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Phosphodiesterase-Hemmer, unspezifische - Riociguat

Sowohl Phosphodiesterase-Hemmer als auch Riociguat vermitteln über den NO/cGMP-Signalweg eine Vasodilatation: Riociguat stimuliert die Guanylatcyclase zur vermehrten Produktion von cGMP, das über weitere Schritte eine Vasodilatation und damit eine Blutdrucksenkung hervorruft. Phosphodiesterase-Hemmer hemmen den Abbau von cGMP. Additive oder synergistische Wirkungen werden angenommen, wurden aber nicht untersucht.

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Riociguat und den unspezifischen Phosphodiesterese-Hemmern (Dipyridamol, Theophyllin) wird eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung befürchtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Riociguat und den unspezifischen Phosphodiesterase-Hemmern Dipyridamol bzw. Theophyllin ist kontraindiziert. 

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - Johanniskraut

Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate. Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.

Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe

Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).

Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Coffeincitrat - Theophyllin

Bei Frühgeborenen wurde eine Interkonversion zwischen Coffein und Theophyllin berichtet: Etwa 25 % einer Theophyllin-Dosis werden in Coffein umgewandelt; eine Umwandlung von 3-8 % des Coffeins in Theophyllin wird angenommen.

Verstärkte Theophyllin-Wirkungen bei Frühgeborenen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Coffein und Theophyllin können verstärkte oder verminderte klinische Effekte auftreten.

Bei Frühgeborenen sollen Theophyllin und Coffein nicht gleichzeitig angewandt werden. Bei zuvor mit Theophyllin behandelten Kindern sollen die Coffein-Plasmakonzentrationen bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit Coffein citrat eingeleitet wird.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Theophyllin und -Derivate - Mexiletin

Mexiletin ist ein starker CYP1A2-Hemmer und hemmt damit den oxidativen Metabolismus des CYP1A2-Substrats Theophyllin.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin

Mexiletin kann die Wirkungen von Theophyllin verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Die gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin bzw. Aminophyllin und Mexiletin ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Theophyllin und -Derivate - Phenytoin

Der oxidative Metabolismus von Theophyllin wird überwiegend durch CYP1A2, aber auch durch CYP3A4 katalysiert. Phenytoin induziert unter anderem CYP1A2 und CYP3A4, wodurch der Theophyllin-Abbau beschleunigt und die Plasmakonzentrationen gesenkt werden. Verminderte Phenytoin-Plasmakonzentrationen werden vermutlich durch einen Effekt des Theophyllins auf die Phenytoin-Absorption hervorgerufen.

Verminderte Wirksamkeit von Theophyllin und von Phenytoin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Wirksamkeit von Theophyllin innerhalb weniger Tage deutlich beeinträchtigen. Eine einzelne Studie deutet darauf hin, dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin auch die Wirksamkeit von Phenytoin vermindert sein kann.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin soll die Theophyllin-Plasmakonzentration - besonders während der ersten ein bis zwei Wochen - sorgfältig überwacht und die Theophyllin-Dosis entsprechend erhöht werden. Wenn Phenytoin abgesetzt wird, muss die Theophyllin-Dosis wieder bedarfsgerecht gesenkt werden. Der Effekt auf die Phenytoin-Absorption kann durch zeitlich getrennte Einnahme um 1 bis 2 Stunden minimiert werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Theophyllin und -Derivate - Ciprofloxacin, Norfloxacin

Ciprofloxacin und Norfloxacin hemmen CYP1A2, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin katalysiert. Verlängerte Halbwertszeiten und erhöhte Plasmakonzentrationen von Theophyllin wurden vor allem bei gleichzeitiger Behandlung mit Enoxacin, Ciprofloxacin und Norfloxacin gemessen. Alle Gyrasehemmer senken ebenso wie Theophyllin die Krampfschwelle.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin

Die Chinolone (Gyrasehemmer) Ciprofloxacin und Norfloxacin können die Wirkungen von Theophyllin verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung. Diese Symptome entwickeln sich meist innerhalb von etwa 3 Tagen. Ausserdem ist auf Grund additiver pharmakodynamischer Effekte mit einer erhöhten Krampfneigung zu rechnen. Dieser Effekt tritt ohne zeitliche Verzögerung ein.

Anstelle von Ciprofloxacin bzw. Norfloxacin soll ein alternatives Antibiotikum oder ein Chinolon (Gyrasehemmer) erwogen werden, das die Theophyllin-Elimination weniger beeinträchtigt. Die Hersteller von Theophyllin empfehlen bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciprofloxacin die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Bei gleichzeitiger Behandlung mit den enzymhemmenden Chinolonen soll generell auf Theophyllin-Überdosierungssymptome geachtet, eventuell die Theophyllin-Plasmakonzentrationen überwacht und die Theophyllin-Dosis nach Bedarf gesenkt werden. Bei allen Chinolonen soll auf eine verstärkte Krampfneigung geachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Theophyllin und -Derivate - Rifamycine

Rifampicin ist ein potenter Induktor mehrerer CYP-Enzyme, darunter CYP1A2, so dass es den Abbau des CYP1A2-Substrats Theophyllin beschleunigt. Bei 11 Probanden reduzierten 300 mg Rifampicin täglich die Bioverfügbarkeit von Theophyllin um etwa 30 %. Die Enzyminduktion tritt im Mittel nach 4-7 Tagen ein und hält nach dem Absetzen von Rifampicin noch etwa 2-3 Wochen an. Das Ausmass der Enzyminduktion ist intra- und interindividuell sehr unterschiedlich. Rifabutin induziert die CYP-Enzyme in geringerem Ausmass, so dass keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet wird.

