno 3 giorni (72 ore) dall'ultima iniezione di Trulicity.

Non interrompa Trulicity senza consultare il medico. Se interrompe l'assunzione di Trulicity, la glicemia può salire.

L'uso e la sicurezza di TRULICITY nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta.

Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere TRULICITY?

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Gli effetti collaterali più frequenti di Trulicity sono nausea, vomito, diarrea e mal di pancia. Questi effetti collaterali sono solitamente leggeri o di media intensità. Sono più comuni all'inizio della terapia con Trulicity e, in alcuni pazienti, diminuiscono col passare del tempo.

Anche l'ipoglicemia (basso livello di glucosio nel sangue) è molto comune, soprattutto se Trulicity viene assunto con altri medicamenti che riducono il tasso di zucchero nel sangue.

I sintomi dell'ipoglicemia includono mal di testa, sonnolenza, debolezza, vertigini, sensazione di fame, confusione, irritabilità, tachicardia e sudorazione. Il medico sarà in grado di fornire informazioni su cosa fare in caso di ipoglicemia.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Altri effetti collaterali comuni: diminuzione dell'appetito, disturbi digestivi, stipsi, flatulenza, gonfiore addominale, reflusso gastroesofageo (malattia causata dal passaggio dei succhi gastrici acidi dallo stomaco all'esofago), eruttazione, stanchezza, aumento della frequenza cardiaca.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Effetti collaterali occasionali: reazioni nel sito di applicazione, come eruzione cutanea; reazioni allergiche che coinvolgono tutto il corpo (ipersensibilità) (ad esempio: gonfiore, eruzione cutanea pruriginosa (orticaria)).

Reazioni allergiche gravi (reazioni anafilattiche) sono state segnalate raramente. Deve rivolgersi immediatamente al suo medico se manifesta sintomi come: eruzioni cutanee, prurito e improvviso gonfiore del collo, del viso, della bocca o della gola, orticaria e difficoltà a respirare.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Raramente può insorgere un'infiammazione al pancreas (pancreatite). In caso di dolore addominale acuto e persistente con o senza vomito, si rivolga immediatamente al medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

La penna preriempita può essere conservata fuori dal frigorifero fino a 14 giorni prima dell'uso ad una temperatura inferiore a 30 °C.

Non usi questo medicamento se nota che la penna è danneggiata, se la soluzione è torbida o scolorita o se osserva delle particelle all'interno.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C). Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene TRULICITY?

Trulicity è una soluzione limpida e incolore per iniezione in una penna preriempita monouso.

Principi attivi

Trulicity contiene il principio attivo dulaglutide.

Ogni penna preriempita monouso contiene 0,5 ml di soluzione, corrispondente a 0,75 mg o 1,5 mg di dulaglutide.

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio diidrato, acido cidrico anidro, mannitolo, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell’omologazione

65236 (Swissmedic).

Dove è ottenibile TRULICITY? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Trulicity 0.75 mg soluzione per iniezione in penna preriempita monouso: 4 penne.

Trulicity 1.5 mg soluzione per iniezione in penna preriempita monouso: 4 penne.

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l'uso

TRULICITY^®

dulaglutide 0.75 mg

soluzione iniettabile in penna preriempita

INFORMAZIONI SULLA PENNA PRERIEMPITA TRULICITY

Prima di utilizzare la penna preriempita monouso Trulicity, legga con attenzione e completamente queste Istruzioni per l'uso e il foglietto illustrativo per il paziente.

Chieda al medico o all’infermiera di diabetologia come iniettare correttamente Trulicity.

• La penna preriempita Trulicity è un dispositivo di somministrazione usa e getta, preriempito e pronto per l'uso. Ogni penna preriempita contiene la dose settimanale di Trulicity (0.75 mg).
• Trulicity viene somministrato una volta alla settimana. Le consigliamo di segnare sul calendario quando dovrà iniettarsi la dose successiva.
• Premendo il pulsante d’iniezione verde, la penna preriempita inserirà automaticamente l'ago nella pelle, inietterà il medicinale e ritirerà indietro l'ago al termine dell'iniezione.
• Se ha problemi di vista o di udito, non utilizzi la penna preriempita senza l'aiuto di una persona che abbia ricevuto adeguate istruzioni su come usare la penna preriempita Trulicity. 

PRIMA DI INIZIARE
Estrarre la penna preriempita dal frigorifero. Lasci il cappuccio di protezione dell’ago sulla penna finché non è pronto per fare l’iniezione. Per rendere l'iniezione più gradevole, lasciare riscaldare la penna preriempita a temperatura ambiente per circa 30 minuti.Non scaldare la penna preriempita nel forno a microonde o in acqua calda.	Controllare l'etichetta per assicurarsi che sia il medicamento corretto e che non sia scaduto.	Ispezionare la penna preriempita. Non utilizzare se si nota che la penna è danneggiata o se la soluzione iniettabile è torbida, scolorita o presenta particelle.		Preparare: lavandosi prima le mani.
SCEGLIERE IL PUNTO D'INIEZIONE • Il suo medico o la sua infermiera di diabetologia possono aiutarla a scegliere il punto d’iniezione più adatto a lei. • È possibile iniettare il medicamento nella pancia (addome) o nella coscia. • Un'altra persona può farle l'iniezione nella parte superiore del braccio. • Cambi il punto d’iniezione ogni settimana. È possibile utilizzare la stessa zona del corpo, ma si accerti di scegliere un diverso punto d’iniezione all'interno di tale area. PREPARARE LA CUTE Detergere la sua cute con un tampone imbevuto d'alcol. Lasciare asciugare il sito di iniezione prima di iniettare il medicamento.

1. TOGLIERE IL CAPPUCCIO  Assicurarsi che la penna preriempita sia bloccata. • Togliere e gettare il cappuccio di protezione grigio. Non riposizionare il cappuccio di protezione, poiché potrebbe danneggiare l'ago. Non toccare l'ago.
2. POSIZIONARE E SBLOCCARE • Posare la base trasparente sul punto d’iniezione in posizione piana e aderente alla pelle. Sbloccare la penna preriempita ruotando l'anello di blocco.
3. PREMERE E MANTENERE PREMUTO • Premere e mantenere il pulsante d’iniezione verde; sentirà un forte scatto. Continuare a tenere la base trasparente fermamente aderente alla pelle fino a sentire un secondo scatto. Ciò si verifica dopo 5-10 secondi circa quando l'ago rientra. • Rimuova la penna dal punto d'iniezione. • Saprete che l'iniezione è completa quando la parte grigia é visibile.
SMALTIMENTO DELLA PENNA PRERIEMPITA Getti la penna preriempita usata in un contenitore richiudibile, resistente alla perforazione o come le è stato indicato dal suo medico, dalla sua infermiera di diabetologia o dal farmacista. Non riutilizzi più volte l'apposito contenitore riempito. Chieda al suo medico, all’infermiera di diabetologia o al farmacista come eliminare l'apposito contenitore in modo appropriato.

CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE

La penna preriempita contiene parti in vetro. Maneggiare con cura. Non utilizzare una penna se è caduta a terra. In tal caso utilizzare una nuova penna preriempita per effettuare l'iniezione.

Per informazioni complete sulla corretta conservazione, leggere l’ informazione destinata ai pazienti.

DOMANDE FREQUENTI

Cosa devo fare se vedo una bolla d'aria nella penna preriempita?

Le bolle d'aria sono normali: sono innocue e non alterano la dose.

Cosa devo fare se ho sbloccato la penna e ho premuto il pulsante d’iniezione verde prima di aver tolto il cappuccio di protezione?

Non rimuova il cappuccio di protezione e non utilizzi questa penna preriempita. Inietti la dose utilizzando un'altra penna preriempita.

Cosa devo fare se c'è una goccia di liquido sulla punta dell'ago dopo aver tolto il cappuccio di protezione?

Non è insolito trovare una goccia di liquido sulla punta dell'ago. Ciò non altera la dose.

Devo tenere premuto il pulsante d’iniezione fino a quando l'iniezione non è terminata?

Non è necessario, ma può aiutarla a mantenere la penna ferma e aderente alla pelle.

Ho sentito più di due scatti durante l'iniezione: due forti e uno più debole. L'iniezione è avvenuta completamente?

Alcuni pazienti sentono uno scatto debole subito prima del secondo scatto forte. Si tratta del normale funzionamento della penna. Non rimuova la penna dalla pelle fino a che non sente il secondo scatto più forte.

Cosa devo fare se dopo l'iniezione si forma una goccia di liquido o sangue sulla pelle?

Può succedere. Ciò non altera la dose.

Non sono sicuro che la penna preriempita abbia funzionato correttamente.

Controlli se la dose è stata somministrata. La dose è stata somministrata correttamente se la parte grigia è visibile (vedere il punto 3). Per ulteriori domande contatti il suo medico, la sua infermiera di diabetologia o farmacista. Fino ad allora, riponga la penna preriempita in un luogo sicuro per evitare di ferirsi accidentalmente con l'ago.

INFORMAZIONI COMPLEMENTARI

In caso di domande o problemi con la penna preriempita Trulicity, si rivolga al medico, all’infermiera di diabetologia o farmacista.

TRULICITY^®

dulaglutide 1.5 mg

soluzione iniettabile in penna preriempita

INFORMAZIONI SULLA PENNA PRERIEMPITA TRULICITY

Prima di utilizzare la penna preriempita monouso Trulicity, legga con attenzione e completamente queste Istruzioni per l'uso e il foglietto illustrativo per il paziente.

Chieda al medico o all’infermiera di diabetologia come iniettare correttamente Trulicity.

• La penna preriempita Trulicity è un dispositivo di somministrazione usa e getta, preriempito e pronto per l'uso. Ogni penna preriempita contiene la dose settimanale di Trulicity (1.5 mg).
• Trulicity viene somministrato una volta alla settimana. Le consigliamo di segnare sul calendario quando dovrà iniettarsi la dose successiva.
• Premendo il pulsante d’iniezione verde, la penna preriempita inserirà automaticamente l'ago nella pelle, inietterà il medicinale e ritirerà indietro l'ago al termine dell'iniezione.
• Se ha problemi di vista o di udito, non utilizzi la penna preriempita senza l'aiuto di una persona che abbia ricevuto adeguate istruzioni su come usare la penna preriempita Trulicity.

PRIMA DI INIZIARE
Estrarre la penna preriempita dal frigorifero. Lasci il cappuccio di protezione dell’ago sulla penna finché non è pronto per fare l’iniezione. Per rendere l'iniezione più gradevole, lasciare riscaldare la penna preriempita a temperatura ambiente per circa 30 minuti. Non scaldare la penna preriempita nel forno a microonde o in acqua calda.	Controllare l'etichetta per assicurarsi che sia il medicamento corretto e che non sia scaduto.	Ispezionare la penna preriempita. Non utilizzare se si nota che la penna è danneggiata o se la soluzione iniettabile è torbida, scolorita o presenta particelle.	Preparare: lavandosi prima le mani.
SCEGLIERE IL PUNTO D'INIEZIONE • Il suo medico o la sua infermiera di diabetologia possono aiutarla a scegliere il punto d’iniezione più adatto a lei. • È possibile iniettare il medicamento nella pancia (addome) o nella coscia. • Un'altra persona può farle l'iniezione nella parte superiore del braccio. • Cambi il punto d’iniezione ogni settimana. È possibile utilizzare la stessa zona del corpo, ma si accerti di scegliere un diverso punto d’iniezione all'interno di tale area. PREPARARE LA CUTE Detergere la sua cute con un tampone imbevuto d'alcol. Lasciare asciugare il sito di iniezione prima di iniettare il medicamento.

1. TOGLIERE IL CAPPUCCIO Assicurarsi che la penna preriempita sia bloccata. • Togliere e gettare il cappuccio di protezione grigio. Non riposizionare il cappuccio di protezione, poiché potrebbe danneggiare l'ago. Non toccare l'ago.
2. POSIZIONARE E SBLOCCARE • Posare la base trasparente sul punto d’iniezione in posizione piana e aderente alla pelle. Sbloccare la penna preriempita ruotando l'anello di blocco.
3. PREMERE E MANTENERE PREMUTO • Premere e mantenere il pulsante d’iniezione verde; sentirà un forte scatto. Continuare a tenere la base trasparente fermamente aderente alla pelle fino a sentire un secondo scatto. Ciò si verifica dopo 5 -10 secondi circa quando l'ago rientra. • Rimuova la penna dal punto d'iniezione. • Saprete che l'iniezione è completa quando la parte grigia é visibile.

SMALTIMENTO DELLA PENNA PRERIEMPITA Getti la penna preriempita usata in un contenitore richiudibile, resistente alla perforazione o come le è stato indicato dal suo medico, dalla sua infermiera di diabetologia o dal farmacista. Non riutilizzi più volte l'apposito contenitore riempito. Chieda al suo medico, all’ infermiera di diabetologia o al farmacista come eliminare l'apposito contenitore in modo appropriato.

CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE

La penna preriempita contiene parti in vetro. Maneggiare con cura. Non utilizzare una penna se è caduta a terra. In tal caso utilizzare una nuova penna preriempita per effettuare l'iniezione.

Per informazioni complete sulla corretta conservazione, leggere l’ informazione destinata ai pazienti.

DOMANDE FREQUENTI

Cosa devo fare se vedo una bolla d'aria nella penna preriempita?

Le bolle d'aria sono normali: sono innocue e non alterano la dose.

Cosa devo fare se ho sbloccato la penna e ho premuto il pulsante d’iniezione verde prima di aver tolto il cappuccio di protezione?

Non rimuova il cappuccio di protezione e non utilizzi questa penna preriempita. Inietti la dose utilizzando un'altra penna preriempita.

Cosa devo fare se c'è una goccia di liquido sulla punta dell'ago dopo aver tolto il cappuccio di protezione?

Non è insolito trovare una goccia di liquido sulla punta dell'ago. Ciò non altera la dose.

Devo tenere premuto il pulsante d’iniezione fino a quando l'iniezione non è terminata?

Non è necessario, ma può aiutarla a mantenere la penna ferma e aderente alla pelle.

Ho sentito più di due scatti durante l'iniezione: due forti e uno più debole. L'iniezione è avvenuta completamente?

Alcuni pazienti sentono uno scatto debole subito prima del secondo scatto forte. Si tratta del normale funzionamento della penna. Non rimuova la penna dalla pelle fino a che non sente il secondo scatto più forte.

Cosa devo fare se dopo l'iniezione si forma una goccia di liquido o sangue sulla pelle?

Può succedere. Ciò non altera la dose.

Non sono sicuro che la penna preriempita abbia funzionato correttamente.

Controlli se la dose è stata somministrata. La dose è stata somministrata correttamente se la parte grigia è visibile (vedere il punto 3). Per ulteriori domande contatti il suo medico, la sua infermiera di diabetologia o farmacista. Fino ad allora, riponga la penna preriempita in un luogo sicuro per evitare di ferirsi accidentalmente con l'ago.

INFORMAZIONI COMPLEMENTARI

In caso di domande o problemi con la penna preriempita Trulicity, si rivolga al medico, all’infermiera di diabetologia o farmacista.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dulaglutide.

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat, wasserfreie Zitronensäure, Mannitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. pro 0.5 ml.

Gesamt-Natriumgehalt: 0,32 mg/0.5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare, farblose Injektionslösung.

Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen:

Ein Fertigpen zum einmaligen Gebrauch enthält 0.75 mg bzw. 1.5 mg Dulaglutide in 0.5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trulicity wird zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet:

• Als Monotherapie bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit für Metformin.
• In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen von Trulicity mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln).

Trulicity ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bereits manifester oder subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 0.75 mg einmal wöchentlich. Falls die Wirkung nicht ausreichend ist und die Therapie gut toleriert wird, kann die Dosis auf 1.5 mg einmal wöchentlich erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Anwendung kann zu jeder Tageszeit erfolgen, unabhängig von den Mahlzeiten. Wenn Trulicity zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Pioglitazon angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder Pioglitazon beibehalten werden. Wenn Trulicity zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder einem SGLT2 (Natrium-Glukose-Cotransporter 2)-Inhibitor angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder dem SGLT2-Inhibitor beibehalten werden. Wird Trulicity zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder Insulin gegeben, sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Die Anwendung von Trulicity erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten kann erforderlich sein, um die Dosis des Sulfonylharnsfoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Trulicity und bei Verringerung der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu verringern.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Verspätete Dosisgabe

Falls eine Injektion versäumt wurde, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden, sofern bis zur nächsten geplanten Injektion mindestens 3 Tage (72 Stunden) verbleiben. Wenn bis zur nächsten geplanten Injektion weniger als 3 Tage (72 Stunden) verbleiben, sollte die versäumte Dosis ausgelassen werden und die nächste Injektion am nächsten, normal geplanten Tag erfolgen. In jedem Fall kann der Patient dann wieder seinen gewohnten wöchentlichen Applikationsrhythmus aufnehmen. Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosis mindestens 3 oder mehr Tage (72 Stunden) zuvor gegeben wurde.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) ist die klinische Erfahrung begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trulicity bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Trulicity wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Trulicity darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Trulicity darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden. Dulaglutid ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Die Anwendung von GLP‑1 Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein, zu denen Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Ereignisse können zu Dehydratation führen, was zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich akutem Nierenversagen, führen kann. Trulicity wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich schwerer Gastroparese, nicht untersucht und wird bei diesen Patienten daher nicht empfohlen.

Pankreatitis

Unter Anwendung von GLP-1 Rezeptoragonisten, einschliesslich Dulaglutide, wurde über Pankreatitis berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: andauernde, starke abdominale Schmerzen. Besteht Verdacht auf Pankreatitis, müssen Dulaglutide und andere möglicherweise auslösende Arzneimittel bis zum Abschluss der Untersuchungen abgesetzt werden. Wird die Diagnose einer Pankreatitis bestätigt, sollte Dulaglutide dauerhaft abgesetzt werden.

