Фторурацил Сандоз 250 мг / 5 мл флакон 5 мл

состав

Активные ингредиенты

Фторурацил.

Вспомогательный вещества

Гидроксид натрия (9,31 мг натрия в мл), вода для инъекций.

Лекарственная форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для инъекций / инфузий внутривенно 50 мг / мл:

Флаконы по 250 мг / 5 мл, 500 мг / 10 мл, 1000 мг / 20 мл, 2500 мг / 50 мл, 5000 мг / 100 мл.

Показания / возможное использование

Лечение злокачественных опухолей прямой кишки, толстой кишки, молочной железы, желудка, поджелудочной железы, печени, матки, шейки матки, яичника и мочевого пузыря.

Дозировка / применение

Фторурацил Сандоз 5000 мг (флакон по 100 мл) предназначен исключительно для центрального цитостатического производства в больницах и не должен назначаться пациенту как таковому.

Обычная дозировка

Фторурацил Сандоз вводится в виде однократной или комбинированной терапии в дозах 300–600 мг / м 2 поверхности тела в день, неразбавленной в виде медленной болюсной инъекции или разбавленной в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов. Максимальная суточная доза не должна превышать 1 г.

Подробности можно найти в литературе.

В сочетании с препаратами фолиевой кислоты используются более низкие дозы.

Приготовление инфузионного раствора и срок годности: см. В разделе «Другая информация».

Специальные инструкции по дозировке

При нарушенной функции костного мозга (лейкоциты ниже 4000 / мм³, тромбоциты ниже 100000 / мм³), при тяжелой печеночной или почечной недостаточности, с плохим питательным статусом, до 30 дней после серьезной операции и после значительной потери веса, дозировка в следующем цикле должна быть изменена на один Уменьшите от трети до половины или увеличьте интервал без терапии.

У пациентов с ожирением или если отек, асцит или задержка жидкости привели к увеличению веса, для дозировки следует использовать целевой вес или поверхность.

Фторурацил Сандоз следует немедленно прекратить, если появляются какие-либо из следующих симптомов:

Желудочно-кишечные побочные эффекты: стоматит, мукозит, тяжелая диарея, рвота, желудочно-кишечные изъязвления или кровотечение;

Гематологические побочные эффекты: количество лейкоцитов ниже 3000 / мм³, количество тромбоцитов ниже 80000 / мм³;

Побочные эффекты на центральную или периферическую нервную систему: атаксия, тремор, спутанность сознания, дезориентация;

Побочные эффекты со стороны сердца: дисритмия, ишемия и сердечная недостаточность, инфаркт.

Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока побочные эффекты не исчезнут. В целом решение о возобновлении терапии зависит от уровня выздоровления, побочных эффектов и состояния отдельного пациента.

В случаях серьезных желудочно-кишечных, сердечных или неврологических побочных эффектов обычно не рекомендуется возобновлять лечение фторурацилом Сандоз.

Дети и подростки

Клинические исследования эффективности и безопасности у детей и подростков не доступны.

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения должна определяться специалистом в зависимости от типа и течения заболевания.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу.

Фторурацил не следует применять при тяжелых инфекциях. Активные прививки не следует проводить в связи с терапией фторурацилом. Следует избегать контакта с полиовакциной.

При одновременном применении бривудина, соривудина и аналогов.

Период беременности и кормления грудью.

У пациентов с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Предупреждения и меры предосторожности

Регулярные анализы крови следует проверять во время лечения с помощью Фторурацила Сандоз. Если возникают гематологические, сердечные, желудочно-кишечные (например, стоматит / мукозит, диарея и кровотечение) или неврологические побочные эффекты, см. «Специальные инструкции по дозировке».

Существует связь между дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (дефицит DPD) и увеличением токсических эффектов фторурацила (см. Также «Взаимодействия»).

