Tizanidin - Enzyminhibitoren (CYP1A2)
Die CYP1A2-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Tizanidin. Tizanidin hat einen grossen First-pass-Effekt, dessen Hemmung durch die genannten CYP1A2-Hemmer die Bioverfügbarkeit stark erhöhen kann.
In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Tizanidin bei Verwenderinnen von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol) fast auf das 4-Fache erhöht. Wiederholte Dosen von Vemurafenib, 960 mg zweimal täglich, erhöhten die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tizanidin von 2 mg im Schnitt auf das 4,7-Fache.
Möglicherweise verstärkte unerwünschte Wirkungen von Tizanidin
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Hemmern (Amiodaron, Cimetidin, Ethinylestradiol, Methoxsalen, Norfloxacin, Osilodrostat, Phenylpropanolamin, Propafenon, Rucaparib, Tiabendazol, Ticlopidin, Vemurafenib, Verapamil) kann die unerwünschten Wirkungen von Tizanidin verstärken bzw. vermehren: QT-Zeit-Verlängerungen, Hypotonie, Bradykardie, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel.
Während der Behandlung mit dem zentralen Muskelrelaxans Tizanidin sollen CYP1A2-Hemmer vermieden werden. Alternative Arzneimittel für Tizanidin oder den jeweiligen CYP1A2-Inhibitor sollen erwogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vandetanib, Vemurafenib - Enzyminduktoren
Induktoren von P-Glycoprotein, der Glucuronidierung oder von CYP3A4 können die Elimination von Vandetanib und Vemurafenib vermutlich beschleunigen und damit die Plasmakonzentrationen senken.
Vandetanib: Bei 18 gesunden Probanden senkte Rifampicin, 600 mg täglich über die gesamte Studiendauer, die AUC einer Einzeldosis von 300 mg Vandetanib an Tag 10 um ca. 40 %; eine Kompensation dieses Effekts durch pharmakologisch aktive Metaboliten wird vermutet.
Vemurafenib: Rifampicin verringerte die AUC einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um etwa 40 %.
Verminderte Wirksamkeit von Vandetanib, Vemurafenib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Induktoren von P-Glycoprotein, der Glucuronidierung (UGT) oder von CYP3A4 (Carbamazepin, Enzalutamid, Johanniskraut, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin) wird eine verminderte Wirksamkeit von Vandetanib bzw. Vemurafenib befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib oder Vemurafenib und potenten Enzyminduktoren soll nach Möglichkeit vermieden werden. Eine alternative Behandlung mit weniger induzierendem Potenzial soll zur Erhaltung der Wirksamkeit von Vandetanib bzw. Vemurafenib in Betracht gezogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Saquinavir - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Saquinavir und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Saquinavir und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Proteinkinase-Inhibitoren - Citalopram, Escitalopram
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Citalopram verlängerte das QTc-Intervall um 8,5 bzw.18,5 ms bei Tagesdosen von 20 bzw. 60 mg; Escitalopram verlängerte das QTc-Intervall um 4,5 bzw. 6,5 ms bei Tagesdosen von 10 bzw. 60 mg.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Citalopram bzw. Escitalopram und Proteinkinase-Inhibitoren, die die QT-Zeit verlängern können, (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, Vemurafenib) steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. In sehr seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Ist die gleichzeitige Gabe nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosis sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden: zu Beginn, nach Erreichen des Steady State und anschliessend etwa monatlich bis halbjährlich. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen.
Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Pitolisant
Pitolisant kann CYP3A4 in vitro induzieren und es ist nicht auszuschliessen, dass es die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten in vivo senken kann. Die Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Pitolisant und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lorlatinib - Enzyminduktoren (CYP3A4), mässige
Lorlatinib ist ein Substrat von CYP3A4. Daher können CYP3A4-Induktoren den oxidativen Metabolismus von Lorlatinib beschleunigen.
