Теглютик суспензия 50 мг / 10 мл для перорального применения флакон 300 мл

состав

Активные ингредиенты

Рилузол.

Вспомогательные вещества

Сорбитол (Е420), ароматизатор: сахарин натрия, вспомогательное вещество для суспензии.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Питьевая суспензия, содержащая 50 мг рилузола на 10 мл (5 мг/1 мл) (10 мл суспензии соответствуют 50 мг рилузола).

После ручного встряхивания образуется слегка коричневатая, однородная и непрозрачная суспензия.

Показания/Возможные области применения

Боковой амиотрофический склероз (БАС).

Имеются данные, что рилузол увеличивает выживаемость больных БАС независимо от первичной формы заболевания (бульбарной или периферической). Однако его постоянная эффективность в этой области не была доказана в клинических исследованиях. Кроме того, нет никаких доказательств того, что рилузол оказывает терапевтическое воздействие на двигательные функции, функцию легких, мышечную силу, мышечные подергивания и аномальные двигательные симптомы.

Дозировка/Применение

Лечение препаратом Теглутик могут проводить только специалисты, имеющие опыт лечения заболеваний двигательных нейронов.

Обычная дозировка

Взрослые

Рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг рилузола (т.е. 50 мг рилузола в 10 мл суспензии каждые 12 часов). Дальнейшее увеличение дозы не приносит существенных клинических преимуществ, но приводит к увеличению побочных эффектов.

Лекарство следует принимать натощак, за час до или через два часа после основного приема пищи, чтобы предотвратить снижение всасывания. Если тошнота препятствует этому, рилузол можно принимать во время еды.

Пациенты с нарушением функции печени

См. «Противопоказания», «Предупреждения и меры предосторожности» и «Фармакокинетика».

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение Теглутика у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется, поскольку на сегодняшний день не проводилось исследований по повторному применению этого препарата у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании фармакокинетических данных особых указаний относительно применения Теглутика у пациентов этой группы нет.

Дети и молодежь

Применение Теглутика детьми и подростками до 18 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности рилузола при лечении нейродегенеративных заболеваний у детей и подростков (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Тип применения

Суспензию можно вводить непосредственно перорально или через гастростому. Предварительное разбавление жидкостью не требуется. Суспензию вводят с помощью дозировочного шприца (см. «Инструкцию по применению»).

Противопоказания

Теглютик не следует назначать:

• в случае тяжелой известной непереносимости рилузола или любого из его вспомогательных веществ
• в случае заболевания печени или если уровень трансаминаз повышается и превышает верхнюю границу нормы в три раза до начала лечения.
• у беременных и кормящих женщин.

Предупреждения и меры предосторожности

Печеночные расстройства

Рилузол следует назначать с осторожностью пациентам с диагностированным нарушением функции печени или пациентам с повышенным уровнем печеночных трансаминаз (АЛТ/ГПТ; АСТ/ГОТ, в три раза превышающим верхнюю границу нормы), билирубина и/или гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). При нарушении некоторых показателей функции печени (особенно повышенного уровня билирубина) следует избегать применения рилузола.

Из-за риска развития гепатита перед началом лечения рилузолом и во время лечения необходимо проверять уровень печеночных трансаминаз, включая АЛТ. Уровень трансаминаз необходимо контролировать ежемесячно в течение первых трех месяцев лечения, с интервалом в три месяца в течение оставшегося первого года, а затем периодически (например, один раз в год). Такой мониторинг необходимо проводить чаще у пациентов, у которых уровень АЛТ повышается во время лечения.

Лечение рилузолом необходимо прекратить, если уровень АЛТ достигает значения, в пять раз превышающего верхнюю границу нормы. Последствия снижения дозы или последующего повторного введения препарата у пациентов с уровнем АЛТ в пять раз выше верхней границы нормы неизвестны. Поэтому повторное назначение рилузола этим пациентам не может быть рекомендовано.

