Quetiapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Quetiapin wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer seine Elimination verzögern und seine Plasmakonzentration erhöhen können.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde bei gesunden Probanden eine ca. 5-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Quetiapin gemessen.
Erythromycin erhöhte sie um etwa 129%.
Verstärkte Wirkungen von Quetiapin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Quetiapin verstärken. Dies kann zu verstärkter/vermehrter Hypotonie, Benommenheit, Tachykardie, proarrhythmogener und anticholinergen Wirkungen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Quetiapin und den genannten CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ivabradin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen können. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte die durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition um das 7,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin (schwere Bradykardie möglich)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ivabradin bis hin zu einer schweren Bradykardie befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ranolazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Ranolazin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer seine Plasmakonzentrationen erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
Starke CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir) können die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate.
Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe
Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).
Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Eletriptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Eletriptan wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; CYP3A4-Hemmer können daher den oxidativen Metabolismus von Eletriptan hemmen. In klinischen Studien mit Erythromycin, 1000 mg, und Ketoconazol, 400 mg, wurden signifikante Anstiege der Eletriptan-AUC (3,6- und 5,9-fach) gemessen. Die Eletriptan-Halbwertszeit war dabei verlängert von 4,6 auf 7,1 h durch Erythromycin und von 4,8 auf 8,3 h durch Ketoconazol.
Verstärkte Wirkungen von Eletriptan
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Eletriptan verstärken und vermehrt unerwünschte Effekte wie Blutdruckanstieg, periphere Durchblutungsstörungen und andere kardiovaskuläre Symptome hervorrufen.
Eletriptan darf nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer die Bioverfügbarkeit von Darifenacin erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit 7,5 mg Darifenacin und Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Darifenacin im Gleichgewicht um das Fünffache. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 stieg die Darifenacin-Exposition ungefähr um das Zehnfache.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen des Spasmolytikums Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung, delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen können häufiger und stärker auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Reboxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Reboxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms eine erhöhte Bioverfügbarkeit erwartet wird. Ketoconazol (200 mg täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von beiden Enantiomeren von Reboxetin ca. um 58 % bzw. 43 %.
Verstärkte Wirkungen von Reboxetin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, Azol-Antimykotika, Fluvoxamin oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren ist mit verstärkten Wirkungen von Reboxetin zu rechnen. Dabei können u.a. Blutdruckabfall, Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit, vermehrte Schweisssekretion oder Blasenentleerungsstörungen auftreten.
Auf Grund der geringen therapeutischen Breite von Reboxetin ist eine verminderte Clearance bedenklich. Daher soll vorsichtshalber nicht gleichzeitig mit Reboxetin und den genannten Inhibitoren von CYP3A4 behandelt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sertindol - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Sertindol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Erhöhte Sertindol-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Allerdings wurden bei gesunden Probanden unter Erythromycin, Diltiazem und Verapamil nur geringfügige Erhöhungen der Sertindol-Plasmakonzentrationen von im Schnitt unter 25 % gemessen. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 (etwa 10 % der weissen Bevölkerung) könnten aber stärkere Anstiege auftreten, da hier bei Hemmung von CYP3A4 nicht vermehrt über CYP2D6 metabolisiert werden kann.
In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Das Ausmass der QT-Zeit-Verlängerung ist dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Sertindol - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind verstärkte Wirkungen von Sertindol nicht auszuschliessen. Besonders gefährlich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand nach sich ziehen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Temsirolimus/Sirolimus wird durch CYP3A4 katalysiert; CYP3A4-Hemmer können daher deren Vollblutkonzentrationen erhöhen. 400 mg Ketoconazol erhöhten die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, HCV-Protease-Inhibitoren, Cobicistat, Conivaptan, Idelalisib, Telithromycin) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Temsirolimus und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; therapeutische Alternativen sind vorzuziehen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin erwartet: Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 60 mg Dapoxetin etwa auf das Doppelte.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Dapoxetin verstärken. Dazu gehören Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen, Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dapoxetin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Nur bei nachgewiesenen CYP2D6-Schnellmetabolisierern kann Dapoxetin in einer Dosis von maximal 30 mg eingenommen werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ticagrelor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Ticagrelor wird durch CYP3A4 katalysiert. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ticagrelor im Schnitt auf das 7,3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde um ca. 56 % reduziert.
Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor
Starke CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) können die Wirkungen von Ticagrelor vermehren und verstärken (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen).
Die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Ketoconazol (400 mg/Tag über 5 Tage) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon im Schnitt auf das 9,3-Fache und die seines aktiven Metaboliten (ID-14283) auf das 6-Fache. Posaconazol (300 mg zweimal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon (20 mg) in normalgewichtigen und adipösen Probanden im Schnitt um das 6,2- bzw. das 4,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lurasidon verstärken. Vor allem unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen sind zu befürchten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lurasidon und den genannten, starken Inhibitoren von CYP3A4 ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Idelalisib
Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Salmeterol, Simvastatin, Triazolam) zu erwarten: substanzspezifische Wirkungen können verstärkt auftreten.
