Бривиакт раствор для инъекций 50 мг / 5 мл 10 ампул по 5 мл

состав

Действующее вещество: бриварацетам.

Вспомогательные материалы:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

Ядро таблетки (все формы выпуска): кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, бетадекс, безводная лактоза, стеарат магния.

Покрытие таблеток (все формы выпуска): поливиниловый спирт, диоксид титана (E171), макрогол 3350, тальк и

25 мг: оксид железа желтый (E172), оксид железа черный (E172).

50 мг: желтый оксид железа (E172), красный оксид железа (E172).

75 мг: желтый оксид железа (E172), красный оксид железа (E172), черный оксид железа (E172).

100 мг: оксид железа желтый (E172), оксид железа черный (E172).

Пероральный раствор:

Цитрат натрия, лимонная кислота без кристаллической воды, кармеллоза натрия, сукралоза, раствор сорбита (E420), глицерин (E422), очищенная вода, ароматизатор малины, консерванты: метилпарагидроксибензоат (E218).

Раствор для инъекций:

Ацетат натрия (тригидрат), уксусная кислота ледяная, хлорид натрия, вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг бриварацетама.

Пероральный раствор: 10 мг бриварацетама на мл.

Раствор для инъекций: бриварацетам 50 мг на ампулу 5 мл.

Показания / возможные применения

Бривиакт показан в качестве дополнительной терапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых пациентов с эпилепсией.

Дозировка / применение

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг / сут. На основании медицинской оценки необходимости уменьшения судорог и с учетом возможных побочных эффектов можно также начать прием 100 мг / день.

Дозу следует разделить на две равные дозы - утром и вечером.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно регулировать в диапазоне доз от 50 мг / день до 200 мг / день.

Пациентам, пропустившим одну или несколько доз, следует принять однократную дозу, как только они вспомнят, а затем продолжить лечение обычной утренней или вечерней дозой.

Прекращение лечения лечение

Если лечение прекращено, дозу бриварацетама следует снижать еженедельно по 50 мг / день. После приема 50 мг / день в течение недели, должна последовать еще одна неделя при 20 мг / день, прежде чем пациент будет полностью остановлен.

Применение

Бриварацетам можно принимать с пищей или без нее.

Суточная доза вводится в равных частях один раз утром и один раз вечером.

Бриварацетам вначале можно вводить внутривенно или перорально. При изменении формы введения с пероральной на внутривенную или наоборот следует сохранять общую суточную дозу и кратность введения. Раствор бриварацетама для инъекций является альтернативой для пациентов, у которых пероральный прием временно невозможен.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь, запивая жидкостью.

Пероральный раствор:

Пероральный раствор не нужно разбавлять перед приемом внутрь.

Для введения раствора для перорального введения можно использовать желудочный зонд или зонд из ПЭГ.

Раствор для инъекций:

Нет опыта внутривенного введения бриварацетама два раза в день в течение более 4 дней.

Внутривенный болюс: бриварацетам можно вводить неразбавленным в виде внутривенного болюса.

Внутривенная инфузия: Бриварацетам можно разбавить совместимым инфузионным раствором [см. «Инструкции по применению»] и вводить в виде 15-минутной внутривенной инфузии.

При внутривенном введении может появиться горький привкус.

Особые инструкции по дозировке

Пациенты пожилого возраста:

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется, если у них достаточно хорошая функция почек (клиренс креатинина> 50 мл / мин) [см. «Фармакокинетические свойства»].

Клинический опыт применения бриварацетама у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет ограничен. Первичное лечение пожилых пациентов ≥75 лет не должно проводиться [см. «Клиническая эффективность»].

Пациенты с заболеванием почек:

У пациентов с легкими нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени не следует назначать бриварацетам [см. «Предупреждения и меры предосторожности»].