Нейтропения

Пациенты должны быть проинформированы о возможности повышения температуры и о необходимости немедленно сообщить об этом лечащему врачу. В этом случае необходимо контролировать количество лейкоцитов и при выявлении нейтропении прекратить лечение рилузолом.

Интерстициальное заболевание легких

У пациентов, получавших лечение рилузолом, были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких, некоторые из которых были очень тяжелыми (см. «Побочные эффекты»). При появлении респираторных симптомов, таких как сухой кашель и/или одышка, следует провести рентгенографию грудной клетки; При появлении признаков интерстициального заболевания легких (например, диффузное двустороннее затемнение легких) лечение рилузолом следует немедленно прекратить. В большинстве зарегистрированных случаев симптомы исчезали после прекращения лечения и устранения симптомов.

Дети

Исследований безопасности и эффективности рилузола для лечения нейродегенеративных процессов у детей и подростков не проводилось.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 400 мг сорбита E420 (что эквивалентно 571,43 мг жидкого сорбита (70% м/м)): Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать данный препарат.

Взаимодействия

В настоящее время нет исследований взаимодействия рилузола с другими лекарственными средствами.

Исследования in vitro предоставили доказательства того, что CYP1A2 является основным ферментом на первом этапе окислительного метаболизма рилузола. Ингибиторы CYP1A2 (например, кофеин, диклофенак, диазепам, ницерголин, кломипрамин, имипрамин, флувоксамин, фенацетин, теофиллин, амитриптилин, изониазид и хинолоны) могут снижать скорость выведения рилузола, тогда как индукторы CYP1A2 (например, сигаретный дым, рифампицин, пища, приготовленная на углях, омепразол) могут увеличивать скорость выведения рилузола.

Беременность/Грудное вскармливание

беременность

Клинические данные относительно применения у беременных женщин отсутствуют. Потенциальный риск неизвестен, поэтому рилузол не следует применять у беременных женщин (см. «Доклинические данные»).

Кормление грудью

Препарат Теглутик не следует применять кормящим женщинам. Неизвестно, проникает ли рилузол в грудное молоко.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Пациентов следует предупредить о возможности возникновения головокружения и сонливости и рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами при возникновении этих симптомов.

Нежелательные эффекты

Для оценки побочных эффектов используются следующие частоты: «Очень часто» (≥1/10), «Часто» (≥1/100, <1/10), «Нечасто» (≥1/1000, <1/100), «Редко» (≥1/10 000, <1/1000), «Очень редко» (<1/10 000), «Неизвестно» (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Наиболее распространенными побочными эффектами, зарегистрированными в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с БАС, принимавших 100 мг рилузола в день, являются:

Астения (21%), тошнота (11%), повышение АЛТ (15%), головная боль (9%), боль в животе (4%), боль в животе (5%), рвота (34%), головокружение (3%), тахикардия (2%), сонливость (2%) и периоральная парестезия (1%).

Сердечное заболевание

Часто: тахикардия.

Иногда: повышенное артериальное давление, нарушения сердечного ритма.

Заболевания крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Неизвестно: тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм³).

(См. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Заболевания нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, сонливость, периоральная парестезия.

Иногда: амнезия, кома.

Заболевания дыхательных путей, грудной клетки и средостения

Редко: интерстициальное заболевание легких (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота (11%).

Часто: боль в животе, рвота, диарея.

Иногда: колит, стоматит, перитонит, панкреатит, функциональные желудочно-кишечные расстройства, анорексия, псевдомембранозный энтероколит, кровотечение при язвенной болезни.

Заболевания иммунной системы

Редко: анафилактоидная реакция, аллергические реакции, такие как ангионевротический отек.