Verminderte Wirksamkeit von Theophyllin

Die Wirksamkeit von Theophyllin kann durch Rifampicin im Verlauf weniger Tage abgeschwächt werden.

Wenn gleichzeitig mit Rifampicin behandelt wird, sollen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen besonders während der ersten Woche sorgfältig überwacht und auf ausreichende Wirksamkeit geachtet werden. Möglicherweise muss die Theophyllin-Dosis individuell erhöht werden: eine Erhöhung bis hin zur Verdoppelung kann erforderlich sein. Eine erhöhte Theophyllin-Dosis muss nach Absetzen des Rifampicins schrittweise wieder gesenkt werden. Eine Kombinationsbehandlung der Tuberkulose mit Rifampicin und Isoniazid kann dagegen die Wirkungen von Theophyllin verstärken (siehe Monographie Theophyllin und -Derivate-Isoniazid).

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Theophyllin und -Derivate - Fluvoxamin

Fluvoxamin hemmt den oxidativen Metabolismus von Theophyllin durch CYP1A2; erhöhte Plasmakonzentrationen wurden gemessen. Bei gesunden Probanden verringerte Fluvoxamin die Theophyllin-Clearance in 2 Studien um etwa 50 %.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin - erhöhtes Risiko einer Theophyllin-Intoxikation

Fluvoxamin kann die Wirkungen von Theophyllin verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Theophyllin können vermehrt auftreten (z. B. Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden, erhöhte Krampfneigung).

Die gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin und Fluvoxamin soll möglichst vermieden werden. Als alternative Antidepressiva können die Serotonin-Reuptake-Hemmer Citalopram, Fluoxetin oder Paroxetin erwogen werden, für die diese Wechselwirkung bisher nicht beschrieben wurde und auch nicht wahrscheinlich ist, da sie CYP1A2 nicht hemmen. Wenn die gleichzeitige Behandlung unerlässlich ist, wird empfohlen, die Theophyllin-Dosen etwa zu halbieren; dabei sollen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Bupropion - Stoffe, die die Krampfschwelle senken

Die Interaktion beruht auf einem additiven Effekt der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle. Die Inzidenz von Krampfanfällen unter Bupropion (veränderte Wirkstofffreisetzung) betrug in klinischen Studien bei Dosen bis zu 450 mg/Tag ungefähr 0,1%. Hinzukommen pharmakokinetische Effekte, da Bupropion ein starker CYP2D6 Hemmer ist und somit die Konzentrationen einiger Stoffe (z.B. Paroxetin) erhöhen kann. Bupropion wird selbst über CYP2C19 verstoffwechselt, welches wiederum von einigen Antidepressiva (z.B. Fluoxetin) gehemmt werden kann.

Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit Bupropion und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, erhöht das Risiko von Krampfanfällen.

Bupropion muss bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für die Senkung der Krampfschwelle mit Vorsicht angewandt werden; das Nutzen/Risiko-Verhältnis muss jeweils individuell beurteilt werden. Raucherentwöhnung: Bei Patienten mit niedriger Krampfschwelle wird eine Tageshöchstdosis von 150 mg als Erhaltungsdosis während der Gesamtdauer der Behandlung empfohlen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Aminopyridine - Stoffe, die die Krampfschwelle senken

Die Interaktion beruht auf einem additiven Effekt der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.

Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit den Aminopyridin-Derivaten Fampridin und Amifampridin und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, systemische Glukokortikoide, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler) kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.

Die Entscheidung, gleichzeitig mit Aminopyridin-Derivaten Arzneistoffe anzuwenden, die die Krampfschwelle senken, soll sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Adenosin-Derivate - Methylxanthin-Derivate

Adenosin-Derivate aktivieren Purin-Rezeptoren (A1- und A2-Adenosin-Rezeptoren) und bewirken so eine koronare Vasodilatation. Methylxanthin-Derivate sind kompetitive Adenosin-Rezeptorantagonisten und können daher die Wirkungen der Adenosin-Derivate beeinträchtigen. Sowohl Regadenoson als auch Methylxanthin-Derivate senken die Krampfschwelle, so dass es bei gleichzeitiger Behandlung mit Regadenoson und Theophyllin zu additiven Effekten wie verlängerten Krampfanfällen kommen kann.