Dulaglutide ist verbunden mit einem mittleren Anstieg der Pankreas-Enzyme (Lipase und/oder Pankreas-Amylase) um 11 bis 21% ab Ausgangswert.

Eine alleinige Erhöhung der Pankreasenzyme ohne weitere Symptome einer akuten Pankreatitis sagt eine akute Pankreatitis nicht voraus.

Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis in der Anamnese wurden in den klinischen Studien nicht behandelt. Das Pankreatitisrisiko dieser Patienten kann nicht beurteilt werden. Bei diesen Patienten ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.

Hypoglykämie

Bei Patienten, die Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder einem Insulin verwenden, kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöht sein. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis gesenkt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Dulaglutide verlangsamt die Magenentleerung und kann dabei die Absorption oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Dies sollte insbesondere bei gleichzeitig mit Dulaglutide verabreichten Medikamenten mit engem therapeutischem Fenster berücksichtigt werden, da eine gesteigerte Freisetzung aufgrund einer ausgeweiteten Magenverweildauer die Arzneimittelexposition geringfügig ansteigen lassen kann.

Wirkung von Trulicity auf andere Arzneimittel

Paracetamol

Nach einer ersten Dosis von 1 und 3 mg Dulaglutide war die C_max von Paracetamol um 36% und 50% reduziert, die mediane t_max wurde später erreicht (3 bzw. 4 Stunden). Bei gleichzeitiger Gabe im steady-state von bis zu 3 mg Dulaglutide wurden im Hinblick auf AUC_(0-24), C_max oder t_max des Paracetamols keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt. Eine Anpassung der Paracetamoldosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Atorvastatin

Wenn Dulaglutide zusammen mit Atorvastatin gegeben wurde (nüchterne Gabe), sanken C_max und AUC_(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliten o‑Hydroxyatorvastatin um bis zu 70% bzw. 21%. Die mittlere t_1/2 von Atorvastatin und o‑Hydroxyatorvastatin stieg nach Anwendung von Dulaglutide um 17% bzw. 41% an. Diese Beobachtungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Atorvastatindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Digoxin

Wenn Digoxin im steady-state zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Dosierungen Dulaglutide angewendet wurde (nüchterne Gabe), blieben die allgemeine Exposition (AUC_τ) sowie t_max von Digoxin unverändert, während die C_max um bis zu 22% abnahm. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Veränderungen klinische Konsequenzen haben. Eine Anpassung der Digitoxindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Antihypertensiva

Lisinopril im steady-state (nüchterne Gabe) zusammen mit Dulaglutide in Mehrfachdosierung verursachte keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC oder C_max von Lisinopril. An den Tagen 3 und 24 der Studie wurden statistisch signifikante Verzögerungen der t_max von Lisinopril um etwa eine Stunde beobachtet. Wenn eine Einzeldosis Dulaglutide zusammen mit Metoprolol (nüchterne Gabe) angewendet wurde, stiegen die AUC und die C_max von Metoprolol um 19% bzw. 32%. Obwohl die t_max von Metoprolol sich um eine Stunde verzögerte, war diese Veränderung statistisch nicht signifikant. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit Lisinopril oder Metoprolol keine Dosisanpassung für diese Antihypertensiva erforderlich ist.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide und einer Einzeldosis von 10 mg Warfarin wurden die Exposition von S- und R-Warfarin sowie die C_max von R-Warfarin nicht beeinflusst, die C_max von S-Warfarin sank um 22%. Die t_max von S-Warfarin verzögerte sich um 4 Stunden, die t_max von R-Warfarin um 6 Stunden. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis von Warfarin ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol wurden nicht durchgeführt.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0.18 mg/Ethinylestradiol 0.025 mg) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Bei Norelgestromin und Ethinylestradiol wurde eine statistisch signifikante Reduktion von C_max um 26% und 13% beobachtet, sowie Verzögerungen von t_max um 2 bzw. 0.30 Stunden. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis oraler Kontrazeptiva ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.

Metformin

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide in Mehrfachdosierung mit Metformin (sofort freisetzende Formulierung) im steady-state stieg die AUCτ von Metformin um bis zu 15% und die C_max sank um bis zu 12%, die t_max blieb unverändert. Diese Veränderungen entsprechen der Verzögerung der Magenentleerung durch Dulaglutide und bleiben innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität des Metformins, sodass sie als klinisch nicht relevant angesehen werden. Eine Anpassung der Dosis von Metformin als sofort freisetzende Formulierung ist daher bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide nicht erforderlich.

Sitagliptin

Die Sitagliptin-Exposition wurde bei gleichzeitiger Anwendung einer Dulaglutide-Einzeldosis nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Anwendung von zwei aufeinanderfolgenden Dulaglutide-Dosierungen sank die AUC_(0-τ) von Sitagliptin um etwa 7.4% und die C_max um etwa 23.1%. Die t_max von Sitagliptin stieg nach gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide um etwa 0,5 Stunden im Vergleich zu Sitagliptin alleine.

Sitagliptin kann die DPP-4 im Verlauf von 24 Stunden um bis zu 80% hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide mit Sitagliptin liess AUC_(0-τ) und C_max von Dulaglutide um etwa 38% bzw. 27% steigen, und die mediane t_max stieg um etwa 24 Stunden. Dulaglutide ist daher in hohem Umfang vor einer Inaktivierung durch DPP-4 geschützt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Trulicity

Intravenös verabreichte Immunglobuline

Der Einfluss intravenös verabreichter Immunglobuline auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dulaglutide wurde nicht untersucht. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass sich die Wirkungsdauer von Dulaglutide bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Immunglobulinen verkürzt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Dulaglutide während der Schwangerschaft vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Dulaglutide in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dulaglutide in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene bzw. für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Jungtiere von Ratten, die während Trächtigkeit und Laktation mit Dulaglutide behandelt wurden, wiesen ein vermindertes Gewicht und Gedächtnis-Defizite auf (siehe «Präklinische Daten»). Dulaglutide darf in der Stillzeit nicht angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.

Fertilität

Mit Dulaglutide wurden keine Studien zum Einfluss auf die menschliche Fertilität durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, müssen Patienten angewiesen werden, bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung zu ergreifen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den initialen abgeschlossenen Zulassungsstudien der Phase II und III haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

Die Ergebnisse der kardiovaskulären Langzeitstudie mit 4949 Patienten, die Trulicity erhielten und über einen Median von 5.4 Jahren beobachtet wurden, stimmten mit diesen Ergebnissen überein.

Auflistung der Nebenwirkungen

Bei Auswertungen der klinischen Studien der Phase II und III über ihre gesamte Studiendauer hinweg, der kardiovaskulären Langzeitstudie und Meldungen nach Markteinführung, wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit von Ereignissen wurde auf der Grundlage ihrer Inzidenz in den Registrierungsstudien der Phase II und III berechnet.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (12.9% mit 0.75 mg und 21.2% mit 1.5 mg), Durchfall (10.7% mit 0.75 mg und 13.7% mit 1.5 mg), Erbrechen (11.5% mit 1.5 mg Dulaglutide), abdominale Schmerzen (10.2% mit 1.5 mg Dulaglutide).

Häufig: Erbrechen (mit 0.75 mg Dulaglutide), verminderter Appetit, Dyspepsie, Obstipation, abdominale Schmerzen (mit 0.75 mg Dulaglutide), Flatulenz, Meteorismus, Gastroösophagealer Reflux, Aufstossen.

Selten: akute Pankreatitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hypoglykämie* bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:

• mit Metformin plus Glimepirid (39.0% mit 0.75 mg und 40.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• mit Glimepirid (11.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• mit prandialem Insulin (85.3% mit 0.75 mg und 80% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• mit basalem Insulin (35.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).

Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:

• mit Metformin (10.9% mit 1.5 mg Dulaglutide).

Häufig:

Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:

• als Monotherapie.
• mit Metformin plus Pioglitazon.
• mit Metformin (mit 0.75 mg Dulaglutide).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Häufig: Sinustachykardie, Atrioventrikular-Block (AV-Block) Grad 1.

*dokumentierte, symptomatische Hypoglykämie mit Blutzucker ≤3.9 mmol/l.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

Wenn Trulicity als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin alleine bzw. in Kombination mit Metformin und Pioglitazon verwendet wurde, lagen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien zwischen 0.14 und 0.18 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und zwischen 0.19 und 0.62 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg; schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet. Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem Sulfonylharnstoff allein verwendet wurde, betrug die Rate 0.90 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 1.67 Ereignisse/Patient/Jahr unter beiden Dosierungen.

Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem basalen Insulin verwendet wurde, betrug der Rate 3.38 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem prandialen Insulin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 35.66 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 31.06 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg.

Die Raten schwerer Hypoglykämien betrugen 0 bzw. 0.01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin. Es gab keine Episoden von schweren Hypoglykämien mit Sulfonylharnstoff allein. Die Rate schwerer Hypoglykämien betrug 0,01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 1.5 mg bei Kombination mit Insulin Glargin und 0.05 bzw. 0.06 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem prandialen Insulin.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und andere) waren üblicherweise leicht oder mittelschwer ausgeprägt. Während der ersten 2 Wochen Therapie wurde ein Höchstwert berichtet, der in den folgenden 4 Wochen rasch abnahm; daran anschliessend blieb die Rate während der verbleibenden Therapiedauer relativ konstant.

Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig: Unter 0.75 mg hatten 34.5% der Studienpatienten ≥1 gastrointestinale Nebenwirkung, unter 1.5 mg waren es 43.9%.

In den klinisch pharmakologischen Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Wochen bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden gastrointestinale Ereignisse meist in den ersten 2 bis 3 Tagen nach der ersten Anwendung berichtet, sie nahmen bei fortgesetzter Anwendung ab.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0.7% der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.

Immunogenität

In klinischen Studien traten bei 1.6% der Patienten während der Therapie anti-Dulaglutide-Antikörper auf. Patienten mit anti- Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die anti Dulaglutide Antikörper.

Überempfindlichkeit

In den klinischen Studien der Phase II und Phase III wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Angioödeme) von 0.5% der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.

Anstieg der Herzfrequenz

Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg sind mit mittleren dosisabhängigen Anstiegen der Herzfrequenz um 2 bis 4 Schläge pro Minute verbunden; sowie mit einer Inzidenz von Sinustachykardie mit Anstieg der Herzfrequenz um ≥15 Schläge pro Minute von 1.3% bzw. 1.4%.

AV Block Grad 1/Verlängerung des PR Intervalls

Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2.4% für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.

Kardiovaskuläres Auswertung

Insgesamt hatten 51 Patienten (Dulaglutide: 26 von 3885; alle Vergleichssubstanzen: 25 von 2125) mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis (Tod mit kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina). Die statistische Analyse dieser Ergebnisse zeigte, dass das kardiovaskuläre Risiko unter Dulaglutide im Vergleich zu den Kontrolltherapien nicht erhöht war (HR: 0.57; adjustiertes 98.02% CI [0.30, 1.10]; p=0.046).

Studienabbruch aufgrund von Nebenwirkungen

In 26-wöchigen Studien brachen 2.6% der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3.7% unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1% der Patrienten unter Trulicity 0.75 mg und 8.4% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0% mit 0.75 mg, 1.9% mit 1.5 mg), Durchfall (0.5% mit 0.75 mg 0.6% mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4% mit 0.75 mg 0.6% mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4 - 6 Wochen berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In den klinischen Studien gehörten gastrointestinale Störungen und Hypoglykämie zu den Auswirkungen einer Überdosis mit Dulaglutide. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BJ05

Wirkungsmechanismus

Dulaglutide ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekül besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Peptiden, die jeweils eine modifizierte, dem humanen GLP-1 analoge Sequenz enthalten, welche mit einer kleinen Peptidbrücke kovalent an die schwere Kette (Fc-Fragment) eines modifizierten humanen Immunglobulin G4 (IgG4) gebunden ist. Der dem GLP-1 analoge Anteil des Dulaglutide ist dem nativen humanen GLP-1 zu etwa 90% homolog. Das native GLP‑1 hat aufgrund von Abbau durch DPP-4 und renaler Clearance eine Halbwertszeit von 1,5 - 2 Minuten. Im Gegensatz zum nativen GLP-1 ist Dulaglutide gegenüber einem Abbau durch DPP-4 geschützt, und es ist ein grosses Molekül, was die Absorption verlangsamt und die renale Clearance vermindert. Diese strukturellen Eigenschaften ergeben eine lösliche Formulierung mit einer verlängerten Halbwertszeit von 4,7 Tagen, die für die 1x wöchentliche subkutane Anwendung geeignet ist. Das Dulaglutide Molekül wurde zudem so konstruiert, dass eine über den Fcγ-Rezeptor vermittelte Immunantwort verhindert wird und so das immunogene Potential reduziert ist.

Dulaglutide zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des GLP-1. Bei erhöhten Glukosekonzentrationen lässt Dulaglutide in den Beta-Zellen des Pankreas das zyklische AMP (cAMP) intrazellulär ansteigen, sodass Insulin ausgeschüttet wird. Dulaglutide unterdrückt die Glukagon-Sekretion, die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes erhöht ist. Geringere Glukagon-Konzentrationen führen zu einer verminderten Glukoseabgabe der Leber. Dulaglutide verlangsamt zudem die Magenentleerung.

Pharmakodynamik

Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes verbessert Dulaglutide die glykämische Kontrolle durch anhaltende Senkung der nüchtern, prä- und postprandial gemessenen Glukosekonzentrationen; die Wirkung beginnt nach der ersten Anwendung von Dulaglutide und hält während des einmal wöchentlichen Dosierungsintervalls an.

Eine pharmakodynamische Studie mit Trulicity zeigte bei Patienten mit Typ 2 Diabetes eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion in einem Ausmass, das das bei gesunden Probanden unter Placebo beobachtete Ausmass überstieg; und Trulicity zeigte eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion als Antwort auf eine intravenöse Glukosebolusgabe.

In Übereinstimmung mit dem pharmakokinetischen Profil hat Dulaglutide ein pharmakodynamisches Profil, das für eine einmal wöchentliche Anwendung geeignet ist (siehe «Pharmacokinetik»).

Klinische Wirksamkeit

Glykämische Kontrolle

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Trulicity wurde in neun randomisierten, kontrollierten Studien der Phase III bei 6193 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 1206 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 119 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben  3808 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 2250 Patienten Trulicity 1.5 mg wöchentlich und 1558 Patienten Trulicity 0.75 mg wöchentlich. In allen Studien führte Trulicity zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).

Monotherapie

Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Trulicity Monotherapie mit Metformin. Trulicity war nach 26 Wochen Metformin (1500 - 2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7.6%) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity erreichte den HbA1c Zielwert von <7.0% und ≤6.5% im Vergeich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.62 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg 0.15 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0.09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.

Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie über 52 Wochen zur Monotherapie mit Dulaglutide in zwei Dosierungen im Vergleich zu Metformin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0.025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Metformin, nur für den HbA1c bewertet.

^† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0.025 für die Nicht-Unterlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Metformin, nur für den HbA1c bewertet.

Kombination mit Metformin

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trulicity wurde in einer Placebo- und aktiv (Sitagliptin 100 mg täglich) kontrollierten Studie über 104 Wochen untersucht, jeweils in Kombination mit Metformin. Die Therapie mit Trulicity führte nach 26 Wochen zu einer stärkeren HbA1c-Senkung im Vergleich zu Placebo. Die HbA1c-Senkung unter Trulicity war nach 52 Wochen auch Sitagliptin überlegen, verbunden mit einem signifikant grösseren Anteil der Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0% sowie ≤6.5% erreichte. Die Therapie mit Trulicity führte ausserdem zu einer signifikant grösseren Reduktion der nüchtern gemessenen Plasmaglukose und des Körpergewichts im Vergleich zu Sitagliptin. Diese Wirkungen hielten bis zum Ende der Studie (104 Wochen) an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.19, 0.18 und 0.17 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, Trulicity 0.75 mg bzw. Sitagliptin. Keine schweren Hypoglykämien mit Trulicity wurden berichtet.

Ergebnisse einer 104-wöchigen, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Sitagliptin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Sitagliptin, nur für den HbA1c, in den Wochen 52 und 104 bewertet.

^‡‡ Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, nur für den HbA1c bewertet

Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff

In einer aktiv kontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen wurde Trulicity mit Insulin Glargin verglichen, beides angewendet in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid). Nach 52 Wochen zeigte Trulicity eine dem Insulin Glargin überlegene Senkung des HbA1c, die bis Woche 78 erhalten blieb. Dies war begleitet von einem signifikant höheren Anteil Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0% bzw. ≤6.5% zum primären (52 Wochen) oder letzten Zeitpunkt (78 Wochen) erreichte. Patienten unter Trulicity nahmen im Mittel 1.87 kg ab, verglichen mit einer Zunahme um 1.44 kg unter Insulin Glargin in den ersten 52 Wochen; dieser Effekt blieb bis Woche 78 erhalten. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämie betrug 1,67 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg und 1.67 unter Trulicity 0.75 mg und 3.02 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Zwei Fälle schwerer Hypoglykämien wurden unter Trulicity 1.5 mg, kein Fall unter Trulicitiy 0.75 mg beobachtet und zwei Fälle schwerer Hypoglykämien unter Insulin Glargin. Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien betrugen 1.80 unter Insulin Glargin, 0.59 unter Trulicity 0.75 mg und 0.74 unter Trulicity 1.5 mg.

Ergebnisse einer 78-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin glargin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.

^† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Nicht-Unterlengenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.

⁺ Die Insulin Glargin Dosis wurde unter Verwendung eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers <5,6 mmol/l angepasst.

