BRILIQUE 60MG

Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Proteolytische Enzyme

Möglicherweise beschleunigen die proteolytischen Enzyme auch den Abbau von Proteinen (Fibrin/Fibrinogen). Bei peroraler Gabe von Bromelain werden - eine ausreichende Absorption vorausgesetzt - eine beeinträchtigte Thrombozytenaggregation, verringerte Fibrinogen-Plasmaspiegel sowie eine mässige Verlängerung der partiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit angegeben. Daten aus In-vitro- und Tierversuchen weisen darauf hin, dass Bromelain auch die Fibrinolyse fördern kann. Die gleichzeitige, 10-tägige Behandlung mit Heparin, dreimal täglich 5000 I.E. s.c., und Bromelain, 80 mg dreimal täglich, beeinflusste das Gerinnungssystem bei Patienten ohne vorbestehende Gerinnungsstörungen allerdings nicht.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit proteolytischen Enzymen (Bromelain, Nattokinase, Papain, Serrapeptase, in Sojabohnen-Extrakten) und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Die Hersteller von Arzneimitteln mit proteolytischen Enzymen führen die gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern als Gegenanzeige an.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Ticagrelor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke

Der oxidative Metabolismus von Ticagrelor wird durch CYP3A4 katalysiert. Der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ticagrelor im Schnitt auf das 7,3-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde um ca. 56 % reduziert.

Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor

Starke CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) können die Wirkungen von Ticagrelor vermehren und verstärken (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen).

Die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor und starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Substrate (CYP3A4) - Ticagrelor

Ticagrelor ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor, so dass bei gleichzeitiger Behandlung etwas erhöhte Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten zu erwarten sind. Besonders bei CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite kann dadurch die Toxizität verstärkt werden.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ticagrelor können die Wirkungen von CYP3A4-Substraten in unerwünschter Weise verstärkt werden. Die stoffspezifischen unerwünschen Wirkungen können vermehrt und verstärkt auftreten.

Die gleichzeitige Behandlung mt Ticagrelor und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Pimozid, Ergotamin, Dihydroergotamin, Methylergometrin) wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Alipogen tiparvovec - Antikoagulantien

Die Therapie mit Alipogen tiparvovec erfordert je nach Körpergewicht 27-60 Injektionen in einer Sitzung. Bei erhöhter Blutungsneigung ist daher mit erheblichen Blutungen an den Einstichstellen zu rechnen.

Erhöhte Blutungsgefahr an den Injektionsstellen

Bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung durch Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer wird befürchtet, dass die bis zu sechzig Injektionen in die Beine, die die Therapie mit Alipogen erfordert, Blutungen in nicht tolerablem Ausmass hervorrufen.

Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien dürfen mindestens eine Woche vor den Injektionen von Alipogen tivarvovec in die Beine nicht mehr angewendet werden und frühestens einen Tag nach den Injektionen erneut gegeben werden. Vor den Injektionen soll die Normalisierung der Gerinnungsparameter angestrebt werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Thrombozytenaggregationshemmer - Vitamin-K-Antagonisten

Es handelt sich um einen additiven/synergistischen Effekt auf die Mechanismen der Blutgerinnung. In einer Studie war das Risiko schwerer Blutungen unter Phenprocoumon bzw. Acenocoumarol durch gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel auf durchschnittlich das 2,9-Fache erhöht. In einer weiteren Studie war das Blutungsrisiko unter Clopidogrel-Warfarin bzw. ASS-Warfarin im Schnitt um das 3,1-Fache bzw. 1,8-Fache erhöht gegenüber einer Warfarin-Monotherapie. In einem Review wiederum fanden die Autoren in 4 von 12 Studien kein erhöhtes Blutungsrisiko für eine Kombinationstherapie aus Clopidogrel und Warfarin, während 8 Studien ein um das 3- bis 6-Fache erhöhtes Blutungsrisiko zeigten. Für andere Thrombozytenaggregationshemmer gibt es hingegen kaum oder widersprüchliche Hinweise für eine Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten.

