Метотрексат Тева Онко раствор для инъекций 50 мг / 2 мл 1 флакон 2 мл

Состав

Активные ингредиенты

Метотрексат.

Вспомогательные материалы

Натрия хлорид, Вода для инъекций

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Раствор для парентерального применения.

2,5 мг / мл: 1 мл содержит: 2,5 мг метотрексата.

25 мг / мл: 1 мл содержит: метотрексат 25 мг.

100 мг / мл: 1 мл содержит: 100 мг метотрексата.

Показания / возможные применения

Лечение гематологических новообразований, таких как острый лимфатический и миелоидный лейкоз и неходжкинская лимфома, а также солидных опухолей, таких как рак груди, бронхиальная карцинома, злокачественный рак головы и шеи, остеосаркома, хорионическая карцинома и другие трофобластические опухоли, карцинома мочевого пузыря.

Дозировка / применение

Метотрексат Тева Онко должен использоваться только врачами, которые хорошо знакомы с эффектами и побочными эффектами, а также с клиническим применением этого лекарства.

Дозировка зависит от массы тела соотв. поверхность тела пациента. Дозу следует уменьшить в случае гематологического угнетения или печеночной и почечной недостаточности. Раствор для инъекций Метотрексат Тева Онко можно вводить внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, интратекально и внутрижелудочково.

Дозировка при неопластических заболеваниях (взрослые, подростки и дети)

Для лечения и профилактики лейкемического менингиоза метотрексат необходимо вводить интратекально (концентрация 1 мг / мл) (см. «Прочая информация», «Инструкции по применению»).

Отбор цереброспинальной жидкости следует производить в объеме введенной дозы метотрексата.

Максимальная разовая доза составляет 15 мг (также при внутрижелудочковом применении).

Было доказано, что интратекальное применение метотрексата эффективно для профилактики и лечения лейкемического менингиоза и для лечения преимущественно церебральных лимфом ЦНС. Подробности, например, о комбинации интратекального введения метотрексата с другими интратекально или системно применяемыми лекарствами или с лучевой терапией, можно найти в специальной специальной литературе.

Лечащий врач определяет время, частоту и продолжительность использования интратекальных инъекций метотрексата с учетом специальных протоколов терапии и индивидуальной терапевтической ситуации.

Педиатрия

Следующий режим дозирования основан на возрасте пациента, а не на площади поверхности тела, так как объем спинномозговой жидкости увеличивается с возрастом, а не площадь поверхности тела. Постоянную дозу детям следует назначать следующим образом:

<1 года: 6 мг.

≥1 года: 8 мг.

≥2 лет: 10 мг.

≥3 лет: 12 мг.

≥9 лет: 15 мг.

Более подробные инструкции по дозировке, включая внутриартериальное и внутрижелудочковое введение при злокачественных заболеваниях, см. В соответствующей специальной литературе.

Высокодозная терапия

• Это следует выполнять только после восстановления значений, если
• Лейкоцитов более 1500 клеток на мкл;
• Количество нейтрофилов более 200 клеток на мкл;
• Тромбоциты более 75 000 на мкл;
• Билирубин в сыворотке ниже 1,2 мг / дл;
• На момент начала терапии не должно быть мукозита;
• Перед началом терапии следует удалить плевральный и перикардиальный выпот, асцит и т. Д.
• Перед началом терапии креатинин сыворотки должен быть в пределах нормы, а клиренс креатинина должен быть> 60 мл / мин;
• Метотрексат и его метаболиты плохо растворяются в кислой среде. Поэтому, особенно при терапии высокими дозами, следует соблюдать осторожность, чтобы обеспечить адекватное потребление жидкости (возможно, гидратацию) перед началом терапии и подщелачивание мочи (путем инфузии раствора бикарбоната), чтобы избежать внутрипочечного преципитации;
• В случае терапии высокими дозами необходимо защитное лечение лейковорином (дозу см. В специальной информации о препаратах лейковорина или в специальной литературе).

Пациенты с нарушением функции печени

В случае легкого или умеренного нарушения функции печени следует очень тщательно взвесить риск лечения. Метотрексат не следует применять при тяжелой печеночной недостаточности (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек дозу необходимо скорректировать, чтобы избежать кумуляции препарата, и лечение следует проводить с осторожностью. Метотрексат не следует применять при тяжелой почечной недостаточности (см. «Противопоказания»):

Пожилые пациенты

Из-за пониженной функции печени и почек, а также из-за ограниченной способности накапливать фолиевую кислоту метотрексат всегда следует назначать в низких дозах. Пациентов пожилого возраста следует тщательно наблюдать на предмет выявления симптомов потенциальной токсичности на ранней стадии.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность использования в педиатрии установлены только при противоопухолевой химиотерапии (см. Выше).

Возникли передозировки при внутривенном и интратекальном введении (особенно у подростков). Расчет дозы необходимо проводить с особой тщательностью.

Тип заявления

Раствор для парентерального применения

См. «Другая информация»: «Инструкции по эксплуатации».

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к метотрексату или любому другому компоненту препарата.
• Беременность, период лактации.
• Тяжелая почечная или печеночная недостаточность.
• Тяжелая миелодепрессия или нарушения со стороны крови.
• Тяжелый мукозит.
• Алкоголизм, алкогольная гепатопатия или другие хронические заболевания печени.
• Синдромы иммунодефицита.
• Интратекальное введение метотрексата после наркоза закисью азота.
• Назначение метотрексата после наркоза закисью азота.

Предупреждения и меры предосторожности

Из-за возможности серьезных токсических реакций (которые также могут быть фатальными) метотрексат следует использовать только при неопластических заболеваниях.