Verminderte Wirksamkeit bzw. Aussagekraft bei diagnostischer Anwendung, Krampfanfälle

Die Methylxanthin-Derivate Theophyllin und Coffein können die vasodilatative Wirkung der Adenosin-Derivate beeinträchtigen. Theophyllin kann die Dauer von Regadenoson-bedingten Krampfanfällen verlängern.

Vor der Anwendung von Regadenoson bzw. Adenosin sollen mindestens 24 bzw. 12 h lang keine Methylxanthin-Derivate appliziert werden. Zur Beendigung persistierender Nebenwirkungen nach Anwendung von Adenosin bzw. Regadenoson kann Aminophyllin oder Theophyllin (50-125 mg) langsam intravenös injiziert werden. Regadenoson: Zur Linderung schwerer unerwünschter Wirkungen kann Theophyllin angewendet werden, nicht aber zur Beendigung von Regadenoson-bedingten Krampfanfällen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Theophyllin und -Derivate - H2-Blocker

Cimetidin hemmt u. a. CYP1A2, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin katalysiert. Die Affinität von Ranitidin zu diesem Enzymsystem ist wesentlich geringer; die übrigen H2-Blocker hemmen die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme nicht in klinisch relevantem Ausmass. In mehreren klinischen Studien wurde durch Ranitidin keine signifikante Veränderung der Theophyllin-Kinetik beobachtet, selbst in sehr hohen Dosen. Allerdings liegen einige Fallberichte vor, vorwiegend von älteren, zum Teil multimorbiden Patienten, bei denen ein Zusammenhang zwischen einer Theophyllin-Intoxikation und der gleichzeitigen Behandlung mit Ranitidin vermutet wird. Auch zu Famotidin liegt ein Fallbericht und eine kleinere Studie mit 7 Patienten vor.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin - Gefahr einer Theophyllin-Intoxikation

Die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin, eventuell auch mit Ranitidin, kann die Wirkungen von Theophyllin verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Durch niedrige Dosen von Cimetidin oder Ranitidin (bis 400 mg/d bzw. bis 150 mg/d) ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zu erwarten. Wird Cimetidin in höherer Dosierung gegeben, wurde vorgeschlagen, die Dosis von Theophyllin um etwa 30-50 % zu senken. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin in verschreibungspflichtiger Dosierung soll vorsichtshalber - vor allem bei älteren Patienten - auf Symptome einer Theophyllin-Überdosierung geachtet und die Theophyllin-Dosis nach Bedarf verringert werden. Als alternativer H2-Blocker eignet sich Famotidin.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Theophyllin und -Derivate - Makrolid-Antibiotika

Die verstärkten Theophyllin-Wirkungen beruhen vermutlich auf einer Hemmung von CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin teilweise katalysiert, sowie auf der Hemmung von Transportproteinen wie P-Glycoprotein und OATP. Die Theophyllin-Clearance kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin um etwa 20-30 %, in Einzelfällen um bis zu 50 %, abnehmen und die Halbwertszeit von Theophyllin kann auf das 1,5-Fache verlängert sein. Einige Studien mit Roxithromycin, aber auch mit Erythromycin, zeigten keine Beeinflussung der Theophyllin-Kinetik. Die Bioverfügbarkeit von Erythromycin kann um bis zu 30 % fallen; der Mechanismus ist derzeit nicht bekannt.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin/verminderte Wirksamkeit von Erythromycin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Makrolid-Antibiotika (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin) kann innerhalb einiger Tage vermehrt unerwünschte Theophyllin-Wirkungen hervorrufen, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung. Die antibiotische Wirksamkeit von Erythromycin kann beeinträchtigt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Theophyllin geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Vor allem bei gleichzeitiger Behandlung mit Erythromycin ist damit zu rechnen, dass die Theophyllin-Dosis um ca. 25 % gesenkt werden muss. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass die Erythromycin-Plasmakonzentrationen subtherapeutisch werden können. Roxithromycin, Azithromycin und Clarithromycin interagieren in geringerem Ausmass, so dass hier nur selten eine Dosisanpassung erforderlich wird. Spiramycin interagiert vermutlich nicht.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Beta-Sympathomimetika

Sowohl Theophyllin als auch die Beta-Sympathomimetika können tachykarde Herzrhythmusstörungen und Hypokaliämien hervorrufen.

Vermehrt unerwünschte Wirkungen möglich (Tachykardie, Hypokaliämie)

Die Kombinationsbehandlung mit Theophyllin und Beta-Sympathomimetika ist bei chronisch obstruktiven Atemwegskrankheiten ein Mittel der ferneren Wahl. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen vorkommen - vor allem Herzrhythmusstörungen und akute Hypokaliämien. Symptome der Hypokaliämie sind Muskelschwäche, Obstipation, Hyporeflexie, Somnolenz und typische EKG-Veränderungen. Bei systemischer Anwendung von Beta-Sympathomimetika können ausserdem verminderte Theophyllin-Plasmakonzentrationen auftreten.