Kombination mit Sulfonylharnstoff

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide in Kombination mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid wurde in einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen untersucht. Die Therapie mit Trulicity 1.5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA_1c im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -1.27 [-1.57, -0.97]). Mit Trulicity 1.5 mg erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten HbA_1c Zielwerte von <7.0% und ≤6.5% in Woche 24 im Vergleich zu Placebo.

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie unter Trulicity 1.5 mg und Placebo betrugen 0.90 und 0.04 Episoden/Patient/Jahr. Es wurden keine Fälle schwerer Hypoglykämie unter Trulicity bzw. Placebo beobachtet.

Ergebnisse einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Dulaglutide zusätzlich zu Glimepirid

^‡‡ p <0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.

^** p <0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo.

Kombination mit einem SGLT2-Inhibitor, mit oder ohne Metformin

Eine 3-armige placebokontrollierte 24-wöchige Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dulaglutide (1.5 mg und 0.75 mg jeweils einmal wöchentlich) als Add-on bei Patienten, welche bereits mit einem SGLT2-Inhibitor (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden und dabei keine ausreichende glykämische Kontrolle erzielten (HbA_1c ≥7.0% – ≤9.5%). Primärer Endpunkt war die Abnahme des HbA_1c vom Studienbeginn bis zur Woche 24 (ΔHbA1c). Verglichen mit der Placebo-Kontrolle war die glukosesenkende Wirkung (ΔHbA1c) in beiden Trulicity Armen statistisch signifikant überlegen (mittlere Differenz [95% KI] für 1.5 mg -0.82% [-1.00 ,-0.64 ] und 0.75 mg -0.69% [-0.86 ,-0.51 ]). Ausserdem erreichte in den beiden Trulicity Armen (1.5 mg und 0.75 mg) ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebo-Kontrolle den HbA_1c Zielwert von <7.0% (71.5% und 61.8% versus 32.5%; p<0.001).

Kombination mit Metformin und Pioglitazon

In einer Placebo- und aktiv (Exenatide 2x täglich) kontrollierten Studie, beides in Kombination mit Metformin und Pioglitazon, zeigte Trulicity eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Veränderung im Vergleich zu Placebo in Woche 26. Trulicity zeigte ausserdem eine überlegene HbA1c-Reduktion im Vergleich zu Exenatide nach 26 und 52 Wochen. Dies war begleitet von einer signifikant grösseren Senkung des Nüchternblutzuckers, auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten den HbA1c Zielwert von <7.0% bzw. ≤6.5% nach 26 und 52 Wochen. Der Gewichtsverlust war unter Trulicity und Exenatide vergleichbar. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 0.14 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0.75 Episoden/Patient/Jahr unter Exenatide 2x täglich. Es wurden keine schweren Hypoglykämien unter Trulicity beobachtet und zwei schwere Hypoglykämien unter Exenatide 2x täglich.

Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Exenatide

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Exenatide, nur für den HbA1c bewertet

^‡‡ Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, nur für den HbA1c bewertet

⁺ Exenatide-Dosierung: 5 µg 2x täglich in den ersten 4 Wochen, anschliessend 10 µg 2x täglich

Kombination mit titriertem, basalem Insulin, mit oder ohne Metformin

In einer placebokontrollierten Studie über 28 Wochen wurde Trulicity 1.5 mg mit Placebo, in Kombination mit titriertem basalem Insulin Glargin (88% mit und 12% ohne Metformin), verglichen, um die Wirkungen auf die glykämische Kontrolle und die Sicherheit zu untersuchen. Für die Optimierung der Insulin Glargin Dosis wurden beide Gruppen mit dem Ziel einer Nüchtern-Serum-Glukose <5.6 mmol/l titriert. Die mittlere Dosis Insulin Glargin zu Studienbeginn betrug 37 Einheiten/Tag in der Placebogruppe und 41 Einheiten/Tag bei Patienten unter Trulicity 1.5 mg. Bei Patienten mit HbA1c <8.0% wurde die initiale Insulin Glargin Dosis um 20% reduziert. Am Ende der 28-wöchigen Therapiephase betrug die Dosierung 65 Einheiten/Tag bei Patienten unter Placebo bzw. 51 Einheiten/Tag unter Trulicity 1.5 mg. In Woche 28 führte die Behandlung mit Trulicity 1.5 mg einmal pro Woche zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -0.77 [-0.97, -0.56]), und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c Zielwerte von <7.0% und ≤6.5%.

Die Rate dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Trulicity 1.5 mg betrug 3.38 Episoden/Patient/Jahr im Vergleich zu 4.38 Episoden/Patient/Jahr unter Placebo. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie unter Trulicity 1.5 mg in Kombination mit Insulin Glargin, es wurde über keine schwere Hypoglykämie unter Placebo berichtet.

Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie von Dulaglutide verglichen mit Placebo zusätzlich zu titriertem Insulin Glargin

^‡‡ p <0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.

** p <0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo

Kombination mit prandialem Insulin, mit oder ohne Metformin

In dieser Studie verwendeten die Patienten bei Studieneintritt 1 oder 2 Insulininjektionen täglich, beendeten dann aber die bisherige Insulintherapie und wurden randomisiert auf Trulicity 1x wöchentlich 1.5 mg oder 0.75 mg oder Insulin Glargin 1x täglich, in Kombination mit prandialem Insulin Lispro 3x täglich, mit oder ohne Metformin. Nach 26 Wochen war die HbA1c-Senkung unter Trulicity überlegen im Vergleich zu Insulin Glargin Dieser Effekt hielt bis Woche 52 an. Begleitet war dies von einer signifikanten Gewichtsabnahme im Vergleich zu Insulin Glargin, bei dem im Verlauf der Studie eine Gewichtszunahme beobachtet wurde. Auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity den HbA1c Zielwert <7.0% oder ≤6.5% nach 26 Wochen bzw. <7.0% nach 52 Wochen, im Vergleich zu Insulin Glargin. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 31.06 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 35.66 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 40.95 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Unter Trulicity 1.5 mg berichteten 10 Patienten über schwere Hypoglykämien, unter Trulicity 0.75 mg waren es 7 und unter Insulin Glargin 15 Patienten.

Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien waren 7.99 unter Insulin Glargin, 3.94 unter Trulicity 0.75 mg und 3.61 unter Trulicity 1.5 mg.

Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin Glargin

^†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet

⁺ Die Insulin Glargin Dosis wurde unter Verwendung eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers 4.0-5.5 mmol/l angepasst.

Kardiovaskuläre Outcome-Studie

Die Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Trulicity war eine placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie. Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden, zusätzlich zur Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes, einer Behandlung mit  Trulicity 1.5 mg (4949) oder Placebo (4952) zugeteilt. Die mediane Studiennachbeobachtungszeit betrug 5.4 Jahre.

Das Durchschnittsalter betrug 66.2 Jahre, der mittlere BMI betrug 32.3 kg/m² und 46.3% der Patienten waren weiblich.

Die Studie schloss Patienten in folgenden drei Risikokategorien ein: 2,892 (29.2%) Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Myokardinfarkt), 2,965 (29.9%) Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Nachweis einer kardialen Ischämie oder >50% Koronarstenose) und 3,725 (37.6%) Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. Rauchen oder Bluthochdruck).

Der mittlere Ausgangswert des HbA1c betrug 7.2%. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen Ausgangs-HbA1c-Wert zwischen 6.0% und 8.9% (10. bis 90. Perzentil). Die durchschnittliche Diabetesdauer betrug 10.5 Jahre. Der Trulicity-Behandlungsarm umfasste Patienten ≥65 Jahre (n = 2619; 52.9%) und ≥75 Jahre (n = 484; 9.7%) und Patienten mit leichter (n = 2435; 50.2%), mässiger (n = 1031; 21.3) %) oder schwerer (n = 50; 1.1%) Niereninsuffizienz.

Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines  schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Status zum Zeitpunkt des primären Endpunktes oder Vitalstatus am Ende der Studie war für 99.7% der Teilnehmer verfügbar, die auf Trulicity und Placebo randomisiert wurden. Trulicity war bei der Prävention von MACE im Vergleich zu Placebo überlegen (Abbildung 1). Trulicity-behandelte Patienten hatten eine niedrigere MACE-Rate im Vergleich zu Placebo [HR: 0.88; 95% CI (0.79, 0.99]). Jede MACE-Komponente trug zur Verringerung von MACE bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Wirksamkeit von Trulicity war konsistent über verschiedene Subgruppen einschliesslich nach Ausgangs-HbA_1c, Geschlechts, Diabetesdauer, Alters und eGFR.

Die Subgruppenanalyse nach kardiovaskulären Risikokategorien zeigte folgende Ergebnisse: Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärere Erkrankung [18.3% der Patienten unter Trulicity mit MACE vs. 20.7% der Patienten unter Placebo, HR: 0.87; 95% CI (0.74, 1.03)], Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung [10.2% vs. 12.3%, HR: 0.81; 95% CI (0.65, 1.01)] und Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren [8.9% vs. 9.1%, HR: 0.96; 95% CI (0.78, 1.19).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts: CV-Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall in der Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Trulicity.

Abbildung 2: Forest Plot der Analyse des primären kardiovaskulären Endpunkts und der einzelnen Komponenten kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher MI und nicht-tödlicher Schlaganfall.

Unter Trulicity vs. Placebo, zusätzlich zur Standardtherapie, wurde eine signifikante und anhaltende Verringerung des HbA1c-Werts von Studienbeginn bis Monat 60 beobachtet (-0.29% vs. 0.22%; geschätzter Behandlungsunterschied – 0.51% [-0.57; -0.45]; p <0.001). Es gab signifikant weniger Patienten in der Trulicity-Gruppe, die im Vergleich zu Placebo eine zusätzliche glykämische Intervention erhielten (Trulicity: 2086 [42.2%]; Placebo: 2825 [57.0%]; p <0.001).

Blutdruck

Die Wirkungen von Trulicity auf den Blutdruck, der im Rahmen der ambulanten Blutdrucküberwachung gemessen wurde, wurde in einer Studie mit 755 Patienten mit Typ 2 Diabetes ausgewertet. Die Therapie mit Trulicity führte zum Zeitpunkt Woche 16 nach Studienbeginn im Vergleich zu Placebo zur Reduktion des systolischen Blutdrucks (1.5 mg Dosis: -2.8 mmHg [97.3%, CI -4.6, -1.0]; 0.75 mg Dosis: -1.1 mmHg [97.3%, CI -2.8, 0.7]).

Beim diastolischen Blutdruck gab es keine Unterschiede. Am letzten Zeitpunkt der Studie nach 26 Wochen waren die Ergebnisse beim systolischen und diastolischen Blutdruck ähnlich.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine 52-wöchige Studie untersuchte die antihyperglykämische Wirkung von Trulicity 1.5 mg und 0.75 mg im Vergleich zu Insulin Glargin, jeweils kombiniert mit Insulin Lispro zu den Mahlzeiten, bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer mittelscherer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR [gemäss CKD-EPI-Formel] <60 and ≥15 ml/min/1.73 m²). Die mittlere eGFR zu Studienbeginn war 38 ml/min/1.73 m², der Anteil der Studienteilnehmer mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m² betrug 30%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA_1C vom Studienbeginn bis Woche 26, für welchen die beiden Trulicity Arme (1.5 mg und 0.75 mg) dem Insulin Glargin Arm nicht unterlegen waren (Differenz der Änderung des HbA_1C [95% KI]: -0.05% [-0.26%, 0.15%] für 1.5 mg und 0.02% [-0.18%, 0.22%] für 0.75 mg). Dies wurde durch die Ergebnisse nach 52-wöchiger Behandlung bekräftigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Anwendung erreicht Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes innerhalb von 48 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Die mittlere maximale (C_max) und gesamte (AUC) Exposition betrug etwa 114 ng/ml und 14'000 ngh/ml nach subkutaner Mehrfachdosis von 1.5 mg Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Die Steady-state Plasmakonzentrationen wurden nach 2 bis 4 Wochen 1x wöchentlicher Gabe von Dulaglutide (1.5 mg) erreicht Die Akkumulation betrug etwa 56% nach Mehrfachgabe

Die Pharmakokinetik von Dulaglutide war über die Zeit linear. Im Dosisbereich von 0.5 mg bis 1.5 mg stieg die Dulaglutide Exposition etwa 20% weniger als proportional an.

Die Exposition nach subkutaner Gabe einer Dulaglutide 1.5 mg Einzeldosis war nach Gabe in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm vergleichbar.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe von 0.75 mg und 1.5 mg Dulaglutid betrug bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus im Steady-state etwa 19.2 l und 17.4 l bzw.

Metabolismus

Es ist anzunehmen, dass Dulaglutide über die üblichen Proteinabbauwege in die Aminosäurebestandteile zerlegt wird.

Elimination

Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-state betrug 0.111 l/h für die 0.75 mg Dosis und 0.107 l/h für die 1.5 mg Dosis.

Die Eliminationshalbwertszeit von Dulaglutide beträgt für beide Dosierungen etwa 5 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer eingeschränkten Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition von Dulaglutide statistisch signifikant vermindert, um bis zu 30% bis 33% für die mittlere C_max und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Es gab einen allgemeinen Anstieg der t_max von Dulaglutide bei zunehmender Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde bei der Exposition von Dulaglutide kein Trend im Verhältnis zum Grad der Leberfunktionseinschränkung beobachtet. Diese Wirkungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung unterschiedlichen Grades untersucht, sie war bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung (CrCl <30 ml/min) allgemein vergleichbar, ebenso bei terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Das Alter hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Dulaglutide.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Pharmakokinetik von Dulaglutide bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Dulaglutide.

Körpergewicht oder Body Mass Index

Pharmakokinetische Auswertungen haben eine statistisch signifikante inverse Relation zwischen dem Körpergewicht oder Body Mass Index (BMI) und der Dulaglutide-Exposition gezeigt, wenngleich es keinen klinisch relevanten Einfluss des Gewichts oder BMI auf die glykämische Kontrolle gab.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen mit Ausnahme nachfolgend genannter Aspekte.

In den Dulaglutide-Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität wurden bei Affen uneinheitliche Anstiege der Herzfrequenz und des korrigierten QT-Intervalls beobachtet.

Dulaglutide erhöhte die Hintergrundläsionen des exokrinen Pankreas bei Ratten mit Diabetes beim 30-fachen der humanen klinischen Exposition. Bei einer Dosis von 8.15 mg/kg (geschätzte Exposition entsprechend ca. dem 500-fachen der humanen klinischen Exposition), war die Anzahl von Becherzellen im Pankreasgang bei nicht-diabetischen Affen unter Dulaglutide gesteigert. Es gab jedoch bei Ratten oder Affen keine Hinweise auf eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit Nekrose.

Zur Zeit kann ein potentielles Risiko für Pankreatitis oder Pankreaskrebs beim Menschen nicht abschliessend ausgeschlossen werden.

Mutagenität

Da es sich bei Dulaglutide um ein rekombinantes Protein handelt, wurde die Genotoxizität nicht untersucht.

Karzinogenität

In einer bei Ratten über 2 Jahre hinweg durchgeführten Studie zur Karzinogenität verursachte Dulaglutide bei Expositionen, die ≥7-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen nach 1.5 mg Dulaglutide pro Woche, einen Dosis-abhängigen Anstieg der Häufigkeit von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome kombiniert). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist derzeit unbekannt. In einer Karzinogenitätsstudie, die über 6 Monate hinweg bei transgenen Mäusen durchgeführt worden war, zeigte sich kein kanzerogenes Ansprechen.

Reproduktionstoxizität

Tierstudien mit Dulaglutide ergaben keine Hinweise auf direkte schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit. Bei Expositionen, die ≥37-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen, wurde jedoch eine erhöte embryofötale Sterblichkeit beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxikologie verminderten hohe Dulaglutide Dosierungen (entsprechend dem 11- bis 44-Fachen der humanen klinischen Exposition bezogen auf AUC) bei trächtigen Ratten und Kaninchen das fötale Wachstum und/oder hatten Auswirkungen auf das Skelett, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit den maternalen Wirkungen (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme); es gab jedoch keine Anzeichen fötaler Fehlbildungen. Dulaglutide Dosierungen bei Mutter-Ratten während der Trächtigkeit oder Laktation führten beim 16-Fachen der humanen Exposition zu einer Verzögerung des Wachstums bei den männlichen und weiblichen Nachkommen und zu Gedächtnis-Defiziten bei den weiblichen Nachkommen. Dulaglutide Dosierungen bis zu 7 mg/kg ab dem Tag 7 bis zum Tag 91 nach der Geburt (entsprechend am Tag 91 dem 91-Fachen der humanen Exposition bei einer Dosis von 1.5 mg pro Woche) führten bei männlichen und weiblichen juvenilen Ratten nicht zu Defiziten des Gedächtnisses.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Temporäre Lagerung: Der Fertigpen kann bis zu 14 Tagen ungekühlt bei Temperaturen unter 30 °C aufbewahrt werden.

Ausser Reichweite von Kinder aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Bedienungsanleitung für den Fertigpen muss sorgfältig befolgt werden.

Trulicity darf nicht verwendet werden, wenn Partikel zu erkennen sind, oder die Lösung trüb und/oder farbig ist.

Trulicity, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.

Zulassungsnummer

65236 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Dulaglutide.

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio, acido citrico anidro, mannitolo, polisorbato 80, acqua per soluzioni iniettabili q.s. ogni 0,5 ml.

Contenuto di sodio totale: 0,32 mg/0,5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile limpida e incolore.