Во время лечения метотрексатом следует тщательно наблюдать за пациентами. Метотрексат может вызвать серьезную токсичность.

Задержка клиренса метотрексата - одна из основных причин интоксикации метотрексатом. Считается, что токсичность метотрексата для нормальных тканей больше зависит от продолжительности использования, чем от максимальных достигнутых уровней в сыворотке.

Тип и частота токсических эффектов обычно зависят от дозировки и продолжительности лечения метотрексатом. Однако они наблюдались при всех дозировках и во время терапии. Большинство побочных эффектов обратимы при раннем обнаружении. Если возникают побочные эффекты, следует уменьшить дозировку или прервать терапию и принять соответствующие меры. Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью, тщательно оценивая необходимость терапии и с повышенной бдительностью на предмет возможного рецидива токсичности. Существующий дефицит фолиевой кислоты может привести к усилению токсичности метотрексата.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальных преимуществах и рисках (включая ранние признаки и симптомы токсичности) терапии метотрексатом. Кроме того, они должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов интоксикации, а также о последующем необходимом контроле симптомов интоксикации (включая регулярные лабораторные исследования).

Сообщалось о смертельных отравлениях после внутривенного и интратекального введения, вызванных неправильным расчетом доз. Расчет дозы необходимо проводить с особой тщательностью.

Фертильность и деторождение

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею у людей во время терапии и в течение короткого времени после ее прекращения. Это также может привести к нарушению фертильности с нарушением сперматогенеза и оогенеза во время использования - эти эффекты, по-видимому, обратимы после окончания терапии.

Тератогенность - репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и пороки развития плода у людей. Поэтому возможное влияние на фертильность, самопроизвольные аборты и врожденные пороки развития следует обсудить с пациентами детородного возраста (см. «Беременность / период лактации»). Перед применением инъекции Метотрексата Тева Онко убедитесь, что вы не беременны. Если проходят лечение женщины детородного возраста, они должны использовать эффективные противозачаточные средства во время терапии и не менее шести месяцев после нее.

Советы по контрацепции для мужчин см. В разделе «Беременность / кормление грудью».

Лизис опухоли

Метотрексат, как и другие цитотоксические препараты, может вызывать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстрорастущими опухолями. Соответствующие поддерживающие и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это осложнение.

Лимфома

При приеме низких доз метотрексата могут возникнуть злокачественные лимфомы. Они могут исчезнуть после прекращения приема метотрексата без лечения. При возникновении лимфомы сначала следует прекратить терапию, и только если лимфома не проходит, следует начать соответствующую терапию.

Инфекции

Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, могут возникать во время терапии метотрексатом и приводить к летальному исходу. Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при существующих активных инфекциях.

Прививки

Введение живых или ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии (включая метотрексат) может вызвать серьезные или смертельные инфекции. Пациентам, принимающим метотрексат, следует избегать иммунизации живыми вакцинами.

При использовании неактивных или мертвых вакцин необходимо учитывать, что вакцинационная защита может быть снижена.

Желудочно-кишечный тракт

При появлении рвоты, диареи, язвенного стоматита и обезвоживания следует принять поддерживающие меры и рассмотреть возможность прерывания лечения, в противном случае может наступить геморрагический энтерит и смерть от перфорации кишечника. Метотрексат следует использовать только со строгими мерами предосторожности при наличии язвы желудка или язвенного колита.

Кожа

Сообщалось о возникновении тяжелых, иногда со смертельным исходом кожных реакций, таких как синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после однократного или многократного приема метотрексата.

Легкие

Острые или хронические заболевания легких, вызванные метотрексатом, а также плевральный выпот, могут возникать остро в любое время терапии, и сообщалось о них даже при низких дозах 7,5 мг в неделю. Эти заболевания не всегда были полностью обратимы, и сообщалось о случаях смерти. При появлении типичных симптомов, таких как сухой раздражающий кашель, следует рассмотреть возможность немедленного прекращения терапии и тщательного обследования.

Также сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата при ревматических и подобных показаниях. Это событие также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровоизлияние для подтверждения диагноза следует рассмотреть возможность немедленного обследования.

Почки

Метотрексат может вызвать повреждение почек и даже острую почечную недостаточность (см. «Побочные эффекты»). Рекомендуется внимательно следить за функцией почек. Это включает адекватную гидратацию, подщелачивание мочи и измерение уровня метотрексата в сыворотке и функции почек.

Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и метотрексата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Печень

Метотрексат потенциально может вызывать гепатотоксичность, фиброз и цирроз, но в основном только после длительной терапии. Преходящие патологические изменения ферментов печени часто наблюдаются при терапии метотрексатом и обычно не являются причиной изменения режима терапии. Стойкие изменения ферментов печени и / или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть признаками тяжелой токсичности для печени.

Метотрексат вызывал реактивирование инфекции гепатита В или обострения инфекции гепатита С, что в некоторых случаях приводило к смерти. Некоторые случаи реактивации гепатита B произошли после прекращения приема метотрексата. Клинические и лабораторные исследования должны проводиться для оценки уже существующего заболевания печени у пациентов с перенесенными инфекциями гепатита B или C. В результате лечение метотрексатом может быть неподходящим для некоторых пациентов.