Из-за отсутствия данных бриварацетам не рекомендуется диализным пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с заболеваниями печени:

У пациентов с хроническим заболеванием печени экспозиция бриварацетама была увеличена на 50%, 57% и 59% по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, что соответствует стадиям A, B и C. Предпочтительна начальная доза 50 мг / день. Максимальная суточная доза 150 мг в двух равных дозах рекомендуется на всех стадиях нарушения функции печени.

Педиатрия:

Применение бриварацетама у детей и подростков не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность для этой группы не установлены.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бриварацетаму или родственным веществам или одному из вспомогательных веществ.

Предупреждения и меры предосторожности

Суицидальные мысли и поведение

Сообщалось о суицидных мыслях и поведении при различных показаниях у пациентов, получавших противоэпилептические препараты, включая бриварацетам. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм риска здесь неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможность повышенного риска для бриварацетама.

Следовательно, следует отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и их опекунам) следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают суицидальные мысли или поведение.

Дисфункция печени

Имеются ограниченные клинические данные о применении бриварацетама у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью.

У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется корректировка дозы [см. «Дозировка / использование»].

Дисфункция почек

Имеются ограниченные клинические данные о применении бриварацетама у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Бриварацетам не следует применять пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени [см. «Фармакокинетика / Почечная недостаточность»].

Непереносимость лактозы

Каждая таблетка бриварацетама с пленочным покрытием 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг и 100 мг содержит 88, 94, 189, 283 и 377 мг лактозы соответственно. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы нельзя принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Пероральный раствор содержит метилпарагидроксибензоат (E218), который может вызвать аллергическую реакцию (возможно, с задержкой). Поскольку в его составе также содержится сорбит, раствор для приема внутрь не подходит пациентам с непереносимостью фруктозы. Каждый мл перорального раствора содержит 1,16 мг натрия, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

Взаимодействия

Данные in vitro

Гидролиз бриварацетама опосредуется CYP-независимой амидазой. Гидроксилирование бриварацетама, по-видимому, является второстепенным путем выведения, в первую очередь опосредованным CYP2C19. CYP-опосредованное окисление отвечает за ограниченную часть выведения бриварацетама. По этой причине маловероятно, что на расположение бриварацетама значительно влияют ингибиторы CYP (например, CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4).

Подавление метаболизирующих ферментов лекарств

Ожидается, что бриварацетам не будет ингибировать или индуцировать клиренс других препаратов, метаболизируемых изоформами CYP450. Исследования in vitro показали, что бриварацетам в терапевтических концентрациях в плазме незначительно или не ингибирует изоформы CYP450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4).

Бриварацетам является ингибитором эпоксидгидролазы (IC50 = 8,2 мкМ), что позволяет предположить, что бриварацетам может ингибировать фермент in vivo .

Индукция ферментов метаболизма лекарств

Бриварацетам практически не изменял экспрессию мРНК CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 и эпоксидгидролазы в концентрациях до 10 мкМ. Нельзя исключать индукцию этих ферментов при терапевтических концентрациях бриварацетама (C max = 13 мкМ).

Транспортер

Бриварацетам не является субстратом для PGP, MRP1 или MRP2.

Бриварацетам не ингибировал PGP, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2 / K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro . Бриварацетам подавлял ОАТ3 в половине максимальной ингибирующей концентрации, которая была в 42 раза выше, чем C max наивысшей клинической дозы. Основной метаболит (гидроксиметаболит) в концентрациях, превышающих терапевтические, приводил к статистически значимому ингибированию BCRP и OCT1 (ингибирование 15 и 39% соответственно) in vitro.

Данные in vivo

Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.

Взаимодействие бриварацетама с другими лекарствами

Таблица 1 содержит список доказанных или потенциально клинически важных взаимодействий, характеризующихся изменениями AUC и C max с символом «↔» (внутри), «↑» (вверху) или «↓» (внизу) заданных пределов эквивалентности. , Отношение средних геометрических наименьших квадратов [среднее геометрическое] с и без взаимодействующего лекарственного средства и соответствующий 90% доверительный интервал.