Idelalisib soll nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewandt werden, die schwere bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Statt dessen sollen alternative Arznemittel eingesetzt werden, möglichst aus der gleichen pharmakologischen Stoffgruppe, die aber nicht durch CYP3A4 verstoffwechselt werden. Anstelle von Quetiapin bzw. Pimozid kann Olanzapin in Betracht gezogen werden. Anstelle von Lovastatin bzw. Simvastatin kommen Rosuvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Sildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym stark hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten. Der HIV-Protease-Hemmer Ritonavir, zweimal täglich 500 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Einzeldosis von Sildenafil im Schnitt auf das 11-Fache. Nach 24 Stunden betrugen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen immer noch etwa 200 ng/ml im Unterschied zu etwa 5 ng/ml nach alleiniger Gabe von Sildenafil.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil stark. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen, vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen, ist während der gleichzeitigen Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu rechnen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und Sildenafil (pulmonale Hypertonie) ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 12,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich erheblich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen, hauptsächlich abdominale Schmerzen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Naloxegol und starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lercanidipin, Nisoldipin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Lercanidipin bzw. Nisoldipin wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol erhöhte die AUC von Lercanidipin im Schnitt auf das 15-Fache und die AUC von Nisoldipin um mehr als das 20-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Lercanidipin bzw. Nisoldipin verstärken (Blutdruckabfall, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme, Flush).
Die gleichzeitige Behandlung mit Lercanidipin bzw. Nisoldipin und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Rupatadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Rupatadin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren steigen deren Plasmakonzentrationen und damit das Risiko von unerwünschten Effekten. Ketoconazol erhöhte die systemische Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 20 mg Rupatadin peroral um ca. das 10-Fache; ein Effekt auf das QT-Intervall oder vermehrte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt.
Verstärkte Wirkungen von Rupatadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Rupatadin möglicherweise verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Rupatadin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden; das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cariprazin. Ketoconazol rief bei gleichzeitiger Behandlung über 4 Tage einen Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin auf ca. das Zweifache hervor. Auf Grund der langen Halbwertzeit der aktiven Cariprazin-Metaboliten (ca. 1 Woche) ist bei einer längeren gleichzeitigen Behandlung ein weiterer Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Cariprazin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern und Cariprazin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bictegravir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann wahrscheinlich die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen. Atazanavir (400 mg einmal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bictegravir (75 mg) um ca. 315 %. Die Kombination aus Atazanavir (300 mg einmal täglich) und Cobicistat (150 mg einmal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bictegravir (75 mg) im Schnitt um 306 %.
Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir stark ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bictegravir und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Alfuzosin - Conivaptan, Idelalisib
Alfuzosin ist einerseits ein Substrat von CYP3A4 und zudem mit einem Risiko für Torsade de pointes assoziiert. Starke CYP3A4-Hemmer wie Conivaptan und Idelalisib, können die Plasmakonzentration von Alfuzosin erhöhen und seine Wirkungen potenzieren.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Alfuzosin (Blutdruckabfall, Torsade de pointes)
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP 3A4-Inhibitoren, kann die Wirkungen von Alfuzosin verstärken; starke Blutdruckabfälle und Torsade de pointes sind nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung von Alfuzosin und Conivaptan oder Idelalisib wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind.
Eine Einzeldosis von Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Imatinib um durchschnittlich 40 %.
Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib stieg unter Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, um ca. 86 %.
Die Bioverfügbarkeit von Sunitinib (zusammen mit seinem primären Metaboliten) stieg unter Ketoconazol um durchschnittlich 51 %.
Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, die Bioverfügbarkeit von Lapatinib, 100 mg täglich, um ungefähr das 3,6-Fache.
Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 150 mg Crizotinib auf das 3,2-Fache.
Ketoconazol, einmal täglich 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ca. 66 %.
Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib stieg unter Itraconazol im Mittel um 80 %.
Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib stieg unter Itraconazol ungefähr auf das 7-Fache.
Ketoconazol erhöhte die AUC von Nilotinib bei gesunden Probanden auf ca. das Dreifache.
Bei gesunden Probanden erhöhte Posaconazol die Bioverfügbarkeit von Encorafenib um ca. 68 %.
Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Axitinib auf das 2-Fache und von Midostaurin auf das 10-Fache.
Diltiazem und Posaconazol erhöhten die AUC von Encorafenib ca. um das 2- bzw. 3-Fache.
Itraconazol, 200 mg für 5 Tage, erhöhte die AUC von Lorlatinib im Schnitt um 42 %.
Itraconazol, 200 mg für 7 Tage, erhöhte die AUC von Larotrectinib um ca. das 4,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren) kann die Wirkungen von Proteinkinase-Inhibitoren verstärken, die überwiegend durch CYP3A4 abgebaut werden. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen, bei Imatinib und Nilotinib zusätzlich Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Hemmern und starken CYP3A4-Hemmern unumgänglich, sollen die Patienten auf verstärkte unerwünschte Wirkungen beobachtet werden; Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Behandlung können erforderlich sein. Alternative Arzneimittel, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen, sollen bevorzugt werden.
Für Axitinib wird eine Verringerung der Dosis auf ungefähr die Hälfte empfohlen, die Startdosis soll von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden.
Für Brigatinib soll die Dosis um ca. 50 % (von 180 mg auf 90 mg bzw. von 90 mg auf 60 mg) verringert werden. Der Hersteller gibt für Diltiazem an, dass keine Dosisanpassung von Brigatinib nötig ist.
Für Dasatinib wird eine Dosisreduktion auf 40 bzw. 20 mg empfohlen für Patienten, die 140 bzw. 100 oder 70 mg einnehmen. Bei Patienten, die 40 oder 60 mg Dasatinib einnehmen, sollte eine Unterbrechung der Dosierung erwogen werden.
Für Lorlatinib sollte die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden.