Существует также связь между токсичностью фторурацила и полиморфизмом тимидилатсинтазы (TYMS). Экспрессия TYMS обусловлена ​​промотором гена TYMS. Существуют варианты с удвоением (2R), тройным (3R) или кратным субъединице 28 пар оснований в области промотора. Токсичность фторурацила обратно пропорциональна количеству повторов (R). Пациенты с гомозиготным генотипом 2R / 2R в 20 раз чаще имеют токсичность 3-4 степени и в 6 раз выше у пациентов с гетерозиготным генотипом 2R / 3R, чем у пациентов с гомозиготным генотипом 3R / 3R.

Кардиотоксичность

Терапия фторпиримидином связана с кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще встречаются у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, чем при болюсных инъекциях. В анамнезе ишемическая болезнь сердца может быть фактором риска развития неблагоприятных сердечных событий. Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов с болью в груди во время циклов лечения или тех, у кого в анамнезе сердечные заболевания. Во время лечения фторурацилом необходимо регулярно контролировать функцию сердца.

энцефалопатия

Постмаркетинговые отчеты о случаях энцефалопатии (включая гипераммонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанных с лечением 5-фторурацилом. Признаки или симптомы энцефалопатии включают изменения настроения, спутанность сознания, дезориентацию, кому или атаксию. Если такие симптомы возникают у пациента, лечение следует прекратить и немедленно определить уровень аммиака в сыворотке. Если уровень аммиака в сыворотке повышен, следует начинать терапию по снижению аммиака.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении фторурацила пациентам с нарушениями функции почек и / или печени. Пациенты с почечной и / или печеночной недостаточностью могут иметь повышенный риск развития гипераммонемии и гипераммонемической энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

Редкие случаи неожиданной тяжелой токсичности, связанной с 5-фторурацилом (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность), объясняются недостаточной активностью DPD.

Пациенты с низкой или нулевой активностью DPD, фермент, участвующий в расщеплении фторурацила, подвергаются повышенному риску серьезных, опасных для жизни или смертельных побочных эффектов лекарств, вызванных фторурацилом. Даже если дефицит DPD не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными смешанными гетерозиготными мутациями в локусе гена DPYD (например, варианты DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c .1236G> A / HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие активности фермента DPD (как показали лабораторные исследования), несут наибольший риск опасной для жизни или смертельной токсичности и не должны лечиться 5-фторурацилом (см. под «противопоказания»).

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами ,

Частота гетерозиготного генотипа DPYD * 2A в гене DPYD у кавказских пациентов составляет приблизительно 1%, 1,1% для варианта c.2846A> T, 2,6% ‒6,3% для варианта c. 1236G> A / HapB3 и от 0,07% до 0,1% для c.1679T> G. Генотипирование по этим аллелям рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности. Существует мало данных о частоте этих вариантов DPYD в других некавказских группах населения. Не исключено, что другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой токсичности.

Пациенты с частичным дефицитом DPD (например, пациенты с гетерозиготными мутациями в гене DPYD), для которых преимущества 5-фторурацила перевешивают риски (принимая во внимание пригодность альтернативной химиотерапии без фторпиримидина), должны лечиться с особой осторожностью , Требуются частые контроли с корректировкой дозы в зависимости от токсичности. Для предотвращения тяжелой токсичности у этих пациентов можно рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Недостаточно данных для рекомендации конкретной дозы для пациентов с частичной активностью DPD после измерения с использованием специальных тестов. Согласно сообщениям, варианты DPYD * 2A и c.1679T> G приводят к более выраженному снижению ферментативной активности, чем другие варианты, что связано с более высоким риском побочных эффектов. Влияние сниженной дозы на эффективность в настоящее время неясно. Поэтому при отсутствии выраженной токсичности дозу можно увеличить при тщательном наблюдении за пациентом.