Trulicity 0,75 mg e 1,5 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita:

Ogni penna preriempita monouso contiene 0,75 mg o 1,5 mg di dulaglutide in 0,5 ml di soluzione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trulicity è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 la cui glicemia non è sufficientemente controllata a integrazione del regime alimentare e dell'esercizio fisico:

• in monoterapia in caso di controindicazione o intolleranza alla metformina;
• in combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti (vedere la sezione «Efficacia clinica» per i risultati ottenuti con le diverse combinazioni di Trulicity con altri medicamenti ipoglicemizzanti esaminati nell'ambito di studi clinici).

Trulicity è indicato per la prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare già manifesta o subclinica (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

La dose raccomandata è di 0,75 mg una volta alla settimana. Se l'effetto non è sufficiente e la terapia è ben tollerata, la dose può essere aumentata a 1,5 mg una volta alla settimana (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata indipendentemente dai pasti.

Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o un inibitore SGLT2 (cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2), la dose di metformina e/o di inibitore SGLT2 può essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto alla terapia in corso con una sulfanilurea o con un'insulina, è opportuno valutare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Non è necessario automonitorare la glicemia per l'impiego di Trulicity. L'automonitoraggio della glicemia può essere necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con Trulicity e quando la dose di insulina viene ridotta. Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di insulina.

Per garantire la tracciabilità dei farmaci biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se mancano almeno 3 giorni (72 ore) alla dose successiva programmata. Se mancano meno di 3 giorni (72 ore) alla dose successiva programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di assumere deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprendere la loro regolare programmazione una volta alla settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, a condizione che l'ultima dose sia stata somministrata 3 o più giorni (72 ore) prima.

Particolari gruppi di pazienti

Anziani (>65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in funzione all'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione della funzione renale. L'esperienza clinica in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) è limitata (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Trulicity in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Trulicity non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Trulicity non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Dulaglutide non è un sostituto dell'insulina. È stata segnalata l'insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti in seguito a rapida sospensione o riduzione della dose di insulina (vedere «Posologia/impiego»).

Patologie gastrointestinali severe

L'uso di agonisti recettoriali del GLP‑1 può essere associato a reazioni gastrointestinali avverse, tra cui nausea, vomito e diarrea (vedere «Effetti indesiderati»). Queste reazioni possono provocare disidratazione e portare a un peggioramento della funzione renale e a insuffienza renale acuta.Trulicity non è stato studiato in pazienti affetti da patologie gastrointestinali severe, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non è pertanto raccomandato in questi pazienti.

Pancreatite

Con l'uso di agonisti recettoriali del GLP-1, compreso dulaglutide, sono stati segnalati casi di pancreatiti. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta: forti e costanti dolori addominali. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide e di altri medicamenti suscettibili di innescarla deve essere interrotta fino alla conclusione degli esami. Se la diagnosi di una pancreatite è confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso.

Dulaglutide è associato a un aumento medio degli enzimi pancreatici (lipasi e/o amilasi pancreatica) dall'11 al 21% rispetto al valore basale.

In assenza di altri sintomi di pancreatite acuta, l'incremento dei soli enzimi pancreatici non è predittivo di pancreatite acuta.

Nell'ambito di studi clinici non sono stati trattati pazienti con un'anamnesi di pancreatite acuta o cronica. Il rischio di pancreatite in questi pazienti non può essere valutato. Per questi pazienti è pertanto opportuno usare particolare prudenza.

Ipoglicemia

I pazienti trattati con Trulicity in combinazione con sulfanilurea o con insulina possono presentare un rischio maggiore diipoglicemia. Il rischio diipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, ossia è quasi «privo di sodio».

Interazioni

Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico e può influenzare il tasso di assorbimento di medicamenti orali. Occorre tenerne conto in particolare nel caso di medicamenti con una stretta finestra terapeutica assunti in concomitanza a dulaglutide, in quanto un aumento del rilascio dovuto a un maggior tempo di permanenza nello stomaco può aumentare leggermente l'esposizione al farmaco.

Effetti di Trulicity su altri medicamenti

Paracetamolo

A seguito di una prima dose di 1 e 3 mg di dulaglutide, la C_max del paracetamolo è diminuita rispettivamente del 36% e del 50% e il t_max mediano è stato ritardato (rispettivamente di 3 e 4 ore). Dopo la co-somministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo stato stazionario, non vi erano differenze statisticamente significative nella AUC_(0-24), C_max o t_max del paracetamolo. Non è quindi necessaria una correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con dulaglutide.

Atorvastatina

La co-somministrazione di dulaglutide con atorvastatina (a digiuno) ha diminuito la C_max e l'AUC_(0-∞) fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita o‑idrossiatorvastatina. Le t_1/2 medie di atorvastatina e o‑idrossiatorvastatina erano aumentate rispettivamente del 17% e del 41% dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di atorvastatina quando somministrata con dulaglutide.

Digossina

Dopo la co-somministrazione di digossina allo stato stazionario con 2 dosi consecutive di dulaglutide (a digiuno), l'esposizione complessiva (AUC_τ) e il t_max della digossina sono rimasti invariati; la C_max è diminuita fino al 22%. Non si prevede che questo cambiamento possa comportare conseguenze cliniche. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di digossina quando somministrata con dulaglutide.

Anti-ipertensivi

La co-somministrazione di dosi multiple di dulaglutide con lisinopril allo stato stazionario (a digiuno) non ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o C_max di lisinopril. Nei giorni 3 e 24 dello studio sono stati osservati ritardi statisticamente significativi nel t_max di lisinopril di circa 1 ora. Quando è stata co-somministrata una singola dose di dulaglutide con metoprololo (a digiuno), l'AUC e la C_max del metoprololo sono aumentati rispettivamente del 19% e del 32%. Sebbene il t_max del metoprololo sia stato ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti; non è quindi necessario un aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo quando somministrati con dulaglutide.

Warfarin

A seguito di co-somministrazione di dulaglutide e di una singola dose di 10 mg di warfarin, l'esposizione di S- e R-warfarin e la C_max di R-warfarin sono rimaste invariate, mentre la C_max di S-warfarin è diminuita del 22%. Il t_max di S-warfarin era ritardato di 4 ore, il t_max di R-warfarin di 6 ore. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti. Non è quindi necessario un aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato insieme a dulaglutide. Non sono stati condotti studi sull'interazione con fenprocumone e acenocumarolo.

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di dulaglutide con contraccettivi orali (norgestimato 0,18 mg/etilinestradiolo 0,025mg) non ha influenzato l'AUC di norelgestromina ed etinilestradiolo. Riduzioni statisticamente significative nella C_max del 26% e del 13%, e ritardi nel t_max di 2 e 0,30 ore sono stati osservati per norelgestromina ed etinilestradiolo, rispettivamente. Queste osservazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide.

Metformina

A seguito di co-somministrazione di dosi multiple di dulaglutide con metformina allo stato stazionario (formula a rilascio immediato), l'AUCτ di metformina è aumentata fino al 15% e la C_max è diminuita fino al 12%, senza cambiamenti del t_max. Questi cambiamenti sono in linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e restano all'interno della variabilità farmacocinetica della metformina; pertanto non sono considerati clinicamente rilevanti. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di metformina in formula a rilascio immediato quando somministrata con dulaglutide.

Sitagliptin

L'esposizione a sitagliptin non è stata influenzata dalla co-somministrazione di una dose singola di dulaglutide. A seguito della co-somministrazione di 2 dosi consecutive di dulaglutide, l'AUC_(0-τ) di sitagliptin è diminuita di circa il 7,4% e la C_max di circa il 23,1%. Il t_max di sitagliptin è aumentato di circa 0,5 ore dopo la co-somministrazione di dulaglutide rispetto al solo sitagliptin.

Sitagliptin può produrre fino all'80% di inibizione della DPP-4 in un periodo di 24 ore. La co-somministrazione di dulaglutide con sitagliptin ha aumentato l'AUC_(0-τ) e la C_max di dulaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il t_max mediano è aumentato di circa 24 ore. Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l'inattivazione della DPP-4 (vedere «Efficacia clinica»).

Effetti di altri medicamenti su Trulicity

Immunoglobuline somministrate per via endovenosa

L'effetto della somministrazione endovenosa di immunoglobuline sulla farmacocinetica e farmacodinamica di dulaglutide non è stato studiato. Non può tuttavia essere esclusa una riduzione della durata dell'effetto di dulaglutide in caso di co-somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di dulaglutide nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Non è nota l'esistenza di un possibile rischio per l'essere umano. L'uso di dulaglutide non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se dulaglutide venga escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Giovani ratti trattati con dulaglutide durante la gestazione e la lattazione hanno presentato una riduzione del peso e deficit mnemonici (vedere «Dati preclinici»). Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento oppure l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto di dulaglutide sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi in merito agli effetti di Trulicity sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Quando Trulicity viene usato in combinazione con una silfonilurea o insulina, i pazienti devono essere informati affinché possano prendere precauzioni per evitare un'ipoglicemia durante la guida o l'utilizzo di macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi registrativi iniziali di fase II e III 4006 pazienti sono stati esposti a Trulicity da solo o in combinazione con altri antidiabetici. Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi clinici e dopo l'introduzione del farmaco sul mercato sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale, queste reazioni erano di grado lieve o moderato.

I risultati dello studio cardiovascolare a lungo termine sugli eventi cardiovascolari con 4949 pazienti che hanno ricevuto Trulicity e che sono stati osservati per una durata mediana di 5,4 anni sono stati coerenti con questi risultati

Lista delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sulla base della valutazione dell'intera durata degli studi clinici di fase II e III,dello studio cardiovascolare a lungo termine e delle segnalazioni post-marketing, secondo la terminologia MedDRA sulla base della classificazione per sistemi e organi e in ordine di frequenza decrescente (molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza.

Le frequenze degli eventi sono state calcolate sulla base delle loro incidenze negli studi registrativi di fase II e III.

Patologie del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (12,9% con 0,75 mg e 21,2% con 1,5 mg), diarrea (10,7% con 0,75 mg e 13,7% con 1,5 mg), vomito (11,5% con dulaglutide 1,5 mg), dolori addominali (10,2% con dulaglutide 1,5 mg).

Comune: vomito (con dulaglutide 0,75 mg), diminuzione dell'appetito, dispepsia, stipsi, dolori addominali (con dulaglutide 0,75 mg), flatulenza, meteorismo, reflusso gastroesofageo, eruttazione.

Raro: pancreatite acuta.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune:

Ipoglicemia* quando usato in concomitanza con sulfonilurea o insulina:

• con metformina più glimepiride (39,0% con dulaglutide 0,75 mg e 40,3% con 1,5 mg)
• con glimepiride (11,3% con dulaglutide 1,5 mg)
• con insulina prandiale (85,3% con dulaglutide 0,75 mg e 80% con 1,5 mg)
• con insulina basale (35,3% con dulaglutide 1,5 mg)

Ipoglicemia* senza utilizzo concomitante di sulfonilurea o insulina:

• con metformina (10,9% con dulaglutide 1,5 mg)

Comune:

Ipoglicemia* senza utilizzo concomitante di sulfonilurea o insulina:

• in monoterapia
• con metformina più pioglitazone
• con metformina (con dulaglutide 0,75 mg)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Non comune: reazioni nel sito di iniezione.

Esami diagnostici

Comune: tachicardia sinusale, blocco atrioventricolare di primo grado (AVB).

* Ipoglicemia sintomatica documentata con glicemia ≤3,9 mmol/l

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipoglicemia

Quando Trulicity è stato utilizzato in monoterapia o in combinazione con la sola metformina o con metformina e pioglitazone, i tassi di ipoglicemia sintomatica documentata sono stati di 0,14-0,18 eventi/paziente/anno con Trulicity 0,75 mg e di 0,19-0,62 eventi/paziente/anno con Trulicity 1,5 mg; non è stato segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa. Quando Trulicity 1,5 mg è stato utilizzato solo con una sulfonilurea, il tasso è stato di 0,90 eventi/paziente/anno. Quando Trulicity è stato utilizzato in combinazione con sulfonilurea più metformina, i tassi di ipoglicemie sintomatiche documentate sono stati di 1,67 eventi/paziente/anno con entrambi i dosaggi.

Quando Trulicity 1,5 mg è stato utilizzato con un'insulina basale, il tasso è stato di 3,38 eventi/paziente/anno. Quando Trulicity è stato utilizzato in combinazione con un'insulina prandiale, i tassi di ipoglicemie sintomatiche documentate sono stati di 35,66 eventi/paziente/anno con dulaglutide 0,75 mg e di 31,06 eventi/paziente/anno con dulaglutide 1,5 mg.

I tassi di ipoglicemie severe sono stati di 0 e 0,01 eventi/paziente/anno rispettivamente per dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg in combinazione con una sulfonilurea più metformina. Non si sono verificati episodi di ipoglicemie severe con la sola sulfonilurea. Il tasso di ipoglicemie severe è stato di 0,01 eventi/paziente/anno per dulaglutide 1,5 mg in combinazione con insulina glargine e 0,05 e 0,06 eventi/paziente/anno rispettivamente per dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg in combinazione con un'insulina prandiale.

Reazioni avverse gastrointestinali

Gli eventi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e altri) erano generalmente di intensità lieve o moderata. Sono stati riportati un picco durante le prime 2 settimane di trattamento e una rapida diminuzione nelle successive 4 settimane; in seguito la frequenza di tali eventi è rimasta relativamente costante durante il resto del periodo di terapia.

Queste reazioni avverse dipendevano dalle dosi: con 0,75 mg il 34,5% dei pazienti dello studio ha mostrato ≥1 reazione avversa gastrointestinale, con 1,5 mg erano il 43,9%.

Negli studi di farmacologia clinica con una durata fino a 6 settimane condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane, la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive.

Reazioni nel sito d'iniezione

Sono state riportate reazioni avverse nel sito d'iniezione riconducibili a una potenziale risposta immunitaria (ad es. eruzione cutanea, eritema) nello 0,7% dei pazienti che assumevano Trulicity; gli eventi erano generalmente di lieve intensità.

Immunogenicità

Negli studi clinici sono emersi anticorpi anti-dulaglutide nell'1,6% dei pazienti in corso di trattamento. I pazienti con anticorpi anti-dulaglutide presentavano generalmente titoli bassi. I dati degli studi di fase III non hanno rivelato una chiara indicazione di un impatto negativo degli anticorpi anti-dulaglutide sull'efficacia (HbA1c).

Ipersensibilità

Negli studi clinici di fase II e di fase III sono stati riportati eventi di ipersensibilità sistemica (ad es. orticaria, angioedema) nello 0,5% dei pazienti trattati con dulaglutide. Nessuno dei pazienti con ipersensibilità sistemica ha sviluppato anticorpi anti-dulaglutide.

Aumento della frequenza cardiaca

Trulicity 0,75 mg e 1,5 mg sono associati a incrementi medi dose-dipendenti della frequenza cardiaca di 2-4 battiti al minuto e a un'incidenza di tachicardia sinusale con aumento della frequenza cardiaca di ≥15 battiti al minuto rispettivamente dell'1,3% e dell'1,4%.

Blocco AV di primo grado / Prolungamento dell'intervallo PR

Trulicity è associato a un lieve aumento medio dell'intervallo PR di 2-3 msec rispetto al valore basale e a un'incidenza del blocco AV di primo grado rispettivamente dell'1,5% e del 2,4% con dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg.

Valutazione cardiovascolare

Un totale di 51 pazienti (dulaglutide: 26 di 3885; tutti i comparatori: 25 di 2125) ha presentato almeno un evento cardiovascolare (morte per cause CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, oppure ospedalizzazione per angina instabile). L'analisi statistica di questi eventi ha mostrato che il rischio CV con dulaglutide non è aumentato rispetto alle terapie di controllo (HR: 0,57; corretto 98,02% CI [0,30, 1,10]; p=0,046).

Interruzione dello studio a causa di un evento avverso

Negli studi della durata di 26 settimane l'incidenza di interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata del 2,6% per Trulicity 0,75 mg e del 6,1% per Trulicity 1,5 mg contro il 3,7% per il placebo. Per l'intera durata dello studio (fino a 104 settimane) l'incidenza di interruzione della terapia è stata del 5,1% per Trulicity 0,75 mg e dell'8,4% per Trulicity 1,5 mg. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all'interruzione sono state nausea (1,0% con 0,75 mg e 1,9% con 1,5 mg), diarrea (0,5% con 0,75 mg e 0,6% con 1,5 mg) e vomito (0,4% con 0,75 mg e 0,6% con 1,5 mg) e sono state generalmente segnalate entro le prime 4-6 settimane.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti di sovradosaggio con dulaglutide osservati negli studi clinici hanno incluso disturbi gastrointestinali e ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve essere iniziato a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BJ05

Meccanismo d'azione

Dulaglutide è un agonista recettoriale a lunga durata d'azione del peptide glucagone simile 1 (glucagon-like peptide, GLP 1). La molecola consiste di 2 peptidi identici legati da ponti disolfuro, ciascuno dei quali contiene una sequenza modificata di analogo del GLP1 umano legata covalentemente da un piccolo linker peptidico alla catena pesante (frammento Fc) di un'immunoglobulina umana G4 (IgG4) modificata. La porzione di analogo del GLP1 di dulaglutide ha un'omologia di circa il 90% con il GLP1 umano nativo. Il GLP‑1 nativo ha un'emivita di 1,5-2 minuti a causa della degradazione da parte della DPP-4 e della clearance renale. Al contrario del GLP 1 nativo, dulaglutide è resistente alla degradazione da parte della DPP-4 e ha grandi dimensioni che ne rallentano l'assorbimento e ne riducono la clearance renale. Queste caratteristiche strutturali portano a una formulazione solubile con un'emivita prolungata di 4,7 giorni, adatta a una somministrazione sottocutanea una volta a settimana. Inoltre, la molecola di dulaglutide è stata concepita per prevenire la risposta immunitaria dipendente dal recettore Fcγ e per ridurne così il potenziale immunogenico.