Erhöhte Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Thrombozytenaggregationshemmern ist das Risiko für Blutungskomplikationen, besonders von Magenblutungen, erhöht.

Die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten mit Thrombozytenaggregationshemmern wird nicht empfohlen. In einigen Situationen kommt sie aber in Frage, z. B. wenn eine Indikation sowohl für Thrombozytenaggregationshemmer als auch für Vitamin-K-Antagonisten vorliegt. Die Kombination soll nur nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen/Risiko-Abschätzung eingesetzt werden. Falls beide Stoffe kombiniert werden, müssen die Blutgerinnungsparameter (INR) besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen entsprechend angepasst werden. Eine Schleimhautprotektion ist zu erwägen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Thrombozytenaggregationshemmer - Antiphlogistika, nicht steroidale

Antiphlogistika wirken Magenschleimhaut-schädigend und antiaggregatorisch. Daher wird bei gleichzeitiger Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern vermehrt mit Blutungen gerechnet, die wegen der ulzerogenen Wirkung der Antiphlogistika am wahrscheinlichsten den Magen-Darm-Trakt betreffen. In einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum (verschiedene Stoffe) das relative Risiko gastrointestinaler Blutungen von 1,7 unter Clopidogrel alleine auf 2,9. Der COX-2-Hemmer Celecoxib hat unter den Antiphlogistika anscheinend die geringste ulzerogene und antiaggregatorische Wirkung, so dass hier das Interaktionsrisiko wohl am niedrigsten ist.

Möglicherweise erhöhtes Blutungsrisiko

Die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (ADP-Antagonisten, Dipyridamol) und Antiphlogistika bzw. Acetylsalicylsäure kann Inzidenz und Stärke von Blutungskomplikationen erhöhen. Besonders das Risiko für gastrointestinale Blutungen ist erhöht.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und nicht-steroidalen Antiphlogistika soll das Risiko von verlängerten Blutungszeiten und gastrointestinalen Blutungen mit okkultem gastrointestinalem Blutverlust sowohl vom Patienten als auch vom Arzt sorgfältig beobachtet werden. Bei verschiedenen Indikationen werden ADP-Antagonisten bzw. Dipyridamol in Kombination mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure eingesetzt, da hier die verbesserte Wirksamkeit die Blutungsrisiken überwiegt.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Plasminogen-Aktivatoren - Thrombozytenaggregationshemmer

Additive Effekte auf die Blutgerinnung.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung möglich - Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Behandlung mit Plasminogen-Aktivatoren und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht die Blutungsgefahr.

Die gleichzeitige Behandlung mit Plasminogen-Aktivatoren und Thrombozytenaggregationshemmern soll möglichst vermieden werden. Der Effekt von Thrombozytenaggregationshemmern soll vor Beginn der Gabe von Plasminogen-Aktivatoren, soweit möglich, abgeklungen sein. Alteplase: Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung soll keine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern begonnen werden. Auch bei alleiniger Gabe von Plasminogen-Aktivatoren und oder Thrombozytenaggregationshemmern sollen die Patienten sorgfältig auf Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Argatroban

Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen sind anzunehmen. Zwischen Argatroban und Warfarin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen gefunden, allerdings führte die gleichzeitige Anwendung über mehrere Tage zu einer Erhöhung der INR.

Erhöhte Blutungsgefahr

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Argatroban und anderen blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen ist mit einer verstärkter Blutungsneigung, somit einer erhöhten Blutungsgefahr zu rechnen.

Wird die gleichzeitige Behandlung mit Argatroban und anderen Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern für unumgänglich gehalten, müssen die Patienten besonders sorgfältig auf eine verstärkte Blutgerinnungshemmung sowie auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Bei der Umstellung von Argatroban auf Vitamin-K-Antagonisten sind die Empfehlungen der jeweils aktuellen Fachinformationen zu befolgen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Thrombozytenaggregationshemmer - Bivalirudin

Ein additiver Effekt auf die Blutgerinnung ist zu erwarten. Herstellerangaben zufolge wurden mit Bivalirudin allerdings keine pharmakodynamischen Interaktionen mit Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban gefunden.

Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und dem Hirudin-Analogen Bivalirudin ist mit einer verstärkten Blutgerinnungshemmung zu rechnen.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und Bivalirudin erforderlich ist, müssen die Gerinnungsparameter in jedem Fall besonders sorgfältig überwacht werden. Bivalirudin muss zusammen mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel angewendet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)

CYP3A4-Induktoren beschleunigen den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten und senken deren Bioverfügbarkeit. Überdies induzieren einige dieser Stoffe Efflux-Transporter wie P-Glycoprotein, wodurch die enterale Absorption vermindert werden kann. Rifampicin, 600 mg/Tag, senkte die AUC von Exemestan, 25 mg/Tag, um ca. 54 % und die des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um etwa 70 %. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 375 mg Aprepitant am 9. Tag einer 14-tägigen Behandlung mit Rifampicin (600 mg/Tag) war um etwa 91 % vermindert. Rifampicin reduzierte die AUC von Rivaroxaban um etwa 50 %, die von Ticagrelor um ca. 86 %, die von Tofacitinib um 84 %, die von Idelalisib (150 mg) um 75 %. Mehrere 600-mg-Dosen Rifampicin verringerten die AUC einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib im Schnitt um 85 %. Bei Gabe von Rifampicin täglich 600 mg 7 Tage vor und 7 Tage nach einer Einzeldosis von 180 mg Rolapitant war die AUC von Rolapitant um ca. 87 % und die seines aktiven Metaboliten um ca. 89 % vermindert. Rifampicin, 600 mg täglich, verringerte bei gesunden Probanden die durchschnittliche AUC0-unendlich einer Einzeldosis von 1340 mg Tivozanib auf ca. 48 %; cmax und AUC0-24h waren nicht signifikant verändert.

Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit der betroffenen CYP3A4-Substrate (Apremilast, Aprepitant, Bortezomib, Cabazitaxel, Cinacalcet, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fosaprepitant, Ibrutinib, Idelalisib, Ivabradin, Ivacaftor, Ixabepilon, Macitentan, Mifepriston, Olaparib, Palbociclib, Piperaquin, Rivaroxaban, Rolapitant, Rucaparib, Silodosin, Ticagrelor, Tivozanib, Tofacitinib, Tolvaptan, Trabectedin, Vismodegib) innerhalb weniger Tage beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Induktoren soll vermieden werden; geeignete therapeutische Alternativen sind vorzuziehen. Wird dennoch gleichzeitig behandelt, sollen die Patienten sorgfältig auf eine verminderte Wirksamkeit hin beobachtet und die Dosierung des betroffenen CYP3A4-Substrats ggf. erhöht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Statine - Ticagrelor

Ticagrelor kann die Bioverfügbarkeit von CSE-Hemmern erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind. Ticagrelor erhöhte die Simvastatin- bzw. die Simvastatinsäure-Exposition im Schnitt um 56 % bzw. 64 %. In Einzelfällen kam es zu einer Erhöhung auf das Zwei- bis Dreifache. Durch CYP3A4-Hemmung erhöht Ticagrelor vermutlich auch die Bioverfügbarkeit von Lovastatin. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wurde um 36 % und damit nicht in klinisch relevantem Ausmass erhöht. Allerdings liegen einige Fallberichte über Rhabdomyolyse unter Atorvastatin und Ticagrelor vor. Fluvastatin wird nicht, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert. Auch zu Rosuvastatin/Ticagrelor liegen allerdings Fallberichte vor.