Bei einer Kombinationsbehandlung mit Theophyllin und einem Beta-Sympathomimetikum soll besonders sorgfältig auf Tachykardien und Hypokaliämien geachtet werden. Die Patienten sollen sich unmittelbar an ihren Arzt wenden, wenn entsprechende Symptome auftreten.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Carbamazepin

Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Theophyllin und Carbamazepin können möglicherweise wechselseitig den hepatischen Metabolismus des jeweils anderen Stoffes beschleunigen. In einem Fall kam es bei einem Kind zu einer Verminderung der Asthmakontrolle; ein weiteres Kind entwickelte einen epileptischen Anfall. In einer Einzeldosis-Studie mit 6 gesunden Probanden verminderte Carbamazepin (200 mg) die AUC und die Plasmakonzentrationen von Aminophyllin (600 mg) um ca. 31 % bzw. ca. 45 %.

Gegenseitige Wirkungsverminderung möglich

Wenigen Hinweisen zufolge können sich Theophyllin und Carbamazepin gegenseitig in ihren Wirkungen abschwächen. Mit verminderten antiasthmatischen oder antiepileptischen Wirkungen ist demnach zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin und Carbamazepin soll vorsichtshalber auf Zeichen einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit beider Arzneistoffe geachtet und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Barbiturate

Der oxidative Metabolismus von Theophyllin wird überwiegend durch CYP1A2, aber auch durch CYP3A4 katalysiert. Barbiturate induzieren diese Enzyme und beschleunigen so den Theophyllin-Abbau. Die Theophyllin-Halbwertszeit wird verkürzt und die Plasmakonzentration erniedrigt. Die interindividuellen Schwankungen sind dabei gross.

Verminderte Wirkung von Theophyllin

Die gleichzeitige Behandlung mit Barbituraten (Phenobarbital, Primidon) kann die Wirksamkeit von Theophyllin innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.

Bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Barbituraten soll die Theophyllin-Plasmakonzentration überwacht und auf ausreichende Wirksamkeit geachtet werden. Möglicherweise muss die Theophyllin-Dosis individuell erhöht werden. Eine erhöhte Dosierung muss nach Absetzen des Barbiturats schrittweise wieder gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Lithiumsalze - Methylxanthin-Derivate

Die Methylxanthine erhöhen die Lithium-Clearance und senken dadurch die Lithium-Serumkonzentrationen um 20-25 %. Bei gesunden Probanden, die 900 mg Lithiumcarbonat täglich erhalten hatten, fielen die mittleren Lithiumserumkonzentrationen im Schnitt um 21 %, nachdem sie zusätzlich Theophyllin erhielten.

Verminderte Wirksamkeit von Lithium möglich

Theophyllin und Coffein können die Wirkungen von Lithiumsalzen vermindern.

Unter Lithium-Therapie soll auf Theophyllin- und Coffein-haltige Arzneimittel möglichst verzichtet werden. Ist dies nicht möglich, soll auf Zeichen verminderter Wirksamkeit von Lithium geachtet und die Lithium-Dosis nach Bedarf erhöht werden. Beim Absetzen von Theophyllin oder Coffein soll mit toxischen Lithium-Effekten gerechnet und die Dosierung entsprechend verringert werden. Eine engmaschige Überwachung der Lithium-Serumkonzentrationen ist empfehlenswert.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Calciumantagonisten

Möglicherweise hemmen die genannten Calciumantagonisten das Isoenzym CYP1A2, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin katalysiert. Verapamil scheint die Theophyllin-Plasmakonzentrationen bei nahezu allen Patienten geringfügig, aber nur selten in klinisch relevantem Ausmass zu erhöhen. In einer klinischen Studie konnte die Dosisabhängigkeit der Interaktion nachgewiesen werden: 40 mg Verapamil, dreimal täglich, erhöhten die relative Bioverfügbarkeit von Theophyllin um ca. 13 %, 80 mg, dreimal täglich, um ca. 18 % und 120 mg, dreimal täglich, um ca. 28 %. Diltiazem und Nifedipin erhöhen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen in noch geringerem Masse. Für Nifedipin sind 2 Fälle mit erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen und Überdosierungssymptomen beschrieben. Felodipin verminderte die Bioverfügbarkeit von Theophyllin um ca. 18 % durch Verminderung der Absorption; dies ist wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Auch Nifedipin senkte in einer Studie die Theophyllin-Plasmakonzentration.

Einzelfälle: Verstärkte Wirkungen von Theophyllin

Einige Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Isradipin) können in Einzelfällen die Wirkungen von Theophyllin bzw. Aminophyllin verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil, Diltiazem, Nifedipin oder Isradipin soll vorsichtshalber auf Zeichen einer verstärkten Theophyllin-Wirkung geachtet werden. Bei Bedarf soll die Theophyllin-Dosis gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Isoniazid

Isoniazid hemmt mit CYP1A2 das Isoenzym, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin katalysiert. Das Ausmass der Interaktion scheint individuell stark zu schwanken.

