Велкейд сухое вещество 1 мг 1 флакон

состав

Активные ингредиенты

Бортезомиб.

Вспомогательные вещества

Маннитол.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Флаконы бортезомиба 1,0 мг или 3,5 мг.

Показания / возможные применения

Множественная миелома

В комбинации с мелфаланом и преднизоном у ранее нелеченных пациентов с множественной миеломой.

В сочетании со стандартной химиотерапией и трансплантацией стволовых клеток взрослым пациентам с множественной миеломой.

Лечение пациентов с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию.

Лимфома из клеток мантии

В комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченой лимфомой из мантийных клеток, которые не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение пациентов с рецидивирующей / рефрактерной лимфомой из мантийных клеток III / IV стадии, которые получали по крайней мере одну предыдущую терапию и у которых была обнаружена транслокация t (11; 14) (q13; q32) или сверхэкспрессия циклина D1 до начала терапии бортезомибом . Только пациенты, которым невозможно провести трансплантацию стволовых клеток, должны лечиться.

Дозировка / применение

Лечение Велкейдом должно начинаться и назначаться только врачами, имеющими опыт цитостатической химиотерапии.

Велкейд можно вводить внутривенно (1 мг / мл) или подкожно (2,5 мг / мл). Для получения информации о приготовлении инъекционного раствора и обращении с ним см. «Прочую информацию».

Режим дозирования

Велкейд вводится в трехнедельном терапевтическом цикле в дозе 1,3 мг / м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (дни 1, 4, 8 и 11; минимум 72 часа между двумя дозами), а затем 10- дневной терапевтический перерыв. Продолжительность комбинированной терапии варьируется (см. Ниже).

Множественная миелома - нелеченные пациенты, комбинация с мелфаланом и преднизоном

Помимо Велкейда, в дни 1-4 каждого второго цикла (циклы 1, 3, 5, 7) назначают пероральный мелфалан (площадь поверхности тела 9 мг / м²) и преднизон (площадь поверхности тела 60 мг / м²).

После 8 циклов Велкейда по приведенной выше схеме следуют еще 10 циклов, в которых Велкейд вводится только один раз в неделю в дни 1 и 8 каждого цикла. Дозировка мелфалана и преднизона остается такой же, как и в первых 8 курсах.

Множественная миелома - индукционная терапия перед трансплантацией стволовых клеток

Велкейд применяют в сочетании со стандартной химиотерапией (дозировку см. В соответствующей информации о продукте) в течение 3–4 циклов (терапевтический перерыв 10–18 дней).

Множественная миелома и лимфома из клеток мантии - рецидивирующие / рефрактерные пациенты

Велкейд вводится по указанной выше схеме. Если ответ полный, лечение следует продолжить еще два цикла. Пациентам, которые реагируют на лечение, но не достигли полной ремиссии, рекомендуется пройти курс лечения в общей сложности 8 циклов. Опыт повторного лечения ограничен.

Лимфома из клеток мантии - нелеченные пациенты, комбинация с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Велкейд назначается по схеме из 6 циклов. Пациентам, которые впервые ответили на курс 6, рекомендуется 2 дополнительных цикла Велкейда.

В дополнение к Велкейду, в первый день каждого цикла внутривенно вводят ритуксимаб (375 мг / м² площадь поверхности тела), циклофосфамид (750 мг / м² площадь поверхности тела) и доксорубицин (50 мг / м² площадь поверхности тела). Преднизон перорально (100 мг / м² площади поверхности тела) назначают в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла.

Коррекция дозы в связи с побочными эффектами при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе и лимфоме из клеток мантии

Если возникает периферическая нейропатия 1 степени с болью или 2 степени, дозу следует уменьшить до 1,0 мг / м² или изменить схему лечения до 1,3 мг / м² один раз в неделю.

Если периферическая нейропатия 2 степени проявляется с болью или 3 степени, лечение следует прекратить до исчезновения симптомов. Затем возобновите лечение с уменьшенной дозой 0,7 мг / м² один раз в неделю.

Лечение Велкейдом следует прекратить при нейропатии 4 степени и / или тяжелой вегетативной нейропатии.

В случае другой негематологической токсичности 3-й или 4-й степени гематологической токсичности: прекратить лечение до исчезновения симптомов. Затем лечение можно возобновить с уменьшенной дозы (1,3 мг / м² снижается до 1,0 мг / м²; 1,0 мг / м² снижается до 0,7 мг / м²). Если симптомы токсичности не исчезают, следует рассмотреть возможность прекращения лечения Велкейдом.

Корректировка дозы из-за нежелательных эффектов - в комбинации с мелфаланом и преднизоном при ранее нелеченой множественной миеломе

Гематологическая токсичность

Перед началом нового цикла терапии количество тромбоцитов должно быть ≥70 × 10 9 / л, а абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно быть ≥1,0 ​​× 10 9 / л.

Если наблюдается стойкая нейтропения или тромбоцитопения или тромбоцитопения 4 степени с кровотечением, наблюдаемая в предыдущем цикле, следует рассмотреть возможность снижения дозы мелфалана на 25%.

Если количество тромбоцитов составляет ≤30 × 10 9 / л или ANC ≤0,75 × 10 9 / л в день введения Велкейда (за исключением дня 1), дозу Велкейда назначать не следует. Лечение Велкейдом можно возобновить после восстановления показателей крови.

Если несколько доз Велкейда не вводились в течение цикла (≥3 доз во время терапии два раза в неделю или ≥2 дозы во время еженедельной терапии), дозу Велкейда следует уменьшить на один уровень дозы (с 1,3 мг / м² до 1, 0 мг / м² или от 1,0 мг / м² до 0,7 мг / м²).

Негематологическая токсичность

В отношении негематологической токсичности ≥3 степени см. Инструкции в разделе «Корректировка дозы при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе» .

Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне, обратитесь к их информации о продуктах.

Информацию о корректировке дозы при множественной миеломе в сочетании со стандартной терапией и трансплантацией стволовых клеток см. В разделе Корректировка дозы при рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломе.

Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченой лимфомой из мантийных клеток

Перед первым днем ​​каждого цикла (кроме цикла 1) вам следует:

• Количество тромбоцитов составляет ≥100 × 10 9 / л, а абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 × 10 9 / л.
• Уровень гемоглобина ≥8 г / дл (≥4,96 ммоль / л).
• Негематологическая токсичность должна вернуться к степени 1 или исходной.