Если планируется длительная терапия, перед началом терапии следует исследовать печень на предмет возможных повреждений и ее функции, включая определение сывороточного альбумина и тромбопластинового времени. Результаты функционального теста печени часто нормальны при развитии фиброза или цирроза. Эти поражения можно обнаружить только при биопсии. Поэтому мы рекомендуем выполнять биопсию в следующие периоды: 1) до или вскоре (2–4 месяца) после начала терапии; 2) после кумулятивной дозы 1,5 г; 3) через каждые дополнительные 1–1,5 г. В случае умеренного фиброза или цирроза, применение необходимо прервать; если фиброз мягкий, через 6 месяцев рекомендуется повторная биопсия.

Гистологические находки, такие как ожирение печени и незначительное воспаление воротной вены, довольно распространены до начала терапии. Хотя эти незначительные изменения, как правило, не являются причиной для отказа от продолжения или прекращения терапии метотрексатом, в этих случаях лекарственный препарат следует применять с осторожностью.

Лечение метотрексатом следует прекратить у любого пациента со стойкими изменениями в тесте функции печени, который не согласен на биопсию печени, а также у тех пациентов, у которых биопсия выявила умеренные или тяжелые изменения (степень IIIb, IV по Ренигку). Биопсию печени следует выполнять перед началом терапии у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе, стойкими отклонениями от нормы функциональных тестов печени или у пациентов с гепатитом B или C. Биопсию печени следует брать во время терапии, если показатели печени стабильны или если показатели сывороточного альбумина падают ниже нормы.

Кровь и кроветворные органы

Метотрексат может подавлять кроветворение и должен применяться с осторожностью у пациентов с уже существующими нарушениями кроветворной системы.

Самый низкий уровень циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается через 5-13 дней после внутривенного болюса и восстанавливается через 14-28 дней. Лейкоциты и нейтрофилы могут показывать два минимума: первый - между 4 и 7 днями, второй - между 12 и 21 днями, после чего следует период восстановления. Могут возникнуть долгосрочные клинические последствия, такие как лихорадка, инфекции и различные кровотечения. При лечении новообразований терапию метотрексатом следует продолжать только в том случае, если возможный успех терапии превышает риск тяжелой миелосупрессии.

Интратекальное использование

Необходимо учитывать, что после интратекального введения в результате медленного переноса метотрексата в плазму его концентрации в плазме сохраняются в течение длительного периода времени и могут вызывать системную токсичность (см. «Фармакокинетика»).

Высокодозная терапия

Использование высоких доз метотрексата требует чрезвычайно точного контроля (см. «Дозировка / Применение»).

У пациентов с выраженным скоплением жидкости в третьих отделах (асцит, плевральный выпот, перикардиальный выпот и т. Д.) Рекомендуется удалить эти жидкости перед началом терапии метотрексатом и контролировать уровень метотрексата в плазме (см. «Дозировка / применение», «Фармакокинетика»).

Высокие дозы могут привести к осаждению метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах (см. «Дозировка / применение»).

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после лечения внутривенным метотрексатом (1 г / м 2 ) тяжелая нейротоксичность возникала с неожиданно повышенной частотой, часто проявляясь в виде генерализованного или фокального эпилептического припадка.

У пациентов с симптомами лейкоэнцефалопатия и / или микроангиопатические кальцификаты часто наблюдались при диагностических исследованиях.

Лейкэнцефалопатия возникла после внутривенного введения метотрексата у пациентов, получавших краниоспинальное облучение. Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которые получали многократную терапию высокими дозами метотрексата с помощью Leucovorin Rescue без предварительного облучения черепа.

Отмена метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению.

Преходящий острый неврологический синдром также наблюдался при терапии высокими дозами метотрексата, который может проявляться в поведенческих аномалиях, очаговых сенсомоторных признаках, включая временную слепоту, и аномальных рефлексах, точная причина которых неизвестна.

Токсическое действие на ЦНС, которое может возникнуть после интратекального лечения метотрексатом, можно классифицировать следующим образом: острая, подострая и хроническая. Острая форма - химический арахноидит, который характеризуется головной болью, болью в спине или плече, ригидностью шеи и лихорадкой. Подострая форма может включать паралич (обычно временный), параплегию и дисфункцию мозжечка. Хроническая форма - лейкоэнцефалопатия, которая характеризуется возбудимостью, спутанностью сознания, атаксией, эпизодическими судорогами, слабоумием, сонливостью и комой. Это поражение ЦНС может прогрессировать и приводить к смерти. Было показано, что сочетание краниального облучения и интратекального введения метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует контролировать признаки нейротоксичности (раздражение оболочек, временный или постоянный парез, энцефалопатия). Интратекальное и внутривенное введение метотрексата также может вызвать острый энцефалит и острую энцефалопатию с летальным исходом.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилась грыжа при интратекальном введении метотрексата.

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов, от головной боли до паралича, комы и инцидентов, подобных апоплексии, в основном наблюдались у подростков, получавших интратекальный или внутривенный метотрексат в сочетании с внутривенным цитарабином.

Рекомендуемые обследования

Общее

Перед лечением необходимо провести следующие анализы: общий анализ крови с дифференциальным подсчетом крови и количеством тромбоцитов, ферментов печени, функциональный тест почек и рентген грудной клетки.

Проверка на инфекцию гепатита B или C.

Во время лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы можно было быстро выявить симптомы отравления.

Во время противоопухолевой терапии обычно требуются более частые обследования. В начале лечения, когда доза изменяется или во время фазы повышенного риска повышения уровня метотрексата (например, обезвоживания), может потребоваться более частый мониторинг.

Во время терапии высокими дозами у пациентов с выраженным скоплением жидкости в третьих отделах рекомендуется удалить эти жидкости перед началом терапии метотрексатом и контролировать уровень метотрексата в плазме (см. «Дозировка / применение», «Фармакокинетика»).