Verstärkte oder verminderte Wirkungen von Theophyllin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Isoniazid kann bei einem Teil der Patienten innerhalb einiger Tage bis Wochen Theophyllin-Überdosierungssymptome, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung, hervorrufen.

Während der Dauer einer gleichzeitigen Behandlung mit Isoniazid sollen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen besonders sorgfältig überwacht und auf Über- sowie Unterdosierungssymptome geachtet werden. Bei Bedarf muss die Theophyllin-Dosis angepasst werden. Bei Kombinationsbehandlung mit Isoniazid und Rifampicin wird die Theophyllin-Clearance eher erhöht (siehe aber die Monographie Theophyllin und -Derivate-Rifamycine). Bei Kombination mit weiteren Tuberkulostatika sind die Veränderungen der Kinetik von Theophyllin nicht vorhersehbar.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Ticlopidin

Ticlopidin hemmt vermutlich den Metabolismus von Theophyllin durch CYP1A2. Bei gesunden Probanden erhöhte Ticlopidin die Eliminationshalbwertszeit von Theophyllin von ca. 8,6 auf ca. 12,2 h. Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Theophyllin.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin möglich

Die Wirkungen von Theophyllin können durch gleichzeitige Behandlung mit Ticlopidin verstärkt werden. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden und Krämpfe.

Zu Beginn und nach Absetzen einer Behandlung mit Ticlopidin sollen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen überwacht und die Theophyllin-Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Als alternativer P2Y12-Inhibitor kommt Clopidogrel in Frage.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Ritonavir

Ritonavir, ein schwacher CYP1A2-Induktor, beschleunigt vermutlich den oxidativen Metabolismus des CYP1A2-Substrats Theophyllin. Ritonavir senkte die Bioverfügbarkeit von Theophyllin im Schnitt um 43 %.

Verminderte Wirksamkeit von Theophyllin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir kann die Wirksamkeit von Theophyllin innerhalb weniger Tage vermindern.

Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Ritonavir sollen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen kontrolliert und die Theophyllin-Dosierung nach Bedarf erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Xanthinoxidase-Hemmer

Die Hemmung der Xanthinoxidase verhindert auch die Oxidation des Theophyllin-Metaboliten Methylxanthin zu Methylharnsäure. Weitere Eingriffe in den oxidativen Metabolismus von Theophyllin könnten eine Rolle spielen. Dieser Mechanismus ist für Theophyllin und Allopurinol belegt; bei Febuxostat scheint er in geringerem Umfang zuzutreffen. Bei gesunden Probanden bewirkten 80 mg Febuxostat täglich über 7 Tage keine Veränderung der Bioverfübarkeit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin. Für die längerfristige Gabe und für die 120-mg-Dosierung von Febuxostat liegen keine Daten vor.

Möglicherweise verstärkte Wirkungen von Theophyllin

In Einzelfällen können bei gleichzeitiger Behandlung mit den Xanthinoxidase-Hemmern Allopurinol bzw. Febuxostat verstärkte Wirkungen von Theophyllin wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Xanthinoxidase-Hemmern soll vorsichtshalber auf verstärkte Theophyllin-Wirkungen geachtet und bei Bedarf die Theophyllin-Dosierung verringert werden. Dies gilt besonders bei Allopurinol-Dosen über 300 mg/Tag.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Interferon alfa

Interferone hemmen verschiedene Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen, darunter CYP1A2. Daher können sie den oxidativen Metabolismus von Theophyllin hemmen, der überwiegend durch CYP1A2 katalysiert wird. In der Regel wird aber die Clearance von Theophyllin nur in geringem Ausmass vermindert. In der Literatur finden sich Angaben von 0 bis zu 81 %; die interindividuelle Streuung ist gross. Die Anwendung von 180 myg Peginterferon alfa-2a einmal wöchentlich bei gesunden männlichen Probanden über 4 Wochen erhöhte die Bioverfügbarkeit von Theophyllin im Schnitt um 25 %.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin möglich

Alfa-Interferone können die Wirkungen von Theophyllin bzw. Aminophyllin innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung verstärken. Bei pegylierten Interferonen ist mit einer maximalen Interaktion erst nach mehr als 4 Wochen zu rechnen. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Theophyllin und den genannten Alfa-Interferonen soll vorsichtshalber auf Zeichen verstärkter Theophyllin-Wirkungen geachtet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Interaktion bei nicht-pegylierten Interferonen bereits nach wenigen Tagen zu erwarten ist, bei pegylierten Interferonen aber erst nach mehr als 4 Wochen. Bei Patienten mit Risikofaktoren empfiehlt sich zusätzlich die Kontrolle der Theophyllin-Plasmakonzentrationen. Bei Bedarf ist die Theophyllin-Dosis zu verringern.

Vorsichtshalber überwachen

Methylxanthin-Derivate - Stiripentol

Stiripentol hemmt unter anderen die Cytochrom-P-450-abhängigen Isoenzyme CYP1A2 und CYP3A4. Da der oxidative Metabolismus der Methylxanthine durch diese Isoenzyme katalysiert wird, ist davon auszugehen, dass Stiripentol deren Plasmakonzentrationen erhöhen kann.