При возникновении негематологической токсичности 3 степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом необходимо приостановить (см. Также «Предупреждения и меры предосторожности»). Лечение Велкейдом следует прекратить до тех пор, пока симптомы токсичности не уменьшатся до степени 2 или ниже. Затем лечение Велкейдом может быть возобновлено с уменьшением на один уровень дозы (с 1,3 мг / м² до 1 мг / м² или с 1 мг / м² до 0,7 мг / м²).

В случае невропатической боли, связанной с Велкейдом, и / или периферической невропатии лечение следует прекратить и / или скорректировать, как описано в разделе «Корректировка дозы из-за побочных эффектов».

Если возникла нейтропения 3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней или количество тромбоцитов <10 × 10 9 / л, лечение Велкейдом следует приостановить на срок до 2 недель до тех пор, пока у пациента не появится ДРП ≥ 0,75 × 10 9 / л и количество тромбоцитов ≥25 × 10 9 / л. Затем следует уменьшить дозу Велкейда на один уровень (с 1,3 мг / м² до 1 мг / м² или с 1 мг / м² до 0,7 мг / м²). Если токсичность не исчезает, как указано выше, после прекращения приема препарата Велкейд, лечение Велкейдом необходимо прекратить.

Если количество тромбоцитов <25 × 10 9 / л или ANC <0,75 × 10 9 / л в день введения Велкейда (за исключением дня 1), дозу Велкейда назначать не следует.

Инструкции по дозировке ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона см. В соответствующей информации о продукте.

Особые инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким нарушением функции печени коррекция дозы не требуется, и их следует лечить в соответствии с рекомендуемой дозой. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью лечение бортезомибом следует начинать в первом цикле с пониженной дозы 0,7 мг / м 2 . После этого, в зависимости от переносимости пациентом, можно рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг / м 2 или уменьшения дозы до 0,5 мг / м 2 .

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о пациентах с нарушением функции почек ограничены. Корреляции уровней в плазме крови с клиренсом креатинина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью не было. Также не было корреляции между ингибированием активности протеасом и клиренсом креатинина. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью очень ограничен. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, особенно если клиренс креатинина составляет ≤20 мл / мин. Следует рассмотреть возможность снижения дозы. Поскольку диализ может снизить концентрацию Велкейда, препарат следует вводить после диализа, если это необходимо пациентам на диализе.

Пожилые пациенты

Нет никаких доказательств необходимости коррекции дозы у пожилых людей. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность у отдельных пожилых пациентов.

Педиатрические пациенты

Эффективность и безопасность Велкейда в педиатрии не установлены, и его использование не рекомендуется.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к бортезомибу, бору или вспомогательному веществу.

Беременность / период лактации.

Предупреждения и меры предосторожности

Смертельные случаи произошли при интратекальном введении Велкейда. Велкейд предназначен только для внутривенного и подкожного введения и не должен вводиться интратекально.

Общий анализ крови, включая количество тромбоцитов и лабораторные параметры, такие как натрий, калий, кальций, креатинин и ферменты печени, следует регулярно контролировать на протяжении всего курса лечения Велкейдом.

В клинических исследованиях наблюдалось несколько серьезных снижений уровня натрия, калия и кальция в плазме. Электролитный дисбаланс следует корректировать в соответствии с клинической практикой.

Периферическая невропатия (ПН)

Периферическая невропатия, которая является преимущественно сенсорной, очень часто встречается в связи с лечением Велкейдом. Однако также сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее.

Пациентам с ранее существовавшей тяжелой нейропатией следует лечить Велкейдом только после тщательной оценки соотношения риска и пользы (см. «Дозировка / использование»).

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет признаков невропатии; к ним относятся ощущение жжения, гиперестезии, гипестезии, парестезии, недомогания, невропатической боли или слабости.

Пациентов с возникающей или ухудшающейся периферической нейропатией следует обследовать неврологически. Чтобы изменить дозу и расписание Велкейда, см. «Дозировка / использование». Улучшение или разрешение периферической нейропатии наблюдалось у 51% пациентов с периферической нейропатией степени ≥2 в исследовании III фазы и у 71% пациентов с периферической невропатией степени 3 или 4 в исследованиях фазы II.

Пациенты, получающие велкейд в сочетании с лекарствами, которые, как известно, связаны с нейропатиями (например, талидомид [не одобрен в Швейцарии], амиодарон, противовирусные препараты, изониазид, нитрофурантоин или статины), должны регулярно и на ранней стадии наблюдаться на предмет симптомов нейропатии, связанной с лечением. Следует рассмотреть возможность неврологического обследования. Следует рассмотреть соответствующее снижение дозы или прекращение лечения. Помимо периферической нейропатии, вегетативная нейропатия также может способствовать возникновению некоторых нежелательных эффектов, таких как ортостатическая гипотензия и тяжелые запоры с кишечной непроходимостью. В настоящее время имеется мало информации об автономной невропатии и ее влиянии на эти побочные эффекты.

Эпилептические припадки

Сообщалось о припадках без припадков или эпилепсии в анамнезе. Особый контроль необходим при лечении пациентов с риском судорог.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) возникает редко. Для него характерны головные боли, измененное состояние сознания, нарушения зрения вплоть до слепоты и судорог. Часто синдром сопровождается артериальной гипертензией. Следует провести диагностику с помощью магнитно-резонансной томографии. При наличии PRES терапию следует прекратить. Данных о повторном назначении бортезомиба пациентам, ранее перенесшим PRES, нет.

Гипотония

Ортостатическая / постуральная гипотензия может возникнуть при лечении Велкейдом. В большинстве случаев это легко модерировать; это может произойти в течение всего периода лечения. Обморок произошел у небольшой части пациентов с ортостатической гипотонией. Пациентам следует рекомендовать связаться со своим лечащим врачом при появлении таких симптомов, как головокружение, головокружение или обморок. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать снижение артериального давления. Следует проявлять осторожность у пациентов с обмороками / ортостатической гипотензией в анамнезе, особенно у пациентов с обезвоживанием из-за рецидивирующей диареи или рвоты.

Сердечные расстройства

Возникновение или обострение застойной сердечной недостаточности и / или новые случаи снижения фракции выброса левого желудочка наблюдались у пациентов, получавших бортезомиб. В исследовании III фазы (с Велкейд и дексаметазоном при множественной миеломе) сердечная недостаточность возникла у 7 (2%) из 331 пациента с множественной миеломой в группе Велкейда и у 3 (<1%) в группе дексаметазона. 332 пациента с множественной миеломой. Задержка жидкости может указывать на сердечную недостаточность. Пациенты с факторами риска или имеющимися заболеваниями сердца должны находиться под тщательным наблюдением.

В клинических исследованиях были единичные случаи удлинения интервала QT, причинно-следственная связь не установлена. Опыт пока ограничен. Согласно надлежащей медицинской практике, следует соблюдать осторожность при назначении велкейда в сочетании с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT.