Пациенты, у которых был отрицательный результат теста на вышеуказанные аллели, все еще могут подвергаться риску серьезных побочных эффектов

У пациентов с необнаруженным дефицитом DPD, которых лечат 5-фторурацилом, а также у пациентов с отрицательным тестом на конкретные вариации DPYD, могут возникнуть опасные для жизни токсические явления, которые проявляются в форме острой передозировки (см. «Передозировка») , В случае острой токсичности 2-4 степени лечение следует немедленно прекратить. Постоянное прекращение лечения следует рассматривать на основании клинической оценки наступления, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Это лекарство содержит 9,31 мг натрия на миллилитр. Максимальная суточная доза этого лекарства составляет 9,3% от максимальной суточной дозы натрия, рекомендованной ВОЗ.

взаимодействия

Взаимодействия, которые усиливают токсичность, наблюдались при одновременном введении фторурацила и интерферона альфа-2а, циклофосфамида, винкристина, метотрексата, цисплатина и доксорубицина.

Сообщалось о гемолитическом уремическом синдроме после длительного применения фторурацила в сочетании с митомицином.

В сочетании с препаратами фолиевой кислоты эффекты фторурацила усиливаются и токсичность возрастает.

Фторурацил Сандоз не следует применять с бривудином, соривудином и их аналогами, необратимыми ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), поскольку ингибирование фермента приводит к накоплению и повышенной токсичности фторурацила.

Между лечением бривудином и началом терапии Фторурацилом Сандоз также должен быть промежуток времени не менее 4 недель.

Когда одновременно вводили фенитоин и системный фторурацил, сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме, что приводило к симптомам интоксикации фенитоином.

Если фенитоин и Фторурацил Сандоз назначаются одновременно, уровень фенитоина в плазме следует регулярно проверять.

Беременность / кормление грудью

беременность

Недостаточно данных по применению у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. «Доклинические данные»).

Не известно, проникает ли фторурацил через плаценту у людей. Соответственно, фторурацил строго противопоказан на протяжении всей беременности.

У женщин детородного возраста беременность должна быть исключена до начала терапии, а меры контрацепции должны быть приняты во время терапии и через 6 месяцев после нее.

Кормление грудью

Не известно ли фторурацил из организма в материнском молоке. Женщины, которые получают препарат, не должны кормить грудью.

фертильность

Фторурацил может повредить геном. Поэтому мужчины, получавшие фторурацил, не должны быть отцом ребенка во время лечения и до 6 месяцев после него.

Сохранение сперматозоидов следует рассмотреть до начала лечения фторурацилом, так как существует вероятность серьезных нарушений в сперматогенезе.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Фторурацил может вызвать тошноту и рвоту и, следовательно, косвенно привести к ухудшению способности управлять автомобилем или пользоваться машиной. По этой причине во время лечения фторурацилом следует избегать вождения и использования машин.

нежелательные эффекты

Токсичность фторурацила зависит от дозы, вида применения (болюсная инъекция или непрерывная инфузия) и общего состояния.

Распространенными побочными эффектами являются нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, мукозит, диарея, стоматит, анорексия), депрессия костного мозга и нежелательные воздействия на кожу (алопеция, ладонно-подошвенная эритема). Это может быть ограничение дозы.

Частота нежелательных эффектов определяется следующим образом: «Очень часто» (≥1 / 10), «Часто» (<1/10, ≥1 / 100), «Иногда» (<1/100, ≥1 / 1000) , «Редко» (<1/1000, ≥1 / 10000), «очень редко» (<1/10 000), «неизвестно» (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные болезни

Очень часто: инфекции.

Нечасто: тяжелые инфекции (из-за иммуносупрессии).

Расстройства крови и лимфатической системы

Общие: миелосупрессия, лейкопения, (лихорадочная) нейтропения, анемия (3-4 степени).

Редкие: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы

Редкие: Генерализованные аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

Эндокринные расстройства

Неизвестно: увеличение общего тироксина (Т 4 ) и общего трийодтиронина (Т 3 ) в сыворотке крови без увеличения свободных Т 4 и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гиперурикемия.