Verstärkte Wirkungen von Simvastatin bzw. Lovastatin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor kann die Wirkungen von Simvastatin und Lovastatin verstärken. Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche sowie Dunkelfärbung des Urins können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, zum Beispiel bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ticagrelor sollen die Tagesdosen von Simvastatin und Lovastatin 40 mg nicht überschreiten. Als alternative Cholesterol-Synthese-Hemmer kommen vor allem Fluvastatin oder Pravastatin in Frage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Cilostazol - Antikoagulantien

Additive Effekte auf die Blutgerinnung: In der Castle-Studie war die Inzidenz von schweren Blutungen in der Subgruppe von Patienten erhöht, die gleichzeitig Cilostazol, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel einnahmen (n = 307, 13,3 % Cilostazol vs. 8,7 % Placebo). Verglichen mit der alleinigen Gabe von Cilostazol, 100 mg zweimal täglich, bewirkte die gleichzeitige Anwendung mit ASS, 325 mg täglich über 5 Tage, eine 23-25%ige Zunahme der Thrombozytenaggregationshemmung ex vivo; veränderte Blutgerinnungsparameter wurden bei den Probanden nicht festgestellt.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Die gleichzeitige Behandlung mit Cilostazol und weiteren Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern (ADP-Antagonisten, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren, Vitamin-K-Antagonisten) kann das Blutungsrisiko erhöhen. Dies gilt ebenso für analgetische Dosen von Acetylsalicylsäure.

Die Kombination von Cilostazol mit mindestens 2 weiteren Thrombozytenaggregationshemmern bzw. Antikoagulantien ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cilostazol und einem weiteren Antikoagulans oder Thrombozytenaggregationshemmer sollen die Blutungszeiten regelmässig kontrolliert werden. Dies ist auch bei der Anwendung von Acetylsalicylsäure in analgetischen Dosen zu bedenken: Während der Behandlung mit Cilostazol soll möglichst auf ein geeignetes alternatives Analgetikum ausgewichen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Faktor-Xa-Inhibitoren - Thrombozytenaggregationshemmer

Es kann zu additiven blutgerinnungshemmenden Wirkungen kommen und sich dadurch die Blutungszeit verlängern. Die gleichzeitige Gabe von Edoxaban und Acetylsalicylsäure (100 mg oder 325 mg) führte zu einer Verlängerung der Blutungszeit und die gleichzeitige Behandlung mit Acetylsalicylsäure 325 mg führte zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC um ca. 30 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel 75 mg oder der Kombination von Clopidogrel 75 mg und Acetylsalicylsäure 162 mg zeigte sich keine relevante Verlängerung der Blutungszeit. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und ASS 500 mg oder Clopidogrel 75 mg zeigte keine klinisch signifikante Wechselwirkung, allerdings wurde unter Clopidogrel eine Zunahme der Blutungszeit festgestellt.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Die gleichzeitige Anwendung von Faktor-Xa-Inhibitoren und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Faktor-Xa-Inhibitoren und Thrombozytenaggregationshemmern sollen nur dann gleichzeitig angewandt werden, wenn dies unumgänglich ist. Anstelle von Acetylsalicylsäure sind alternative Analgetika wie Paracetamol oder Ibuprofen (mit geringerem Blutungsrisiko) je nach Eignung vorzuziehen. Zum Schutz vor gastrointestinalen Blutungen können Protonenpumpenblocker erwogen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)

Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.

Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen

Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Defibrotid - Thrombozytenaggregationshemmer

Additive blutgerinnungshemmende Effekte werden erwartet. Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Defibrotid und Heparinen, Vitamin-K-Antagonisten, direkten Thrombininhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren liegen nicht vor.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Defibrotid und Arzneimitteln, die die Thrombozytenaggregation hemmen (nicht-steroidale Antiphlogistika, Thrombozytenaggregationshemmer) ist ein erhöhtes Blutungsrisiko zu erwarten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Defibrotid und Arzneimitteln, die die Thrombozytenaggregation hemmen (nicht-steroidale Antiphlogistika, Thrombozytenaggregationshemmer) wird nicht empfohlen. Wenn in Ausnahmefällen dennoch gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wird, sollen die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien - Asparaginase, Pegaspargase

Asparaginase und Pegaspargase stören die Synthese von Gerinnungsfaktoren und rufen so häufig Störungen der Blutgerinnung und der Fibrinolyse mit Thrombosen bzw. Blutungen hervor.