Описанные лекарственные взаимодействия наблюдались либо в исследованиях фазы 1, либо в объединенном анализе концентраций лекарственных средств в плазме, либо в популяционных фармакокинетических анализах данных исследований фазы 2/3.

Коррекция дозы не требуется, если бриварацетам применяется одновременно с лекарственными средствами, перечисленными в таблице, за исключением рифампицина, рифабутина и рифапентина (см. Таблицу 1).

Таблица 1: Взаимодействие между бриварацетамом и другими лекарственными средствами

Соотношение средних геометрических значений AUC и C max с / без взаимодействующего препарата (доверительный интервал 90%)

Сноски:

• Эффекты карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина на бриварацетам были изучены в ретроспективном популяционном фармакокинетическом анализе и были статистически значимыми.
• Эффекты ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина, топирамата и вальпроевой кислоты изучались ретроспективным популяционным фармакокинетическим анализом и не были статистически значимыми.
• C ss = стационарные концентрации в плазме по данным мониторинга терапевтических препаратов у пациентов; данные относятся к терапевтическим дозам бриварацетама от 50 до 200 мг / сут.
• C корень = концентрация перед дозой в устойчивом состоянии

Другое

Диета не влияет на степень всасывания бриварацетама.

Исследование фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между 200 мг бриварацетама в виде однократной дозы и непрерывной инфузией 0,6 г / л этанола у здоровых добровольцев показало, что бриварацетам почти удваивает влияние алкоголя на психомоторную функцию, внимание и память. Взаимных фармакокинетических взаимодействий не выявлено. Не рекомендуется принимать бриварацетам с алкоголем.

Беременность / период лактации

Женщины детородного возраста

Врачи должны обсудить вопросы планирования семьи и контроля рождаемости с женщинами детородного возраста, принимающими бриварацетам.

Поскольку нельзя исключить потерю эффективности оральных контрацептивов, следует использовать негормональные методы контрацепции.

Если женщина решила забеременеть, следует тщательно пересмотреть применение бриварацетама.

беременность

Недостаточно данных о применении бриварацетама беременными женщинами.

Нет данных о проницаемости плаценты у людей, но было показано, что бриварацетам проникает через плаценту у крыс [см. «Доклинические данные»]. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В экспериментах на животных на крысах или кроликах тератогенный потенциал бриварацетама не был продемонстрирован [см. «Доклинические данные»].

Бриварацетам использовался в качестве дополнительной терапии в клинических исследованиях и при одновременном приеме с карбамазепином приводил к дозозависимому увеличению концентрации активного метаболита карбамазепин-эпоксида [см. «Взаимодействие»]. Недостаточно данных для определения клинической значимости этого эффекта при беременности.

Бриварацетам не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком человека. Бриварацетам был обнаружен в грудном молоке крыс [см. «Доклинические данные»].

Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема бриварацетама, принимая во внимание пользу препарата для матери.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.

Бриварацетам может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Из-за возможных различий в чувствительности у разных людей некоторые пациенты могут испытывать сонливость, головокружение и другие расстройства центральной нервной системы в начале лечения или после увеличения дозы. Пациентам следует рекомендовать не водить машину и не использовать другие потенциально опасные механизмы, пока они не поймут влияние бриварацетама на их способность выполнять такие действия.

нежелательные эффекты

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с эпилепсией в общей сложности 2388 пациентов получали бриварацетам. Из этих пациентов 1740 лечились ≥ 6 месяцев, 1363 ≥ 12 месяцев, 923 ≥ 24 месяца, 733 ≥ 36 месяцев и 569 ≥ 60 месяцев (5 лет).

В объединенных исследованиях плацебо-контролируемой дополнительной терапии с участием 1558 взрослых пациентов с парциальными припадками (1099 пациентов получали бриварацетам, 459 - плацебо), побочные эффекты наблюдались у 68,3% пациентов, получавших бриварацетам, и 62,1% пациентов, получавших плацебо.