Заболевания печени и желчного пузыря

Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ, СГПТ 15%) обычно происходит в течение первых 3 месяцев после начала лечения рилузолом, но обычно носит временный характер, поскольку значения возвращаются к уровню ниже удвоенного ВГН (верхней границы нормы) через 2–6 месяцев, несмотря на продолжающееся лечение. Такое увеличение может быть связано с желтухой. В большинстве случаев лечение прекращалось у пациентов, у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз выше ВГН, а затем в течение последующих 2–4 месяцев уровень снова снижался до уровня менее чем в два раза выше ВГН (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Неизвестно: Гепатит.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Иногда: отшелушивающий эффект.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: астения (21%).

Часто: боль, экзема, аномалии ногтей, периферические отеки, потеря веса, боль в груди, боль в спине.

Общее воздействие рилузола было биоэквивалентным таблетированной форме для питьевой суспензии, но C max рилузола в виде питьевой суспензии была примерно на 20% выше (см. Фармакокинетика).

Нельзя исключить более высокий риск побочных эффектов, связанных с дозой или воздействием рилузола (например, головокружение, диарея, астения и повышение уровня АЛТ).

Очень важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на продажу. Позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных реакциях через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Дополнительную информацию можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Опыт передозировки у людей ограничен. В единичных случаях наблюдались неврологические и психологические симптомы, тяжелая токсическая энцефалопатия с сопором, комой и метгемоглобинемией. В случае передозировки лечение симптоматическое и интенсивное. Тяжелая метгемоглобинемия может быстро разрешиться после лечения метиленовым синим.

Свойства/Эффекты

код АТС

N07XX02

Механизм действия

Рилузол можно использовать для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС). На сегодняшний день патогенез БАС до конца не изучен. Однако есть данные, что глутамат, основной возбуждающий нейромедиатор ЦНС, играет важную роль в этом заболевании. Целью рилузола является ингибирование процесса метаболизма глутамата. Точный механизм действия до сих пор плохо изучен.

Фармакодинамика

Клиническая эффективность

В двух основных исследованиях с участием 1114 пациентов (n 1 = 155; n 2 = 959, из которых 236 получали 100 мг в день) выживаемость при применении рилузола сравнивалась с выживаемостью при применении плацебо. Продолжительность лечения составила от 12 до 18 месяцев в первом исследовании и от 14 до 18 месяцев во втором исследовании. В общем анализе функции выживания при приеме 100 мг рилузола в день по сравнению с плацебо статистическая значимость не была достигнута в логранговом тесте в обоих исследованиях (p 1 = 0,058 и p 2 = 0,076).

При использовании модели Кокса, включающей прогностические факторы риска, статистическое сравнение оказалось значимым (p 1 = 0,041 и p 2 = 0,002). Были выделены следующие благоприятные и неблагоприятные прогностические факторы: благоприятные факторы: медленное прогрессирование заболевания, лучшая мышечная и легочная функция (жизненная емкость легких), большая масса тела, неблагоприятные факторы: пожилой возраст, более выраженная субъективная утомляемость, бульбарные симптомы на момент включения в исследование, резко сниженное общее состояние (CGI).

В конце исследования выживаемость составила 55,8% и 56,8% для рилузола и 48,7% и 50,4% для плацебо. После первых 12 месяцев лечения уровень выживаемости при применении рилузола составил 74,0% и 73,7% по сравнению с 57,7% и 62,8% при применении плацебо. Сравнение функции выживания с использованием логрангового критерия оказалось значимым для обоих исследований в этом промежуточном анализе (p 1 = 0,07 и p 2 = 0,019).

В параллельном групповом исследовании, проведенном для оценки эффективности и переносимости рилузола у пациентов с ранней стадией заболевания, выживаемость и двигательная функция существенно не отличались в группе рилузола по сравнению с группой плацебо. В этом исследовании у большинства пациентов жизненная емкость легких была ниже 60%.