Тест легочной функции

При подозрении на заболевание легких (например, интерстициальный пневмонит) может оказаться полезным исследование функции легких, особенно если значения доступны до начала лечения.

Уровень метотрексата

Наблюдая за уровнем метотрексата в сыворотке крови, корректируя дозу и меры спасения, можно значительно снизить токсичность и смертность.

Пациенты с определенными симптомами, такими как плевральный выпот, асцит, непроходимость желудочно-кишечного тракта, предшествующее лечение цисплатином, дегидратация, ацидурия и нарушение функции почек, предрасположены к развитию повышенных или пролонгированных уровней метотрексата в сыворотке крови и получают пользу от регулярного мониторинга уровня метотрексата.

У некоторых пациентов клиренс метотрексата может замедлиться при отсутствии упомянутых состояний. Важно, чтобы эти пациенты могли быть идентифицированы в течение 48 часов, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой, если соответствующее лечение лейковорином проводится позднее, чем через 42–48 часов после введения метотрексата.

Метод контроля уровня метотрексата в сыворотке варьируется от учреждения к учреждению. Наблюдение за концентрацией метотрексата должно включать определение уровня метотрексата через 24, 48 или 72 часа, а также оценку снижения концентрации метотрексата (для того, чтобы иметь возможность определить продолжительность необходимой терапии лейковорином).

Анестезия закисью азота

Назначение метотрексата после наркоза закисью азота противопоказано. Применение анестетиков закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, что приводит к повышенной токсичности, такой как серьезная непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и нейротоксичность (см. «Противопоказания»). Серьезная нейротоксичность с летальным исходом наблюдалась, в частности, при интратекальном введении метотрексата после наркоза закисью азота. Этот эффект можно уменьшить добавлением фолиевой кислоты (см. «Дозировка / использование»).

Серьезные побочные эффекты наблюдались при введении метотрексата через 36 часов после анестезии закисью азота. После этого перерыва все еще возможны серьезные побочные эффекты.

Взаимодействия

Общее

Одновременное применение витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные, может снизить эффективность метотрексата. С другой стороны, существующий дефицит фолиевой кислоты может привести к усилению токсичности метотрексата.

НПВП не следует назначать до или во время терапии высокими дозами метотрексата, их следует назначать с осторожностью вместе с низкими дозами метотрексата. Одновременное назначение некоторых НПВП и терапии высокими дозами метотрексата приводило к повышенным и длительным уровням метотрексата в сыворотке крови, что приводило к смерти от тяжелой гематологической (включая миелосупрессию и апластическую анемию) и желудочно-кишечной токсичности. В экспериментах на животных НПВП, в том числе салициловая кислота, приводили к снижению канальцевой секреции метотрексата и, таким образом, к увеличению его токсичности из-за повышения уровня метотрексата. Кроме того, НПВП, включая салицилаты, могут вытеснять метотрексат из связывания с белками плазмы.

Одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) может снизить экскрецию метотрексата, тем самым вызывая повышение уровня метотрексата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности. Поэтому следует избегать одновременного приема ИПП и метотрексата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Повышенная гепатотоксичность наблюдается при одновременном применении метотрексата и других повреждающих печень препаратов. Таким образом, пациенты, которые принимают потенциально гепатотоксические агенты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды) во время терапии метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышения гепатотоксичности.

Предварительная обработка веществами, повреждающими костный мозг (например, сульфаниламидами, производными пиразола, индометацином, фенитоином), может усилить миелосупрессивный эффект.

Сочетание с цитостатиками

Комбинация высоких доз метотрексата с потенциально нефротоксическим химиотерапевтическим агентом (например, цисплатином) может усилить нефротоксичность. Когда внутривенно цитарабин и интратекальный метотрексат вводились одновременно, возникали серьезные неврологические побочные эффекты, такие как головная боль, паралич, кома и состояния, подобные апоплексии. Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Поэтому при комбинировании метотрексата и меркаптопурина может потребоваться корректировка дозы. Алкалоиды барвинка и этопозид могут усиливать эффект метотрексата за счет увеличения внутриклеточного накопления метотрексата и метотрексата полиглутаматов. Кортикостероиды, L-аспарагиназа, блеомицин и пенициллин могут снижать эффект метотрексата, подавляя клеточный захват. Высокие дозы лейковорина могут снизить эффективность метотрексата. Это особенно важно при интратекальном введении метотрексата.

Сочетание с антибиотиками

Пенициллины и сульфаниламиды могут снижать почечный клиренс метотрексата. Гематологическая и желудочно-кишечная токсичность наблюдалась в сочетании с высокими и низкими дозами метотрексата.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут уменьшать кишечную абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическое кровообращение, изменяя кишечную флору и тем самым подавляя метаболизм, вызываемый бактериями.

Сульфаниламиды, тетрациклины, пенициллин, пристинамицин и хлорамфеникол также могут вытеснять метотрексат из связывания с белками плазмы.

Ципрофлоксацин и другие фторхинолоны не следует назначать одновременно с метотрексатом в высоких дозах, поскольку сообщалось о повышенной кожной, почечной, печеночной и гематологической токсичности. Метотрексат и ципрофлоксацин прочно связаны с белками плазмы и в основном выводятся за счет клубочковой фильтрации. Ципрофлоксацин может взаимодействовать с метотрексатом, изменяя связывание с белками плазмы или нарушая клубочковую фильтрацию. Ципрофлоксацин снижает почечный канальцевый транспорт. Следует тщательно контролировать одновременный прием этого вещества с метотрексатом.