Verminderte Wirksamkeit von Lorlatinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren (Bosentan, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Oxcarbazepin, Rifabutin, Vemurafenib) kann die Wirksamkeit von Lorlatinib möglicherweise beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Induktoren und Lorlatinib wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - Proteinkinase-Inhibitoren
Die meisten der genannten Proteinkinase-Hemmer rufen gelegentlich bis sehr häufig teilweise schwere Blutungen hervor, die durch Vitamin-K-Antagonisten verstärkt werden können. Ausserdem könnte die Hemmung verschiedener CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP3A4) an der Wechselwirkung beteiligt sein.
Vemurafenib erhöhte die AUC von S-Warfarin im Schnitt um 18 %.
Erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Hemmern (Cabozantinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Vemurafenib, Imatinib, Nilotinib, Ponatinib, Regorafenib, Vandetanib) und Vitamin-K-Antagonisten ist das Risiko für Blutungen (auch schwere Blutungskomplikationen) erhöht.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und den genannten Proteinkinase-Hemmern sollen die Gerinnungsparameter (Prothrombinzeit, INR) sowie die Thrombozytenzahlen regelmässg kontrolliert werden.
Der Hersteller von Imatinib empfiehlt, (niedermolekulares) Heparin anstelle von Vitamin-K-Antagonisten anzuwenden, wenn eine Antikoagulation nötig ist.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aliskiren - P-Glycoprotein-Inhibitoren, mässige
Das Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Aliskiren in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird es gehemmt, ist die Clearance von Aliskiren vermindert. Eine 200-mg-Einzeldosis Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Aliskiren (300 mg) im Schnitt um 76 %. Unter der Behandlung mit Verapamil, 240 mg/Tag über 5 Tage, stieg die Bioverfügbarkeit von Aliskiren im Schnitt auf das Doppelte. Allerdings waren Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, entsprechend dem Doppelten der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, in kontrollierten klinischen Studien gut verträglich.
Verstärkter Blutdruckabfall nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen P-Glycoprotein-Inhibitor (Amiodaron, Cabozantinib, Clarithromycin, Erythromycin, Idebenon, Ketoconazol, Osimertinib, Telithromycin, Ranolazin, Vemurafenib, Verapamil) ist eine verstärkte Blutdrucksenkung durch Aliskiren nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aliskiren und den genannten, mässigen P-Glycoprotein-Inhibitoren soll der Blutdruck besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosierung von Aliskiren nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Kontrazeptiva, hormonale - Proteinkinase-Inhibitoren
Alectinib, Gilteritinib, Larotrectinib, Lenvatinib, Neratinib oder Vemurafenib induzieren möglicherweise Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP2B6, CYP3A4) in einem Ausmass, das den oxidativen Metabolismus von Ethinylestradiol beschleunigt und dessen Bioverfügbarkeit in relevantem Ausmass verringert.
Verminderte kontrazeptive Wirksamkeit möglich
Möglicherweise kann die Behandlung mit den Proteinkinase-Inhibitoren Alectinib, Gilteritinib, Larotrectinib, Lenvatinib, Neratinib oder Vemurafenib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Bei Behandlung mit Alectinib, Gilteritinib, Larotrectinib, Lenvatinib, Neratinib oder Vemurafenib soll an eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva gedacht werden. Zusätzliche Barrieremethoden oder lokal wirksame kontrazeptive Massnahmen (z. B. Intrauterinpessare) sollen zusätzlich eingesetzt werden.
Notfallkontrazeption mit Levonorgestrel: Wenn innerhalb der letzten 4 Wochen enzyminduzierende Arzneimittel eingenommen wurden, soll die Anwendung einer Kupferspirale erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Vemurafenib
Der oxidative Metabolismus der betroffenen Substrate wird durch CYP3A4 katalysiert. Daher sind bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren wie Vemurafenib verringerte Plasmakonzentrationen zu erwarten. Vemurafenib verringerte die AUC von Midazolam, einem CYP3A4 Substrat, durchschnittlich um 39 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe
Durch gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Vemurafenib kann die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten beeinträchtigt werden.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib erforderlich, soll sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit des CYP3A4-Substrats geachtet werden. Dosisanpassungen können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
BCRP-Substrate - BCRP-Inhibitoren
Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) können möglicherweise die Elimination von BCRP-Substraten hemmen und damit deren Wirkungen verstärken. Eine Einzeldosis Rolapitant 180 mg verdoppelte etwa die Cmax und AUC von Sulfasalazin.
Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Afatinib, Alectinib, Dasabuvir, Ketoconazol, Lapatinib, Olaparib, Osimertinib, Paritaprevir, Regorafenib, Ritonavir, Rolapitant, Safinamid, Tafamidis, Tedizolid, Vemurafenib, Vismodegib) kann die Wirkungen von BCRP-Substraten möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten BCRP-Inhibitoren und BCRP-Substraten (Daunorubicin, Doxorubicin, Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin) sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die Dosierung der BCRP-Substrate ist nach Bedarf zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Colchicin ist Substrat von P-Glycoprotein, so dass bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glycoprotein-Inhibitoren eine Hemmung der Elimination zu erwarten ist.
Erhöhtes Risiko einer Colchicin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor kann das Risiko einer Colchicin-Intoxikation erhöhen. Überdosierungssymptome sind: Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, hämorrhagische Gastroenteritis, Hypovolämie, Elektrolytstörungen; in einer späteren Phase können sich lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln: akutes Nierenversagen, Koma, periphere sensomotorische Neuropathie, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, Verbrauchskoagulaopathie.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Colchicin überwacht werden; eine Verringerung der Colchicin-Dosis könnte nötig sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Panobinostat und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und den genannten weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP2C8) - Lapatinib, Vemurafenib
Lapatinib und Vemurafenib sind CYP2C8-Hemmer und können daher die Elimination von CYP2C8-Substraten beeinträchtigen. Lapatinib erhöhte die Bioverfügbarkeit von intravenös gegebenem Paclitaxel im Schnitt um 23 %. In klinischen Studien wurde eine Erhöhung der Inzidenz und Schwere von Diarrhöen und Neutropenien unter dieser Kombination beobachtet.
Da Vemurafenib eine lange Halbwertszeit hat, können nach Ende der Behandlung ca. 8-9 Tage vergehen, bis die inhibitorische Wirkung auf CYP2C8 nachlässt.
Verstärkte Wirkungen der CYP2C8-Substrate
Die gleichzeitige Behandlung mit Lapatinib bzw. Vemurafenib kann die Wirkungen von CYP2C8-Substraten (Paclitaxel, Repaglinid) verstärken. Unter Paclitaxel traten vermehrt Diarrhöen und Neutropenien auf, unter Repaglinid sind vor allem Hypoglykämien zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Lapatinib bzw. Vemurafenib und CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Paclitaxel, Repaglinid) nötig, müssen die Patienten sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen des jeweiligen Arzneistoffs beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Rosuvastatin - BCRP-Inhibitoren
Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) können möglicherweise die Elimination von Rosuvastatin hemmen und damit dessen Wirkungen verstärken.
Darunavir plus Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir erhöhte die AUC einer 5-mg-Einzeldosis Rosuvastatin auf etwa das 2,6-Fache.
Osimertinib, 80 mg, erhöhte die AUC von Rosuvastatin, 20 mg Einmaldosis, um ca. 35 %.
Regorafenib, 160 mg über 14 Tage, erhöhte die AUC einer 5-mg-Einzeldosis Rosuvastatin auf etwa das 3,8-Fache.
Safinamid erhöhte die AUC von Rosuvastatin um das 1,25- bis 2,00-Fache.
Tedizolid, einmal täglich 200 mg, erhöhte die AUC einer 10-mg-Einzeldosis Rosuvastatin um ca. 70 %.
Möglichweise erhöhtes Risiko von Myopathien und Nierenversagen
Die gleichzeitige Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Afatinib, Dasabuvir, Lapatinib, Osimertinib, Regorafenib, Rolapitant, Safinamid, Tafamidis, Tedizolid, Vemurafenib) kann die Wirkungen von Rosuvastatin, v.a. von Myopathien und Nierenversagen, möglicherweise verstärken. Symptome sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten BCRP-Inhibitoren und Rosuvastatin sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die Dosierung von Rosuvastatin ist nach Bedarf zu reduzieren.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dasabuvir plus Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir beträgt die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin 5 mg.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Digoxin ist ein Substrat von P-Glycoprotein; P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Elimination von Digoxin hemmen.