Für Pazopanib wird eine Reduktion der Dosis auf 400 mg einmal täglich empfohlen.
Für Ponatinib wird eine Verringerung der Tagesdosis auf 30 mg empfohlen.
Für Sunitinib soll die Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei gastrointestinalen Stromatumoren und metastasierten Nierenzellkarzinomen oder 25 mg pro Tag bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-Glycoprotein
Vinca-Alkaloide sind Substrate für CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass entsprechende Hemmstoffe ihre Elimination beeinträchtigen können. In einer Reihe von Fällen wird vor allem über verstärkte Neuro- und Hämatotoxizität bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und CYP3A4-Hemmern berichtet.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Hemmern (Boceprevir, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) verstärkte in Einzelfällen nach 5 bis 7 Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden: Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden vermehrt beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Endothelin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Hemmung von CYP3A4: Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, ca. um das 3,7-Fache. Lopinavir/Ritonavir, 400/100 mg zweimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, initial ca. um das 48-Fache und im steady-state ca. um das 5-Fache. Ketoconazol, 200 mg täglich über 6 Tage, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, zweimal täglich 62,5 mg über 6 Tage, ungefähr auf das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis von Macitentan auf etwa das Doppelte; die AUC seines aktiven Metaboliten wurde um ca. 26 % reduziert.
Ambrisentan wird nur in geringem Ausmass über CYP3A4 verstoffwechselt.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan bzw. Macitentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan bzw. Macitentan erwartet. Diese können mit erhöhten Leberenzymen, Kopfschmerzen und ausgeprägter Hypotonie verbunden sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan bzw. Macitentan und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine sorgfältige Überwachung der Patienten auf verstärkte Wirkungen dieser Endothelin-Antagonisten. Für Ambrisentan werden keine Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, so dass dieses als alternativer Endothelin-Antagonist in Frage kommt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und sowohl einem starken CYP3A4-Inhibitor als auch einem CYP2C9-Inhibitor wird nicht empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Glukokortikoide (inhalativ/nasal) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die betroffenen Glukokortikoide werden durch CYP3A4 metabolisiert. In mehreren Fällen wurden Symptome eines Cushing-Syndroms sowie verminderte Cortisol-Plasmakonzentrationen bzw. Nebennierenrinden-Suppression berichtet. Fluticason hat von den inhalativen Glukokortikoiden die stärkste inhibitorische Wirkung auf die hypothalamisch-hypophysäre Achse. Viele Fallberichte weisen auf eine Wechselwirkung von Ritonavir mit Fluticason hin, einige auch mit Budesonid. In einer Studie wiesen 5 von 19 Patienten (26 %), die gleichzeitig mit Fluticason und Ritonavir behandelt wurden, Laborwerte einer adrenalen Suppression auf. Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus; dennoch können systemische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann ein inhalativ oder nasal angewandtes Glukokortikoid (Beclometason, Budesonid, Ciclesonid, Dexamethason, Flunisolid, Fluticason, Mometason, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Bei Daueranwendung über längere Zeit, manchmal aber auch schon nach wenigen Wochen, können Symptome des Cushing-Syndroms auftreten (z. B. Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und inhalativen Glukokortikoiden wird nicht empfohlen. Ist die Behandlung mit einem inhalativen Glukokortikoid unerlässlich, kann eventuell Beclometason eingesetzt werden, das in geringerem Ausmass interagiert. Die inhalativen Glukokortikoide sollen in der niedrigst wirksamen Dosis über möglichst kurze Zeit angewandt werden; besonders bei länger dauernder Behandlung ist auf systemische Kortikoid-Effekte zu achten.
Die Glukokortikoide dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz droht; die Dosierung ist schrittweise zu reduzieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aripiprazol, Brexpiprazol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren erhöhte Aripiprazol- bzw. Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen auftreten können. Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol im Schnitt um 63 %; die AUC von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, stieg im Mittel um 77 %.
Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC einer 2-mg-Einzeldosis Brexpiprazol im Schnitt um 97 %.
Verstärkte Wirkungen der Neuroleptika möglich
Starke Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die unerwünschten Wirkungen der beiden Neuroleptika vermehren bzw. verstärken. Als Überdosierungssymptome von Aripiprazol sind Lethargie, Blutdruckanstieg, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bewusstseinsstörungen und extrapyramidal-motorische Symptome beschrieben. Für Brexpiprazol sind keine konkreten Überdosierungssymptome beschrieben.
Die Dosierungen von Aripiprazol bzw. Brexpiprazol sind bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor auf etwa die Hälfte zu verringern.
Brexpiprazol: Bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern, die sowohl CYP3A4- als auch CYP2D6- Hemmer erhalten, und langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, wird ein etwa 4-5-facher Anstieg der Brexpiprazol-Plasmakonzentrationen erwartet; in diesen Fällen soll die Dosierung von Brexpiprazol auf ein Viertel der empfohlenen Dosis reduziert werden.
Aripiprazol-Depot-Injektionssuspension: für Patienten die gleichzeitig starke CYP-Hemmer für länger als 14 Tage erhalten, gilt bei einer Einzeldosis von 400 mg eine Reduktion auf 300 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten; bei einer Einzeldosis von 300 mg eine Reduktion auf 200 mg, wenn sie entweder einen CYP2D6-Hemmer oder einen CYP3A4-Hemmer erhalten und eine Reduktion auf 160 mg, wenn sie sowohl einen CYP2D6- als auch einen CYP3A4-Hemmer erhalten.
Nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die jeweilige Dosierung wieder anzuheben.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Cilostazol - Enzyminhibitoren
Cilostazol wird durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2C19 oxidativ metabolisiert. Daher können Arzneistoffe, die diese Isoenzyme hemmen, die Bioverfügbarkeit von Cilostazol und/oder seinen aktiven Metaboliten erhöhen.
Erythromycin erhöhte die AUC von Cilostazol im Mittel um 72 %, begleitet von einem Abfall der AUC des Dehydro-Metaboliten und einem Anstieg der AUC des 4'-trans-Hydroxy-Metaboliten. Die pharmakologische Gesamtaktivität von Cilostazol stieg damit im Schnitt um 34 %.
Der CYP2C19-Hemmer Omeprazol, 40 mg täglich, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol bei gesunden Probanden um ca. 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um ca. 29 % bzw. 69 %.
Verstärkte Wirkungen von Cilostazol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren (Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Hemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir, Idelalisib, Omeprazol, Fluoxetin, Ticlopidin, Fluvoxamin) können die Wirkungen von Cilostazol verstärkt werden. Als Überdosierungssymptome können verstärkte Blutungsneigung, Herzrhythmusstörungen, Tachykardien, Kopfschmerzen und Diarrhoe auftreten.
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren behandelt werden, wird empfohlen, die Dosierung von Cilostazol auf 50 mg zweimal täglich zu halbieren; sie sollen dabei sorgfältig auf Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)
CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten und senken deren Bioverfügbarkeit. Überdies induzieren einige dieser Stoffe Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein, wodurch die enterale Absorption vermindert werden kann.
Rifampicin, 600 mg/Tag, senkte die AUC von Exemestan, 25 mg/Tag, um ca. 54 % und die des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um etwa 70 %. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 375 mg Aprepitant am 9. Tag einer 14-tägigen Behandlung mit Rifampicin (600 mg/Tag) war um etwa 91 % vermindert. Rifampicin reduzierte die AUC von Rivaroxaban um etwa 50 %, die von Ticagrelor um ca. 86 %, die von Tofacitinib um 84 %, die von Idelalisib (150 mg) um 75 %. Mehrere 600-mg-Dosen Rifampicin verringerten die AUC einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib im Schnitt um 85 %.
Bei Gabe von Rifampicin täglich 600 mg 7 Tage vor und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant war die AUC von Rolapitant um ca. 87 % und die seines aktiven Metaboliten um ca. 89 % vermindert.
Rifampicin, 600 mg täglich, verringerte bei gesunden Probanden die durchschnittliche AUC0-unendlich einer Einzeldosis von 1340 mg Tivozanib auf ca. 48 %; cmax und AUC0-24h waren nicht signifikant verändert.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit der betroffenen CYP3A4-Substrate (Apremilast, Aprepitant, Bortezomib, Cabazitaxel, Cinacalcet, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fosaprepitant, Ibrutinib, Idelalisib, Ivabradin, Ivacaftor, Ixabepilon, Macitentan, Mifepriston, Olaparib, Palbociclib, Piperaquin, Rivaroxaban, Rolapitant, Rucaparib, Silodosin, Ticagrelor, Tivozanib, Tofacitinib, Tolvaptan, Trabectedin, Vismodegib) innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden; geeignete therapeutische Alternativen sind vorzuziehen. Wird dennoch gleichzeitig behandelt, sollen die Patienten sorgfältig auf eine verminderte Wirksamkeit hin beobachtet und die Dosierung des betroffenen CYP3A4-Substrats ggf. erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fesoterodin, Desfesoterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Fesoterodin und sein aktiver Metabolit Desfesoterodin werden durch CYP3A4 und CYP2D6 oxidativ verstoffwechselt: Bei Hemmung von CYP3A4 durch gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, kam es bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern zu einem Anstieg der Cmax bzw. AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ca. das 2,0- bzw. 2,3-Fache, bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern zu einer Zunahme um ca. das 2,1- bzw. 2,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin auftreten. Dies sind vor allem anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 kontraindiziert.
Bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und starken Inhibitoren von CYP3A4 nicht empfohlen. Bei den übrigen Patienten soll die Tageshöchstdosis von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin halbiert werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern nötig ist; die Tageshöchstdosis von Fesoterodin beträgt in diesem Fall 4 mg, die von Desfesoterodin 3,5 mg.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 8,5-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um ca. das 1,7-Fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 15,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird empfohlen, bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg (1 Tablette) alle 12 Stunden auf 150 mg zweimal wöchentlich zu verringern; bei kleineren Kindern (Granulat) gelten entsprechende Dosisreduktionen (siehe Fachinformationen).
Bei Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und starken CYP3A4-Hemmern ist die Morgendosis auf eine Tablette zweimal wöchentlich mit einem Abstand von 3 bis 4 Tagen zu reduzieren und die Abenddosis von Ivacaftor entfällt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trastuzumab Emtansin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Trastuzumab emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem humanisierten monoklonalen IgG-Antikörper Trastuzumab, der über einen Thioether-Linker kovalent an DM1, einen Mikrotubuli-Hemmer, gebunden ist. Emtansin ist die Kombination aus Linker und DM1. In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass das zytotoxische DM1 hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind demnach erhöhte Plasmakonzentrationen an DM1 zu erwarten.