Наиболее частыми побочными реакциями (> 10%) на бриварацетам были сонливость (14,3%) и головокружение (11,0%). Интенсивность обычно была от легкой до умеренной. Сонливость и усталость (8,2%) наблюдались чаще при более высокой дозе. Природа побочных эффектов, о которых сообщалось в первые 7 дней лечения, была аналогична таковой в течение всего периода лечения.

Частота отмены из-за побочных эффектов составила 6,0%, 7,4% и 6,8% у пациентов, получавших бриварацетам в дозе 50, 100 и 200 мг / день, и 3,5% у пациентов, получавших плацебо. Нежелательными эффектами, которые чаще всего приводили к прекращению лечения бриварацетамом, были головокружение (0,8%) и судороги (0,8%).

В следующем списке показаны побочные эффекты в объединенных плацебо-контролируемых клинических испытаниях бриварацетама по классам системы органов и частоте.

Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), необычно (от ≥1 / 1000 до <1/100). В индивидуальных частотных группах побочные эффекты перечислены в порядке убывания степени серьезности.

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: грипп.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: аллергия немедленного типа I.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: снижение аппетита.

Психиатрические заболевания

Часто: депрессия, беспокойство, бессонница, раздражительность.

Нечасто: суицидальность, агрессивность, ажитация, психотические расстройства.

Расстройства нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость.

Часто: судороги, головокружение.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, рвота, запор.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: усталость.

Описание выбранных побочных эффектов

0,5% (6/1099) пациентов, получавших бриварацетам, и 0% (0/459) пациентов, получавших плацебо, сообщили о нейтропении. У четырех из этих пациентов исходное количество нейтрофилов снизилось, с дополнительным снижением после начала лечения бриварацетамом. Ни один из этих 6 случаев не был тяжелым, не требовал специального лечения, не привел к прекращению терапии бриварацетамом и не сопровождался инфекциями.

0,3% (3/1099) пациентов, получавших бриварацетам, и 0,7% (3/459) пациентов, получавших плацебо, сообщили о суицидальных мыслях. В краткосрочных клинических испытаниях бриварацетама у пациентов с эпилепсией не было случаев совершенного самоубийства или попытки самоубийства. Тем не менее, оба они описаны в исследованиях по расширению открытых этикеток.

У небольшого числа пациентов, получавших бриварацетам (9/3022), во время клинической разработки возникли реакции, которые предполагают немедленную аллергию I типа.

Внутривенное введение

Побочные эффекты при внутривенном введении в целом были аналогичны побочным эффектам при пероральном введении. При внутривенном введении 2,8% пациентов испытывали боль в месте введения.

Исследования расширения открытой метки

Профиль безопасности в открытых расширенных исследованиях (до 8 лет) был аналогичен профилю безопасности краткосрочных плацебо-контролируемых исследований.

Передозировка

Симптомы

Клинический опыт передозировки бриварацетама у людей ограничен. Здоровый субъект, получивший однократную дозу бриварацетама 1400 мг, сообщил о сонливости и головокружении.

Меры при передозировке

Специфического антидота для лечения передозировки бриварацетама не существует. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры. Поскольку с мочой выводится менее 10% бриварацетама, не ожидается, что гемодиализ значительно улучшит выведение бриварацетама [см. «Фармакокинетические свойства»].

Свойства / эффекты

Код УВД: N03AX23

Механизм действия

Бриварацетам демонстрирует высокое селективное сродство к белку синаптических везикул 2A (SV2A), трансмембранному гликопротеину, который пресинаптически обнаруживается в нейронах и эндокринных клетках. Связывание с SV2A считается основным механизмом противосудорожной активности бриварацетама.

Фармакодинамика

Влияние на интервал QT

У здоровых добровольцев не было доказательств того, что бриварацетам в дозах 150 и 800 мг / день (в 4 раза больше максимальной рекомендованной суточной дозы) удлиняет интервал QTc.