Erhöhtes Risiko von Blutungen bzw. Thrombosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Asparaginase bzw. Pegaspargase können die Wirkungen von Antikoagulantien (Heparine, Vitamin-K-Antagonisten, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmer) verstärkt oder vermindert werden. Blutungen bzw. Thrombosen können vermehrt auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Asparaginase bzw. Pegaspargase soll besonders sorgfältig auf adäquate Wirksamkeit der genannten Antikoagulantien geachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Venetoclax - P-Glycoprotein-Inhibitoren

Venetoclax ist unter anderem ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Behandlung mit einer Einmaldosis Rifampicin 600 mg (als Einmaldosis wirkt Rifampicin als P-Glycoprotein-Inhibitor) führte bei 11 gesunden Probanden zu einem Anstieg der Venetoclax-AUC im Schnitt um 78 %. 500 mg Azithromycin am ersten Tag, gefolgt von 250 mg Azithromycin einmal täglich über 4 Tage erhöhte die AUC von Venetoclax bei 12 gesunden Probanden im Schnitt um 35 %.

Verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen. Das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms kann erhöht sein (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).

Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase mit Venetoclax sollen P-Glycoprotein-Inhibitoren vermieden werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Inotersen - Antikoagulantien

In einer Phase-3-Studie wurden bei 54 % der mit Inotersen behandelten Patienten eine verringerte Thrombozytenzahl festgestellt, so dass sich bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antikoagulantien das Blutungsrisiko additiv verstärken kann. Es liegen keine Studien zu dieser Wechselwirkung vor, aber nach Herstellerangaben traten in der Phase-3-Studie von Inotersen auch 3 Fälle von Thrombozytopenie auf, von denen einer tödlich endete.

Erhöhte Blutungsneigung möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inotersen und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Inotersen und Antikoagulantien ist Vorsicht geboten.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer - Pentosanpolysulfat

Additive blutgerinnungshemmende Wirkungen sind anzunehmen, da Pentosanpolysulfat schwach den Gerinnungsfaktor Xa hemmt. Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keine pharmakokinetische oder -dynamische Interaktion zwischen Warfarin und Pentosanpolysulfat.

Erhöhte Blutungsneigung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pentosanpolysulfat und Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Abciximab, niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) und anderen Antikoagulantien, z. B. unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen, Heparin-Derivaten (z. B. Fondaparinux), oralen Antikoagulantien (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Phenprocoumon, Rivaroxaban, Warfarin) ist die Blutungsneigung erhöht.

Patienten, die gleichzeitig mit Pentosanpolysulfat und anderen Gerinnungshemmern behandelt werden, sollen auf hämorrhagische Ereignisse überwacht werden und gegebenenfalls ist die Dosis von Pentosanpolysulfat anzupassen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Rivaroxaban - Thrombozytenaggregationshemmer

Es kann zu additiven blutgerinnungshemmenden Wirkungen kommen und sich dadurch die Blutungszeit verlängern.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Faktor-Xa-Inhibitoren und Thrombozytenaggregationshemmer sollen nur dann gleichzeitig angewandt werden, wenn dies unumgänglich ist. Anstelle von Acetylsalicylsäure sind alternative Analgetika wie Paracetamol oder Ibuprofen (mit geringerem Blutungsrisiko) je nach Eignung vorzuziehen. Zum Schutz vor gastrointestinalen Blutungen können Protonenpumpenblocker erwogen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir

In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen.  Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.

Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Antikoagulantien - Cephalosporine

Die Cephalosporine mit N-Methylthiotetrazol- oder ähnlichen Seitenketten sollen selbst Vitamin-K-antagonistische Eigenschaften besitzen. In Einzelfällen wurden Blutungskomplikationen, zum Teil lebensbedrohlich, nach alleiniger Gabe der betroffenen Cephalosporine berichtet. Hiervon waren fast ausschliesslich Risikopatienten betroffen. Es liegen viele Fallberichte über Blutungskomplikationen vor, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit der Interaktion aber unsicher ist.

In Einzelfällen erhöhte Blutungsgefahr

Die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien und bestimmten Cephalosporinen (Cefaclor, Cefadroxil, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Ceftriaxon, Cefuroxim), besonders solchen mit N-Methylthiotetrazol-Substituenten (Cefamandol, Cefoperazon), kann die Blutgerinnungshemmung verstärken. In Einzelfällen wurden bei Risikopatienten Hypoprothrombinämien mit Blutungskomplikationen beschrieben.

Wenn während einer Therapie mit Antikoagulantien eines der genannten Cephalosporine gegeben werden muss, sind die Blutgerinnungsparameter besonders bei Risikopatienten engmaschiger zu kontrollieren. Bei Bedarf kann wöchentlich 10 mg Vitamin K substitutiert werden. Alternative Cephalosporine bzw. Antibiotika sollen erwogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Antikoagulantien - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Serotonin-Reuptake-Hemmer können die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen. Die Hemmung der Serotonin-Aufnahme in die Thrombozyten scheint die Thrombozytenaggregation zu reduzieren und so das Blutungsrisiko zu erhöhen. In einer kleinen Studie an 7 Patienten unter Warfarin und Fluoxetin (20 mg/d) veränderte sich die Prothrombinzeit im Verlauf von 21 Tagen allerdings nicht signifikant.

In Einzelfällen: Blutungskomplikationen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Heparinoiden, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern traten in einzelnen Fällen Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Vaginalblutungen, Hämaturie, Nasenbluten und Hirnblutungen auf.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Serotonin-Reuptake-Hemmern und Vitamin-K-Antagonisten, Thrombin-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmern, Faktor-Xa-Inhibitoren bzw. Heparinoiden sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und auf Zeichen von Blutungskomplikationen, speziell von gastrointestinalen Blutungen besonders geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Antikoagulantien - Phytopharmaka (Ginkgo, Ingwer, Knoblauch)

Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock bzw. Knoblauchzwiebel-Zubereitungen haben antiaggregatorische Eigenschaften. Auch bei alleiniger Gabe der Phytopharmaka wurden vereinzelt Blutungskomplikationen beschrieben, deren ursächlicher Zusammenhang aber unsicher ist. In Studien an gesunden Probanden fanden sich weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische Interaktionen zwischen Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock- bzw. Knoblauchzwiebel-Zubereitungen und Vitamin-K-Antagonisten.

In Einzelfällen verstärkte Blutungsneigung

Die zusätzliche Behandlung mit Zubereitungen aus Ginkgoblättern, Ingwerwurzelstock bzw. Knoblauchzwiebel und Arzneistoffen, die die Blutgerinnung hemmen, kann die Blutgerinnung verändern. Seltene Einzelfälle von Blutungskomplikationen sind nicht auszuschliessen.

Nutzen und Risiken der gleichzeitigen Behandlung mit Ginkgoblätter-, Ingwerwurzelstock- bzw. Knoblauchzwiebel-Präparaten und Arzneistoffen, die die Blutgerinnung hemmen, sind sorgfältig abzuwägen. An eine möglicherweise verlängerte Blutungszeit ist zu denken. Die Gerinnungsparameter sollen bis zu 14 Tage nach Absetzen des Phytopharmakon überwacht werden. Bei Anzeichen für eine verstärkte Blutungsbereitschaft (Hämatome, Schleimhautblutungen) sollen die Patienten ärztlichen Rat suchen.