Почечные нарушения

Почечные осложнения часто встречаются у пациентов с множественной миеломой. За такими пациентами следует внимательно наблюдать.

Субъекты с клиренсом креатинина ≤60 мл / мин, которые получали монотерапию Велкейдом для рецидивирующей / рефрактерной MCL в нерандомизированном исследовании M34103-053 (PINNACLE), имели более серьезные нежелательные явления и с большей вероятностью прекратили лечение из-за нежелательных явлений. События, а также значительно более высокие (10% и более) частоты тромбоцитопении, анемии, астении, рвоты, кашля, периферической невропатии, головокружения, плохого аппетита и обезвоживания, чем у субъектов с нормальной функцией почек. За такими пациентами следует тщательно наблюдать.

Синдром лизиса опухоли

Поскольку бортезомиб является цитотоксическим веществом и может очень быстро убивать злокачественные плазматические клетки, могут возникнуть осложнения синдрома лизиса опухоли. Пациенты с риском синдрома лизиса опухоли - это пациенты, у которых до лечения была высокая опухолевая нагрузка. За этими пациентами следует внимательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Пациенты с заболеваниями печени

Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Воздействие бортезомиба увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Этих пациентов следует лечить уменьшенными дозами бортезомиба и внимательно следить за токсичностью (см. «Особые инструкции по дозировке» в разделах «Дозировка / использование» и «Фармакокинетика»). Сообщалось о редких случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, принимавших несколько сопутствующих лекарств и серьезных сопутствующих заболеваний. Сообщалось также о бессимптомном повышении уровня ферментов печени, гипербилирубинемии и гепатите. Эти изменения могут стать обратимыми после прекращения использования велкейда. Информация о повторном применении Велкейда у этих пациентов ограничена.

Легочные заболевания

У пациентов, получающих терапию Велкейд, были редкие случаи острых диффузно инфильтрированных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких и респираторный дистресс-синдром у взрослых (ОРДС). Некоторые из этих случаев закончились летальным исходом. Большинство этих сообщений поступило из Японии. В случае нового или обострения заболевания легких необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечить пациентов соответствующим образом.

Перед началом терапии необходимо сделать рентген грудной клетки. Это используется для определения необходимости проведения дальнейших диагностических исследований. Кроме того, после терапии можно определить потенциальные изменения в легких.

Тромбоцитопения / нейтропения

Велкейд связан с тромбоцитопенией и нейтропенией (см. «Побочные эффекты»). Количество тромбоцитов было самым низким на 11-й день каждого цикла лечения Велкейдом и обычно возвращалось к исходному уровню к следующему циклу. Циклический характер уменьшения и восстановления количества тромбоцитов был согласован в исследованиях множественной миеломы и лимфомы из клеток мантии, и не было никаких доказательств кумулятивной тромбоцитопении или нейтропении ни в одной из рассмотренных схем лечения.

Количество тромбоцитов следует проверять перед каждой дозой Велкейда. Лечение Велкейдом следует прекратить, если количество тромбоцитов <25 × 10 9 / л (см. «Дозировка / использование»).

По сравнению с лечением множественной миеломы, лечение Велкейдом на передней линии лимфомы из клеток мантии привело к значительно большему и / или более выраженным тромбоцитопениям, которые могут быть связаны с кровотечением.

В исследовании множественной миеломы с Велкейдом vs. для дексаметазона среднее количество тромбоцитов составляло около 40% от исходного уровня. Выраженность тромбоцитопении имеет определенную зависимость от количества тромбоцитов до лечения. Частота серьезных кровотечений (≥ 3 степени) была одинаковой в обеих группах: 4% для Велкейда и 5% для дексаметазона.

Преходящая нейтропения, которая была обратимой между курсами лечения и не показала признаков кумулятивной нейтропении, наблюдалась как у пациентов с MM, так и у MCL. Количество нейтрофилов у ранее не получавших лечения пациентов с MCL было самым низким на 11 день каждого цикла лечения Велкейдом и обычно увеличивалось до исходного уровня к следующему циклу лечения.

Количество нейтрофилов следует проверять перед каждой дозой Велкейда. Лечение Велкейдом следует прекратить, если количество нейтрофилов <0,75 × 10 9 / л (см. «Дозировка / применение»).

Следует соблюдать осторожность при приеме пероральных противодиабетических препаратов (см. «Взаимодействие»).

Взаимодействия

Исследования in vitro показывают, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 цитохрома P450 (CYP) и субстратом CYP 1A2, 2C9, 2C19 и 3A4.

Поскольку CYP 2D6 играет лишь ограниченную роль (7%) в метаболизме бортезомиба, не ожидается, что фенотип медленных метаболизаторов CYP 2D6 повлияет на общее распределение бортезомиба.

Влияние индукторов / ингибиторов CYP3A4

Рифампицин :

По данным 6 пациентов, среднее снижение AUC бортезомиба составило 45% при совместном применении с рифампицином. Поэтому одновременный прием бортезомиба с сильными индукторами CYP3A4 не рекомендуется, так как эффективность может снизиться. Примерами индукторов CYP3A4 являются рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой.

При совместном применении с дексаметазоном, слабым индуктором CYP3A4, не наблюдалось значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Кетоконазол :

По данным 12 пациентов, AUC бортезомиба увеличивалась на 35% (CI90% [3,2–77,2]) при совместном применении с кетоконазолом. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими бортезомиб в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром).

В исследовании лекарственного взаимодействия изучалось влияние омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба. По данным 17 пациентов, существенного влияния бортезомиба на фармакокинетику не наблюдалось.

Также следует проявлять осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP 3A4 и с пероральными противодиабетическими средствами.

Сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с диабетом, получавших пероральные противодиабетические лекарственные средства во время клинических испытаний. Пациентам, получающим пероральные гипогликемические препараты, принимающим Велкейд, может быть показан тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы их гипогликемических препаратов.

Беременность / период лактации

беременность

Клинические данные о применении Велкейда при беременности отсутствуют.

Нарушается плодовитость животных. Исследования на животных с целью изучения родов и постнатального развития не проводились (см. «Доклинические данные»). Бортезомиб противопоказан при беременности. Если беременность наступила во время лечения Велкейдом, следует немедленно обратиться к врачу. Необходимо сообщить пациенту о потенциальных рисках для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли Велкейд с грудным молоком. Во время лечения Велкейдом нельзя кормить грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Лечение Велкейдом может вызвать усталость, головокружение, обморок, ортостатическую гипотензию или помутнение зрения. По этой причине пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами.