Комбинация триметоприм / сульфаметоксазол редко приводила к усилению угнетения функции костного мозга у пациентов, получавших метотрексат - возможно, из-за дополнительного антифолатного эффекта.

Одновременное применение противопротозойного пириметамина может усилить токсический эффект метотрексата за счет его антифолантного действия.

Сочетание с противовоспалительными препаратами

Использование метотрексата с золотом, пеницилламином, гидроксихлорохином или сульфасалазином не изучалось и может привести к увеличению частоты побочных эффектов.

Комбинация метотрексата с лефлуномидом может увеличить риск панцитопении.

Другие комбинации

Почечный канальцевый транспорт ограничен пробенецидом, он может вытеснять метотрексат из связывания с белками плазмы и может усиливать эффект метотрексата за счет увеличения внутриклеточного накопления метотрексата и метотрексата полиглутаматов. Следует тщательно контролировать одновременный прием метотрексата и пробенецида.

Триамтерен может повышать концентрацию редуктазы дигидрофолиевой кислоты и тем самым снижать эффект метотрексата. Сообщалось о миелосупрессии и снижении уровня фолиевой кислоты при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Аллопуринол может снижать эффект метотрексата за счет увеличения внутриклеточной концентрации пурина.

Метотрексат может снизить клиренс теофиллина. Таким образом, при одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина.

Сообщалось о язвенных поражениях кожи при назначении амиодарона пациентам, получавшим метотрексат для лечения псориаза.

Эффект производных кумарина (аценокумарол, фенпрокумон) может быть усилен метотрексатом (увеличенное протромбиновое время из-за уменьшения разложения).

При одновременном парентеральном введении ацикловира и интратекальном введении метотрексата нельзя исключать неврологические нарушения.

Лучевая терапия

Введение метотрексата во время лучевой терапии может привести к повышенному риску некроза мягких тканей и костей.

Концентраты эритроцитов

Концентраты эритроцитов следует вводить с метотрексатом только с осторожностью: у пациентов, получавших 24-часовые инфузии метотрексата и последующие переливания, наблюдались повышенные признаки токсичности, возможно, вызванные продлением высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

Псорален плюс УФ-терапия (ПУВА)

Сообщалось о раке кожи у нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом (кожная Т-клеточная лимфома), которые одновременно получали лечение метотрексатом и ПУВА-терапию (метоксален и УФ-свет).

Анестезия закисью азота

Назначение метотрексата после наркоза закисью азота противопоказано. Использование анестетиков закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, что приводит к повышенной токсичности, такой как серьезная непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и нейротоксичность (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Этот эффект можно уменьшить добавлением фолиевой кислоты (см. «Дозировка / использование»).

Вытеснение метотрексата из связывания с белками плазмы

В дополнение к уже упомянутым веществам, следующие вещества также могут вытеснять метотрексат из связывания с белками плазмы: доксорубицин, блеомицин, циклофосфамид, фенитоин, барбитураты, п-аминобензойная кислота, сульфонилмочевина.

Беременность / период лактации

Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин

Женщины не должны забеременеть во время терапии метотрексатом и должны использовать эффективную контрацепцию во время и не менее 6 месяцев после завершения терапии метотрексатом (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности»). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития от метотрексата. Кроме того, необходимо с уверенностью исключить наличие беременности с помощью подходящих мер, таких как тест на беременность. Во время лечения следует проводить тесты на беременность по клинической необходимости (например, если не использовались противозачаточные средства). Пациенты детородного возраста должны быть проинформированы о предупреждении и планировании беременности.

Контрацепция у мужчин

Неизвестно, накапливается ли метотрексат в сперме. Исследования на животных показали, что метотрексат генотоксичен, поэтому нельзя полностью исключить риск генотоксического воздействия на сперматозоиды. Ограниченные клинические данные не указывают на то, что существует повышенный риск пороков развития или выкидышей, если отец получал метотрексат в низких дозах (менее 30 мг в неделю). Для более высоких доз недостаточно данных для оценки риска пороков развития или выкидышей после отцовского воздействия.

В качестве меры предосторожности сексуально активные пациенты мужского пола или их партнерши должны использовать эффективные средства контрацепции в течение и не менее 6 месяцев после завершения терапии метотрексатом. Мужчины также не должны сдавать сперму в этот период.

Беременность

Метотрексат противопоказан по неонкологическим показаниям во время беременности (см. «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и на срок до 6 месяцев после него, следует дать медицинскую консультацию о риске вредного воздействия на ребенка от лечения. Также необходимо сделать ультразвуковое сканирование, чтобы подтвердить, что плод развивается нормально.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, особенно в первом триместре (см. «Доклинические данные»). Метотрексат оказался тератогенным для человека; было замечено, что он вызывает гибель плода, выкидыш и / или пороки развития плода (например, черепно-лицевую, сердечно-сосудистую, центральную нервную систему и конечности).

Метотрексат - это мощный человеческий тератоген, который при воздействии во время беременности увеличивает риск самопроизвольных абортов, нарушений внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Самопроизвольные аборты наблюдались у 42,5% беременных, принимавших метотрексат в низких дозах (менее 30 мг в неделю). Уровень зарегистрированных абортов составил 22,5% у пациентов с аналогичным заболеванием, получавших препараты, отличные от метотрексата.
• Серьезные врожденные дефекты встречались у 6,6% живорожденных у женщин, получавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) во время беременности. Около 4% живорождений были затронуты у пациентов с аналогичным заболеванием, которые лечились другими лекарственными средствами, кроме метотрексата.