Dulaglutide esercita diverse azioni anti-iperglicemiche del GLP-1. In presenza di concentrazioni glicemiche elevate, dulaglutide aumenta l'AMP ciclico intracellulare (cAMP) nelle cellule beta pancreatiche, determinando il rilascio di insulina. Dulaglutide sopprime la secrezione di glucagone, che è noto essere elevato nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell'output epatico di glucosio. Dulaglutide rallenta, inoltre, lo svuotamento gastrico.

Farmacodinamica

Dulaglutide migliora il controllo glicemico attraverso un effetto duraturo di riduzione delle concentrazioni glicemiche a digiuno, pre-pasto e post-prandiali in pazienti con diabete di tipo 2 a cominciare dalla prima somministrazione di dulaglutide e con un effetto mantenuto durante tutto l'intervallo di somministrazione una volta a settimana.

Uno studio farmacodinamico con Trulicity ha dimostrato, in pazienti con diabete di tipo 2, un ripristino della prima fase di secrezione insulinica ad un livello superiore a quello osservato in soggetti sani trattati con placebo e un miglioramento della seconda fase di secrezione insulinica in risposta ad un bolo endovenoso di glucosio.

In linea con il profilo farmacocinetico, dulaglutide ha un profilo farmacodinamico adatto a una somministrazione una volta a settimana (vedere «Farmacocinetica»).

Efficacia clinica

Controllo glicemico

La tolleranza e l'efficacia di Trulicity sono state valutate in nove studi controllati randomizzati di fase III che hanno coinvolto 6193 pazienti con diabete di tipo 2. Di questi, 1206 pazienti avevano un'età ≥65 anni e, tra questi ultimi, 119 avevano un'età ≥75 anni. Questi studi hanno incluso 3808 pazienti trattati con dulaglutide, tra i quali 2250 sono stati trattati con Trulicity 1,5 mg una volta a settimana e 1558 con Trulicity 0,75 mg una volta a settimana. In tutti gli studi Trulicity ha determinato un miglioramento clinicamente significativo del controllo glicemico, come misurato sulla base dell'emoglobina glicosilata A1c (HbA1c).

Monoterapia

Una monoterapia con Trulicity è stata paragonata alla metformina in uno studio controllato con comparatore attivo della durata di 52 settimane. A 26 settimane Trulicity è risultato superiore alla metformina (1500-2000 mg/die) nella riduzione dell'HbA1c (valore basale medio 7,6%). Una percentuale significativamente maggiore di pazienti che hanno assunto Trulicity ha raggiunto il valore target di HbA1c di <7,0% e ≤6,5% rispetto alla metformina a 26 settimane. Questi effetti si sono mantenuti fino alla settimana 52. Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata è stato di 0,62 episodi/paziente/anno con Trulicity 1,5 mg, di 0,15 episodi/paziente/anno con Trulicity 0,75 mg, e di 0,09 episodi/paziente/anno con metformina. Nessun caso di ipoglicemia severa è stato osservato.

Risultati di uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, in cui le due dosi di dulaglutide sono state confrontate con metformina

^†† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a metformina, valutata soltanto per l'HbA1c.

^† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per non superiorità di dulaglutide rispetto a metformina, valutata soltanto per l'HbA1c.

Terapia di associazione con metformina

L'efficacia e la tolleranza di Trulicity sono state valutate in uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con comparatore attivo (sitagliptin 100 mg al giorno), sempre in associazione con metformina. A 26 settimane il trattamento con Trulicity ha determinato una riduzione dell'HbA1c superiore al placebo. La riduzione dell'HbA1c con Trulicity a 52 settimane era superiore anche a quella indotta dallo sitagliptin, con una proporzione significativamente maggiore di pazienti che hanno raggiunto il target di HbA1c <7,0% e ≤6,5%. Il trattamento con Trulicity ha inoltre comportato una riduzione significativamente più importante del glucosio plasmatico misurato a digiuno e del peso corporeo rispetto al sitagliptin. Questi effetti si sono mantenuti fino al termine dello studio (104 settimane). Il tasso di ipoglicemie sintomatiche documentate è stato rispettivamente di 0,19, 0,18 e 0,17 episodi/paziente/anno con Trulicity 1,5 mg, Trulicity 0,75 mg e sitagliptin. Non è stata segnalata alcuna ipoglicemia severa con Trulicity.

Risultati di uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con comparatore attivo, in cui le due dosi di dulaglutide sono state confrontate con sitagliptin

^†† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a sitagliptin, valutata soltanto per l'HbA1c alle settimane 52 e 104

^‡‡ Valore di p a una coda <0,001 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a placebo, valutata soltanto per l'HbA1c

Terapia di associazione con metformina e sulfonilurea

In uno studio della durata di 78 settimane controllato con comparatore attivo, Trulicity è stato confrontato con insulina glargine, entrambi in associazione a metformina e a una sulfonilurea (glimepiride). A 52 settimane, Trulicity ha dimostrato una riduzione superiore dell'HbA1c rispetto a insulina glargine che è stata mantenuta fino alla settimana 78. Tale effetto è stato accompagnato da una proporzione significativamente maggiore di pazienti che ha raggiunto un target di HbA1c <7,0% o ≤6,5% rispettivamente a 52 (controllo principale) o 78 settimane (controllo finale). Durante le prime 52 settimane, i pazienti trattati con Trulicity hanno perso in media 1,87 kg, rispetto ad un aumento di 1,44 kg registrato dai pazienti trattati con insulina glargine; un effetto mantenutosi fino alla settimana 78. Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata è stato di 1,67 episodi/paziente/anno con Trulicity 1,5 mg, di 1,67 con Trulicity 0,75 mg e di 3,02 episodi/paziente/anno con insulina glargine. Sono stati osservati due casi di ipoglicemie severe con Trulicity 1,5 mg, nessun caso con Trulicitiy 0,75 mg e due casi di ipoglicemie severe con insulina glargine. I tassi di ipoglicemie notturne (episodi/paziente/anno) sono stati di 1,80 con insulina glargine, 0,59 con Trulicity 0,75 mg e 0,74 con Trulicity 1,5 mg. 

Risultati di uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, con due dosi di dulaglutide confrontate con insulina glargine

^†† Valore di p a una coda <0,025, aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a insulina glargine, valutata soltanto per l'HbA1c

^† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per non-inferiorità di dulaglutide rispetto a insulina glargine, valutata soltanto per l'HbA1c

⁺ La dose di insulina glargine è stata aggiustata utilizzando un algoritmo con un target di glicemia a digiuno <5,6 mmol/l.

Terapia di associazione con sulfonilurea

L'efficacia e la sicurezza di dulaglutide in associazione con la sulfonilurea glimepiride sono state valutate in uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo. La terapia con Trulicity 1,5 mg ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'HbA_1c rispetto al placebo a 24 settimane (differenza HbA1c LSM [95% CI] di -1,27 [-1,57, -0,97]). Con Trulicity 1,5 mg una proporzione di pazienti significativamente superiore ha raggiunto valori target di HbA_1c di <7,0% e ≤6,5% a 24 settimane rispetto al placebo.

I tassi di ipoglicemia sintomatica documentata con Trulicity 1,5 mg e placebo sono stati di 0,90 e 0,04 episodi/paziente/anno rispettivamente. Non sono stati osservati casi di ipoglicemia severa con Trulicity o placebo.

Risultati di uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo, di dulaglutide in aggiunta a glimepiride

^‡‡ p <0,001 per superiorità di dulaglutide rispetto al placebo, con un errore di tipo I totale controllato

^** p <0,001 per dulaglutide rispetto al placebo

Associazione con un inibitore del SGLT2, con o senza metformina

Uno studio a tre bracci della durata di 24 settimane controllato con placebo ha valutato l'efficacia di dulaglutide (1,5 mg e 0,75 mg una volta a settimana) come terapia add-on in pazienti che erano già stati trattati con un inibitore del SGLT2 (con o senza metformina) e che non avevano raggiunto un adeguato controllo glicemico (HbA_1c ≥7,0% – ≤9,5%). L'endpoint primario era la riduzione dell'HbA_1c dall'inizio dello studio fino alla settimana 24 (ΔHbA1c). Rispetto al controllo con placebo, l'effetto ipoglicemizzante (ΔHbA1c) nei due bracci di Trulicity era statisticamente significativamente superiore (differenza media [95% CI] per 1,5 mg -0,82% [-1,00, -0,64] e 0,75 mg -0,69% [-0,86 ,-0,51]). Inoltre, nei due bracci di Trulicity (1,5 mg e 0,75 mg) una percentuale significativamente superiore rispetto al controllo con placebo ha raggiunto il valore target di HbA_1c di <7,0% (71,5% e 61,8% vs 32,5%; p<0,001).

Terapia di associazione con metformina e pioglitazone

In uno studio controllato con placebo e comparatore attivo (exenatide 2 volte al giorno), entrambi in associazione con metformina e pioglitazone, Trulicity ha dimostrato un miglioramento significativo della variazione di HbA1c rispetto al placebo a 26 settimane. Trulicity ha inoltre dimostrato una riduzione dell'HbA1c superiore rispetto a exenatide a 26 e 52 settimane. Tale effetto è stato inoltre accompagnato da una riduzione significativamente maggiore della glicemia a digiuno e una proporzione più importante di pazienti ha raggiunto valori target dell'HbA1c <7,0% e ≤6,5% a 26 e 52 settimane. La perdita di peso con Trulicity ed exenatide era comparabile. Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata è stata di 0,19 episodi/paziente/anno con Trulicity 1,5 mg, 0,14 episodi/paziente/anno con Trulicity 0,75 mg e 0,75 episodi/paziente/anno con exenatide due volte al giorno. Non sono state osservate ipoglicemie severe con Trulicity, mentre sono state riscontrate due ipoglicemie gravi con exenatide 2 volte al giorno.

Risultati di uno studio controllato della durata di 52 settimane con comparatore attivo e con due dosi di dulaglutide rispetto a exenatide

^†† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a exenatide, valutata soltanto per l'HbA1c

^‡‡ Valore di p a una coda <0,001 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a placebo, valutata soltanto per l'HbA1c

⁺ Dose di exenatide: 5 µg due volte al giorno nelle prime 4 settimane e 10 µg 2 volte al giorno successivamente

Terapia di associazione con insulina basale titolata, con o senza metformina

In uno studio controllato con placebo della durata di 28 settimane, Trulicity 1,5 mg è stato confrontato con placebo come terapia di associazione ad insulina glargine basale titolata (88% con e 12% senza metformina) per valutare l'effetto sul controllo glicemico e sulla sicurezza. Per ottimizzare il dosaggio di insulina glargine, in entrambi i gruppi è stata effettuata una titolazione per raggiungere un target di glucosio sierico a digiuno <5,6 mmol/l. Il dosaggio medio al basale di insulina glargine è stato di 37 unità/die per i pazienti che ricevevano placebo e di 41 unità/die per quelli che ricevevano Trulicity 1,5 mg. Le dosi iniziali di insulina glargine nei pazienti con HbA1c <8,0% sono state ridotte del 20%. Alla fine del periodo di 28 settimane di trattamento, la dose per i pazienti che ricevevano placebo e per quelli che ricevevano Trulicity 1,5 mg è stata rispettivamente di 65 unità/die e 51 unità/die. A 28 settimane, il trattamento con Trulicity 1,5 mg una volta alla settimana ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c rispetto al placebo (differenza HbA1c LSM [95% CI] di -0,77 [-0,97, -0,56]) e una proporzione significativamente maggiore di pazienti che ha raggiunto i target di HbA1c <7,0% e ≤6,5%.

Il tasso di ipoglicemie sintomatiche documentate con Trulicity 1,5 mg è stato di 3,38 episodi/paziente/anno rispetto a 4,38 episodi/paziente/anno con placebo. Un paziente ha riportato un'ipoglicemia severa con Trulicity 1,5 mg in associazione con insulina glargine, mentre non è stata riportata alcuna ipoglicemia severa con placebo.

Risultato di uno studio della durata di 28 settimane di dulaglutide, confrontata con placebo, come terapia di associazione ad insulina glargine titolata

^‡‡ p <0,001 per superiorità di dulaglutide rispetto a placebo, con errore di tipo 1 totale controllato

** p <0,001 dulaglutide rispetto al placebo

Terapia di associazione con insulina prandiale, con o senza metformina

In questo studio, pazienti in trattamento con 1 o 2 iniezioni al giorno di insulina prima dell'ingresso nello studio hanno sospeso il loro regime insulinico pre-studio e sono stati randomizzati a Trulicity 1,5 mg o 0,75 mg somministrato una volta a settimana o insulina glargine una volta al giorno, in associazione con insulina prandiale Lispro 3 volte al giorno, con o senza metformina. A 26 settimane Trulicity è risultato superiore a insulina glargine nel ridurre l'Hba1c. Questo effetto è stato mantenuto a 52 settimane ed è stato accompagnato da una significativa perdita di peso rispetto a insulina glargine, con cui è stato osservato un aumento di peso nel corso dello studio. Inoltre, una proporzione maggiore di pazienti trattati con Trulicity ha raggiunto i target di HbA1c <7,0% e ≤6,5% a 26 settimane e <7% a 52 settimane rispetto ad insulina glargine. Il tasso di ipoglicermia sintomatica documentata è stato di 31,06 episodi/paziente/anno con Trulicity 1,5 mg, 35,66 episodi/paziente/anno con Trulicity 0,75 mg e 40,95 episodi/paziente/anno con insulina glargine. Dieci pazienti hanno riportato ipoglicemia severa con Trulicity 1,5 mg, sette con Trulicity 0,75 mg e 15 con insulina glargine.

I tassi (episodi/paziente/anno) di ipoglicemie notturne sono stati di 7,99 con insulina glargine, 3,94 con Trulicity 0,75 mg e 3,61 con Trulicity 1,5 mg.

Risultati di uno studio della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, in cui le due dosi di dulaglutide sono state confrontate con insulina glargine

^†† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a insulina glargine, valutata soltanto per l'HbA1c

⁺ La dose di insulina glargine è stata aggiustata ricorrendo a un algoritmo con l'obiettivo di una glicemia a digiuno di 4,0-5,5 mmol/l.

Studio di outcome cardiovascolare

Lo studio a lungo termine di outcome cardiovascolare con Trulicity era uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco. I pazienti con diabete di tipo 2, oltre al trattamento standard per il diabete di tipo 2, sono stati sottoposti a un trattamento con Trulicity 1,5 mg (4949) o placebo (4952). Il periodo mediano di follow-up dello studio è stato di 5,4 anni.

L'età media era di 66.2 anni, il BMI medio era di 32,3 kg/m² e il 46,3% dei pazienti erano femmine.

Lo studio comprendeva pazienti nelle seguenti tre categorie di rischio: 2.892 (29,2%) pazienti ≥50 anni con malattia cardiovascolare accertata (per es. infarto miocardico) 2.965 (299%) pazienti ≥55 anni con malattia cardiovascolare subclinica (per es. evidenza di una ischemia cardiaca o >50% stenosi coronarica) e 3.725 (37,6%) pazienti ≥60 anni con ≥2 fattori di rischio cardiovascolare (per es. fumo o ipertensione).

Il valore basale medio di HbA1c era del 7,2%. La maggior parte dei pazienti aveva un valore basale di HbA1c compreso fra 6,0% e 8,9% (10° e 90° percentile). La durata media del diabete era di 10,5 anni. Il braccio di trattamento di Trulicity comprendeva pazienti ≥65 anni (n = 2619; 52,9%) e ≥75 anni (n = 484; 9,7%) e pazienti con insufficienza renale lieve (n = 2435; 50,2%), moderata (n = 1031; 21,3) %) o grave (n = 50; 1,1%)

L'endpoint primario è stato il tempo intercorso fra la randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto cardiaco non fatale o ictus non fatale. Lo stato al momento dell'endpoint primario o lo stato vitale al termine dello studio è confermato per il 99,7% dei partecipanti che sono stati randomizzati a Trulicity e placebo. Trulicity è stato superiore nella prevenzione dei MACE rispetto al placebo (Figura 1). I pazienti trattati con Trulicity avevano un tasso MACE inferiore rispetto a quelli a cui era stato somministrato placebo [HR: 0,88; 95% CI (0,79, 0,99]). Ogni componente dei MACE ha contribuito alla riduzione dei MACE, come mostrato in Figura 2. L'efficacia di Trulicity è stata coerente fra diversi sottogruppi, compreso fra HbA1c di partenza, genere, durata del diabete, età e GFR.

L'analisi per sottogruppi in base alle categorie di rischio cardiovascolari ha evidenziato i seguenti risultati: pazienti ≥50 anni con malattia cardiovascolare accertata [18,3% dei pazienti trattati con Trulicity con MACE vs. 20,7% dei pazienti cui era stato somministrato placebo, HR: 0,87; 95% CI (0,74, 1,03)], pazienti ≥55 anni con malattia cardiovascolare subclinica [10,2% vs. 12,3%, HR: 0,81; 95% CI (0.65, 1,01)] e pazienti ≥60 anni con ≥2 fattori di rischio cardiovascolare [8,9% vs. 9,1%, HR: 0,96; 95% CI (0,78, 1,19).

Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier del periodo fino alla prima comparsa dell'endpoint combinato: morte cardiovascolare, infarto cardiaco non fatale o ictus non fatale nello studio a lungo termine sull'outcome cardiovascolare di soggetti trattati con Trulicity.

Figura 2: Forest Plot dell'analisi dell'endpoint cardiovascolare primario e dei singoli componenti morte cardiovascolare, MI non fatale e ictus non fatale.