Vorsichtshalber überwachen

Heparinoide - Thrombozytenaggregationshemmer

Die Wechselwirkung beruht auf einer additiven blutgerinnungshemmenden Wirkung. In einer Studie mit gesunden Probanden wurde unter gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel und Heparin keine veränderte Blutgerinnung festgestellt. Dennoch ist eine additive blutgerinnungshemmende Wirkung zwischen Clopidogrel und Heparin mit erhöhtem Blutungsrisiko nicht auszuschliessen. Gleiches gilt für Cangrelor, Prasugrel, Ticagrelor und Ticlopidin.

Erhöhte Blutungsneigung

Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparinen kann durch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure und ADP-Antagonisten verstärkt werden. Blutungskomplikationen können vermehrt auftreten.

Bei Kombinationstherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Heparin oder Heparinfragmenten soll besonders sorgfältig auf eine erhöhte Blutungsneigung geachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Heparin und Acetylsalicylsäure als Analgetikum soll vermieden werden (siehe Monographie Heparinoide-Acetylsalicylsäure (analgetische Dosierung)).

Vorsichtshalber überwachen

Digoxin und -Derivate - P-Glycoprotein-Inhibitoren

Digoxin ist ein Substrat von P-Glycoprotein; P-Glycoprotein-Inhibitoren können daher die Elimination von Digoxin hemmen. Ranolazin erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen durchschnittlich um das 1,5-Fache. Ticagrelor erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin im Schnitt um 28%; die mittlere Talkonzentration stieg um ca. 30%, in Einzelfällen auf das Doppelte. Daclatasvir, 60 mg/Tag, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,125 mg, auf etwa das 1,27-Fache. Canagliflozin, 300 mg einmal täglich für 7 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin, 0,5-mg-Einzeldosis gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, im Schnitt um 20%. Lapatinib erhöhte die AUC von peroralem Digoxin um ungefähr 80%. Venetoclax, 100-mg-Einzeldosis, erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentration durchschnittlich um 35% und die AUC von Digoxin, 0,5 mg, im Schnitt um 9%. Telmisartan erhöhte die maximale bzw. minimale Digoxin-Plasmakonzentration um ca. 49% bzw. ca. 20%. Bei einigen Stoffen kann es auch zu additiven kardialen Effekten kommen (z.B. Bradykardie bei Vandetanib). Vemurafenib erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um ca. 80%.

Verstärkte Digoxin-Wirkungen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor sind verstärkte Digoxin-Wirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle, Herzrhythmusstörungen) nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glykoprotein-Inhibitoren sollen die Patienten klinisch sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden. Eine Verringerung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.

Vorsichtshalber überwachen

Ticagrelor - P-Glycoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren

Ticagrelor ist Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein und von CYP3A4, die beide durch die genannten Arzneistoffe gehemmt werden. Eine 600-mg-Einzeldosis Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 180-mg-Einzeldosis von Ticagrelor im Schnitt um das 2,8-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten wurde durch Ciclosporin um ca. 32 % erhöht.

Verstärkte Wirkungen von Ticagrelor möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein und CYP3A4 (Chinidin, Ciclosporin, Verapamil) kann möglicherweise die Wirkungen von Ticagrelor (Blutungen, gastrointestinale Störungen, Dyspnoe, bradykarde Herzrhythmusstörungen) verstärken. In einem Fall erhöhte Ticagrelor die Blutkonzentrationen von Ciclosporin.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-/P-Glycoprotein-Inhibitoren nicht zu vermeiden, sollen die Patienten vorsichtshalber sorgfältig auf eventuell verstärkte Wirkungen von Ticagrelor hin beobachtet werden. Gegebenenfalls sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel (z. B. Clopidogrel anstelle von Ticagrelor) eingesetzt werden.