Недостаточно данных о дозах метотрексата выше 30 мг в неделю во время беременности, но следует ожидать более высоких показателей самопроизвольных абортов и врожденных пороков развития. Если прием метотрексата был прекращен до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.

Кормление грудью

Поскольку у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, существует вероятность серьезных побочных эффектов, метотрексат также противопоказан кормящим матерям. Наивысшее измеренное соотношение концентрации грудного молока / плазмы составило 0,08 / 1.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею у людей. Эти эффекты кажутся обратимыми после окончания терапии.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Некоторые из событий, перечисленных в разделе «Побочные эффекты» (например, головокружение и сонливость), могут повлиять на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами.

Побочные эффекты

Возникновение и тяжесть острых побочных эффектов обычно зависят от дозировки и частоты использования. Наиболее частыми побочными эффектами являются язвенный стоматит, тошнота, рвота, диарея, головокружение, головная боль, кашель, алопеция, утомляемость и повышение активности печеночных ферментов. Анафилактические реакции на метотрексат также наблюдались, хотя и очень редко. Другими важными побочными эффектами являются снижение резистентности к инфекции, аномальная (обычно «мегалобластная») морфология эритроцитов, лимфопролиферативные расстройства, недомогание, чрезмерная усталость, озноб, лихорадка и головокружение.

Язвы на слизистой оболочке полости рта обычно являются самым ранним признаком отравления.

Подавление гемопоэза при анемии, лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении зависит от дозы.

Ниже приведены нежелательные эффекты, которые были описаны при использовании метотрексата. Частоты определены как «очень часто» (≥1 / 10), «часто» (≥1 / 100, <1/10), «иногда» (≥1 / 1000, <1/100), «редко». (≥1 / 10,000, <1/1000), «очень редко» (<1 / 10,000), «неизвестно» (основываясь в основном на спонтанных отчетах по надзору за рынком, точная частота не может быть оценена).

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто: оппортунистические инфекции (в том числе со смертельным исходом).

Редко: сепсис (включая смерть).

Сообщения о: таких инфекциях, как пневмония, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, опоясывающий герпес, простой герпес, гепатит, диссеминированный простой герпес и цитомегаловирусные инфекции (включая цитомегаловирусную пневмонию).

Реактивация инфекции гепатита В, обострение инфекции гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: лимфопролиферативные нарушения (также обратимые).

Очень редко: синдром лизиса опухоли (после внутривенного введения).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, аномальная (мегалобластная) морфология эритроцитов (мегалобластная анемия), лейкопения, анемия.

Нечасто: снижение гемопоэза.

Очень редко: апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: анафилактоидные реакции.

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: снижение аппетита.

Редко: сахарный диабет.

Психиатрическое заболевание

Редко: изменение настроения, временная когнитивная дисфункция.

Расстройства нервной системы

Очень часто: головокружение (24%), головная боль (24%).

Часто: парестезия (нейротоксичность).

Нечасто: судороги (после внутривенного введения), энцефалопатия / лейкоэнцефалопатия (после парентерального введения), гемипарез.

Редко: сонливость, парез, нарушение речи, в том числе дизартрия и афазия.

Очень редко: необычное ощущение черепа.

Неизвестно: повышение внутричерепного давления, арахноидит, параплегия, ступор.

Глазные болезни

Часто: конъюнктивит.

Редко: нечеткость зрения, тяжелое нарушение зрения.

Очень редко: временная слепота / потеря зрения.

Сердечное заболевание

Очень редко: перикардит, перикардит, внезапная сердечная смерть.

Сосудистые заболевания

Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая тромбофлебит, артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз вены сетчатки).

Очень редко: васкулит.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Очень часто: кашель (17%).

Нечасто: (хроническая) интерстициальная пневмония (иногда со смертельным исходом), пневмония, плевральный выпот.

Редко: фарингит, дыхательная недостаточность, фиброз легких.

Очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких.

Неизвестно: альвеолит, боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение (о них сообщалось при применении метотрексата по ревматологическим и аналогичным показаниям).

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота (52%), стоматит (17%), рвота (11%), диарея (10%).

Нечасто: дискомфорт в животе, панкреатит.

Редко: энтерит, язва и кровотечение ЖКТ, гингивит, мелена.

Очень редко: кровавая рвота.

Неизвестно: перфорация кишечника, неинфекционный перитонит, глоссит.

Поражения печени и желчного пузыря.

Очень часто: повышение ферментов печени (15%).

Редко: острый гепатит, хронический фиброз и цирроз печени, токсическое действие на печень.

Очень редко: снижение сывороточного альбумина.

Индивидуальные сообщения: печеночная недостаточность.

Хроническая гепатотоксичность обычно возникает после длительного использования (обычно через два года или более) и после общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях с пациентами с псориазом было обнаружено, что токсичность для печени зависит от общей кумулятивной дозы, которая увеличивается при злоупотреблении алкоголем, ожирении, диабете и пожилом возрасте.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция (13%).

Часто: эритематозные высыпания, кожный зуд, дерматит, светочувствительность, изъязвление кожи.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко: угри, экхимозы, многоформная эритема, узловатая сыпь, болезненные эрозии псориатических бляшек, пигментные изменения, крапивница, учащенное появление подкожных ревматических узелков.

Очень редко: фурункулез, телеангиэктазии.

Неизвестно: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Псориатические поражения могут усугубляться одновременным воздействием ультрафиолета. Дерматит и солнечный ожог, вызванные радиацией, могут повторяться при использовании метотрексата (так называемые реакции «отзыва»).

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Редко: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовый перелом.

Неизвестно: остеонекроз.