Фармакокинетика

поглощение

Дозозависимость уровня рилузола в плазме является линейной, а фармакокинетический профиль не зависит от дозы. Абсолютная биодоступность увеличивается до 60% после однократного перорального приема. Максимальные уровни в плазме достигались в течение 60–90 минут (C max = 173 нг/мл). После повторного введения устойчивое состояние в плазме достигается через 3–8 дней. Скорость выведения после приема радиоактивной дозы составила приблизительно 90%, а радиоактивность можно было обнаружить в моче уже через 15 минут.

После повторных доз максимальная концентрация в плазме и значения AUC были в 1,4 раза выше, чем после однократной дозы.

Прием жирной пищи снижает скорость и уровень абсорбции рилузола и приводит к снижению биодоступности (снижение C max на 44% и AUC на 17%).

Исследование биоэквивалентности показало, что воздействие рилузола из таблеток по 50 мг было сопоставимо с воздействием рилузола из питьевой суспензии 5 мг/мл. (Соотношение 106,84%; ДИ 90% 96,98–117,71%) Рилузол всасывается быстрее при приеме в виде питьевой суспензии (T max приблизительно 30 минут), при этом C max на 20% выше , чем при приеме рилузола в форме таблеток (Соотношение 122,32%; ДИ 90% 103,28–144,88%) (см. «Нежелательные эффекты»).

распределение

Рилузол широко распределяется по организму и проникает через гематоэнцефалический барьер. Средний объем распределения увеличивается примерно до 245 + 69 л (3,4 л/кг). В крови рилузол примерно на 97% связывается с белками плазмы, в основном с сывороточным альбумином и липопротеинами.

У беременных крыс был продемонстрирован перенос 14С -рилузола из материнской плаценты к плоду. Кроме того, 14С -рилузол был обнаружен в молоке лактирующих крыс. Однако сопоставимых исследований на людях не проводилось.

метаболизм

Рилузол метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 в ряд соединений и в конечном итоге глюкуронируется (в том числе с помощью UGT-HP4).

Первым этапом метаболизма рилузола является окисление с помощью CYP1A2 до N-гидрокси-рилузола (RPR112512), основного активного метаболита рилузола. Этот метаболит быстро подвергается О- и N-глюкуронированию.

устранение

Период полувыведения составляет 9–15 часов. Рилузол выводится в основном в виде метаболита с мочой. Почти 90% введенной дозы выводится с мочой, из них 2/3 — в виде конъюгатов глюкуронида. Плазменный клиренс = 350–800 мл/мин.

Кинетика особых групп пациентов

Нарушение функции печени

AUC рилузола увеличивается в 1,7 раза у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью и примерно в три раза у пациентов с легкой хронической почечной недостаточностью после однократного приема 50 мг рилузола.

Нарушение функции почек

После однократного приема 50 мг рилузола не наблюдается различий в фармакокинетике между пациентами с легкой или хронической почечной недостаточностью (плазменный клиренс = 350–800 мл/мин) и здоровыми лицами.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов (>70 лет) фармакокинетические параметры рилузола не изменяются при повторном приеме (лечение 50 мг рилузола два раза в день в течение 4,5 дней).

Генетические полиморфизмы

Было проведено клиническое исследование с участием 16 здоровых взрослых мужчин-добровольцев японского и европеоидного происхождения с целью оценки фармакокинетики рилузола и его метаболита N-гидроксирилузола после перорального приема два раза в день в течение 8 дней. Группа японцев продемонстрировала более низкую экспозицию рилузола (C max 0,85 [ДИ 90% 0,68–1,08] и AUC ниже 0,88 [ДИ 90% 0,69–1,13]), чем группа европеоидной расы, и приблизительно эквивалентную экспозицию метаболитов. Клиническая значимость этих результатов пока неизвестна.

Пол

Было проведено сравнительное исследование биоэквивалентности Теглутика (питьевая суспензия) и Рилутека (таблетки). Результаты показали биоэквивалентность обоих путей введения у женщин-участниц исследования и более высокую экспозицию у мужчин-участниц исследования в отношении C max и AUC рилузола.