Психические расстройства

Редкие: дезориентация, эйфория, растерянность.

Расстройства нервной системы

Редко: периферическая невропатия (в сочетании с лучевой терапией), атаксия, дизартрия, нистагм, головная боль, головокружение, симптомы паркинсонизма.

Очень редко: дисгевзия, лейкоэнцефалопатия с такими симптомами, как миастения, афазия, судороги или кома, иногда необратимая экстрапирамидная или кортикальная дисфункция мозжечка.

Неизвестно: гипераммонемическая энцефалопатия.

Глазные болезни

Редкие: слезотечение как первый признак стеноза слезного протока, нарушения зрения, нарушения моторики глаза, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение зрения, фотофобия, конъюнктивит, блефарит, рубцовый эктропион, фиброз слезы.

Сердечное заболевание

Очень часто: ишемия-типичные изменения ЭКГ.

Общие: стенокардия боли в груди.

Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок.

Очень редко: остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Неизвестный: перикардит.

Сосудистые заболевания

Нечасто: гипотония.

Редкий: тромбофлебит.

Неизвестны: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Редкий: бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: геморрагическая диарея, водянистая диарея, рвота, мукозит, стоматит, фарингит, эзофагит, проктит, тошнота, анорексия (3-4 степени).

Редкие: обезвоживание, сепсис, изъязвление и кровотечение в желудочно-кишечном тракте, струпья, боли в животе.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Редкие: гепатоцеллюлярное повреждение, безклеточная холецистопатия.

Очень редко: частичный летальный некроз печени.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: Задержка заживления ран, ладонно-подошвенная эритема, связанная с дизестезией, а также покраснение, отечность, боль и шелушение кожи в ладонях рук и подошвах ног.

Общее: алопеция.

Редкие: дерматит, гиперпигментация, светочувствительность, сыпь, крапивница.

Очень редко: изменения в ногтях, выпадение ногтей, коричневое изменение цвета кожи вдоль вен.

Общие расстройства и жалобы администрации сайта

Очень часто: усталость, общая астения, усталость, вялость, лихорадка

В случае анафилактического шока, должны быть приняты обычные контрмеры.

Диарея обычно реагирует на антидиарейные препараты.

Противорвотные средства могут оказывать положительное влияние на тошноту и рвоту.

Если терапия фторурацилом прервана, ладонно-подошвенная эритема постепенно регрессирует в течение 5-7 дней. Пальмарно-подошвенный синдром также можно лечить одновременным пероральным приемом пиридоксина в дозах от 100 до 150 мг в день.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска для препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Electronic Vigilance System). Вы можете найти информацию об этом на www.swissmedic.ch.

передозировка

Основными симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, тяжелый мукозит, изъязвление и кровотечение (особенно в желудочно-кишечном тракте), миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз). Подходящими контрмерами являются прекращение терапии или снижение дозы и, в зависимости от симптомов, переливания крови, лейкоцитов или тромбоцитов и антиинфекционная терапия.

Свойства / эффекты

Код УВД

L01BC02

Механизм действия

Фторурацил (5-FU), фторированный пиримидин, ингибирует деление клеток, блокируя синтез ДНК (путем ингибирования тимидилатсинтетазы) и образуя дефектную структурированную РНК (включение фторурацила).

фармакодинамика

5-Фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (DPD) в значительно менее токсичный дигидро-5-фторурацил (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза FUPA расщепляется на α-фтор-β-анилин (FBAL), который выделяется с мочой. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) является стадией, ограничивающей скорость. Дефицит DPD может привести к повышенной токсичности 5-фторурацила (см. «Противопоказания» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Клиническая эффективность

Явное ингибирующее влияние на рост ряда перевиваемых опухолей было продемонстрировано у животного. Клинически временные и в основном частичные ремиссии могут быть достигнуты при отдельных типах опухолей, которые могут сопровождаться субъективным облегчением и обезболиванием.

Фармакокинетика

поглощение

Нет информации.