Con Trulicity rispetto al placebo in aggiunta alla terapia standard, è stata osservata una riduzione significativa e continuativa del valore di HbA1c dall'inizio dello studio al mese  60 (-0,29% vs. 0,22%; differenza di trattamento stimata – 0,51% [-0,57; -0,45]; p <0,001) . Nel gruppo di trattamento con Trulicity, sono stati significativamente meno i pazienti che hanno ricevuto un ulteriore intervento glicemico rispetto al placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p <0,001).

Pressione arteriosa

Gli effetti di Trulicity sulla pressione arteriosa sono stati valutati tramite monitoraggio ambulatoriale in uno studio su 755 pazienti con diabete di tipo 2. A 16 settimane dall'inizio dello studio, la terapia con Trulicity ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo (dose di 1,5 mg: -2,8 mmHg [97,3%, CI -4,6, -1,0]; dose di 0,75 mg: -1,1 mmHg [97,3%, CI -2,8, 0,7]).

Non è stata osservata alcuna differenza nella pressione arteriosa diastolica. La valutazione finale dello studio a 26 settimane ha evidenziato risultati simili per la pressione arteriosa sistolica e diastolica.

Uso nei pazienti con disturbi della funzionalità renale

In uno studio della durata di 52 settimane, Trulicity 1,5 mg e 0,75 mg sono stati confrontati con insulina glargine come terapia di associazione a insulina lispro prandiale per valutare l'azione anti-iperglicemica in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica da moderata a severa (eGFR [secondo CKD-EPI] <60 e ≥15 ml/min/1,73 m²). Al basale, il valore medio di eGFR era di 38 ml/min/1,73 m² e il 30% dei pazienti aveva un eGFR <30 ml/min/1,73 m². L'endpoint primario era la variazione dell'HbA_1C dall'inizio dello studio a 26 settimane: entrambi i bracci Trulicity (1,5 mg e 0,75 mg) sono risultati non inferiori al braccio insulina glargine (differenza della variazione dell'HbA_1C [95% CI]: -0,05% [-0,26%, 0,15%] per 1,5 mg e 0,02% [-0,18%, 0,22%] per 0,75 mg). Ciò è stato confermato anche dai risultati dopo un trattamento di 52 settimane.

Farmacocinetica

Assorbimento

A seguito della somministrazione sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2, dulaglutide raggiunge il picco di concentrazione plasmatica in 48 ore. Dopo somministrazioni sottocutanee multiple della dose di dulaglutide 1,5 mg in pazienti con diabete di tipo 2, i valori medi dell'esposizione di picco (C_max) e di quella totale (AUC) sono stati di circa 114 ng/ml e 14 000 ngh/ml. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte tra 2-4 settimane quando dulaglutide (1,5 mg) è stato somministrato una volta a settimana. L'accumulo è stato di circa il 56% dopo somministrazione multipla.

La farmacocinetica di dulaglutide è stata lineare nel tempo. Nell'intervallo di dosaggi fra 0,5 mg e 1,5 mg, l'esposizione di dulaglutide è aumentata del 20% circa in meno rispetto a un incremento proporzionale.

L'esposizione a seguito di somministrazione sottocutanea di una dose singola di dulaglutide 1,5 mg nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio è stata comparabile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato, rispettivamente, di 19,2 l e di 17,4 l.

Metabolismo

Si presume che dulaglutide venga degradato nelle sue componenti amminoacidiche attraverso il generale processo di catabolismo proteico.

Eliminazione

La clearance apparente media allo stato stazionario è stata di 0,111 l/h per la dose da 0,75 mg e di 0,107 l/h per la dose da 1,5 mg.

L'emivita di eliminazione di dulaglutide è di circa 5 giorni per entrambi i dosaggi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di dulaglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica. Questi ultimi hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'esposizione a dulaglutide fino al 30% e al 33% della C_max media e dell'AUC rispetto ai soggetti di controllo sani. In generale, è stato osservato un aumento del t_max di dulaglutide con l'aumentare della compromissione epatica. Tuttavia, non è stato osservato nessun trend nell'esposizione a dulaglutide in relazione al grado di compromissione epatica. Questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti.

Disturbi della funzionalità renale

Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in pazienti con compromissione della funzionalità renale di diverso grado e sono risultate generalmente comparabili tra i soggetti sani e i pazienti con compromissione renale da lieve a severa (CrCl <30 ml/min), inclusa la malattia renale in fase terminale (richiedente dialisi).

Anziani (≥65 anni)

L'età non ha un effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di dulaglutide.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi che abbiano caratterizzato le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide in pazienti pediatrici.

Sesso e origine etnica

Il sesso e l'origine etnica non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di dulaglutide.

Peso corporeo o indice di massa corporea

Analisi farmacocinetiche hanno mostrato una relazione inversa statisticamente significativa tra il peso corporeo o l'indice di massa corporea (BMI) e l'esposizione a dulaglutide, sebbene non vi sia stato un impatto clinicamente rilevante del peso o del BMI sul controllo glicemico.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology o tossicità a dosi ripetute, ad eccezione degli aspetti di seguito menzionati.

Nell'ambito di studi di safety pharmacology e tossicità di dulaglutide condotti nelle scimmie sono stati osservati incrementi non unitari della frequenza cardiaca e dell'intervallo QT corretto.

Dulaglutide ha incrementato le lesioni di fondo del pancreas esocrino nei ratti con diabete a 30 volte l'esposizione clinica umana. Con una dose di 8,15 mg/kg (esposizione stimata come corrispondente a circa 500 volte l'esposizione clinica nell'essere umano), dulaglutide ha aumentato il numero di cellule caliciformi del canale pancreatico nelle scimmie non diabetiche. Tuttavia, non sono emersi segni di pancreatite con necrosi né nei ratti né nelle scimmie.

Per il momento non è possibile escludere in via definitiva un rischio potenziale di pancreatite o di tumore del pancreas nell'uomo.

Mutagenicità

Essendo dulaglutide una proteina ricombinante, non ne è stata valutata la genotossicità.

Cancerogenicità

In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni condotto su ratti, ad un livello di esposizione ≥7 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo l'assunzione di dulaglutide 1,5 mg una volta a settimana, dulaglutide ha provocato un aumento dose-correlato dell'incidenza di tumori tiroidei a cellule C (adenomi e carcinomi combinati). La rilevanza clinica di questi dati per l'uomo è attualmente sconosciuta. In uno studio di carcinogenicità della durata di 6 mesi condotto su topi transgenici non è stata rilevata alcuna risposta cancerogena.

Tossicità per la riproduzione

Studi su animali con dulaglutide non hanno rivelato effetti nocivi diretti sulla fertilità. Con esposizioni ≥37 volte superiori all'esposizione clinica nell'uomo, è stato tuttavia osservato un aumento della mortalità embriofetale. Negli studi di tossicologia riproduttiva condotti su ratte e coniglie gravide, elevate dosi di dulaglutide (corrispondenti da 11 a 44 volte l'esposizione clinica umana in termini di AUC) hanno ridotto la crescita fetale e/o hanno avuto effetti sullo scheletro, molto probabilmente in relazione ad effetti sulla madre (ridotta assunzione di cibo e perdita di peso), senza che sia stata osservata alcuna malformazione fetale. Dosi di dulaglutide in ratti durante la gravidanza e l'allattamento ha provocato un ritardo della crescita nei nati di sesso maschile e femminile e deficit di memoria nei nati di sesso femminile ad esposizione 16 volte maggiore rispetto all'esposizione umana. Dosi di dulaglutide fino a 7mg/kg dal giorno 7 fino al giorno 91 dopo la nascita (equivalenti al giorno 91 a 91 volte l'esposizione umana con una dose di 1,5 mg a settimana) non hanno causato deficit di memoria nei nati di sesso maschile e femminile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non essendo stati eseguiti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservazione temporanea: la penna preriempita può essere conservata non refrigerata fino a 14 giorni a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Seguire attentamente le istruzioni per l'utilizzo della penna preriempita.

Trulicity non deve essere utilizzato se si nota la presenza di particelle o se la soluzione appare torbida e/o colorata.

Trulicity non deve essere utilizzato se è stato congelato.

Numero dell'omologazione

65236 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Dulaglutide.

Excipients

Citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables, q.s. pro 0,5 ml.

Teneur totale en sodium: 0,32 mg/0,5 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable transparente et incolore.

Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg solution injectable en stylo prérempli:

Un stylo pré-rempli à usage unique contient 0,75 mg respectivement 1,5 mg de dulaglutide dans 0,5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Trulicity est indiqué dans le traitement du diabète sucré de type 2 de l'adulte chez qui le diabète n'est pas suffisamment contrôlé par un régime alimentaire et de l'exercice physique:

• en monothérapie, en cas de contre-indication ou d'intolérance à la metformine.
• en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants (voir la section «Efficacité clinique» pour les résultats sur les associations de Trulicity avec d'autres hypoglycémiants étudiés dans les essais cliniques).

Trulicity est indiqué dans la prévention d'évènements cardiovasculaires chez des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une affection cardiovasculaire déjà manifeste ou subclinique (voir la section «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Trulicity est de 0,75 mg une fois par semaine. Si l'effet est insuffisant et que le traitement est bien toléré, la dose peut être augmentée à 1,5 mg une fois par semaine (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

La dose peut être administrée à toute heure de la journée, indépendemment des repas.

Lorsque Trulicity est ajouté à un traitement en cours par la metformine et/ou la pioglitazone, la dose de metformine et/ou de pioglitazone peut être conservée. Lorsque Trulicity est ajouté à un traitement en cours par la metformine et/ou un inhibiteur du SGLT-2 (co-transporteur du sodium-glucose de type 2), la dose de metformine et/ou d'inhibiteur du SGLT-2 peut être conservée. Lorsque Trulicity est ajouté à un traitement en cours par une sulfonylurée ou l'insuline, une diminution de la dose de sulfonylurée ou d'insuline devrait être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie.

L'utilisation de Trulicity ne nécessite pas d'auto‑surveillance additionnelle de la glycémie par le patient. Une auto‑surveillance de la glycémie par le patient peut toutefois s'avérer nécessaire pour ajuster la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline. Ceci s'applique en particulier au début du traitement par Trulicity et lors d'une réduction de la dose d'insuline. Il est recommandé de réduire la dose d'insuline par étapes.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Dose retardée

En cas d'oubli, la dose doit être administrée le plus rapidement possible si le délai avant la date de la prochaine dose est d'au moins 3 jours (72 heures). Si la dose suivante est prévue dans moins de 3 jours (72 heures), la dose omise ne doit pas être administrée et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Dans tous les cas, le patient peut ensuite reprendre son rythme hebdomadaire d'administration habituel.

En cas de besoin, le jour de la semaine prévu pour l'injection hebdomadaire peut être changé, dans la mesure où la dernière dose a été administrée au moins 3 jours (72 heures) auparavant.

Populations particulières

Patients âgés (>65 ans)

Aucun ajustement de la dose n'est requis en fonction de l'âge.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) est limitée (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Trulicity chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Utilisation

Trulicity est administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Trulicity ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Trulicity ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique. Le dulaglutide ne remplace pas l'insuline. Il existe des rapports décrivant la survenue d'une acidocétose diabétique chez des patients, dépendants de l'insuline, à la suite d'un arrêt brusque de l'insuline ou d'une rapide réduction de la dose d'insuline (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Maladies gastrointestinales sévères

L'utilisation d'agonistes du récepteur du GLP-1 peut être associée à des effets indésirables gastro-intestinaux, notamment à des nausées, des vomissements et de la diarrhée (voir «Effets indésirables»). Ces événements peuvent entraîner une déshydratation, ce qui peut provoquer une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë. Trulicity n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladie gastro-intestinale sévère, y compris de gastroparésie sévère, et n'est donc pas recommandé chez ces patients.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés lors de l'utilisation d'agonistes du récepteur du GLP‑1, y compris du dulaglutide. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aigüe: fortes douleurs abdominales persistantes. En cas de suspicion de pancréatite, le dulaglutide et les autres médicaments potentiellement déclencheurs doivent être interrompus jusqu'à la fin des investigations. Si le diagnostic de pancréatite est confirmé, le traitement par le dulaglutide doit être durablement arrêté.

Le dulaglutide est associé à une élévation modérée des enzymes pancréatiques (lipase et/ou amylase pancréatique) de 11 à 21% par rapport à la valeur initiale. À elle seule, une élévation des enzymes pancréatiques sans autres symptômes d'une pancréatite aiguë n'évoque pas une pancréatite aiguë.

Des patients avec une anamnèse de pancréatite aiguë ou chronique n'ont pas été traités dans les essais cliniques. Le risque de pancréatite de ces patients ne peut pas être évalué. Une prudence particulière est par conséquent de mise chez ces patients.

Hypoglycémie

Les patients traités par Trulicity en association avec des sulfonylurées ou une insuline peuvent présenter un risque accru d'hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie peut être diminué par une réduction de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline.

Ce médicament contient moins que 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dose, il est donc quasiment «sans sodium».

Interactions

Le dulaglutide retarde la vidange gastrique et peut avoir de ce fait une influence sur l'absorption des médicaments administrés par voie orale. Cela doit notamment être pris en compte lorsque des médicaments dont la fenêtre thérapeutique est étroite sont administrés en même temps que le dulaglutide car une libération accrue due à un temps de séjour gastrique prolongé peut augmenter légèrement l'exposition à ces médicaments.

Effet de Trulicity sur d'autres médicaments

Paracétamol

Après une première dose de 1 et 3 mg de dulaglutide, la C_max du paracétamol a été réduite respectivement de 36 et 50%; le t_max médian a été plus long (de respectivement 3 et 4 heures). Après la co-administration avec une dose allant jusqu'à 3 mg de dulaglutide à l'état d'équilibre (steady-state), aucune différence statistiquement significative de l'AUC_(0‑24), de la C_max ou du t_max du paracétamol n'a été observée. Aucun ajustement de la dose de paracétamol n'est donc nécessaire lorsqu'il est administré avec le dulaglutide.

Atorvastatine

La co-administration (à jeun) de dulaglutide et d'atorvastatine a réduit la C_max et l'AUC_(0‑∞) de l'atorvastatine et de son principal métabolite l'o‑hydroxyatorvastatine, jusqu'à 70% et 21%. Le t_1/2 moyen de l'atorvastatine et de l'o‑hydroxyatorvastatine a été prolongé respectivement de 17% et 41% après l'administration de dulaglutide. Ces observations ne sont pas considérées comme significatives d'un point de vue clinique. Aucun ajustement de la dose d'atorvastatine n'est donc nécessaire lorsqu'elle est administrée avec le dulaglutide.

Digoxine

Après la co-administration (à jeun) de digoxine à l'état d'équilibre (steady-state) avec 2 doses consécutives de dulaglutide, l'exposition globale (AUC_τ) et le t_max de la digoxine sont restés inchangés alors que la C_max a diminué jusqu'à 22%. Ces changements ne devraient pas avoir de conséquences cliniques. Aucun ajustement de la dose de digoxine n'est donc nécessaire lorsqu'elle est administrée avec le dulaglutide.

Antihypertenseurs

La co-administration (à jeun) de plusieurs doses de dulaglutide avec du lisinopril à l'état d'équilibre n'a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif de l'AUC ou de la C_max du lisinopril. Un retard statistiquement significatif du t_max du lisinopril d'environ 1 heure a été observé au jour 3 et au jour 24 de l'étude. L'administration concomitante d'une dose unique de dulaglutide avec le métoprolol a donné lieu à une augmentation de l'AUC et de la C_max du métoprolol respectivement de 19% et 32%. Bien que le t_max du métoprolol ait été retardé d'une heure, ce changement n'était pas statistiquement significatif. Les changements n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs; aucun ajustement de la dose de lisinopril ou de métoprolol n'est donc nécessaire lorsqu'ils sont administrés avec le dulaglutide.

Warfarine

Après co-administration de dulaglutide et d'une dose unique de 10 mg de warfarine, l'exposition des isomères S et R de la warfarine et la C_max de la R-warfarine n'ont pas été modifiées; la C_max de la S- warfarine a diminué de 22%. Le t_max de la S-warfarine a été retardé de 4 heures et le t_max de la R-warfarine de 6 heures. Ces changements ne sont pas considérés comme significatifs d'un point de vue clinique. Aucun ajustement de la dose de warfarine n'est donc nécessaire lorsqu'elle est administrée avec le dulaglutide. Il n'a pas été réalisé d'études d'interaction avec la phenprocoumone et l'acénocoumarol.

Contraceptifs oraux

La co-administration de dulaglutide avec un contraceptif oral (norgestimate 0,18 mg/éthinylestradiol 0,025 mg) n'a pas affecté l'AUC globale de la norelgestromine et de l'éthinylestradiol. Des réductions statistiquement significatives de la C_max de 26% et 13% et des retards du t_max de 2 heures et 0,3 heures ont été observées respectivement pour la norelgestromine et l'éthinylestradiol. Ces observations ne sont pas considérées comme significatives d'un point de vue clinique. Aucun ajustement de la dose de contraceptif oral n'est donc nécessaire lorsqu'il est administré avec le dulaglutide.

Metformine

Après co-administration de plusieurs doses de dulaglutide avec de la metformine (formulation à libération immédiate) à l'état d'équilibre (steady-state), l'AUC_τ de la metformine a augmenté jusqu'à 15% et la C_max a diminué jusqu'à 12%, sans changement du t_max. Ces changements correspondent au retard de la vidange gastrique provoqué par le dulaglutide et restent compris dans la variabilité pharmacocinétique de la metformine; ils ne sont donc pas considérés comme significatifs d'un point de vue clinique. Aucun ajustement de la dose de la metformine à libération immédiate n'est donc nécessaire lorsqu'elle est administrée avec le dulaglutide.