Verstärkte Toxizität von Trastuzumab Emtansin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Cobicistat) wird eine erhöhte Toxizität von Trastuzumab emtansin befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Trastuzumab emtansin soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel ohne oder mit geringem Potenzial zur CYP3A4-Hemmung sollen bevorzugt werden. Ist die Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer unvermeidlich, soll die Behandlung mit Trastuzumab emtansin möglichst aufgeschoben werden, bis der CYP3A4-Hemmer eliminiert ist (ungefähr 3 Eliminationshalbwertszeiten). Wenn gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Hemmer behandelt wird und eine Behandlung mit Trastuzumab emtansin nicht verschoben werden kann, sollen die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Delamanid - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die genannten starken CYP3A4-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Delamanid. Die gleichzeitige Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir erhöhte die Bioverfügbarkeit des Delamanid-Metaboliten DM-6705 im Schnitt um 30 %. Dieser Metabolit wird mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht.
Verstärkte Delamanid-Wirkungen möglich - Gefahr von Herzrhythmusstörungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) kann die Plasmakonzentrationen von Delamanid erhöhen. Verstärkte und vermehrte unerwünschte Wirkungen von Delamanid, vor allem verlängerte QT-Intervalle und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand sind unter diesen Umständen nicht auszuschliessen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Delamanid und einem starken CYP3A4-Inhibitor für unumgänglich gehalten wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Zeitraums der gleichzeitigen Behandlung sehr häufig das EKG zu kontrollieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phosphodiesterase-5-Hemmer (ED) - Idelalisib
Die Phosphodiesterase-5-Hemmer werden hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer zu erwarten. Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Idelalisib kann wahrscheinlich die Bioverfügbarkeiten von Avanafil, Tadalafil, Sildenafil und Vardenafil erhöhen. Mit vermehrten oder verstärkten unerwünschten Wirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer (vor allem ausgeprägte Blutdruckabfälle, Sehstörungen, Dauererektionen) ist zu rechnen.
Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung von Erektionsstörungen sollen mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die mit Idelalisib behandelt werden. Dosisreduktionen und eine verstärkte Überwachung auf unerwünschte Effekte sollen in Betracht gezogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Der oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Starke CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen: Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte bei 18 Probanden die Bioverfügbarkeit von Ibrutinib um ca. das 24-Fache. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 6,7-Fache und die AUC um ca. das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib befürchtet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und starken CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 140 mg (eine Kapsel) zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend für 7 Tage oder kürzer zu unterbrechen. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ceritinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Es wird erwartet, dass starke CYP3A4-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ceritinib hemmen und dessen Bioverfügbarkeit erhöhen. Nach Herstellerangaben erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 14 Tage, die AUC einer 450-mg-Einzeldosis Ceritinib (nüchtern) bei gesunden Probanden im Schnitt auf das 2,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ceritinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen des Proteinkinase-Hemmers Ceritinib erwartet. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerung und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen.
Wenn sich die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden lässt, ist die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen eines starken CYP3A4-Inhibitors ist die Ceritinib-Dosis wieder zu erhöhen.
Die empfohlene Tagesdosis von Ceritinib beim nicht-kleinzelligen, ALK-positiven Bronchialkarzinom beträgt 750 mg; das entspricht 5 Kapseln a 150 mg, die gleichzeitig eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sonidegib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Sonidegib, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Gabe einer 800-mg-Einzeldosis von Sonidegib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen) erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Sonidegib ca. 2,25-fach.
Verstärkte Wirkungen von Sonidegib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Sonidegib zu erwarten. Zu den unerwünschten Wirkungen von Sonidegib gehören u. a. Creatinkinase-Erhöhungen und Myopathien mit Muskelschmerzen, Krämpfen und Muskelschwäche.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sonidegib und starken CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Treten muskuläre Symptome auf, sollen die je nach Grad der Creatinkinase-Erhöhung abgestuften Empfehlungen des Herstellers von Sonidegib zu Dosismodifkationen und Überwachung befolgt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Colchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination mit erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten ist. In einer Studie erhöhte Diltiazem die Bioverfügbarkeit von Colchcin um ca. 27 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Diltiazem, Fosamprenavir, Idelalisib) werden verstärkte Colchicin-Wirkungen wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden erwartet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion soll eine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Ist dies nicht möglich, soll die Colchicin-Dosierung reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird eine Verringerung der Colchicin-Dosierung empfohlen. Auf eine verstärkte Colchicin-Toxizität ist in jedem Fall zu achten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen: Der starke CYP3A4-Hemmer Itraconazol erhöhte die Cmax von Olaparib um 42% und die AUC um 170%.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und starken CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden.
Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 100 mg reduziert.
Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Gluko- bzw. Mineralokortikoide - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Starke CYP3A4-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus der betroffenen Gluko- bzw. Mineralokortikoide und können so deren systemische Wirkungen verstärken.
Verstärkte Wirkungen der Gluko- bzw. Mineralokortikoide möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Cobicistat, Idelalisib, Indinavir) kann die Wirkungen einiger Glukokortikoide (Betamethason, Budesonid, Hydrocortison, Prednison, Triamcinolon, Methylprednisolon, Dexamethason) oder Mineralokortikoide (Fludrocortison) verstärken. In Einzelfällen kann sich ein Cushing-Syndrom (Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie) entwickeln. Eine verstärkte Wirkung von Fludrocortison zeigt sich vor allem durch Elektrolytstörungen sowie ebenfalls durch Begünstigung eines Cushing-Syndroms.