нежелательные эффекты

3625 пациентов лечились Велкейдом в ходе клинических испытаний. Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения были тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. . Серьезные побочные реакции, о которых сообщается редко, включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, PRES (синдром задней обратимой энцефалопатии), острое инфильтративное заболевание легких и, в редких случаях, вегетативные невропатии.

Ниже перечислены нежелательные эффекты, наблюдаемые при использовании Велкейда во время клинических испытаний или постмаркетингового опыта.

Частоты определяются как:

очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10,000 до <1/1 '000), очень редко (<1 / 10'000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто : опоясывающий лишай (в т.ч. распространенный и офтальмологический # ), пневмония, инфекция, простой герпес, грибковая инфекция.

Нечасто: вирусные инфекции, бактериальные инфекции, сепсис (включая септический шок # ), бронхопневмония, инфекция герпетическими вирусами, герпетический менингоэнцефалит # , бактериемия (в том числе вызванная стафилококками), гордеол, грипп, целлюлит, инфекция, связанная с катетером, кожная инфекция, инфекция уха. , Инфекция стафилококка, инфекции мягких тканей зубов и полости рта.

Редко : менингит (в том числе бактериальный), инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости.

Очень редко : прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия # *.

* У пациентов, получавших Велкейд, зарегистрированы очень редкие случаи инфицирования вирусом Джона Каннингема (инфекция вирусом JC) неизвестной причинности, приводящей к ПМЛ и смерти.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко : злокачественные новообразования, почечно-клеточный рак, образование масс, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения (33%), нейтропения (22%), анемия (18%), лейкопения (12%).

Часто : лимфопения, фебрильная нейтропения.

Нечасто: панцитопения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия.

Редко: диссеминированное внутрисосудистое свертывание # , тромбоцитоз, синдром гипервязкости, тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Очень редко: тромботическая микроангиопатия # .

Со стороны иммунной системы

Нечасто: ангионевротический отек # , реакция гиперчувствительности.

Редко: анафилактический шок, реакция иммунного комплекса III типа, синдром активированных макрофагов.

Эндокринные расстройства

Нечасто: гипертиреоз, несоответствующая секреция антидиуретического гормона.

Редко: синдром Кушинга, гипотиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита (16%).

Часто: электролитный дисбаланс, обезвоживание, ферментативные нарушения, гипергликемия.

Нечасто : синдром лизиса опухоли, задержка развития, гипогликемия, гиперурикемия, сахарный диабет, задержка жидкости, подагра.

Редко : ацидоз, синдром перегрузки жидкостью, гиповолемия, нарушение обмена веществ, дефицит комплекса витаминов B, дефицит витамина B12, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Психиатрическое заболевание

Часто: перепады настроения, тревожное расстройство, нарушение сна.

Нечасто : психическое расстройство, галлюцинации, спутанность сознания, возбужденное состояние.

Редко: суицидальность, патологические состояния сновидений, расстройство адаптации, делирий, психотическое расстройство, снижение либидо.

Расстройства нервной системы

Очень часто: нейропатия (включая периферическую) (22%), периферическую сенсорную невропатию (16%), дизестезию (15%), невралгию (12%).

Часто: периферическая моторная нейропатия, потеря сознания (включая обмороки), головная боль, головокружение, расстройства вкуса, летаргия.

Нечасто: тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение памяти, энцефалопатия # , синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) # , нарушения координации мозжечка и баланса (включая атаксию), нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, нарушение речи. -Синдром, мигрень, радикулит, нарушение внимания, аномальные рефлексы, паросмия, вегетативная невропатия # .

Редко: внутричерепное кровоизлияние, отек головного мозга, кровоизлияние в мозг, преходящая ишемическая атака, кома, черепной паралич, паралич, синдром ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, моторная невропатия, поражение нервных корешков, сдавление спинного мозга, когнитивные расстройства, парез, предравновесный вес. вегетативная нервная система, нарушение моторики, радикулит, заболевание нервной системы, слюноотделение, гипотензия.

Глазные болезни

Часто: отек век, нарушение зрения (включая нечеткость зрения), конъюнктивит.

Нечасто : кровотечение из глаз, инфекция век, воспаление глаз, гиперемия глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, выделения из глаз, заболевания глаз (в том числе век).

Редко: нарушение зрения (вплоть до слепоты), поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, приобретенное воспаление слезных желез, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия # , халязион / блефарит # .

Заболевания уха и лабиринта

Часто : головокружение.

Нечасто: дизакузия (включая шум в ушах), нарушение слуха (вплоть до глухоты # ), жалобы на слух.

Редко: ушное кровотечение, вестибулярный нейронит.

Сердечное заболевание

Часто: тахикардия.

Нечасто: тампонада сердца # , остановка сердца, фибрилляция сердца (включая фибрилляцию предсердий), сердечная недостаточность (включая левый и правый желудочки), аритмия, сердцебиение, стенокардия, перикардит, кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия.

Редко: трепетание предсердий, инфаркт миокарда, сердечно - сосудистые заболевания (включая кардиогенный шок), предсердно - желудочковый блок # , трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, коронарная недостаточность, недостаточность митрального клапана, синус сердце, ЭКГ интервал QT пролонгация / Т волну ненормально.

Сосудистые заболевания

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия.

Нечасто: тромбоз глубоких вен, тромбофлебит (в том числе поверхностный), кровотечение, нарушение кровообращения (включая гиповолемический шок), флебит, приливы крови, гематома, недостаточный периферический кровоток, васкулит, бледность.

Редко: периферическая эмболия, лимфедема, эритромелалгия, вазодилатация, изменение цвета венозной кожи, венозная недостаточность.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто : одышка, носовые кровотечения, инфекции нижних / верхних дыхательных путей, кашель.

Нечасто: тромбоэмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (включая острый), хроническая обструктивная болезнь легких, легочная гипертензия # , гипоксемия, обструкция дыхательных путей, гипоксия, заболевание бронхов, плеврит, икота, ринорея, дисфония, хрипы.

Редко : дыхательная недостаточность, пневмоторакс, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, ателектаз, кашель с кровью, гипервентиляция, ортопноэ, пневмония, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, повышенная стесненность в горле. Раздражение горла.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: рвота и тошнота (36%), диарея (30%), запор (20%).

Часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая кровотечение из слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, вздутие живота, ротоглоточная боль, дискомфорт в животе, боль в животе (включая боль в желудочно-кишечном тракте), расстройства полости рта, метеоризм.