Verstärkte Wirkungen der Methylxanthine möglich

Es ist nicht auszuschliessen, dass Stiripentol die Wirkungen von Theophyllin und Coffein verstärkt. Symptome einer Theophyllin- oder Coffein-Überdosierung sind Unruhe, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Krampfneigung.

Während einer Behandlung mit Stiripentol sollen Methylxanthin-haltige Arzneimittel vorsichtshalber vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung zwingend erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Disulfiram

Disulfiram ist ein schwacher CYP1A2-Inhibitor und kann so den oxidativen Metabolismus von Theophyllin hemmen. In der einzigen Studie, die zu dieser Interaktion vorliegt, verringerten 250 mg bzw. 500 mg Disulfiram täglich die Clearance von Theophyllin bei 20 Patienten dosisabhängig um ca. 21 % bzw. 31 %. Über unerwünschte Wirkungen berichtet die Studie nicht.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Disulfiram kann die Wirkungen von Theophyllin verstärken: Unerwünschte Wirkungen wie Tachykardie, Übelkeit, Diarrhoe, Unruhe, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und Schwindel könnten vermehrt auftreten.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Disufiram erforderlich, soll vorsichtshalber auf verstärkte unerwünschte Effekte von Theophyllin geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung reduziert werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP1A2) - Vemurafenib

Vemurafenib ist ein mässiger CYP1A2-Hemmer: Die wiederholte Gabe von Vemurafenib über 15 Tage erhöhte die Plasmaverfügbarkeit einer Einzeldosis Coffein durchschnittlich auf das 2,5-Fache (maximal bis zum 10-Fachen).

Verstärkte Wirkungen der CYP1A2-Substrate möglich

Vemurafenib kann möglicherweise innerhalb von einigen Tagen die Wirkungen von CYP1A2-Substraten (Agomelatin, Aminophyllin, Chinin, Cinacalcet, Coffein, Clozapin, Duloxetin, Melatonin, Rasagilin, Riluzol, Roflumilast, Ropinirol, Theophyllin) verstärken. Je nach dem pharmakologischen Profil des CYP1A2-Substrats können verstärkte unerwünschte Effekte auftreten.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und einem der betroffenen CYP1A2-Substrate nötig, sind die Patienten zu Beginn der gleichzeitigen Therapie über mehrere Tage sorgfältig auf eventuell verstärkte Effekte zu beobachten und die Dosierung des CYP1A2-Substrats nach Bedarf anzupassen.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Pixantron

Der oxidative Metabolismus von Theophyllin wird überwiegend durch CYP1A2 katalysiert. Pixantron kann CYP1A2 hemmen, so dass es bei gleichzeitiger Behandlung zu einer relevanten Erhöhung der Theophyllin-Bioverfügbarkeit kommen kann.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin möglich

Pixantron kann möglicherweise die Wirkungen von Theophyllin verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Pixantron erforderlich, sollen anfangs vorsichtshalber die Theophyllin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Ebenso ist auf vermehrte bzw. verstärkte unerwünschte Theophyllin-Wirkungen zu achten.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP1A2) - Deferasirox

Deferasirox hemmt CYP1A2 und kann daher die Bioverfügberkeit von CYP1A2-Substraten erhöhen: In einer Studie an gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Einnahme mit Deferasirox (wiederholte Gabe von 30 mg/kg/Tag) die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 120 mg Theophyllin im Schnitt um 84 %.

Verstärkte Wirkungen der CYP1A2-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Deferasirox kann die Wirkungen von CYP1A2-Substraten wie Theophyllin, Clozapin oder Tizanidin möglicherweise verstärken.

Die gleichzeitige Behandlung mit Deferasirox und CYP1A2-Substraten mit einem kleinen therapeutischen Index (Clozapin, Theophyllin,Tizanidin) wird nicht empfohlen. Wenn Deferasirox dennoch gleichzeitig mit CYP1A2-Substraten angewandt wird, soll möglichst auf unerwünschte Wirkungen geachtet und die Plasmakonzentration überwacht und ggf. eine Dosisreduktion des CYP1A2-Substrats in Betracht gezogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP1A2) - Leflunomid, Teriflunomid

Vermutlich induziert Teriflunomid, der aktive Hauptmetabolit von Leflunomid, den oxidativen Metabolismus durch CYP1A2: Wiederholte Gaben von Teriflunomid senkten die mittlere Bioverfügbarkeit des CYP1A2-Substrats Coffein im Schnitt um 55 %.

Verminderte Wirksamkeit der CYP1A2-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP1A2-Substraten (Agomelatin, Coffein, Duloxetin, Melatonin, Tasimelteon, Theophyllin, Tizanidin) beeinträchtigen.