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren und Gluko- bzw. Mineralokortikoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen. Ist die Behandlung mit den betroffenen Kortikoiden dennoch nötig, sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte Kortikoid-Effekte hin beobachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Die Dosierung des Mineralokortikoids Fludrocortison muss grundsätzlich individuell ermittelt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Droperidol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
CYP3A4 hat wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Droperidol, so dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Droperidol erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Droperidol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren können verstärkte Wirkungen von Droperidol auftreten. Risikoreich sind besonders verstärkte kardiotoxische Effekte wie die Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Hemmer behandelt werden, ist auf verstärkte Wirkungen von Droperidol, besonders auf eine Verlängerung des QT-Intervalls und auf dessen klinische Zeichen zu achten (EKG, Schwindel, Ohnmachtsanfälle).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trabectedin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung von CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Trabectedin-Bioverfügbarkeit um ca. 66 %.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Trabectedin nicht auszuschliessen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trabectedin sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfälle, erhöhte Lebererenzyme und Abgeschlagenheit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Trabectedin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist dies dennoch nötig, muss auf unerwünschte Wirkungen von Trabectedin besonders geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung von CYP3A4: Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, die Bioverfügbarkeit von Ribociclib erhöhen. Ritonavir, zweimal täglich 100 mg über 14 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber einer 400-mg-Einzeldosis Ribociclib im Schnitt um das 3,21-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ribociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Verapamil, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Ribociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden; Arzneimittel mit geringerem Potential für eine CYP3A4-Hemmung sind zu bevorzugen. Ist dies nicht möglich, soll die Ribociclib-Dosis auf 400 mg/Tag verringert werden. Wenn die Dosis bereits auf 400 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Dosis weiter auf 200 mg/Tag reduziert werden. Dabei sollen die Patienten engmaschig auf Toxizitätszeichen überwacht werden. Wenn die Dosis bereits auf 200 mg/Tag Ribociclib reduziert wurde, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wird der CYP3A4-Hemmer abgesetzt, soll die Ribociclib-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Hemmers (siehe Fachinformationen) wieder auf die ursprüngliche Dosis angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Neratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 400 mg einmal täglich über 5 Tage, die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von Neratinib (240 mg) etwa um den Faktor 4,8 bzw. 3,2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 18 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern und Neratinib wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die tägliche Maximaldosis von Neratinib auf 40 mg reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Domperidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Der oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und erhöhte Plasmakonzentrationen hervorrufen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Domperidon
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 kann die Wirkungen von Domperidon verstärken und eventvell Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, auslösen.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Domperidon und mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 soll auf UAWs von Domperidon insbesondere auf die proarrhythmogenen Nebenwirkungen geachtet werden (EKG-Kontrollen).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung bei nicht langsamen Metabolisierern mit Ketoconazol (einmal täglich 400 mg), einem starken CYP3A-Inhibitor, und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) führte zu einer 3,8- bzw. 4,3-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–12 von Eliglustat.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 4,3-fache bzw. 6,2-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren Vosicht geboten.
Kontraindikationen
Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Entrectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Entrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen.
Mehrere orale Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhten die systemische Exposition einer Einzeldosis von Entrectinib um 500%.
Verstärkte Wirkungen von Entrectinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und starken CYP3A-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosis von Entrectinib bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Körperoberfläche >=1,5 m² auf einmal täglich 100 mg reduziert werden.
Bei Jugendlichen mit einer Körperoberfläche <1,5 m² soll die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und starken CYP3A-Inhibitoren vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Mirabegron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Mirabegron wird auf mehreren Wegen transportiert und metabolisiert: Es ist Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, UGT, P-Glycoprotein, OCT1, OCT2 und OCT3. Bei gesunden Probanden erhöhte der starke CYP3A/P-Glycoprotein-Inhibitor Ketoconazol die Mirabegron-AUC im Schnitt um den Faktor 1,8.
Verstärkte Wirkungen von Mirabegron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Mirabegron verstärken. Patienten mit Störungen der Arzneistoffeliminierung wie Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz sind hiervon vermutlich besonders betroffen. Zeichen einer verstärkten Mirabegron-Wirkung sind Tachykardie und Blutdruckanstieg.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, beträgt die maximale Tagesdosis von Mirabegron 25 mg.
Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, wird die gleichzeitige Behandlung mit Mirabegron nicht empfohlen.
Bei Patienten ohne Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Acetylcholinesterase-Hemmer - Enzyminhibitoren (CYP2D6, CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Donepezil und Galantamin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 katalysiert. Inhibitoren dieser Enzyme können daher die Bioverfügbarkeit dieser Acetylcholinesterase-Hemmer erhöhen: In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %. Die Galantamin-Bioverfügbarkeit war bei gleichzeitiger Behandlung mit Paroxetin um ca. 40 %, bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol um 30 % erhöht. Erythromycin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Galantamin um 12 %.
Verstärkte Wirkungen von Donepezil und Galantamin möglich
Werden während der Behandlung mit den Acetylcholinesterase-Hemmern Donepezil oder Galantamin starke Inhibitoren von CYP2D6 (Bupropion, Chinidin, Cinacalcet, Fluoxetin, Paroxetin, Terbinafin) oder CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin,Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) eingesetzt, so ist in Einzelfällen vermehrt bzw. verstärkt mit unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie potentiell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes zu rechnen.