Нечасто: панкреатит (. Включая хронические заболевания), желудочно - кишечные обструкции ( т . Ч непроходимость), гематемезис, отек губ, изъязвления в области рта, энтерит, гастрит, желудочно - кишечное воспаление, кровоточивость десен, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эзофагит, колики колит , раздражение , колиты, колиты, # , желудочно-кишечные расстройства, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, расстройства слюнных желез.

Редко: острый панкреатит # , перитонит, отек языка, асцит, хейлит, недержание кала, язвы и перфорация желудочно-кишечного тракта, атония анального сфинктера, камни в фекалиях, выделения из прямой кишки, образование пузырей из ротоглотки, боль в губах, трещина заднего прохода, изменение привычек кишечника, анормальные кишечные расстройства. Порок развития.

Поражения печени и желчного пузыря.

Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), гепатотоксичность, повышение активности печеночных ферментов, гепатит, холестаз, повышение уровня щелочной фосфатазы, нарушение функции печени, повышение уровня трансаминазы γ-GT, гипербилирубинемия.

Редко: печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (10%).

Часто: кожный зуд, эритема, дерматит, сухость кожи.

Нечасто : мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз # , крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) # , нарушения роста волос, петехии, экхимозы, поражения кожи, пурпура, узелки кожи, псориаз, гипергидроз, ночные вспышки. Кровяной пузырь, нарушение пигментации, заболевание ногтей.

Редко: токсическая сыпь, кожная реакция, лимфоцитарная инфильтрация по типу Джесснера, ладонно-стопный синдром, подкожное кровотечение, ретикулярное ливедо, уплотнение кожи, холодный пот, синдром сладости, эритроз, узелки, реакция светочувствительности, себорея, ихтиоз.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Часто: мышечные спазмы, ломота в теле и боли, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль, мышечная боль, боль в суставах, боль в костях, боль в спине.

Нечасто: подергивание мышц, отек суставов, артрит, жесткость суставов, миопатия, тяжесть.

Редко: рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, инфекции и воспаление скелетных мышц и соединительной ткани, болезни костей, дактилит, синовиальная киста.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто: повышенный уровень креатинина.

Нечасто: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек, хроническая почечная недостаточность, инфекция мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, дизурия, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия.

Редко: раздражение мочевого пузыря, снижение клиренса креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, нарушение функции почек.

Репродуктивная система и заболевания груди

Нечасто : вагинальное кровотечение, боль в половых органах, эректильная дисфункция.

Редко: простатит, заболевание яичек, заболевание женской груди, болезненность придатка яичка, эпидидимит, боль в области таза, изъязвление вульвы.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: жар (15%), утомляемость (24%), астения (11%).

Часто : отеки (в том числе периферические), озноб, боль, реакция в месте инъекции, недомогание, похудание.

Нечасто: общее ухудшение физического здоровья, отек лица, боль в груди, нарушение походки, чувство холода, экстравазация, осложнение, связанное с катетером, жажда, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте инъекции, увеличение веса, заболевание слизистой оболочки.

Редко: смерть (в том числе внезапная смерть), полиорганная недостаточность, амилоидоз, кровотечение в месте инъекции, грыжа, флебит в месте инъекции, нарушение заживления ран, воспаление, болезненность, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в области катетера, ощущение инородного тела.

# наблюдался UW после получения разрешения на продажу.

Описание выбранных побочных эффектов

Следующие события (в основном гематологические) встречались значительно чаще у пациентов с MCL в исследовании LYM-3002, чем в предыдущих исследованиях у пациентов с множественной миеломой: нейтропения (79,2% против 18,0%); Тромбоцитопения (67,9% против 30,5%); Лейкопения (41,7% против 10,0%); Анемия (35,8% против 17,0%); Лимфопения (20,0% против 5,0%); фебрильная нейтропения (15,0% против 0,8%); Пневмония (10,0% против 3,2%); периферическая сенсорная нейропатия (22,1% против 15,4%).

Кроме того, следующие события были значительно более частыми в предыдущих исследованиях у пациентов с множественной миеломой, чем в исследовании LYM-3002 у пациентов с MCL: тошнота и рвота (36,8% против 22,1%); Диарея (30,3% против 23,8%); Усталость (24,2% против 17,5%); Невропатии (23,1% против 7,5%); Сыпь (10,7% против 3,0%); Боль в животе / желудочно-кишечном тракте (9,2% против 3,8%); Головная боль (8,9% против 0,8%).

Реактивация вируса опоясывающего герпеса

Врач должен рассмотреть вопрос о противовирусной профилактике у пациентов, принимающих Велкейд. В исследовании III фазы у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой частота реактивации опоясывающего герпеса была чаще у пациентов, получавших VcMP, чем у пациентов, получавших MP (14% и 4% соответственно). 26% пациентов в группе VcMP получали противовирусное средство в профилактических целях. У 17% пациентов в группе лечения VcMP, которые не получали противовирусную профилактику, был опоясывающий герпес, по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусную профилактику.

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после утверждения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Острая симптоматическая гипотензия и тромбоцитопения с летальным исходом были связаны с этой передозировкой у пациентов при дозах, превышающих рекомендуемую дозу более чем в два раза.

Не существует известного специфического антидота при передозировке Велкейд. В случае передозировки необходимо контролировать жизненно важные параметры пациента и принимать соответствующие меры для стабилизации артериального давления (например, введение жидкости, повышающие артериальное давление и / или инотропные препараты) и температуры тела.

Свойства / эффекты

Код УВД

L01XX32

Механизм действия

Бортезомиб является селективным обратимым ингибитором протеасом и подавляет химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Белковый комплекс протеасомы 26S расщепляет убиквитин-связанные белки. Этот путь деградации играет важную роль в контроле концентрации определенных белков и поддержании гомеостаза внутри клеток. Ингибирование протеасомы 26S предотвращает эту деградацию белка, которая может влиять на большое количество внутриклеточных сигнальных каскадов. Это нарушение гомеостаза клеток может привести к их гибели.

Фармакодинамика

Экспериментально показано, что бортезомиб оказывает цитотоксическое действие на ряд типов раковых клеток in vitro . Было показано, что бортезомиб снижает рост опухоли in vivo на доклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.

Данные, полученные на моделях бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных, предполагают, что он увеличивает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Подобные эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитическим заболеванием на поздней стадии, которые лечились бортезомибом.

Клиническая эффективность

Клинические исследования у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой

В сравнительном открытом исследовании III фазы (3-й промежуточный анализ) 682 пациента получали мелфалан (9 мг / м²) + преднизон (60 мг / м²) (MP, n = 338) или бортезомиб (1,3 мг / м²). м²) + мелфалан + преднизон (VcMP, n = 344) в течение максимум 18 циклов. Средняя средняя доза бортезомиба на цикл для первых 8 циклов составляла 8,3 мг / м², а для циклов 9–18; 4 мг / м². Средний срок наблюдения составил 16 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 71 год. У трети пациентов индекс эффективности Карновского был ≤70, а у 5% пациентов клиренс креатинина был ≤30 мл / мин.