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Antikoagulantien - Prostacyclin-Analoge

Prostacyclin-Analoge hemmen die Thrombozytenaggregation; die blutgerinnungshemmende Wirkung der Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmer kann dadurch verstärkt werden. In einer retrospektiven Studie mit 31 Patienten, die mit Warfarin und Epoprostenol behandelt wurden, hatten 9 Patienten ein Blutungsereignis (9 Fälle von Lungenblutungen, 2 von Nasebluten). Pharmakokinetische Studien fanden hingegen keine Wechselwirkung.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern und Prostacyclin-Analogen (Alprostadil, Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil) kann die Blutungsneigung erhöht sein.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern und Prostacyclin-Analogen erforderlich ist, sollen die Patienten besonders sorgfältig auf Zeichen verstärkter Blutungsneigung überwacht werden bzw. selbst darauf achten. Bei Blutungskomplikationen (z. B. blutiger Auswurf, Schleimhautblutungen, Hämatome) sollen die Patienten ärztlichen Rat suchen.

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P2Y12-Inhibitoren, orale - Opioide

Opiode verringern die Magen-Darm-Motilität und verzögern damit die Absorption der P2Y12-Inhibitoren. Dies kann die Plasmakonzentration von oralen  P2Y12-Inhibitoren verringern und ihre Wirksamkeit beeinträchtigen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Morphin vor der Einnahme von oralen P2Y12-Inhibitoren folgende Wirkungen haben kann: - verminderte hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation; - höhere Inzidenz von Restplättchen-Aktivität (higher incidence of residual platelet reactivity HRPR); - verminderte Plasmakonzentrationen von Ticagrelor. Die verzögerte hemmende Wirkung auf den Plättchen könnte eventuell zu einem frühen Versagen der Behandlung führen. Die Mehrheit der Studien wurde mit Morphin durchgeführt, man geht jedoch von einem Klasseneffekt der Opioide mit hoher Affinität zum µ-Rezeptor aus.

Beeinträchtigte Wirksamkeit der oralen P2Y12-Inhibitoren

Die Wirksamkeit der oralen P2Y12-Inhibitoren Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor ist bei Patienten, die gleichzeitig Opiode erhalten, möglicherweise beeinträchtigt.

Bei Patienten, bei denen Opioide und orale P2Y12-Inhibitoren gleichzeitig eingesetzt werden müssen, soll auf eine ausreichende thrombozytenaggregationshemmende Wirkung geachtet und gegebenenfalls als Alternative die Anwendung parenteraler P2Y12-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.

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Caplacizumab - Antikoagulantien

Caplacizumab hemmt die Plättchenaggregation, so dass sich bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antikoagulantien das Blutungsrisiko theoretisch additiv verstärken kann. Es liegen keine Studien zu dieser Wechselwirkung vor.

Erhöhte Blutungsneigung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Caplacizumab und Antikoagulantien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern ist eine verstärkte Blutungsneigung nicht auszuschliessen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und anderen Antikoagulantien ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und die Patienten sollen in Hinblick auf eine erhöhte Blutungsgefahr überwacht werden.

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Dabigatran - P2Y12-Inhibitoren

Additive Effekte auf die Blutgerinnung und zusätzlich bei Ticagrelor eine Hemmung von P-Glycoprotein: Eine Initialdosis von 180 mg Ticagrelor erhöhte die AUC von Dabigatran, Einmaldosis 75 mg, auf ca. das 1,7-Fache. Ticagrelor, 90 mg zweimal täglich, erhöhte die Dabigatran-Exposition auf das 1,5-Fache. Bei Gabe von Ticagrelor 2 Stunden nach Dabigatran im Steady state stieg die AUC in geringerem Ausmass. Hohe Clopidogrel-Initialdosen erhöhten die Dabigatran-AUC um ca. 30-40 %.

Verstärkte Blutungsneigung möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und ADP-Antagonisten erhöht die Blutungsneigung. Dies kann besonders gastrointestinale Blutungen betreffen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran und ADP-Antagonisten soll vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung auf Blutungszeichen, besonders von gastrointestinalen Blutungen, vorgenommen werden. Ticagrelor: Für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor wird die Einnahme 2 Stunden nach Dabigatran empfohlen.

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