Während der Behandlung mit Leflunomid bzw. Teriflunomid sollen CYP1A2-Substrate mit Vorsicht angewendet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Aciclovir

Der Mechanismus ist nicht bekannt. In einer Studie an 5 gesunden Probanden erhöhte Aciclovir die Bioverfügbarkeit von Theophyllin nach einer Einzeldosis von 400 mg Aminophyllin um ca. 45 %.

Verstärkte Theophyllin-Wirkungen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Aciclovir kann die Wirkungen von Theophyllin möglicherweise verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aciclovir soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Theophyllin geachtet und bei Bedarf die Dosierung verringert werden. Die Hersteller empfehlen teilweise die Überwachung der Theophyllin-Plasmakonzentrationen.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Propafenon

In den genannten Fällen erhöhte Propafenon die Plasmakonzentrationen von Theophyllin etwa auf das Doppelte. Eine Hemmung von CYP1A2 könnte dieser Wechselwirkung zu Grunde liegen.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin

Die gleichzeitige Behandlung mit Propafenon hat in 2 Einzelfällen die Wirkungen von Theophyllin verstärkt. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Propafenon soll vorsichtshalber auf verstärkte Theophyllin-Wirkungen geachtet und bei Bedarf die Theophyllin-Plasmakonzentration bestimmt werden, um die Dosierung ggf. entsprechend anpassen zu können.

Vorsichtshalber überwachen

Enzalutamid - Stoffe, die die Krampfschwelle senken

Die Interaktion beruht auf additiven Effekten der betroffenen Arzneimittel auf die Krampfschwelle.

Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen

Die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (Neuroleptika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Atomoxetin, Tramadol, Theophyllin, Chinolone, sedierenden Antihistaminika, Stimulantien, Appetitzügler), kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.

Die Entscheidung über eine gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und weiteren Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken, soll ärztlich sorgfältig abgewogen werden. Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.

Vorsichtshalber überwachen

Benzodiazepine - Theophyllin

Ein Mechanismus für diese Wechselwirkung ist nicht bekannt. Möglich ist, dass die bekannte zentral-stimulierende Wirkung der Xanthin-Derivate die sedative Wirkung der Benzodiazepine antagonisiert, dass es sich also um einen funktionellen Antagonismus handelt. Auch eine Induktion des oxidativen Metabolismus der Benzodiazepine durch Theophyllin wird diskutiert.

Verminderte Wirksamkeit der Benzodiazepine möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin kann die sedativen und möglicherweise auch die anxiolytischen Wirkungen der Benzodiazepine abschwächen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin soll vorsichtshalber auf ausreichende Wirksamkeit der Benzodiazepine geachtet und die Benzodiazepin-Dosis vorsichtig nach Bedarf erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Schleifendiuretika

Ein genauer Mechanismus ist nicht bekannt. Beide Wirkstoffe wirken hypokaliämisch. In einer Studie beeinflusste die zweimalige Gabe von Furosemid (20 mg) nicht die Steady-state-Konzentration von Theophyllin, während in einer anderen Studie eine Gabe von 40 mg Furosemid als Bolusinjektion die Theophyllin-Plasmakonzentration im Schnitt um ca 2,9 myg/ml erhöhte. In einem weiteren Fallbericht wird hingegen von verringerten Theophyllin-Konzentrationen durch Furosemid-Gabe berichtet.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin nicht auszuschliessen, erhöhtes Hypokaliämie-Risiko

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Furosemid oder Torasemid sind verstärkte Theophyllin-Wirkungen nicht ganz auszuschliessen. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Furosemid bzw. Torasemid empfiehlt es sich, die Theophyllin-Plasmakonzentrationen und die Kaliumserumkonzentrationen zu überwachen.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Kontrazeptiva, hormonale

Klinische Daten legen nahe, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt und so die Bioverfügbarkeit von Theophyllin leicht erhöhen kann: In 2 Studien waren die Theophyllin-Halbwertszeiten bei Frauen unter Dauergebrauch von hormonalen Kontrazeptiva um etwa 33-35 % verlängert, verglichen mit Frauen, die keine hormonalen Kontrazeptiva einnahmen. In einer weiteren Studie wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede gefunden bei gleichzeitiger Anwendung nierdrig dosierter oraler Kontrazeptiva und Theophyllin. Über vermehrte unerwünschte Wirkungen wurde bislang nicht berichtet.

Verstärkte Theophyllin-Wirkungen nicht auszuschliessen

Hormonale Kontrazeptiva können die Bioverfügbarkeit von Theophyllin leicht erhöhen. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Vorsichtshalber soll bei gleichzeitiger Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Theophyllin geachtet, und falls nötig, die Dosierung gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Pentoxifyllin

Der Mechanismus der Interaktion ist nicht bekannt. Bei 9 gesunden Probanden erhöhte Pentoxifyllin, 400 mg dreimal täglich, die Talspiegel von Theophyllin (600 mg über 7 Tage) im Schnitt um 30 %, bei grossen interindividuellen Schwankungen (13-95 %). Es traten unerwünschte Wirkungen wie Unruhe, Übelkeit, Tachykardie und Diarrhoe etwas häufiger auf.