Клиническая эффективность

Эффективность бриварацетама в дополнительной терапии приступов с очаговым началом изучалась в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых двойных слепых исследованиях (N01252, N01253 и N01358) с фиксированной дозой. Суточная доза бриварацетама в этих исследованиях составляла от 5 до 200 мг / день. Все исследования имели 8-недельный базовый период, за которым следовали 12-недельный период лечения без повышения титра. Из 1558 пациентов, принявших участие в исследовании, 1099 получали бриварацетам. Критерии участия в исследовании требовали, чтобы пациенты страдали неконтролируемыми фокальными припадками, несмотря на лечение 1 или 2 сопутствующими противоэпилептическими препаратами. Пациенты должны были иметь по крайней мере 8 очаговых приступов в течение исходного периода.

Наиболее часто используемыми противоэпилептическими препаратами на начальном этапе были карбамазепин (40,6%), ламотриджин (25,2%), вальпроат (20,5%), окскарбазепин (16,0%), топирамат (13,5%), фенитоин (10,2%) и леветирацетам (9,8%). [см. «Клиническая эффективность / Лечение леветирацетамом»]. Средняя исходная частота приступов в трех исследованиях составляла 9 приступов за 28 дней. Средняя продолжительность эпилепсии у пациентов составляла около 23 лет.

Результаты эффективности представлены в таблице 2.

Процентное снижение результатов по сравнению с результатами плацебо для N01252 и N01253 основано на частоте приступов с очаговым началом в течение 28 дней, что позволяет сравнить результаты для N01358, хотя первичный анализ эффективности для N01252 и N01253 основан на частоте приступов с очаговым началом в пределах 7 дней. На результаты, касающиеся статистической значимости, не повлияло изменение продолжительности, по которой частота приступов с фокальным началом была стандартизирована для N01252 и N01253.

Таблица 2: Основные результаты эффективности для частоты приступов с фокальным началом в течение 28 дней

n = рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лекарства

~ Доза не проверена

* Статистически значимо

** Частота ответа 50%: процент пациентов, у которых снижение частоты приступов очагового начала не менее чем на 50% произошло в течение 28 дней после исходного уровня периода лечения.

(1) около 20% пациентов одновременно принимали леветирацетам.

(2) Первичный результат N01252 не достиг статистической значимости на основании процедуры последовательного тестирования, которая требовала статистической значимости 0,050 для бриварацетама в дозе 50 мг / день по сравнению с плацебо перед тестированием с бриварацетамом в дозе 100 мг / день. Доза 100 мг / день была номинально значимой.

На рисунке 1 показан процент пациентов (за исключением пациентов, получавших дополнительное лечение леветирацетамом) по категориям снижения частоты приступов с фокальным началом в течение 28 дней от исходного уровня для всех трех исследований. Пациенты с увеличением фокальных припадков более 25% показаны слева со знаком «плохо» (хуже). Пациенты с процентным улучшением снижения частоты фокальных приступов по сравнению с исходным уровнем показаны в четырех категориях справа. Процент пациентов со снижением частоты приступов не менее чем на 50% составил 20,3%, 34,2%, 39,5% и 37,8% для плацебо, 50 мг / день, 100 мг / день и 200 мг / день, соответственно.

Рисунок 1: Процент пациентов по категориям снижения частоты приступов по сравнению с исходным уровнем для бриварацетама и плацебо в течение 12 недель в трех двойных слепых основных исследованиях.

Объединенный анализ трех основных исследований не показал различий в эффективности (измеренной по частоте ответа 50%), когда бриварацетам сочетался с индуцирующими или неиндуцирующими противоэпилептическими препаратами.

В клинических испытаниях 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) и 4,0% (10/249) пациентов, получавших бриварацетам, принимали 50 мг / день, 100 мг / день и 200 мг / день, соответственно. без приступов в течение 12-недельного периода лечения по сравнению с 0,5% (2/418) в группе плацебо.

Эффективность бриварацетама в качестве монотерапии не изучалась. Бриварацетам нельзя назначать в качестве монотерапии.