Первичной конечной точкой было время до прогрессирования (ВДП); вторичные конечные точки включали общую частоту ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОС).

В первичной конечной точке TTP было значительное преимущество для группы VcMP по сравнению с группой MP, 631 vs. 456 дней, HR 0,54 (0,417; 0,699); р <0,0001. Также была значительная разница в выживаемости без прогрессирования (ВБП): 556 vs. 425 дней, HR 0,609 (0,486; 0,763); р = 0,0001.

Во время предварительно определенного промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка ВДП, и пациентам в группе исследования МП было предложено лечение VcMP. Средний срок наблюдения составил 16,3 месяца.

Окончательный анализ выживаемости был проведен со средней продолжительностью наблюдения 60,1 месяца. Статистически значимое улучшение выживаемости (HR 0,695; p = 0,00043) также наблюдалось в группе VcMP. Средняя выживаемость в группе MP составила 43,1 месяца, а в группе VcMP - 56,4 месяца. На момент обновления 51,2% пациентов в группе VcMP умерли по сравнению с 62,4% пациентов в группе МП.

Полный ответ 30% vs. 4% (отношение шансов 11,2) и общий процент ответов 71% vs. На 35% лучше в группе VcMP. Ответ на терапию VcMP наступил через 1,4 месяца в группе VcMP и через 4,2 месяца в группе MP и был постоянным (в среднем 19,9 месяцев в группе VcMP, 13,1 месяца в группе MP). .

Анализ качества жизни не показал разницы между двумя видами лечения.

Пациенты, которым нужна трансплантация стволовых клеток

Два открытых сравнительных исследования фазы III (MMY-3003, IFM-2005-01) включали 1315 пациентов (женщин и мужчин в возрасте до 65 лет с ранее нелеченой множественной миеломой [стадия Дьюри-Салмона II или III] и ECOG PS от 0 до 3). Пациенты получали либо индукционную терапию, содержащую Велкейд (n = 657), либо индукционную терапию без Велкейда (n = 658).

В группе, получавшей Велкейд, улучшилась ВБП и улучшилась частота ответа после трансплантации и постиндукции по сравнению с группой, получавшей не велкейд.

В таблице ниже приведены данные об эффективности исследований MMY-3003 и IFM-2005-01:

CR = полный ответ, nCR = почти полный ответ, ORR = общий уровень ответа; определяется как ≥ PR, OS = общая выживаемость, PFS = выживаемость без прогрессирования, PR = частичный ответ; VAD = винкристин, доксорубицин (адриамицин), дексаметазон, VcAD = Велкейд, доксорубицин (адриамицин), дексаметазон.

* (р <0,05); a определяется как ≥ PR; б (р = 0,058)

Клинические испытания с участием пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Безопасность и эффективность Велкейда в рекомендованной дозе были изучены в открытом рандомизированном сравнительном международном исследовании фазы III; Исследование проводилось на 669 пациентах с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали 1-3 курса лечения. В общей сложности 663 пациента получали либо велкейд (n = 331), либо высокие дозы дексаметазона (n = 332), и в общей сложности 627 пациентов подлежали оценке на предмет ответа.

В этом исследовании Велкейд 1,3 мг / м² вводили в виде внутривенной болюсной инъекции в течение максимум 39 недель: первоначально в течение 8 циклов по 21 день (лечение в дни 1, 4, 8, 11, плюс 10-дневный перерыв в терапии) с последующими 3 циклами 35 дней (лечение в дни 1, 8, 15, 22 плюс 13-дневный терапевтический перерыв).

Средний возраст пациентов, получавших велкейд, составлял 62 года (от 33 до 84 лет). 60% пациентов ранее получали два или более (в среднем 2) курса лечения (включая стероиды, алкилирующие агенты, антрациклины, талидомид и трансплантацию стволовых клеток). Частота ответа для Велкейда составила 38% (CR 6%, PR 32%), для дексаметазона 18% (CR 0,6%, PR 17%). В первичной конечной точке «время до прогрессирования»: 189 vs. 106 дней - значительное улучшение (p <0,001) для Велкейда, HR 0,55 (0,44; 0,69). Во вторичной конечной точке «выживаемость» также было значительное преимущество Велкейда с p = 0,001.

Дополнительные данные о безопасности и эффективности Велкейда были оценены в открытом многоцентровом исследовании фазы II с одной группой; Исследование проводилось на 202 пациентах с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли как минимум 2 курса лечения и у которых болезнь прогрессировала во время последнего лечения. Средний возраст пациентов составлял 59 лет (от 34 до 84 лет). Частота ответа составила 28% (CR 2,7%, PR 25%), а среднее время ответа - 38 дней. Среднее время выживания составляло 17 месяцев. Среднее количество прочитанных курсов - 6.

Пациенты, которые не ответили должным образом на монотерапию Велкейдом, также могут получать лечение высокими дозами дексаметазона (20 мг перорально в день введения Велкейда и 20 мг на следующий день после приема, то есть на 1, 2, 4, 5 дни, 8, 9, 11 и 12, всего 160 мг в течение 2 недель). В общей сложности 74 оцениваемых пациента лечились дексаметазоном в сочетании с Велкейдом по этой схеме и были включены в анализ ответа. 7% пациентов показали частичный ответ на комбинированную терапию.

В открытом многоцентровом неконтролируемом исследовании фазы II [M34103-053 (PINNACLE)] рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из мантийных клеток лечили 155 пациентов с запущенным заболеванием, которые прошли по крайней мере одно предыдущее лечение. Велкейд применялся в рекомендованной дозе 1,3 мг / м². Среднее количество циклов, проведенных в исследовании, составляло 4 и 8 у пациентов, ответивших на терапию. Частота ответов составила 33% (CR 6%, PR 27%). Время до прогрессирования - 6,2 месяца.

Ранее нелеченая лимфома из клеток мантии

Рандомизированное открытое исследование фазы III (LYM-3002) было проведено с участием 487 взрослых пациентов с ранее нелеченой лимфомой из мантийных клеток (стадии II, III или IV), чтобы определить, использовался ли Велкейд в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном ( VcR-CAP) обеспечил улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по сравнению с комбинацией ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP). В этом клиническом исследовании были проведены независимое патологическое подтверждение и радиологическая оценка ответа.