Verstärkte Wirkungen von Theophyllin möglich

Pentoxifyllin kann die Bioverfügbarkeit von Theophyllin leicht erhöhen. Dabei sind vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin nicht auszuschliessen, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Vorsichtshalber soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Pentoxifyllin auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Theophyllin geachtet, und falls nötig, die Dosierung gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Fluconazol

Möglicherweise hemmt Fluconazol den oxidativen Metabolismus von Theophyllin, allerdings in geringem Ausmass: Fluconazol, 200 mg täglich über 14 Tage, reduzierte in einer Crossover-Studie bei 5 Probanden die mittlere Plasma-Clearance von Theophyllin um ca. 16 %, allerdings nicht signifikant. Bei 10 Probanden veränderte Fluconazol, 100 mg täglich, die Theophyllin-Kinetik nicht.

Verstärkte Theophyllin-Wirkungen nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol sind verstärkte Wirkungen von Theopyllin nicht ganz auszuschliessen, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.

Nur Patienten, die hohe Theophyllin-Dosen erhalten oder ein erhöhtes Risiko für eine Theophyllin-Toxizität aufweisen, sollen während einer Behandlung mit Fluconazol auf Zeichen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP1A2) - Obeticholsäure

Obeticholsäure zeigte in vitro eine schwache CYP1A2-hemmende Wirkung. Der oxidative Metabolismus von CYP1A2-Substraten könnte daher beeinträchtigt werden.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP1A2-Substrate

Die gleichzeitige Behandlung mit Obeticholsäure kann die Wirkungen von CYP1A2-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Theophyllin, Tizanidin) möglicherweise verstärken. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Obeticholsäure sollen die Patienten sorgfältig auf verstärkte Wirkungen von CYP1A2-Substraten mit kleinem therapeutischen Index überwacht werden.

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Theophyllin und -Derivate - Levofloxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin

Chinolone können ebenso wie Theophyllin die Krampfschwelle senken.

Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin und den Chinolonen (Gyrasehemmern) Levofloxacin, Moxifloxacin und Ofloxacin ist mit einer erhöhten Krampfneigung zu rechnen. Dieser Effekt tritt ohne zeitliche Verzögerung ein. Die genannten Chinolone erhöhen im Unterschied zu Ciprofloxacin und Norfloxacin nicht die Theophyllin-Plasmakonzentrationen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin und den Chinolonen (Gyrasehemmern) Levofloxacin, Moxifloxacin und Ofloxacin soll auf eine verstärkte Krampfneigung geachtet werden. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können. Auch die Gyrasehemmer Ciprofloxacin und Norfloxacin interagieren mit Theophyllin: ausser zu einer erhöhten Krampfneigung kann es hier auch zu erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen kommen.

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Substrate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - Interleukin-6-Antagonisten

Entzündungsmediatoren wie Interleukin 6 vermindern die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 (gehemmte Genexpression). Erhalten Patienten mit chronischen Entzündungen Interleukin-6-Antagonisten, normalisiert (beschleunigt) sich die Aktivität dieser CYP-Enzyme und entsprechende Substrate werden rascher metabolisiert. Bei Substraten mit kleinem therapeutischen Index kann dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigt werden. In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Simvastatin-Plasmakonzentrationen eine Woche nach einer Einzeldosis von Tocilizumab im Schnitt um 57 % verringert.

Verminderte Wirksamkeit der Substrate möglich

Bei Patienten mit chronischen Entzündungen, die Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab) erhalten, kann die Wirksamkeit der genannten Substrate mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigt werden.

Bei Beginn und bei Absetzen von Interleukin-6-Antagonisten bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Atorvastatin, Ciclosporin, Lovastatin, Midazolam, Phenprocoumon, Phenytoin, Simvastatin, Theophyllin, Triazolam, Verapamil, Warfarin) erhalten, sollen deren Wirkungen oder Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis der Begleitmedikation angepasst werden. Die Wirkung der Interleukin-6-Antagonisten auf die CYP450-Enzymaktivität kann nach Behandlungsende noch mehrere Wochen anhalten.

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Methylxanthin-Derivate - Rucaparib

Rucaparib hemmt die Cytochrom-P-450-abhängigen Isoenzyme CYP1A2 und CYP3A4. Da der oxidative Metabolismus der Methylxanthine durch diese Isoenzyme katalysiert wird, ist davon auszugehen, dass Rucaparib deren Plasmakonzentrationen erhöhen kann. Rucaparib, 600 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Coffein, 200 mg, ca. auf das 2,55-Fache.

Verstärkte Wirkungen der Methylxanthine möglich

Es ist nicht auszuschliessen, dass Rucaparib die Wirkungen von Theophyllin und Coffein verstärkt. Symptome einer Theophyllin- oder Coffein-Überdosierung sind Unruhe, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Krampfneigung.

Ist die gleichzeitige Behandlung zwingend erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen und die Theophyllin-Plasmakonzentration überwacht werden. Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden.

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