Введение метотрексата во время лучевой терапии может привести к повышенному риску некроза мягких тканей и костей.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, протеинурия.

Редко: дизурия.

Очень редко: азотемия, цистит, гематурия, острая почечная недостаточность.

Репродуктивная система и заболевания груди

Редко: нарушение менструального цикла.

Очень редко: плохое овогенез / сперматогенез, импотенция, бесплодие, потеря либидо, временная олигоспермия, выделения из влагалища.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: утомляемость (26%).

Неизвестно: пирексия, озноб, недомогание.

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после утверждения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Передозировка метотрексата может произойти при всех формах приема.

Признаки и симптомы

Симптомы также включают симптомы, которые могут возникать после приема фармакологических доз (особенно гематологические и желудочно-кишечные реакции), такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение костного мозга, мукозит, стоматит, тошнота, рвота, язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечение. В некоторых случаях симптомы отсутствовали. Поступали сообщения о смертельных случаях от постоянной передозировки. В этих случаях также сообщалось о сепсисе, септическом шоке, почечной недостаточности и апластической анемии.

После интратекальной передозировки часто возникают симптомы со стороны центральной нервной системы, включая головную боль, тошноту и рвоту, судороги или судороги и острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях никаких симптомов не наблюдалось, в других случаях интратекальная передозировка закончилась летальным исходом. В последних случаях также сообщалось о церебральной грыже, связанной с повышенным внутричерепным давлением и токсической энцефалопатией.

Лечение

Лейковорин - это антидот при передозировке метотрексатом. Его можно вводить перорально, внутримышечно или внутривенно (болюсная инъекция или инфузия). Пациентам с синдромом мальабсорбции или другими расстройствами желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея, субилеус и т. Д.), Которым энтеральное всасывание не гарантировано, лейковорин всегда следует назначать парентерально.

Использование Лейковорина следует начать как можно скорее. Чем больше интервал между приемом метотрексата и введением лейковорина, эффективность лейковорина как антидота снижается. Для определения оптимальной дозы и продолжительности приема Лейковорина необходимо соблюдать уровень метотрексата в сыворотке крови (см. «Предупреждения и меры предосторожности», «Рекомендуемые обследования»).

В случае массивной передозировки может потребоваться гидратация и ощелачивание мочи, чтобы предотвратить осаждение метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. В качестве профилактической меры рекомендуется высокая скорость потока жидкости и подщелачивание мочи до pH 6,5–7,0 путем перорального или внутривенного применения бикарбоната натрия (5 × 625 мг перорально каждые 3 часа) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза в день).

Ни стандартный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшили выведение метотрексата. Однако эффективный клиренс метотрексата был достигнут с помощью острого прерывистого гемодиализа с использованием высокопроизводительного диализатора.

При интратекальной передозировке метотрексата может потребоваться интенсивная системная поддержка, высокие дозы системного лейковорина, щелочной диурез, быстрый дренаж спинномозговой жидкости и перфузия желудочков поясницы.

Свойства / эффекты

Код УВД: L01BA01

Механизм действия

Метотрексат, производное фолиевой кислоты, является цитостатиком из ряда антиметаболитов.

Фармакодинамика

Метотрексат проникает в клетку через активный переносчик восстановленного фолата и через относительно необратимую связь. Там он действует в основном во время «S-фазы» деления клеток путем конкурентного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты. Этот фермент восстанавливает дигидрофолаты до тетрагидрофолатов, которые действуют как носители моноуглеродных групп для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилатов. Таким образом, метотрексат подавляет синтез ДНК / РНК, репарацию и пролиферацию клеток. Сродство дигидрофолатредуктазы к метотрексату намного выше, чем сродство к фолиевой или дигидрофолиевой кислоте, активно пролиферирующим тканям, таким как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, слизистая оболочка полости рта и кишечника, участки кожи, пораженные псориазом.

Метотрексат также обладает иммунодепрессивным действием.

Эффект метотрексата можно обратить вспять , назначив лейковорин (фолиевая кислота , N 5 -формилтетрагидрофолиевая кислота).

Клиническая эффективность

Использование высоких доз метотрексата с последующим приемом лейковорина используется как часть лечения пациентов с неметастатической остеосаркомой. Первоначальное обоснование терапии высокими дозами метотрексата было основано на концепции избирательного восстановления нормальных тканей с помощью лейковорина. Более поздние результаты исследований показывают, что высокие дозы метотрексата также могут преодолевать резистентность к метотрексату, которая вызвана нарушением активного транспорта, сниженным сродством редуктазы дигидрофолиевой кислоты к метотрексату, повышенным уровнем редуктазы дигидрофолиевой кислоты из-за амплификации гена или снижением полиглутаматизации метотрексата. Фактический механизм действия неизвестен.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция метотрексата после внутримышечного введения происходит быстро и практически полностью (76–100%, максимальный уровень в сыворотке крови достигается через 0,25–2 часа).

Распределение

После внутривенного введения начальный объем распределения составляет примерно 0,18 л / кг (18% веса тела), а в стационарных условиях - примерно 0,4-0,8 л / кг (40% -80% веса тела). Метотрексат конкурирует с пониженным содержанием фолатов за активный перенос через клеточную мембрану. При концентрациях в сыворотке выше 100 мкмоль / л преобладает пассивная диффузия, благодаря которой могут быть достигнуты эффективные внутриклеточные концентрации.

Органы с наивысшим уровнем метотрексата и наибольшим временем пребывания - это печень и почки.

Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками сыворотки крови.