Пациенты в группе VcR-CAP получали внутривенно Велкейд (1,3 мг / м 2 ) в дни 1, 4, 8 и 11 (дни перерыва в терапии 12-21), ритуксимаб (375 мг / м 2 ) в день 1. , Циклофосфамид (750 мг / м 2 ) в день 1, доксорубицин (50 мг / м 2 ) в день 1 и преднизон (100 мг / м 2 ) в дни 1-5 21-дневного цикла терапии. Пациентам, впервые проявившим ответ в 6-м цикле, были назначены два дополнительных цикла.

Средний возраст пациентов составлял 66 лет, 74% пациентов составляли мужчины, 66% - европеоид и 32% - азиаты. Аспират костного мозга и / или биопсия костного мозга были MCL-положительными у 69% пациентов, 35% пациентов имели международный прогностический индекс (IPI) 3 (высокий-средний) и 74% имели болезнь IV стадии. Среднее количество циклов, проведенных в обеих группах лечения, составляло 6, при этом 17% пациентов в группе R-CHOP и 14% пациентов в группе VcR-CAP получали до 2 дополнительных циклов. Большинство пациентов в обеих группах получили 6 и более курсов терапии (83% в группе R-CHOP и 84% в группе VcR-CAP).

В группе VcR-CAP наблюдалось улучшение первичной конечной точки PFS на 59% (отношение рисков [HR] = 0,63; p <0,001) по сравнению с группой R-CHOP (медиана = 24,7 мес. медиана = 14,4 месяца).

Статистически значимое преимущество (p <0,001) в пользу группы лечения VcR-CAP над группой R-CHOP было в отношении TTP (медиана 30,5 против 16,1 месяцев), TNT (медиана 44,5 против 24,8 Месяцев) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 месяцев). Средняя продолжительность полного ответа составила 42,1 месяца в группе VcR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца больше в группе VcR-CAP (медиана 36,5 месяцев по сравнению с 15,1 месяца в группе R-CHOP). При среднем сроке наблюдения 40 месяцев, медиана ОС (56,3 месяца в группе R-CHOP и еще не достигнутая в группе VcR-CAP) оказалась в пользу группы VcR-CAP (оценочное HR = 0,80. ; p = 0,173). Что касается увеличения общей выживаемости, то наблюдалась тенденция в пользу группы VcR-CAP;

Окончательный анализ ОС был проведен со средней продолжительностью наблюдения 82 месяца. Медиана ОВ в группе VcR-CAP составила 90,7 месяцев, что почти на 3 года больше, чем ОВ в группе R-CHOP в 55,7 месяцев (HR = 0,66; p = 0,001).

Исследование LYM-3002 показало, что замена винкристина на Велкейд привела к дополнительной гематологической токсичности (в первую очередь, тромбоцитопении и нейтропении) и побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота невропатии была ниже, чем ожидалось, исходя из предыдущего опыта лечения множественной миеломы. Гематологическая токсичность и инфекции были среди наиболее частых побочных реакций на VcR-CAP. Тромбоцитопения и нейтропения были циклическими и преходящими, и их можно было контролировать с помощью поддерживающей терапии и корректировки доз. В группе VcR-CAP было больше побочных реакций степени 3 или выше и более серьезных, чем в группе R-CHOP. Прекращение лечения и связанные с ним смертельные случаи были редкими и сопоставимыми в обеих группах лечения.

В комбинированном исследовании у пациентов с ранее нелеченой лимфомой из мантийных клеток частота нежелательных явлений тромбоцитопении (≥ 4 степени) при комбинации Велкейда с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) составляла 32% по сравнению с 2% при использовании ритуксимаба. , Группы циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (группа R-CHOP). Частота нежелательных кровотечений (≥ 3 степени) составила 1,7% (4 пациента) в группе VcR-CAP и 1,2% (3 пациента) в группе R-CHOP.

Ни в одной руке не было смертей в результате кровотечений. В группе VcR-CAP не было кровотечений из ЦНС; В группе R-CHOP произошло 1 кровотечение. Переливания тромбоцитов были выполнены 23% пациентов в группе VcR-CAP и 3% пациентов в группе R-CHOP.

Частота нейтропении (≥ степени 4) составляла 70% в группе VcR-CAP и 52% в группе R-CHOP. Частота фебрильной нейтропении (≥ 4 степени) составляла 5% в группе VcR-CAP и 6% в группе R-CHOP. Поддержка колониестимулирующими факторами была обеспечена в группе VcR-CAP в пропорции 78% и в группе R-CHOP в 61%.

Сравнительное исследование в / в и п / к инъекции

Открытое рандомизированное исследование не меньшей эффективности III фазы сравнивало эффективность и безопасность подкожного (sc) введения Велкейда с внутривенным (iv) введением у 222 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой. Лечение было монотерапией Велкейдом 1,3 мг / м 2 внутривенно или подкожно .

Первичной конечной точкой исследования, показателем ответа, была не меньшая эффективность, с общим уровнем ответа 42% в обеих группах после 4 циклов терапии и 52% после 8 циклов терапии. Лечение было прекращено у пациентов, достигших полной ремиссии после 4 курсов терапии. Выживаемость без прогрессирования составила 8,0 vs. 10,2 месяца. Среднюю общую выживаемость оценить не удалось. Средняя продолжительность наблюдения составила 11,8 месяцев.

Фармакокинетика

поглощение

Абсолютная биодоступность при подкожном введении не изучена. Нагрузка AUC была сопоставима при подкожном и внутривенном введении после повторных доз 1,3 мг / м 2 . Однако C max была ниже после подкожного введения (20,4 нг / мл), чем после внутривенного введения (223 нг / мл).

распространение

Связывание бортезомиба с белками плазмы составляет 83%. Объем распределения составляет от 1659 до 3294 л. В исследованиях на крысах и обезьянах проникновения в мозг не обнаружено.

метаболизм

Бортезомиб преимущественно метаболизируется с участием CYP 3A4, 2C19, 1A2 и 2C9. При расщеплении бора образуются два неактивных метаболита, которые затем гидроксилируются.

устранение

Метаболиты выводятся через почки и желчь. Это не было пропорционально исследовано на людях. После однократного внутривенного введения концентрация бортезомиба в плазме снижается двухфазно.

Средний период полувыведения бортезомиба после многократного приема составляет от 40 до 193 часов. После первой дозы бортезомиб выводится быстрее.

Средний клиренс после однократной дозы оценивается в 102–112 л / ч и составляет от 15 до 32 л / ч с последующими дозами от 1,0 мг / м² до 1,3 мг / м².