Однако никаких клинических эффектов не ожидается.

Доклинические данные

Мутагенность

Исследования генотоксичности рилузола in vitro и in vivo не выявили никаких доказательств возможного генотоксического потенциала рилузола.

Исследования с активным метаболитом рилузола (RPR112512) показали два положительных результата в двух тестах in vitro. В семи других стандартных тестах in vitro и in vivo углубленные исследования не выявили какого-либо возможного генотоксического потенциала этого метаболита. На основании этих данных, а также принимая во внимание отрицательные результаты относительно канцерогенного потенциала рилузола у крыс и мышей, генотоксическое действие метаболита у людей считается клинически незначимым.

Канцерогенность

Рилузол не проявляет потенциального канцерогенного действия у крыс и мышей.

Репродуктивная токсичность

У лактирующих крыс был продемонстрирован перенос 14С -рилузола из материнской плаценты к плоду. У крыс рилузол вызывает снижение частоты наступления беременности и числа имплантаций при уровне системного воздействия, по крайней мере в 2 раза превышающем системное воздействие в терапевтической дозе у людей. В ходе исследований репродукции животных не было выявлено никаких пороков развития.

Плодовитость

У крыс наблюдалось небольшое нарушение фертильности и репродуктивной функции при дозе 15 мг/кг массы тела/день (выше терапевтической дозы), возможно, из-за седативного эффекта и летаргии.

У лактирующих крыс в молоке был обнаружен 14С -рилузол.

Другая информация

Несовместимости

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Влияние на методы диагностики

Может наблюдаться повышение уровня АЛТ (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), аспартатаминотрансферазы (АСТ), глутамилтрансферазы (ГГТ), билирубина и креатинфосфокиназы (КФК).

долговечность

Лекарство следует использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Срок годности после вскрытия

Препарат стабилен в течение 15 дней после вскрытия флакона.

Специальные инструкции по хранению

Не хранить при температуре выше 30°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Не замерзайте.

Инструкции по обращению

Суспензию помещают в янтарный стеклянный флакон, снабженный шприцевым адаптером PEBD и герметично закрывающийся защитной винтовой крышкой PEHD. Каждый флакон содержит 300 мл рилузола в концентрации 50 мг/10 мл (5 мг/1 мл). Питьевая суспензия и флакон поставляются с пластиковым дозирующим шприцем для перорального применения. Корпус шприца имеет шкалу в миллилитрах до 10 мл.

Питьевую суспензию Теглютик можно вводить перорально или через гастростому.

Пероральное применение

Перед каждым использованием осторожно встряхивайте суспензию вручную в течение не менее 30 секунд, поворачивая флакон на 180 градусов. Затем визуально проверьте однородность суспензии.

Откройте флакон и вставьте дозировочный шприц в адаптер для шприца флакона.

Переверните бутылку и держите ее в этом положении горлышком вниз. Используя дозировочный шприц, медленно наберите количество суспензии, соответствующее рекомендуемой дозе (10 мл соответствует 50 мг рилузола).

После приема суспензии тщательно промойте шприц водопроводной водой. Снова закройте бутылку.

Введение через гастростомическую трубку

Питьевую суспензию Теглютик можно вводить через гастростому.

Совместимость проверялась с силиконовыми или полиуретановыми трубками диаметром от 14 Fr до 20 Fr.

Рекомендуется следовать следующим инструкциям:

Перед введением убедитесь, что гастростомическая трубка не заблокирована.

1. Промойте гастростомическую трубку 30 мл воды.
2. Введите необходимую дозу питьевой суспензии Теглютик с помощью дозировочного шприца.
3. Промойте гастростомическую трубку 30 мл воды.

Регистрационный номер

66434 (Swissmedic).

Владелец разрешения на продажу

EFFIK SA, 1260 Ньон.