Sitagliptine

L'exposition à la sitagliptine n'a pas été affectée par l'administration concomitante d'une dose unique de dulaglutide. Après l'administration concomitante de 2 doses consécutives de dulaglutide, l'AUC_(0-τ) et la C_max de la sitagliptine ont diminué respectivement d'environ 7,4% et 23,1%. Le t_max de la sitagliptine a été allongé d'environ 0,5 heure après l'administration concomitante de dulaglutide par rapport à l'administration de sitagliptine seule.

La sitagliptine peut produire une inhibition allant jusqu'à 80% de la DPP-4 sur une période de 24 heures. L'administration concomitante de dulaglutide et de sitagliptine a entraîné des augmentations respectives de l'AUC_(0-τ) et de la C_max du dulaglutide d'environ 38% et 27%; le t_max médian a été allongé d'environ 24 heures. Par conséquent, le dulaglutide présente un niveau de protection élevé contre l'inactivation par la DPP‑4 (voir «Efficacité clinique»).

Effet d'autres médicaments sur Trulicity

Immunoglobulines administrées par voie intraveineuse

L'effet de l'administration intraveineuse d'immunoglobulines sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du dulaglutide n'a pas été étudié. On ne peut donc pas exclure une réduction de la durée de l'effet du dulaglutide lors de l'administration intraveineuse concomitante d'immunoglobulines.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dulaglutide pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque possible chez l'être humain n'est pas connu. Par conséquent, l'utilisation du dulaglutide n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le dulaglutide est excrété dans le lait maternel. On ne peut exclure un risque pour le nouveau-né ou l'enfant. Des jeunes rats traités avec le dulaglutide pendant la gestation et l'allaitement ont présenté une réduction de poids et des déficits mnésiques (voir «Données précliniques»). Le dulaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement ou l'allaitement doit être arrêté.

Fertilité

Aucune étude n'a été menée sur l'effet du dulaglutide sur la fertilité chez l'être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur l'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines. Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines lorsque Trulicity est utilisé en association avec une sulfonylurée ou une insuline.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études initiales d'enregistrement de phases II et III terminées, 4006 patients ont reçu Trulicity seul ou en association avec d'autres antidiabétiques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et après la mise sur le marché ont été de nature gastro-intestinale, incluant nausées, vomissements et diarrhées. En général, ces effets ont été d'intensité légère à modérée.

Les résultats de l'étude à long terme cardiovasculaire menée chez 4949 patients qui ont reçu Trulicity et ont été observés sur une période médiane de 5,4 ans ont corroboré ces résultats.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des évaluations pendant toute la durée des études cliniques de phase II et de phase III, de l'étude cardiovasculaire et des annonces d'effets indésirables qui ont suivi la mise sur le marché. Ils sont présentés selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et par ordre décroissant de fréquence (très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100; <1/10; occasionnel: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10'000, <1/1000; très rare: <1/10'000). Dans chaque groupe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence.

La fréquence des événements a été calculée à partir de leur incidence dans les études d'enregistrement de phase II et de phase III.

Affections du système immunitaire

Rare: réactions anaphylactiques.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (12,9% avec 0,75 mg et 21,2% avec 1,5 mg), diarrhée (10,7% avec 0,75 mg et 13,7% avec 1,5 mg), vomissements (11,5% avec 1,5 mg de dulaglutide), douleurs abdominales (10,2% avec 1,5 mg de dulaglutide).

Fréquent: vomissements (avec 0,75 mg de dulaglutide), diminution de l'appétit, dyspepsie, constipation, douleurs abdominales (avec 0,75 mg de dulaglutide), flatulence, météorisme, reflux gastro-œsophagien, éructation.

Rare: pancréatite aiguë.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent:

Hypoglycémie* en cas d'utilisation concomitante avec une sulfonylurée ou de l'insuline:

• avec la metformine plus glimépiride (39,0% avec 0,75 mg et 40,3% avec 1,5 mg de dulaglutide).
• avec le glimépiride (11,3% avec 1,5 mg de dulaglutide).
• avec l'insuline prandiale (85,3% avec 0,75 mg et 80% avec 1,5 mg de dulaglutide).
• avec l'insuline basale (35,3% avec 1,5 mg de dulaglutide).

Hypoglycémie* sans utilisation concomitante d'une sulfonylurée ou d'insuline:

• avec la metformine (10,9% avec 1,5 mg de dulaglutide).

Fréquent:

Hypoglycémie* sans utilisation concomitante d'une sulfonylurée ou d'insuline:

• en monothérapie.
• avec la metformine plus pioglitazone.
• avec la metformine (avec 0,75 mg de dulaglutide).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue.

Occasionnel: réactions au site d'injection.

Investigations

Fréquent: tachycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire (bloc AV) de 1^er degré.

* Hypoglycémie symptomatique documentée avec glucose sanguin ≤3,9 mmol/l.

Description de certains effets indésirables

Hypoglycémie

Lorsque Trulicity a été utilisé en monothérapie ou en association avec de la metformine seule ou de la metformine et de la pioglitazone, les taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées ont été de 0,14 à 0,18 événement/patient/an sous Trulicity 0,75 mg et de 0,19 à 0,62 événement/patient/an sous Trulicity 1,5 mg; aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté. Lorsque Trulicity 1,5 mg a été utilisé avec une sulfonylurée seule, les taux ont été de 0,90 événement/patient/an. Lorsque Trulicity a été utilisé en association avec une sulfonylurée plus metformine, les taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées ont été de 1,67 événement/patient/an avec les deux dosages.

Lorsque Trulicity 1,5 mg a été utilisé en association avec une insuline basale, le taux a été de 3.,8 événements/patient/an. Lorsque Trulicity a été utilisé en association avec une insuline prandiale, les taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées ont été de 35,66 événements/patient/an sous dulaglutide 0,75 mg et de 31,06 événements/patient/an sous dulaglutide 1,5 mg.

Les taux d'hypoglycémies sévères ont été respectivement de 0 et 0,01 événement/patient/an pour le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg en association avec une sulfonylurée plus metformine. Il n'y a pas eu d'épisode d'hypoglycémie sévère avec une sulfonylurée seule. Les taux d'hypoglycémie sévère ont été de 0,01 événement/patient/an avec le dulaglutide 1,5 mg en association avec l'insuline glargine et respectivement de 0,05 et 0,06 événement/patient/an pour le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg en association avec une insuline prandiale.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les effets indésirables gastro-intestinaux (nausée, vomissements, diarrhée et autres) ont été généralement d'intensité légère à modérée. Ils ont été principalement rapportés au cours des 2 premières semaines de traitement puis ils ont rapidement diminué au cours des 4 semaines suivantes. Le taux est ensuite resté relativement stable pendant le reste de la durée du traitement.

Ces effets indésirables étaient dépendants de la dose: sous 0,75 mg, 34,5% des patients des études ont présenté ≥1 effet indésirable gastro-intestinal, sous 1,5 mg la proportion était de 43,9%.

Lors des études de pharmacologie clinique réalisées chez des patients atteints de diabète de type 2 sur une durée allant jusqu'à 6 semaines, la majorité des effets indésirables gastro-intestinaux ont été observés au cours des 2 à 3 premiers jours après la dose initiale et ont diminué avec les doses suivantes.

Réactions au site d'injection

Des effets indésirables au site d'injection, à médiation immunitaire potentielle (par ex. éruption cutanée, érythème), ont été signalés chez 0,7% des patients qui recevaient Trulicity; les événements ont été généralement d'intensité légère.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, des anticorps anti-dulaglutide sont apparus chez 1,6% des patients pendant le traitement au dulaglutide. Les patients développant des anticorps anti-dulaglutide présentaient généralement des titres faibles. Les données des études de phase III n'ont pas montré d'impact négatif des anticorps anti‑dulaglutide sur l'efficacité (HbA1c).

Hypersensibilité

Lors des études cliniques de phases II et III, des événements d'hypersensibilité systémique (par ex. urticaire, angio-œdème) ont été rapportés chez 0,5% des patients traités par le dulaglutide. Aucun des patients ayant présenté une hypersensibilité systémique n'a développé des anticorps dirigés contre le dulaglutide.

Augmentation de la fréquence cardiaque

Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg sont associés à des augmentations dose-dépendantes de la fréquence cardiaque, de 2 à 4 battements par minute (bpm) et une incidence de tachycardies sinusales avec augmentation de la fréquence cardiaque ≥15 bpm de 1,3% et 1,4% respectivement.

Bloc auriculo-ventriculaire de premier degré/allongement de l'intervalle PR

Trulicity est associé avec de légères augmentations de l'intervalle PR de 2 à 3 msec en moyenne par rapport à la valeur à l'inclusion et une fréquence de blocs auriculo-ventriculaires de premier degré de 1,5% et 2,4% pour le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg respectivement.

Évaluation cardio-vasculaire

Au total, 51 patients (dulaglutide: 26 sur 3885; toutes les substances de comparaison: 25 sur 2125) ont eu au moins un événement cardio-vasculaire (décès d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel ou hospitalisation en raison d'un angor instable). L'analyse statistique de ces résultats a montré que le risque cardio-vasculaire sous dulaglutide n'était pas augmenté par rapport aux traitements de référence (HR: 0,57; IC ajusté à 98,02% [0,30, 1,10]; p=0,046).

Arrêt du traitement suite à un effet indésirable

Lors d'études de 26 semaines, la fréquence des arrêts de traitement suite à des effets indésirables a été de 2,6% avec Trulicity 0,75 mg et de 6,1% avec Trulicity 1,5 mg, par rapport à 3,7% pour le placebo. Pendant toute la durée de l'étude (104 semaines au maximum), la fréquence des arrêts de traitement suite à des effets indésirables a été de 5,1% avec Trulicity 0,75 mg et de 8,4% avec Trulicity 1,5 mg. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant un arrêt du traitement ont été les nausées (1,0% avec 0,75 mg; 1,9% avec 1,5 mg), diarrhées (0,5% avec 0,75 mg; 0,6% avec 1,5 mg) et vomissements (0,4% avec 0,75 mg; 0,6% avec 1,5 mg); ils ont été généralement rapportés au cours des 4 à 6 premières semaines.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les effets indésirables liés à un surdosage avec le dulaglutide observés au cours des études cliniques ont été des troubles gastro-intestinaux et une hypoglycémie. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être mis en place en fonction des symptômes cliniques du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BJ05

Mécanisme d'action

Le dulaglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) à action prolongée. La molécule comprend deux peptides identiques liés par des ponts disulfures, chacune contenant une séquence analogue à celle du GLP-1 humain modifiée, liée de manière covalente par un petit pont peptidique à la chaîne lourde (fragment Fc) d'une immunoglobuline humaine G4 (IgG4) modifiée. La partie du dulaglutide analogue du GLP-1 présente une homologie d'environ 90% avec le GLP-1 natif humain. Le GLP-1 natif a une demi-vie de 1,5 à 2 minutes du fait de sa dégradation par la DPP-4 et de la clairance rénale. Contrairement au GLP-1 natif, le dulaglutide est protégé de la dégradation par la DPP-4 et sa grande taille ralentit son absorption et réduit sa clairance rénale. Ces caractéristiques structurelles donnent lieu à une formulation soluble à la demi-vie prolongée de 4,7 jours, ce qui permet une administration sous-cutanée hebdomadaire. De plus, la molécule de dulaglutide a été conçue pour empêcher la réponse immunitaire dépendante du récepteur Fcγ et réduire son potentiel immunogène.

Le dulaglutide présente plusieurs propriétés anti-hyperglycémiantes du GLP-1. En présence de concentrations élevées de glucose, le dulaglutide augmente l'AMP cyclique (AMPc) intracellulaire dans les cellules bêta du pancréas, ce qui entraîne la sécrétion d'insuline. Le dulaglutide inhibe la sécrétion de glucagon, qui est élevée chez les patients diabétiques de type 2. Des concentrations de glucagon plus faibles entraînent une diminution de la production de glucose hépatique. Le dulaglutide ralentit également la vidange gastrique.

Pharmacodynamique

Chez les patients atteints de diabète de type 2, le dulaglutide améliore le contrôle glycémique grâce aux effets prolongés de la diminution des concentrations de glucose à jeun, avant et après les repas dès la première administration du médicament; l'effet est maintenu pendant l'intervalle d'injection hebdomadaire.

Une étude pharmacodynamique avec Trulicity a permis d'observer, chez des patients atteints de diabète de type 2, un rétablissement de la première phase de la sécrétion d'insuline à un niveau dépassant ceux observés chez des sujets sains sous placebo et une amélioration de la deuxième phase de la sécrétion d'insuline en réponse à l'administration d'un bolus intraveineux de glucose.

Conformément à son profil pharmacocinétique, le dulaglutide a un profil pharmacodynamique adapté à une administration hebdomadaire (voir «Pharmacocinétique»).

Efficacité clinique

Contrôle glycémique

La tolérance et l'efficacité de Trulicity ont été étudiées dans neuf études contrôlées et randomisées de phase III incluant 6193 patients atteints de diabète de type 2. Parmi eux, 1206 patients avaient 65 ans et plus, et parmi ces patients 119 avaient 75 ans et plus. Ces études ont inclus 3808 patients traités par le dulaglutide, dont 2250 traités par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine et 1558 traités par Trulicity 0,75 mg une fois par semaine. Dans toutes les études, Trulicity a entrainé des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique, mesurées par le taux d'hémoglobine glyquée A1c (HbA1c).

Monothérapie

Une monothérapie avec Trulicity a été comparée à la metformine dans une étude avec comparateur actif d'une durée de 52 semaines. Au bout de 26 semaines, Trulicity a été supérieur à la metformine (1500‑2000 mg/jour) dans la réduction de l'HbA1c (valeur moyenne initiale 7,6%). Un pourcentage significativement plus élevé de patients sous Trulicity a atteint la valeur cible d'HbA1c de <7,0% et de ≤6,5% en comparaison avec la metformine au bout de 26 semaines. Ces effets se sont maintenus jusqu'à la 52^e semaine. Le taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées a été de 0,62 épisode/patient/an sous Trulicity 1,5 mg, de 0,15 épisode/patient/an sous Trulicity 0,75 mg et de 0,09 épisode/patient/an sous metformine. Des hypoglycémies sévères n'ont pas été constatées.

Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines en monothérapie versus comparateur actif, comparant deux dosages de dulaglutide à la metformine

^†† Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la metformine, évaluée seulement pour l'HbA1c.

^† Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,025, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé à la metformine, évaluée seulement pour l'HbA1c.

Association avec la metformine

La sécurité et l'efficacité de Trulicity ont été examinées dans une étude contrôlée avec placebo et comparateur actif (sitagliptine 100 mg, une fois par jour), d'une durée de 104 semaines, en association avec la metformine. Au bout de 26 semaines, le traitement par Trulicity a entrainé une plus forte réduction de l'HbA1c que le placebo. Au bout de 52 semaines, la baisse de l'HbA1c sous Trulicity était également supérieure à celle induite par la sitagliptine, avec une proportion significativement plus élevée de patients atteignant les valeurs cibles d'HbA1c <7,0% et ≤6,5%. Le traitement par Trulicity a en outre induit une réduction significativement plus importante du glucose plasmatique à jeun mesuré et du poids corporel, par rapport à la sitagliptine. Ces effets se sont maintenus jusqu'à la fin de l'étude (104 semaines). Le taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées sous Trulicity 1,5 mg, Trulicity 0,75 mg et sitagliptine s'est élevé respectivement à 0,19, 0,18 et 0,17 épisode/patient/an. Aucune hypoglycémie sévère n'a été rapportée sous Trulicity.

Résultats d'une étude contrôlée versus placebo et comparateur actif de 104 semaines comparant deux dosages de dulaglutide à la sitagliptine

^†† Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la sitagliptine, évaluée seulement pour l'HbA1c, aux semaines 52 et 104.

^‡‡ Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c.

Association avec la metformine et une sulfonylurée

Dans une étude avec comparateur actif d'une durée de 78 semaines, Trulicity a été comparé à l'insuline glargine, tous deux en association avec la metformine et une sulfonylurée (glimépiride). Au bout de 52 semaines, Trulicity a été supérieur à l'insuline glargine pour abaisser l'HbA1c; cette supériorité s'est maintenue jusqu'à la fin des 78 semaines. Cet effet s'est accompagné d'un pourcentage significativement plus élevé de patients qui atteignaient des valeurs cibles d'HbA1c <7,0% et ≤6,5% au bout de 52 (contrôle principal) et 78 semaines (contrôle final).

Durant les 52 premières semaines, les patients sous Trulicity ont perdu en moyenne 1,87 kg alors que les patients sous insuline glargine ont gagné 1,44 kg; cet effet s'est maintenu jusqu'à la 78^e semaine. Le taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées a été de 1,67 épisode/patient/an sous Trulicity 1,5 mg, de 1,67 sous Trulicity 0,75 mg et de 3,02 épisodes/patient/an sous insuline glargine. Deux cas d'hypoglycémies sévères ont été observés sous Trulicity 1,5 mg, aucun cas sous Trulicitiy 0,75 mg et deux cas sous insuline glargine. Les taux (épisodes/patient/an) d'hypoglycémies nocturnes ont été de 1,8 sous insuline glargine, de 0,59 sous Trulicity 0,75 mg et de 0,74 sous Trulicity 1,5 mg.

Résultats d'une étude contrôlée de 78 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine

^†† Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c.

^† Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,025, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c.

⁺ Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible <5,6 mmol/l.

Association avec une sulfonylurée

La sécurité et l'efficacité du dulaglutide en association avec la sulfonylurée glimépiride ont été étudiées dans une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines. Le traitement par Trulicity 1,5 mg a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo au bout de 24 semaines (différence HbA1c LSM [95% CI] de-1,27 [-1,57, -0,97]). Avec Trulicity 1,5 mg, le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c <7,0% et ≤6,5% au bout de 24 semaines a été significativement plus élevé qu'avec le placebo.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et avec placebo ont été respectivement de 0,90 et 0,04 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec Trulicity ni avec le placebo.