Распределение метотрексата в перитонеальном и плевральном пространстве происходит медленно. В случае плеврального выпота или асцита эти «третьи компартменты» могут служить резервуаром и замедлять выведение метотрексата, тем самым увеличивая системную токсичность.

Метотрексат в малых дозах лишь незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер. Только при интратекальном введении или терапии высокими дозами терапевтически эффективные дозы достигаются в спинномозговой жидкости.

В случае интратекального введения переход в плазму происходит медленно, так что концентрации в плазме сохраняются в течение более длительного периода времени.

Метаболизм

Метотрексат обратимо связывается с полиглутаматом внутриклеточно. Небольшие количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительного времени. Удержание и длительность действия этих активных метаболитов различаются в разных тканях и опухолях. Небольшая часть метотрексата метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата. При терапии высокими дозами накопление этого метаболита может быть значительным. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3-5 раз ниже, чем у исходного вещества.

Выведение

Ликвидация проходит в три этапа.

Конечный период полувыведения составляет около 3–10 часов для низких доз метотрексата (≤30 мг / м²) и 8–15 часов для терапии высокими дозами.

Выведение почек является основным путем выведения при активной канальцевой секреции. При внутривенном введении 80–90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов. Выведение с желчью ограничено и не превышает 10% от введенной дозы. Предполагается энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

Средний клиренс метотрексата составляет 12 л / ч, хотя скорость клиренса подвержена значительным колебаниям и обычно ниже при более высоких дозах.

Кинетика особых групп пациентов

Задержка жидкости

Если жидкость накапливается во внеклеточном пространстве, например при асците или плевральном выпоте, уровень метотрексата в сыворотке может повышаться в течение длительного времени.

Дисфункция печени

Исследования печеночной недостаточности отсутствуют.

Дисфункция почек

Нарушение функции почек может заметно повысить уровень метотрексата в сыворотке крови. Обнаружена корреляция между клиренсом метотрексата и клиренсом эндогенного креатинина.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические данные для пожилых людей отсутствуют.

Дети и подростки

Пероральная абсорбция у педиатрических пациентов также зависит от дозы; однако возможны значительные колебания (23% - 95%). При дозах метотрексата 6,3–30 мг / м² конечный период полувыведения составил 0,7–5,8 ч.

Дети в возрасте 1–4 лет имеют более низкие стабильные уровни в плазме, больший объем распределения и больший клиренс, чем у детей старшего возраста и взрослых.

Доклинические данные

Внутрибрюшинная LD 50 метотрексата составляла 94 мг / кг у мышей и 6-25 мг / кг у крыс. Оральная LD 50 для крыс составляла 180 мг / кг. У собак внутривенная доза 50 мг / кг была смертельной. Органами-мишенями для токсичности после однократного приема были гемолимфопоэтическая система и желудочно-кишечный тракт.

Основными мишенями токсичности метотрексата после многократных доз у мышей и крыс были гемолимфопоэтическая система, желудочно-кишечный тракт, легкие, печень, почки, яички и кожа. Толерантность мышей к длительному лечению метотрексатом повышалась с возрастом.

В исследованиях канцерогенного потенциала метотрексата не было обнаружено четких указаний на ряде животных моделей. Хромосомные повреждения были обнаружены в соматических клетках животных и в клетках костного мозга человека, клиническая значимость которых не ясна.

Было показано, что метотрексат оказывает тератогенное действие на крыс, мышей, кроликов и кошек.

Прочие примечания

Несовместимости

Другие лекарственные препараты не следует смешивать с Метотрексатом Тева Онко в одном флаконе для инфузии.

Сообщалось о несовместимости с цитарабином, фторурацилом и преднизолоном фосфатом натрия.

Срок годности

Метотрексат Тева Онко можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Метотрексат Тева Онко следует хранить при комнатной температуре (15–25 °C) в защищенном от света месте в оригинальной упаковке.

Метотрексат Тева Онко следует использовать сразу после вскрытия флакона; При асептическом обращении открытый флакон можно хранить в холодильнике (2–8 ° C) не более 24 часов.

По микробиологическим причинам готовый к употреблению препарат следует использовать немедленно, если метод разведения не исключает риск микробного заражения.

Инструкции по использованию

Интратекальное и внутрижелудочковое введение

Перед введением Метотрексат Тева Онко необходимо разбавить до концентрации 1 мг / мл подходящей стерильной средой без консервантов, такой как 0,9% NaCl. Рекомендуется инъекция в течение 15-30 секунд.

Внутривенное введение

Метотрексат Тева Онко вводят в неразбавленном виде в виде болюсной внутривенной инъекции или после разведения в виде внутривенной инфузии в течение от 20 минут до 48 часов (в зависимости от показаний и дозировки см. «Дозировка / применение»). Разбавление проводится 0,9% или 5% раствором глюкозы NaCl.

Внутриартериальное введение

Для внутриартериального введения метотрексат вводят неразбавленным.

Внутримышечное введение

Для внутримышечного введения Метотрексат Тева Онко применяется в неразбавленном виде.

Продолжительность приема: см. «Дозировка / применение».

Обращение с цитотоксическими препаратами

При обращении с метотрексатом-Тева онко, приготовлении растворов и их утилизации соблюдайте инструкции для цитотоксических препаратов.

Метотрексат не вызывает пузырей, поэтому контакт с кожей не опасен, если сразу смыть водой. Любое временное ощущение жжения можно лечить мягким кремом. В случае попадания в глаза немедленно промыть большим количеством воды. Если существует риск системной абсорбции больших количеств метотрексата, следует назначить Лейковорин.

Номер разрешения

47999 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Teva Pharma AG, Базель.