Donepezil und Galantamin sollen mit Vorsicht zusammen mit den genannten CYP2D6- bzw. CYP3A4-Inhibitoren eingesetzt werden. Auf die genannten unerwünschten Wirkungen soll besonders geachtet und bei Bedarf die Dosierung von Donepezil bzw. Galantamin angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Z-Drugs - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
CYP3A4-Hemmer können den oxidativen Metabolismus von Zolpidem und Zopiclon beeinträchtigen und dadurch deren hypnotische Wirkung verstärken. CYP3A4-Hemmer erhöhten die Bioverfügbarkeiten von Zolpidem und Zopiclon um 30-70 %. In der Regel wurden die pharmakodynamischen Effekte dadurch allerdings nicht verstärkt.
Verstärkte sedative Wirkungen möglich
Starke CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cimetidin, Cobicistat, Conivaptan, Erythromycin, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) können die sedativen Wirkungen der Benzodiazepin-ähnlichen Hypnotika ("Z-Drugs") Zolpidem und Zopiclon möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll an eine möglicherweise verstärkte bzw. verlängerte Wirkung der genannten Z-Drugs gedacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Alternativ kann auf Benzodiazepine ausgewichen werden, die nicht oxidativ metabolisiert werden: Lorazepam, Lormetazepam, Temazepam. Anstelle von Cimetidin können Famotidin oder Ranitidin eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Bortezomib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Bortezomib ist ein CYP3A4-Substrat, so dass CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Bortezomib erhöhen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bortezomib im Schnitt um 35 %. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte signifikant die Inzidenz einer Bortezomib-induzierten Neuropathie.
Verstärkte Wirkungen von Bortezomib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Bortezomib wie Hypotonie, periphere Neuropathien und Thrombozytopenie nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren soll vorsichtshalber auf eventuell verstärkte Wirkungen von Bortezomib geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Mirtazapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Mirtazapin ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die maximalen Plasmakonzentrationen und die Bioverfügbarkeit von Mirtazapin um etwa 40 % bzw. 50 %.
Verstärkte Wirkungen von Mirtazapin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sind verstärkte Wirkungen von Mirtazapin (Dämpfung des zentralen Nervensystems, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Desorientierung, Tachykardie und Blutdruckveränderungen) nicht auszuschliessen.
Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Vemurafenib, Alectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vemurafenib durch CYP3A4 metabolisiert wird, so dass entsprechende Inhibitoren die Elimination wahrscheinlich verzögern können; die Interaktion wurde nicht untersucht.
Bei Alectinib trägt CYP3A mit 40-50 % zum Gesamtlebermetabolismus bei: Posaconazol, zweimal täglich 400 mg peroral, erhöhte die cmax und die AUC einer 300-mg-Einzeldosis Alectinib im Schnitt auf das 1,18- bzw. das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Vemurafenib bzw. Alectinib verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vemurafenib bzw. Alectinib und den genannten starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Irinotecan - Proteinkinase-Inhibitoren
Irinotecan wird durch eine Carboxylesterase in seinen aktiven Metaboliten SN-38 überführt. Dieser wird durch UGT1A1 glucuronidiert und als Glucuronid ausgeschieden. Das Enzym CYP3A4 ist ebenfalls am oxidativen Abbau von Irinotecan beteiligt.
Sorafenib und Regorafenib hemmen die Glucuronidierung durch UGT1A1: Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Irinotecan um 26-42 % und die von SN-38 um 67-120 %. Regorafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Irinotecan im Schnitt um 28 %, die von SN-38 um etwa 44 %.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lapatinib erhöhte die AUC von SN-38 um ungefähr 40 %: als Ursache wird hier eine Hemmung einer oder mehrerer Transportproteine vermutet.
Crizotinib und Idelalisib hemmen CYP3A4.
Verstärkte Wirkungen von Irinotecan möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Lapatinib, Sorafenib, Regorafenib, Crizotinib, Idelalisib) kann die Wirkungen von Irinotecan (Diarrhoe, Blutbildschäden) verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Inhibitoren erforderlich, soll besonders sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Irinotecan geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Idelalisib
Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Rilpivirin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
In-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch CYP3A unterliegt, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern erhöhte Plasmakonzentrationen von Rilpivirin zu erwarten sind.