Лечение леветирацетамом

В исследованиях N01252 и N01253 леветирацетам вводили в качестве сопутствующего противоэпилептического препарата примерно у 20% пациентов. Не наблюдалось значительного преимущества бриварацетама по сравнению с плацебо у пациентов, одновременно получавших леветирацетам. Никаких дополнительных опасений по поводу безопасности или переносимости не наблюдалось.

В третьем исследовании (N01358) леветирацетам не разрешалось назначать в качестве сопутствующего противоэпилептического препарата. Предварительно определенный анализ показал клинически значимую эффективность бриварацетама по сравнению с плацебо. Однако он был ниже у пациентов, которые ранее получали леветирацетам, чем у пациентов, которые ранее не получали леветирацетам. Более низкая эффективность, наблюдаемая у этих пациентов по сравнению с пациентами, ранее не получавшими леветирацетама, вероятно, связана с большим количеством ранее применявшихся противоэпилептических препаратов и более высокой частотой приступов на исходном уровне.

Из объединенных данных об эффективности были исключены пациенты, одновременно принимавшие леветирацетам.

Особые группы пациентов

Пожилые люди

В трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях приняли участие 38 (2,4%) пожилых людей ≥65 лет. Из них 30 пациентов в возрасте ≥ 65 лет лечились бриварацетамом. Всего бриварацетам лечили 2 пациента в возрасте ≥75 лет [см. «Особые инструкции по дозировке / Пожилые пациенты»].

Дети и подростки

Эффективность и переносимость бриварацетама у детей и подростков еще не доказаны.

Исследования расширения открытой метки

Во всех исследованиях 81,7% пациентов, завершивших рандомизированные исследования, принимали участие в долгосрочных открытых расширенных исследованиях. После включения в рандомизированные исследования у 5,3% субъектов, получавших бриварацетам в течение 6 месяцев (n = 1500), не было приступов, по сравнению с 4,6% и 3,7% субъектов в течение 12 месяцев (n = 1188). и. 24 месяца (n = 847).

Возможность злоупотребления

Хотя исследование, проведенное с бриварацетамом, не показало возможности злоупотребления, это еще нельзя полностью исключить.

Зависимость

В объединенной оценке плацебо-контролируемых исследований дополнительной терапии не было доказательств наличия физической зависимости или симптомов отмены от бриварацетама.

Фармакокинетика.

поглощение

Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь. Абсолютная биодоступность таблетки с пленочным покрытием составляет 103%. Среднее tmax для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, после приема натощак составляет 1 час (tmax составляет от 0,25 до 3 часов).

Прием пищи с высоким содержанием жиров в то же время замедлил скорость абсорбции бриварацетама, в то время как степень абсорбции оставалась неизменной.

Таблетки с пленочным покрытием, раствор для перорального применения и раствор для инъекций биоэквивалентны.

После приема разовых доз от 10 мг до 600 мг AUC бриварацетама увеличивается пропорционально введенной дозе. После приема более высоких разовых доз наблюдается несколько непропорциональное увеличение AUC.

После введения от 2,5 мг до 200 мг два раза в день (суточная доза 5-400 мг) в течение 10-14 дней AUC бриварацетама также увеличивается пропорционально введенной дозе. При дозе 400 мг два раза в день наблюдается немного меньшее, чем пропорциональное дозе увеличение воздействия бриварацетама после многократного приема.

При дозировке дважды в день устойчивое состояние достигается в течение 2 дней.

распределение

Бриварацетам слабо (≤20%) связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 0,5 л / кг, что близко к величине общей воды в организме.