распределение

Объем распределения составляет от 0,2 до 0,5 л / кг.

10% фторурацила связано с белками плазмы.

После внутривенной инъекции фторурацил распределяется в опухолях, слизистой оболочке кишечника, костном мозге и печени, а также в других тканях организма. Несмотря на ограниченную растворимость жира, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и распространяется в спинномозговую жидкость и ткани мозга.

Концентрации в опухолевой ткани и спинномозговой жидкости могут быть выше, чем в плазме.

метаболизм

Фторурацил в основном метаболизируется в печени до неактивных продуктов, включая диоксид углерода, мочевину и α-фтор-β-аланин (FBAL).

Дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) участвует в метаболизме, для которого известен генетический полиморфизм.

Метаболизм фторурацила замедляется у пациентов с недостаточностью дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).

устранение

60–90% радиоактивно меченного фторурацила выделяется в виде CO 2 . Менее 15% дозы из организма без изменений в моче.

Период полувыведения фторурацила составляет 5–20 минут и зависит от дозы.

Кинетика особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования при почечной и печеночной недостаточности не проводились.

Доклинические данные

Фторурацил, как и большинство цитостатиков, обладает гематотоксическим, слизистым, тератогенным, иммунотоксическим и эмбриотоксическим действием на животных.

Исследования in vitro и in vivo описывают мутагенный потенциал фторурацила.

Другие уведомления

Несовместимость

Лекарственное средство можно смешивать только с лекарственными средствами, перечисленными в разделе «Инструкции по обращению».

Влияние диагностических методов

Методы обнаружения билирубина (иктерические индексы) и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут привести к увеличению или ложноположительным значениям.

долговечность

Лекарственное средство следует использовать только до даты, обозначенной «EXP» на контейнере.

Специальные инструкции по хранению

Хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (15–25 ° C) в защищенном от света и недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике. Не замораживать.

Препарат не содержит консервантов. После вскрытия химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 28 дней при комнатной температуре (15–25 ° C) с защитой от света и без нее. По микробиологическим причинам готовый препарат следует использовать сразу после вскрытия. Инфузионные растворы, разбавленные NaCl 0,9% или глюкозой 5% в концентрации 0,35 мг / мл и 15,0 мг / мл, физически и химически стабильны в течение 28 дней при комнатной температуре (15–25 ° C); однако с микробиологической точки зрения и с учетом большой продолжительности введения их следует применять немедленно.

Инструкция по обращению

При температуре хранения ниже 15 ° C может происходить кристаллическое осаждение активного вещества.

Перед использованием раствора необходимо убедиться, что как неразбавленный, так и разбавленный раствор не содержат частиц. Флаконы с неразбавленными растворами, содержащими видимые частицы, можно осторожно нагревать до температуры не выше 60 ° С. Если частицы растворяются в течение короткого времени, раствор можно использовать после охлаждения до температуры тела. Разбавленные растворы, содержащие частицы, не должны использоваться и должны утилизироваться в соответствии с правилами.

5-Фторурацил не следует смешивать с фолинатом кальция в той же инфузии, в которой может образоваться осадок. Было показано, что 5-фторурацил 50 мг / мл с фолинатом кальция 20 мг / мл с или без декстрозы 5% в воде несовместим при смешивании в разных количествах и в контейнерах из поливинилхлорида при 4, 23 или 32 ° С. ° С был сохранен.

Раствор для инфузий

Требуемое количество Фторурацила Сандоз смешивают с 250 мл NaCl 0,9% или глюкозы 5%.

Обработка цитостатика

При работе с Фторурацилом Сандоз, приготовлении инфузионного раствора и его утилизации следует руководствоваться указаниями по цитостатике.

Фторурацил Сандоз вызывает раздражение: следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Номер одобрения

60186 (Swissmedic).

Владелец маркетинговой авторизации

Сандоз Фармасьютикалс АГ, Риш; Роткройц.