Verstärkte Wirkungen von Rilpivirin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol) wird eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rilpivirin erwartet, so dass dessen Wirkungen verstärkt werden können.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten auf verstärkte Wirkungen von Rilpivirin überwacht werden. Anstelle von Clarithromycin bzw. Erythromycin kann Azithromycin erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von bekannten CYP3A4-Substraten durch bekannte CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Nur wenige Substrat/Inhibitor-Paarungen wurden aber bislang darauf untersucht: Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, zeigte bei gesunden Probanden nur minimale Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen von Paricalcitol; erhöhte aber die Bioverfügbarkeit um fast das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die AUC von Tasimelteon um etwa 50 %. Ketoconazol erhöhte die AUC von Saxagliptin im Schnitt um das 2,5-Fache, die AUC des aktiven Metaboliten sank dabei um ca. 88 %; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Apalutamid, Nitisinon, Paricalcitol, Rucaparib, Saxagliptin, Tasimelteon) können möglicherweise durch CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und bekannten CYP3A4-Inhibitoren soll sorgfältig bedacht werden und mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Doxazosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Doxazosin ist in vitro ein Substrat von CYP3A4; daher wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Doxazosin erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Doxazosin möglich - Blutdruckabfall
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Fluconazol, Fosamprenavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Tipranavir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Doxazosin möglicherweise verstärken; starke Blutdruckabfälle sind nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Doxazosin und einem starken CYP3A4-Hemmer ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Auge) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Auch bei Anwendung am Auge werden Glukokortikoide systemisch absorbiert. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils beeinträchtigen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. In wenigen Einzelfällen wurde ein Cushing-Syndrom nach intensiver okulärer Glukokortikoid-Anwendung und gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir beschrieben.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann ein hochdosiert und langfristig am Auge angewandtes Glukokortikoid verstärkt systemische Effekte entfalten. In Einzelfällen wurden Symptome des Cushing-Syndroms beobachtet (Gewichtszunahme, Müdigkeit, Steroidakne, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Myopathie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoid-Augenzubereitungen und einem CYP3A4-Hemmer nötig, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Treten systemische Effekte auf, soll die Behandlung mit dem Glukokortikoid schrittweise beendet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Perampanel - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung des oxidativen Metabolismus von Perampanel durch CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg täglich über 10 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Perampanel um ca. 20 %. Ein stärkerer Anstieg der Bioverfügbarkeit von Perampanel kann nicht ausgeschlossen werden, wenn ein CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol gegeben oder wenn der CYP3A-Inhibitor länger angewandt wird.
Verstärkte Wirkungen von Perampanel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Perampanel verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Perampanel und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Perampanel besonders geachtet werden; wenn nötig, sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Glukokortikoide (Haut, Schleimhaut) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Auch bei Anwendung auf der Haut bzw. Schleimhaut können Glukokortikoide systemisch absorbiert werden. CYP3A4-Inhibitoren können den oxidativen Metabolismus dieses Anteils hemmen und so deren systemische Wirkungen verstärken, was vereinzelt eine Nebennierenrindensuppression und Symptome eines Cushing-Syndroms hervorrufen kann. Systemische Wirkungen wie das Cushing-Syndrom sind auch ohne Einfluss von CYP3A4-Hemmern in Einzelfällen bei kutan angewendeten Glukokortikoiden aufgetreten.
Verstärkte systemische Glukokortikoid-Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor kann ein über einen längeren Zeitraum auf der Haut bzw. Schleimhaut angewandtes Glukokortikoid (Betamethason, Clobetasol, Clobetason, Dexamethason, Fluocortolon, Fluticason, Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon) verstärkt systemische Effekte entfalten. Einzelfällen von Nebennierenrindeninsuffizienz bzw. Cushing-Syndrom wurden berichtet. Zu den Symptomen des Cushing-Syndroms zählen u.a. Gewichtszunahme mit Vollmondgesicht und Stiernacken, erhöhter Blutdruck, Steroidakne, Striae, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Muskelschwäche und erhöhte Infektanfälligkeit. Bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz treten hingegen Müdigkeit und Schwäche sowie Gewichtsverlust, Dehydratation, Hyperpigmentation, und ein erniedrigter Blutdruck auf.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoid-Topika und einem CYP3A4-Hemmer sollen die Patienten vorsichtshalber auf systemische Glukokortikoid-Wirkungen überwacht werden. Bei einer Langzeittherapie sind Therapiepausen einzulegen oder Alternativen mit weniger starker CYP3A4-Hemmung zu bevorzugen.
Vorsichtshalber überwachen
Loratadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Loratadin wird überwiegend durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Loratadin erwartet wird. Ketoconazol, 400 mg täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Loratadin auf ca. das 4,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Loratadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann eventuell vermehrt bzw. verstärkt unerwünschte Wirkungen von Loratadin wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen hervorrufen. QT-Zeit-Verlängerungen/Torsade de pointes werden nicht erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll besonders auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Loratadin, wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen, geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ketamin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Ketamin wird in der Leber unter anderem durch CYP3A4 metabolisiert, so dass starke CYP3A4-Hemmer möglicherweise seine Plasmakonzentrationen erhöhen. Der starke CYP3A4-Hemmer Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich über 4 Tage, erhöhte die AUC vom oral verabreichten S-Enantiomer von Ketamin im Schnitt um das 2,6-Fache, während Itraconazol, 200 mg täglich für 6 Tage, keinen Effekt auf intravenös verabreichtes S-Ketamin zeigte.
Verstärkte Wirkungen von Ketamin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann vermutlich die Wirkungen von Ketamin, insbesondere peroral verabreichtem Ketamin, verstärken. Es kann vermehrt zu Krämpfen, Arrhythmien und Blutdruckanstieg kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketamin und starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten und eine verringerte Dosierung von Ketamin kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Letrozol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Letrozol wird teilweise durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Metabolisierung von Letrozol hemmen und so die Bioverfügbarkeit von Letrozol erhöhen. Diese Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Letrozol-Wirkungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) verstärkt möglicherweise die Wirkungen von Letrozol.
Letrozol und starke CYP3A4-Inhibitoren sollen zurückhaltend gemeinsam eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Upadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Remdesivir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Remdesivir ist in-vitro ein Substrat von CYP3A4; starke CYP3A4-Inhibitoren könnten daher die Exposition gegenüber Remdesivir erhöhen. Das Risiko für eine klinisch signifikative Interaktion ist unbekannt.
Verstärkte Wirkungen von Remdesivir möglich
Die Wirkungen von Remdesivir können möglicherweise durch starke CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir und starken CYP3A4-Inhibitoren soll mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