Ranolazin erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen durchschnittlich um das 1,5-Fache.
Ticagrelor erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin im Schnitt um 28%; die mittlere Talkonzentration stieg um ca. 30%, in Einzelfällen auf das Doppelte.
Daclatasvir, 60 mg/Tag, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,125 mg, auf etwa das 1,27-Fache.
Canagliflozin, 300 mg einmal täglich für 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,5-mg-Einzeldosis gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, im Schnitt um 20%.
Lapatinib erhöhte die AUC von peroralem Digoxin um ungefähr 80%.
Venetoclax, 100-mg-Einzeldosis, erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentration durchschnittlich um 35% und die AUC von Digoxin, 0,5 mg, im Schnitt um 9%.
Telmisartan erhöhte die maximale bzw. minimale Digoxin-Plasmakonzentration um ca. 49% bzw. ca. 20%.
Bei einigen Stoffen kann es auch zu additiven kardialen Effekten kommen (z.B. Bradykardie bei Vandetanib). Vemurafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um ca. 80%.
Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten klinisch sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Eine Verringerung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Pirfenidon - Enzyminhibitoren
Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert; weitere CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1) tragen zum oxidativen Metabolismus bei, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren eines oder mehrerer dieser Isoenzyme eine Beeinträchtigung des oxidativen Metabolismus von Pirfenidon angenommen wird.
Verstärkte Wirkungen von Pirfenidon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken bis mässigen Inhibitoren verschiedener CYP-Enzyme (Amiodaron, Fluconazol, Fluoxetin, Methoxsalen, Paroxetin, Phenylpropanolamin, Propafenon, Tiabendazol, Vemurafenib) werden verstärkte Wirkungen von Pirfenidon befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pirfenidon und den genannten Enzyminhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Vemurafenib, Alectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vemurafenib durch CYP3A4 metabolisiert wird, so dass entsprechende Inhibitoren die Elimination wahrscheinlich verzögern können; die Interaktion wurde nicht untersucht.
Bei Alectinib trägt CYP3A mit 40-50 % zum Gesamtlebermetabolismus bei: Posaconazol, zweimal täglich 400 mg peroral, erhöhte die cmax und die AUC einer 300-mg-Einzeldosis Alectinib im Schnitt auf das 1,18- bzw. das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vemurafenib bzw. Alectinib und den genannten starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Dabigatran - P-Glycoprotein-Inhibitoren
Dabigatran ist Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Dieser vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Dabigatran erwartet.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Alectinib, Boceprevir, Cabozantinib, Cariprazin, Crizotinib, Daclatasvir, Elbasvir, Enzalutamid, Fidaxomicin, Idebenon, Isavuconazol, Ivacaftor, Lapatinib, Mirabegron, Netupitant, Olaparib, Osimertinib, Ponatinib, Rolapitant, Ruxolitinib, Tolvaptan, Velpatasvir, Vemurafenib, Ginkgo) werden verstärkte Wirkungen von Dabigatran befürchtet, vor allem eine erhöhte Inzidenz von Blutungen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatran und P-Glycoprotein-Inhibitoren werden eine engmaschige Überwachung auf Blutungs- bzw. Anämiezeichen sowie ggf. Dosisanpassungen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen
Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
Vorsichtshalber überwachen
Tucatinib - CYP2C8-Inhibitoren, mässig
Tucatinib wird zu einem relevanten Teil durch CYP2C8 metabolisiert, mässige Inhibitoren von CYP2C8 können daher die systemische Exposition von Tucatinib erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Tucatinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP2C8-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Tucatinib befürchtet (z.B. Diarrhoe, Palmo-plantare Erythrodysthäsie, erhöhte ALT und AST, Übelkeit, Erbrechen, Elektrolytstörungen).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib und mässigen CYP2C8-Inhibitoren sollte auf das Auftreten von unerwünschten Wirkungen von Tucatinib besonders geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
22-03-2019