Résultats d'une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo comparant le dulaglutide en association avec le glimépiride

^‡‡ p <0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée

** p <0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo

Association avec un inhibiteur du SGLT-2 avec ou sans metformine

Une étude de 24 semaines à trois bras contrôlée par placebo a évalué l'efficacité du dulaglutide (1,5 mg et 0,75 mg une fois par semaine) chez des patients déjà traités avec un inhibiteur du SGLT-2 (avec ou sans metformine) et n'ayant pas un contrôle adéquat de la glycémie (HbA1c ≥7,0% - ≤9,5%). Le critère d'évaluation principal était la diminution du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 24 (ΔHbA1c). Comparé au contrôle placebo, l'effet hypoglycémiant (ΔHbA1c) était statistiquement significativement supérieur dans les deux bras Trulicity (différence moyenne [IC 95%] pour 1,5 mg -0,82% [-1,00, -0,64] et 0,75 mg -0,69% [-0,86, -0,51]). De plus, dans les deux bras Trulicity (1,5 mg et 0,75 mg), une proportion significativement supérieure au contrôle placebo a atteint la valeur cible de HbA_1c <7,0% (71,5% et 61,8% contre 32,5%, p <0,001).

Association avec la metformine et la pioglitazone

Dans une étude contrôlée avec placebo et comparateur actif (exénatide deux fois par jour), tous deux en association avec la metformine et la pioglitazone, Trulicity a démontré sa supériorité pour améliorer l'HbA1c par rapport au placebo au bout de 26 semaines. En outre, Trulicity a entraîné une réduction de l'HbA1c supérieure à celle induite par l'exénatide au bout de 26 et 52 semaines. Cet effet s'est accompagné d'une baisse significativement plus importante de la glycémie à jeun et un pourcentage plus important de patients ont atteint des valeurs cibles d'HbA1c <7,0% et ≤ à 6,5% au bout de 26 et 52 semaines. La perte de poids a été comparable sous Trulicity et sous exénatide. Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentés avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et l'exénatide deux fois par jour ont été respectivement de 0,19, 0,14 et 0,75 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé sous Trulicity et deux cas d'hypoglycémie sévère ont été observés avec l'exénatide deux fois par jour.

Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'exénatide

^†† Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé l'exénatide, évaluée seulement pour l'HbA1c

^‡‡ Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c

⁺ Dosage de l'exénatide: 5 µg 2 fois par jour pendant les 4 premières semaines, puis 10 µg 2 fois par jour

En association avec l'insuline basale titrée, avec ou sans metformine

Dans une étude contrôlée contre placebo de 28 semaines, Trulicity 1,5 mg a été comparé au placebo en association avec de l'insuline glargine basale titrée (88% avec et 12% sans metformine) pour étudier l'effet sur le contrôle glycémique et la sécurité. Pour optimiser la dose d'insuline glargine, les deux groupes étaient titrés pour cibler une glycémie à jeun <5,6 mmol/l. La dose moyenne initiale d'insuline glargine était de 37 unités/jour pour les patients recevant le placebo et de 41 unités/jour pour les patients recevant Trulicity 1,5 mg. Les doses initiales d'insuline glargine chez les patients ayant un HbA1c <8,0% étaient réduites de 20%. A la fin des 28 semaines de traitement, la dose était de 65 unités/jour pour les patients recevant le placebo et de 51 unités/jour pour les patients recevant Trulicity 1.5 mg. A la 28^e semaine, le traitement par Trulicity 1.5 mg une fois par semaine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (différence HbA1c LSM [95% CI] de -0,77 [-0,97, -0,56]) et à un pourcentage significativement plus élevé de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c <7.0% et ≤6.5%.

Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée ont été de 3,38 épisodes/patient/an avec Trulicity 1,5 mg comparé à 4,38 épisodes/patient/an avec le placebo. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient avec Trulicity 1,5 mg en association à l'insuline glargine, et aucune n'a été rapportée avec le placebo.

Résultats d'une étude de 28 semaines comparant le dulaglutide au placebo en association avec de l'insuline glargine titrée

^‡‡ p <0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée

** p <0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo

Association avec l'insuline prandiale, avec ou sans metformine

Dans cette étude, des patients traités par 1 ou 2 injections quotidiennes d'insuline avant l'entrée dans l'étude ont arrêté leur traitement d'insuline préalable et ont été randomisés pour recevoir soit Trulicity une fois par semaine 1,5 mg ou 0,75 mg, soit de l'insuline glargine une fois par jour, en association avec de l'insuline prandiale lispro trois fois par jour, avec ou sans metformine. Au bout de 26 semaines, la baisse d'HbA1c sous Trulicity a été supérieure à celle observée sous l'insuline glargine. Cet effet était maintenu à la fin des 52 semaines de l'étude. Cet effet s'est accompagné d'une perte de poids significative par rapport à l'insuline glargine, avec laquelle une prise pondérale a été observée au cours de l'étude. De même, un pourcentage plus important de patients ont atteint des valeurs cibles d'HbA1c <7,0% et ≤6,5% au bout de 26 semaines et <7,0% au bout de 52 semaines dans le groupe Trulicity que dans le groupe insuline glargine. Le taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées a été de 31,06 épisodes/patient/an sous Trulicity 1,5 mg, de 35,66 épisodes/patient/an sous Trulicity 0,75 mg et de 40,95 épisodes/patient/an sous insuline glargine. Sous Trulicity 1,5 mg, 10 patients ont rapporté des hypoglycémies sévères, sous Trulicity il y a eu 7 patients et 15 sous insuline glargine.

Les taux (épisodes/patient/an) d'hypoglycémies nocturnes ont été de 7,99 sous insuline glargine, de 3,94 sous Trulicity 0,75 mg et de 3,61 sous Trulicity 1,5 mg.

Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine

^†† Valeur p unilatérale ajustée pour tests multiples <0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c

⁺ Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une valeur cible de glycémie à jeun de 4,0-5,5 mmol/l.

Étude d'outcome cardiovasculaire

L'étude à long terme sur l'outcome cardiovasculaire sous Trulicity était une étude clinique en double aveugle, contrôlée avec placebo. Des patients atteints de diabète de type 2 ont reçu, en plus du traitement standard pour leur diabète de type 2, un traitement de Trulicity 1,5 mg (4949) ou un placebo (4952). La durée médiane d'observation de l'étude a été de 5,4 ans.

L'âge moyen était de 66,2 ans, l'IMC moyen s'est élevé à 32,3 kg/m² et 46,3% des patients étaient de sexe féminin.

L'étude a inclus des patients dans les trois catégories de risque suivantes: 2892 (29,2%) patients ≥50 ans souffrant d'affection cardiovasculaire avérée (par ex. infarctus du myocarde), 2965 (29,9%) patients ≥55 ans présentant une affection cardiovasculaire subclinique (par ex. mise en évidence d'une ischémie cardiaque ou >50% de sténose coronarienne) et 3725 (37,6%) patients ≥60 ans qui présentaient ≥2 facteurs de risque cardiovasculaire (par ex. tabagisme ou hypertension artérielle).

La valeur initiale moyenne de l'HbA1c s'est élevée à 7,2%. La majorité des patients avaient une valeur initiale d'HbA1c située entre 6,0% et 8,9% (du 10^e au 90^e percentile). La durée moyenne du diabète était de 10,5 ans. Le bras de traitement avec Trulicity incluait des patients ≥65 ans (n = 2619; 52,9%) et ≥75 ans (n = 484; 9,7%) et des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 2435; 50,2%), modérée (n = 1031; 21,3%) ou sévère (n = 50; 1,1%).

Le critère primaire a été le temps écoulé entre la randomisation et la première survenue d'un évènement cardiovasculaire sévère (MACE): mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel. Le statut au moment del'objectif primaire ou le statut vital à la fin de l'étude a été disponible pour 99,7% des participants qui avaient été randomisés pour recevoir Trulicity ou le placebo. Trulicity était supérieur au placebo dans la prévention des MACE (Figure 1). Les patients traités avec Trulicity avaient un taux de MACE plus bas que ceux traités avec le placebo [HR: 0,88; IC à 95% (0,79, 0,99]). Chacune des composantes du MACE a contribué à la réduction du MACE, comme cela est illustré dans la Figure 2. L'efficacité de Trulicity a été cohérente sur divers sous-groupes, notamment ceux formés en fonction de l'HbA1c de départ, du sexe, de la durée du diabète, de l'âge et de l'eGFR.

L'analyse par sous-groupes en fonction des catégories de risque cardiovasculaire a donné les résultats suivants: les patients ≥50 ans atteints d'une affection cardiovasculaire avérée [18,3% des patients sous Trulicity avec MACE vs. 20,7% des patients sous placebo, HR: 0,87; IC à 95% (0,74, 1,03)], patients ≥55 ans présentant une affection cardiovasculaire subclinique [10,2% vs. 12,3%, HR: 0,81; IC à 95% (0,65, 1,01)] et patients ≥60 ans qui présentaient ≥2 facteurs de risque cardiovasculaire [8,9% vs. 9,1%, HR: 0,96; IC à 95% CI (0,78, 1,19).

Figure 1: Diagramme selon Kaplan-Meier du temps écoulé jusqu'à la première survenue de l'objectif combiné: de mort CV, d'infarctus du myocarde non mortel ou d'accident vasculaire cérébral non mortel, dans l'étude à long terme sur l'outcome cardiovasculaire sous Trulicity.

Figure 2: Représentation selon Forest de l'analyse du critère cardiovasculaire principal et de ses composantes individuelles: mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral non mortel.

Sous Trulicity vs. placebo ajoutés au traitement standard, une diminution significative et persistante de la valeur de HbA1c entre le début de l'étude et le mois 60 a été observée (-0,29% vs. 0,22%; différence estimée entre les traitements – 0,51% [-0,57; -0,45]; p <0,001). Il y a eu significativement moins de patients dans le groupe Trulicity qui ont nécessité une intervention glycémique additionnelle, par rapport au groupe sous placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p <0,001).

Pression artérielle

L'effet de Trulicity sur la pression artérielle, mesurée dans le cadre d'une surveillance ambulatoire de la pression artérielle, a été évalué dans une étude de 755 patients atteints de diabète de type 2. Le traitement avec Trulicity a entraîné 16 semaines après le début du traitement une réduction de la pression artérielle systolique par rapport au placebo (dose de 1,5 mg: -2,8 mmHg [97,3%, CI -4,6, -1,0]; dose de 0,75 mg: (-1,1 mmHg [97,3%, CI -2,8, 0,7]).

Aucune différence n'a été observée sur la pression artérielle diastolique. Des résultats similaires pour la pression artérielle systolique et diastolique ont été obtenus au bout de 26 semaines, au temps d'évaluation final de l'étude.

Utilisation chez des patients atteints d'insuffisance rénale

Dans une étude de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été comparés à l'insuline glargine titrée en association avec l'insuline lispro prandiale pour étudier l'effet anti-hyperglycémiant chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique modérée à sévère (eGFR [selon CKD‑EPI] <60 et ≥15 ml/min/1,73 m²). A l'inclusion, le eGFR global moyen était de 38 ml/min/1,73 m²; 30% des participants à l'étude avaient un eGFR <30 ml/min/1,73 m². Le critère d'évaluation principal était le changement du taux d'HbA1c de l'inclusion jusqu'à la semaine 26, pour lequel les deux groupes Trulicity (1,5 mg et 0,75 mg) étaient non-inférieurs par rapport au groupe insuline glargine (différence pour le changement de HbA1c [95% CI]: -0,05% [‑0,26%, 0,15%] pour 1,5 mg et 0,02% [-0,18%, 0,22%] pour 0,75 mg). Ceci a été confirmé par les résultats à 52 semaines de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une administration sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 2, le dulaglutide a atteint les concentrations plasmatiques maximales au bout de 48 heures. Les expositions maximales moyenne (C_max) et totale (AUC) ont été respectivement d'environ 114 ng/ml et 14000 ngh/ml, après plusieurs injections sous-cutanées de doses de 1,5 mg de dulaglutide chez des patients atteints de diabète de type 2. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (steady-state) ont été atteintes 2 à 4 semaines après administration hebdomadaire de dulaglutide (1,5 mg). L'accumulation s'est élevée à environ 56% après administrations multiples. La pharmacocinétique du dulaglutide a été linéaire en fonction du temps. Dans le domaine des doses de 0,5 mg à 1,5 mg, l'exposition au dulaglutide a été moins que proportionnelle d'environ 20%. Les expositions après administration sous-cutanée de doses uniques de dulaglutide (1,5 mg) dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras ont été comparables.

Distribution

Les volumes moyens de distribution à l'équilibre après administration sous-cutanée de 0,75 mg et 1,5 mg de dulaglutide chez des patients atteints de diabète de type 2 ont été respectivement d'environ 19,2 l et 17,4 l.

Métabolisme

Le dulaglutide est supposé être dégradé en différents acides aminés qui le composent par les voies cataboliques générales des protéines.

Élimination

La clairance apparente moyenne à l'équilibre du dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg a été respectivement de 0,111 l/h et de 0,107 l/h. La demi‑vie d'élimination est d'environ 5 jours pour les deux dosages.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du dulaglutide a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique de divers degrés de gravité. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont présenté des baisses statistiquement significatives de l'exposition au dulaglutide pouvant atteindre 30% à 33% respectivement pour la C_max et l'AUC moyennes, par rapport aux volontaires sains. Le t_max du dulaglutide était allongé en fonction de la gravité de l'insuffisance hépatique. Néanmoins, aucune tendance n'a été observée en ce qui concerne le rapport entre l'exposition au dulaglutide et le degré de l'insuffisance hépatique. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du dulaglutide a été examinée chez des patients atteints d'insuffisance rénale de divers degrés de gravité; elle a été généralement comparable chez les volontaires sains et les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (ClCr <30 ml/min), y compris une insuffisance rénale terminale (nécessitant une dialyse).

Patients âgés (≥65 ans)

L'âge n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dulaglutide.

Enfants et adolescents

Aucune étude caractérisant les paramètres pharmacocinétiques du dulaglutide chez des enfants et des adolescents n'a été réalisée.

Sexe et origine ethnique

Le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du dulaglutide.

Poids corporel et indice de masse corporelle

Les analyses pharmacocinétiques ont mis en évidence une relation inverse statistiquement significative entre le poids corporel ou l'indice de masse corporelle (IMC) et l'exposition au dulaglutide, en dépit de l'absence d'impact cliniquement significatif du poids ou de l'IMC sur le contrôle de la glycémie.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain, à l'exception des aspects suivants.

Dans des études sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité du dulaglutide chez le singe, des élévations hétérogènes de la fréquence cardiaque et de l'intervalle QT corrigé ont été observées.

Le dulaglutide a augmenté les lésions sous-jacentes du pancréas exocrine chez des rats diabétiques lors d'une exposition 30 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain. Lors d'une exposition avec une dose de 8,15 mg/kg (exposition estimée comme correspondant à environ 500 fois l'exposition clinique chez l'être humain), le dulaglutide a augmenté le nombre de cellules caliciformes du canal pancréatique chez des singes non diabétiques. Il n'y a pas eu toutefois de signes de pancréatite avec nécrose chez le rat ni chez le singe. Pour l'heure, on ne peut exclure définitivement un risque potentiel de pancréatite ou de cancer du pancréas chez l'être humain.

Mutagénicité

Le dulaglutide étant une protéine recombinante, sa génotoxicité n'a pas été étudiée.

Carcinogénicité

Lors d'une étude de carcinogénicité sur 2 ans menée chez des rats soumis à des expositions ≥7 fois l'exposition clinique humaine avec le dulaglutide 1,5 mg par semaine, le dulaglutide a entraîné des augmentations statistiquement significatives, dépendantes de la dose, de la fréquence de tumeurs à cellules C de la glande thyroïde (adénomes et carcinomes combinés). La relevance de ces résultats pour l'être humain n'est pas encore connue. Lors d'une étude de carcinogénicité d'une durée de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques, aucune réponse tumorigène n'a été observée.

Toxicité sur la reproduction

Des études menées chez l'animal n'ont pas révélé de signes d'effets nocifs directs sur la fertilité. Lors d'expositions ≥37 fois supérieures à l'exposition clinique humaine, une augmentation de la mortalité embryo-fœtale a néanmoins été observée. Dans des études de toxicologie de la reproduction menées chez des rates et des lapines gestantes, de fortes doses de dulaglutide (correspondant à 11 à 44 fois l'exposition clinique humaine en termes d'AUC), ont diminué la croissance fœtale et/ou ont eu des effets sur le squelette, très probablement en lien avec des effets sur la mère (diminution de la prise de nourriture et perte de poids); il n'y a toutefois pas eu de signes de malformations fœtales. Des doses de dulaglutide équivalant à 16 fois l'exposition humaine, administrées à des rates pendant la gestation ou la lactation, ont entraîné un retard de croissance chez la progéniture mâle et femelle et des déficits de mémoire. Des doses de dulaglutide allant jusqu'à 7 mg/kg à partir du jour 7 jusqu'au jour 91 après la naissance (équivalant au jour 91 à 91 fois l'exposition humaine avec une dose de 1,5 mg par semaine) n'ont pas produit de déficits de la mémoire chez des jeunes rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C)

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière.

Stockage temporaire: Le stylo peut être conservé jusqu'à 14 jours non réfrigéré à une température inférieure à 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Suivre attentivement les instructions d'utilisation du stylo pré-rempli.

Trulicity ne doit pas être utilisé si la solution contient des particules ou si elle est trouble et/ou colorée.

Trulicity ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Numéro d’autorisation

65236 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.