Кинетика особых групп пациентов

Нарушение функции печени:

Влияние заболевания печени (повышение уровня трансаминазы и билирубина) на фармакокинетические параметры бортезомиба внутривенно было исследовано у 51 онкологического пациента, получавшего бортезомиб в дозах от 0,5 до 1,3 мг / м 2.были обработаны. Легкое нарушение функции печени не приводит к изменению нормализованной по дозе AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. (Заболевание печени определяется как легкое при SGOT> ULN, билирубин 1,0–1,5 × ULN; умеренное при SGOT любое, билирубин 1,5–3,0 × ULN; тяжелое при SGOT любое, билирубин 3 × ULN). У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдалось примерно 60% -ное увеличение нормализованной по дозе AUC бортезомиба. Пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется более низкая начальная доза и тщательное наблюдение.

Почечная недостаточность:

Воздействие бортезомиба было сопоставимым во всех группах у пациентов с разной степенью почечной недостаточности и у пациентов на диализе; однако из-за высокой вариабельности клиренса бортезомиба и небольшого числа исследованных пациентов рекомендации по дозировке не могут быть составлены.

Дети и подростки :

Фармакокинетика бортезомиба была охарактеризована после введения доз 1,3 мг / м 2 два раза в неделю в виде внутривенного болюса 104 педиатрическим пациентам (2-16 лет). Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нормализованный к поверхности тела клиренс бортезомиба у педиатрических пациентов был аналогичен таковому у взрослых.

Нет исследований фармакокинетики у пожилых пациентов.

Влияние пола и этнической принадлежности на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Доклинические данные

В полициклических исследованиях общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт (что привело к рвоте и / или диарее), а также кроветворная и лимфоидная ткани (что привело к цитопении периферической крови, атрофии лимфоидной ткани и бедности клеток). костного мозга). Кроме того, наблюдались периферические невропатии с вовлечением аксонов сенсорных нервов (у обезьян, мышей и собак) и небольшие изменения в почках. Все эти органы-мишени показали частичную или полную регенерацию после окончания лечения.

Фармакологические исследования безопасности сердечно-сосудистой системы у обезьян и собак показывают, что внутривенные дозы, примерно в 2–3 раза превышающие рекомендованную клиническую дозу (на основе мг / м²), связаны с увеличением частоты сердечных сокращений, снижением сократимости, гипотонией. и смерть стоит. Снижение сократимости сердца и гипотоничность ответили на острое вмешательство положительными инотропными и гипотензивными веществами. Небольшое увеличение исправленного интервала QT наблюдалось в исследованиях на собаках.

Бортезомиб оказался положительным на кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в тестах на хромосомные аберрации in vitro с использованием яйцеклеток китайского хомячка в дозе всего 3,125 мкг / мл. Бортезомиб не был генотоксичным в тесте на мутагенность in vitro (тест Эймса) или в тесте микроядер in vivo на мышах.

Исследования токсичности для развития на крысах и кроликах показали летальность для эмбриона и плода при дозах, токсичных для матери, но отсутствие прямой токсичности для эмбриона и плода ниже доз, токсичных для матери. Исследования фертильности не проводились, но оценка репродуктивной ткани проводилась в рамках тестирования общей токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах наблюдались дегенеративные эффекты как в яичках, так и в яичниках. Поэтому вполне вероятно, что бортезомиб может потенциально влиять на мужскую или женскую фертильность. Исследования пери- и постнатального развития не проводились.

Исследования канцерогенности не проводились.

Прочие примечания

Несовместимости

Это лекарство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

долговечность

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Восстановленный раствор (см. «Инструкцию по применению») физически и химически стабилен в течение 8 часов при 25 ° C. Раствор не содержит консервантов, поэтому с микробиологической точки зрения его следует использовать сразу после приготовления. При необходимости его можно хранить при комнатной температуре (15–25 ° C) максимум 8 часов до приема.

Особые инструкции по хранению

Не хранить при температуре выше 30 ° C. Храните тару в оригинальной упаковке для защиты от света. Храните лекарства в недоступном для детей месте.

Инструкции по использованию

При обращении, приготовлении раствора для инъекций и утилизации велкейда соблюдайте правила цитотоксических препаратов.

Велкейд предназначен только для одноразового использования. Любые ненужные лекарства и отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

При использовании Велкейда необходимо строго соблюдать правила асептики , так как препарат не содержит консервантов.

Приготовление раствора для инъекций

Велкейд 1,0 мг, лиофилизат для раствора для инъекций предназначен только для внутривенного использования.

Велкейд 3,5 мг, лиофилизат для раствора для инъекций предназначен для внутривенного или подкожного применения.

Поскольку для каждого пути введения требуется разная концентрация восстановленного раствора, следует соблюдать осторожность при расчете объема инъекции .

Содержимое флаконов следует восстанавливать только физиологическим раствором хлорида натрия (0,9% NaCl) в соответствии со следующими инструкциями, в зависимости от пути введения.

Для внутривенного (в / в) введения Велкейд (1 мг / мл) вводится в виде болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный внутривенный катетер с последующим орошением 0,9% раствором хлорида натрия.

Для подкожного введения (п / к) Велкейд (2,5 мг / мл) вводится в бедро или в брюшную стенку. Места инъекции должны чередоваться и находиться на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции. Его не следует вводить на воспаленные или уплотненные участки кожи. Если в месте инъекции возникают реакции, следует использовать внутривенные инъекции.

Подготовка к внутривенному введению:

С Велкейдом 1,0 мг

Каждый флакон Велкейда 1,0 мг необходимо разбавить 1 мл физиологического раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций. Лиофилизат растворяется менее чем за 2 минуты.

После восстановления 1 мл раствора содержит бортезомиб 1 мг. Восстановленный раствор прозрачный и бесцветный с конечным pH от 4 до 7.

С Велкейдом 3,5 мг

Каждый флакон Велкейда 3,5 мг необходимо разбавить 3,5 мл физиологического раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций. Лиофилизат растворяется менее чем за 2 минуты.

После восстановления каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачный и бесцветный с конечным pH от 4 до 7.

Подготовка к подкожному введению

Каждый флакон Велкейда 3,5 мг следует разбавить 1,4 мл физиологического раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций. Лиофилизат растворяется менее чем за 2 минуты.

После восстановления каждый мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачный и бесцветный с конечным pH от 4 до 7.

Восстановленный продукт должен дать прозрачный бесцветный раствор. Перед введением лекарственные препараты для парентерального введения следует визуально проверить на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания, если это позволяют раствор и контейнер. Если наблюдается обесцвечивание или твердые частицы, восстановленный продукт использовать нельзя.

Номер разрешения

56976 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Janssen-Cilag AG, Цуг, ZG.