метаболизм

Бриварацетам превращается в первую очередь путем гидролиза амидной группы с образованием соответствующей карбоновой кислоты и, во вторую очередь, путем гидроксилирования пропильной боковой цепи. Гидролиз амидной группы, который приводит к метаболиту карбоновой кислоты, поддерживается печеночной и внепеченочной амидазой (EC3.5.1.4). In vitro гидроксилирование бриварацетама в первую очередь опосредуется CYP2C19. В естественных условияхпродукция гидроксиметаболита у людей с неэффективными мутациями CYP2C19 снижается в два или десять раз, при этом AUC бриварацетама у субъектов с одним или обоими аллелями с потерей функции на 22% и 42%, соответственно, по сравнению с субъектами с дикими - Типы ферментов увеличены. Следовательно, маловероятно, что ингибиторы CYP2C19 окажут существенное влияние на фармакокинетику бриварацетама. Другой метаболит (метаболит гидроксикислоты) образуется преимущественно путем гидроксилирования пропильной боковой цепи метаболита карбоновой кислоты (в основном CYP2C9). AUC метаболитов гидрокси, кислоты и гидроксикислоты соответствует до 10%, 8% и 2% исходного вещества, соответственно. Эти 3 метаболита фармакологически неактивны.

выведение

Бриварацетам выводится в основном через метаболизм и с мочой. После введения разовой дозы, меченной 14 C, 96,8% введенной радиоактивной дозы выводилось с мочой и 0,7% - с калом. С мочой 34% радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов карбоновых кислот в течение 48 часов. Доля бриварацетама, выводимого с мочой в неизмененном виде, составила 9%.

Период полувыведения из плазмы (t ½ ) составляет около 9 часов.

Кинетика особых групп пациентов

Пожилые люди

В исследовании пожилых пациентов (от 65 до 79 лет; с клиренсом креатинина от 53 до 98 мл / мин / 1,73 м²), получавших бриварацетам в дозе 400 мг / день в двух дневных дозах, период полувыведения бриварацетама из плазмы составил 7,9 часа. и 9,3 часа в возрастных группах от 65 до 75 или старше 75 лет. Стационарный плазменный клиренс бриварацетама был немного ниже (0,76 мл / мин / кг), чем у здоровых молодых мужчин (0,83 мл / мин / кг). Коррекция дозы не требуется [см. «Дозировка и способ применения»].

Дисфункция почек

Исследование с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин / 1,73 м² и не требующих диализа) показало, что площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для бриварацетама была немного увеличена по сравнению со здоровыми контрольными людьми (+21% ), в то время как площадь под кривой зависимости концентрации от времени метаболитов кислоты, гидрокси и гидроксикислот увеличилась в 3, 4 и 21 раз соответственно. Почечный клиренс этих неактивных метаболитов снизился в 10 раз. Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью [см. «Дозировка / использование»]. Бриварацетам не следует назначать при умеренной или тяжелой почечной недостаточности.

Бриварацетам не изучался у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Дисфункция печени

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (стадии A, B и C по шкале Чайлд-Пью) показало аналогичное увеличение воздействия бриварацетама независимо от тяжести заболевания (50%, 57% и 59%) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется корректировка дозы [см. «Дозировка / использование»].

Пол

Фармакокинетика бриварацетама не имеет гендерных различий.

Этническое происхождение

Фармакокинетика бриварацетама существенно не зависела от этнического происхождения в популяционном фармакокинетическом моделировании данных пациентов с эпилепсией (белые, черные / афроамериканцы, азиатские, американские индейцы [США или Аляска], испанцы / латиноамериканцы).

Доклинические данные

Максимальная несмертельная пероральная доза для крыс после однократного введения составила> 1000 мг / кг. При дозе 500 мг / кг сигналов токсичности выявлено не было.

В традиционных фармакологических исследованиях безопасности преобладающие эффекты были связаны с ЦНС (в основном преходящее угнетение ЦНС и снижение спонтанной двигательной активности). Эти эффекты наблюдались при дозе 100 мг / кг и выше, многократно (более чем в 50 раз) фармакологически эффективной дозе 2 мг / кг. Кроме того, бриварацетам не влиял на обучение или память.

Никаких неблагоприятных изменений печени у крыс и обезьян не наблюдалось после хронического введения бриварацетама при экспозиции, значительно превышающей (от 5 до 42 раз) экспозиции человека при клинической дозе 200 мг / день. У собак введение бриварацетама вызывало гепатотоксические эффекты, особенно порфирию, при воздействии, аналогичном воздействию на человека при клинической дозе 200 мг / день. Однако данные, собранные для бриварацетама и структурно родственного соединения, показывают, что изменения печени (особенно порфирия) у собак, по-видимому, вызваны механизмами, не имеющими отношения к человеку.

Исследования in vitro на клетках бактерий и млекопитающих и in vivo на крысах и мышах не дали никаких указаний на мутагенность или кластогенность.

Исследование канцерогенности на крысах не показало канцерогенного потенциала. Исследование на мышах показало небольшое увеличение заболеваемости опухолями печени у самцов мышей, что считалось результатом негенотоксического механизма действия, связанного с индукцией фенобарбиталоподобного фермента печени, известного специфического для грызунов феномена.

Бриварацетам не влиял на фертильность самцов или самок и не проявлял тератогенного потенциала ни у крыс, ни у кроликов. Эмбриотоксичность наблюдалась у кроликов при дозах, токсичных для матери, в 8 раз превышающих клиническое воздействие. На крысах было показано, что бриварацетам проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Нарушения развития (т.е. смертность, клинические симптомы, снижение массы тела и мозга) наблюдались у молодых крыс при наивысшей испытанной дозе 600 мг / кг / день.

Отрицательного функционального или гистопатологического воздействия на нервную систему не отмечено. УННВВ был установлен на уровне 300 мг / кг / день (что соответствует 3-20-кратному воздействию на человека при клинической дозе 200 мг / день). У молодых собак доза 100 мг / кг / день вызвала нежелательные изменения печени, аналогичные таковым у взрослых животных.

Не оказало негативного влияния на стандартные параметры

Рост и развитие. УННВВ был установлен на уровне 30 мг / кг / день (что соответствует 1-3-кратному воздействию на человека при клинической дозе 200 мг / день). Аналогичное воздействие бриварацетама было достигнуто у молодых и взрослых животных в NOAEL, за исключением 4-го дня после рождения (PND4), когда воздействие было выше, чем у взрослых животных.

Исследования на крысах не показали возможности злоупотребления или зависимости.

Прочие примечания

Несовместимости

Раствор Бривиакта для инъекций нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Долговечность

Препарат можно вводить только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: не хранить при температуре выше 30 ° C.

Раствор для приема внутрь и раствор для инъекций: хранить при 15-30 ° C.

Раствор для приема внутрь: хранить в оригинальной упаковке. После первого открытия: использовать в течение 5 месяцев.

Инструкции по использованию

Раствор для инъекций

Поскольку раствор Бривиакт для инъекций предназначен для одноразового использования и не содержит консервантов, раствор следует использовать сразу после того, как крышка флакона была нарушена, а неиспользованный раствор следует выбросить. Раствор для инъекций нельзя использовать при наличии видимых частиц или обесцвечивания.

Разведение инфузионными растворами :

Раствор Бривиакта для инъекций можно разбавить раствором натрия хлорида для инфузий 9 мг / мл (0,9%), раствором глюкозы для инфузий 50 мг / мл (5%) и раствором Рингера с лактатом для инфузий. Физическая и химическая стабильность разбавленных растворов, хранящихся в мешках из ПВХ или полиолефина при комнатной температуре, была продемонстрирована в течение 24 часов в диапазоне концентраций от 0,1 до 1,5 мг бриварацетама на миллилитр.

Разбавленные растворы не консервируются и по микробиологическим причинам должны использоваться сразу после разбавления, если метод разбавления не исключает риск микробиологического заражения. Если разбавленный раствор не используется сразу после разбавления, ответственность за время использования и условия хранения несет пользователь.

Номер разрешения

65830, 65831, 65832 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

UCB-Pharma AG, Bulle.