Агомелатин Майлан таблетки 25 мг 98 шт.

Qu'est-ce que Agomelatin Mylan et quand doit-il être utilisé?

Agomelatin Mylan qui contient le principe actif agomélatine appartient à un groupe de médicaments appelés antidépresseurs et il est utilisé dans le traitement de la dépression chez l'adulte.

La dépression est un trouble persistant de l'humeur qui perturbe la vie quotidienne. Les symptômes de la dépression varient d'une personne à l'autre, mais comprennent souvent une profonde tristesse, une impression de vide et/ou d'inutilité, une perte d'intérêt pour ses activités favorites, des troubles du sommeil, une impression de ralentissement, un sentiment d'anxiété, des variations de poids.

Selon prescription du médecin.

Quand Agomelatin Mylan ne doit-il pas être pris?

Agomelatin Mylan ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

• si vous êtes allergique (hypersensible) au principe actif agomélatine ou à l'un des excipients d'Agomelatin Mylan,
• si vous souffrez d'insuffisance hépatique (c'est-à-dire votre foie ne fonctionne pas correctement),
• si vous prenez de la fluvoxamine (autre médicament utilisé dans le traitement de la dépression), ou de la ciprofloxacine (un antibiotique).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Agomelatin Mylan?

Agomelatin Mylan peut ne pas vous convenir pour l'une des raisons suivantes:

• Si vous présentez une élévation des taux sanguins des enzymes du foie avant le traitement, votre médecin décidera si un traitement par Agomelatin Mylan vous convient.
  Que devez-vous faire pour éviter des effets indésirables hépatiques graves:
  Votre médecin a dû vérifier que votre foie fonctionnait correctement avant de débuter le traitement et avant d'augmenter le dosage. Certains patients peuvent présenter une élévation des taux sanguins des enzymes du foie pendant le traitement par Agomelatin Mylan. Par conséquent, votre médecin effectuera des tests de laboratoire pour vérifier le bon fonctionnement de votre foie, une prise de sang avant la première dose et à intervalles réguliers par la suite. Pendant les premiers 6 mois et après une augmentation du dosage le contrôle sera effectué tous les 14 jours à tous les mois. Sur la base de cette évaluation, votre médecin décidera si vous pouvez commencer ou continuer votre traitement par Agomelatin Mylan.
• Soyez attentifs aux signes et aux symptômes de problèmes hépatiques.
• En cas de survenue de signes et symptômes évocateurs de problèmes hépatiques tels que coloration foncée inhabituelle de l'urine, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, fatigue inhabituelle (particulièrement associée aux autres symptômes listés ci-dessus), consultez en urgence votre médecin qui vous recommandera le cas échéant d'arrêter votre traitement par Agomelatin Mylan.
• Si vous avez un trouble bipolaire (alternance de phase maniaque et dépressive), si vous avez déjà présenté ou si vous développez des symptômes maniaques (une période d'excitabilité et de sentiments inhabituellement forts) demandez l'avis de votre médecin avant de prendre ce médicament ou avant de poursuivre votre traitement (voir rubrique «Quels effets secondaires Agomelatin Mylan peut-il provoquer?»).
• Si vous prenez un médicament connu pour altérer le foie, demandez conseil à votre médecin.
  Si vous êtes obèse ou en surpoids, demandez conseil à votre médecin.
  Si vous êtes diabétique, demandez conseil à votre médecin.
  Si vous souffrez de démence (par exemple symptômes tels que manque de concentration et troubles de la mémoire), votre médecin évaluera de façon individuelle si Agomelatin Mylan est adéquat pour vous.
  Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin évaluera de façon individuelle si Agomelatin Mylan est adéquat pour vous.

Enfants et adolescents

Agomelatin Mylan n'est pas destiné à l'utilisation chez les enfants et les adolescents.

Patients âgés

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Agomelatin Mylan ne sont pas documentées chez les patients âgés de 75 ans et plus. En conséquence, Agomelatin Mylan ne doit pas être utilisé chez les patients de cette tranche d'âge.

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression

Si vous souffrez de dépression, vous pouvez parfois avoir des idées d'auto-agression ou de suicide. Ces manifestations peuvent être majorées en début de traitement antidépresseur, car ce type de médicament n'agit pas tout de suite mais généralement après 2 semaines ou parfois plus.

Vous risquez davantage de présenter ce type de manifestations

• si vous avez déjà eu des idées suicidaires ou d'auto-agression dans le passé.
• si vous êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré un risque de comportement suicidaire accru chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) ainsi que chez les enfants et les adolescents présentant des affections psychiatriques et traités par antidépresseur.

Si vous avez des idées suicidaires ou d'auto-agression, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous directement à l'hôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un proche ou un parent, en lui expliquant que vous êtes déprimé et en lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler et de signaler à votre médecin traitant s'il pense que votre dépression s'aggrave, ou s'il s'inquiète d'un changement dans votre comportement.

L'alcool ne doit pas être consommé pendant le traitement avec Agomelatin Mylan.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. Des sensations vertigineuses et une somnolence peuvent entre autres survenir. Assurez-vous respectivement voyez avec votre médecin que vos réactions sont normales avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Il est important d'informer votre médecin si vous fumez ou si vous pensez changer vos habitudes de consommation de tabac.

Prise d'Agomelatin Mylan avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre toute autre médicament.

Vous ne devez pas prendre Agomelatin Mylan en association avec certains médicaments (voir «Quand Agomelatin Mylan ne doit-il pas être pris?»): la fluvoxamine (autre médicament utilisé dans le traitement de la dépression), et la ciprofloxacine (un antibiotique), peuvent modifier la dose attendue d'Agomelatin Mylan dans votre sang.

La prise/utilisation concomitante d'Agomelatin Mylan et d'autres médicaments tels que les bétabloquants contenant le principe actif propranolol ou les médicaments contenant des œstrogènes, certains antibiotiques de la famille des fluoroquinolones (enoxacine) doivent être utilisés avec précaution et vous devez informer votre médecin si vous prenez/utilisés de tels médicaments avant de prendre Agomelatin Mylan.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Agomelatin Mylan peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous souhaitez l'être ou si vous tombez enceinte lorsque vous êtes traitée par Agomelatin Mylan. L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous souhaitez allaiter. L'allaitement doit être arrêté si vous prenez Agomelatin Mylan.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Comment utiliser Agomelatin Mylan?

Prenez toujours Agomelatin Mylan exactement comme votre médecin vous l'a prescrit. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose recommandée d'Agomelatin Mylan est d'un comprimé (25 mg) le soir à prendre avec un verre d'eau. Dans certains cas, votre médecin peut décider après 2 semaines de traitement de prescrire une dose plus élevée (50 mg), c'est-à-dire deux comprimés en une seule prise le soir. Ceci étant également la dose maximale.

Agomelatin Mylan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Chez la plupart des patients déprimés, Agomelatin Mylan commence à agir sur les symptômes de la dépression dans les deux premières semaines de traitement. Votre médecin peut continuer à vous prescrire Agomelatin Mylan même si vous vous sentez mieux, afin de prévenir une nouvelle apparition de symptômes dépressifs. Le traitement peut durer plusieurs mois.

N'arrêtez pas votre médicament sans l'avis de votre médecin, même si vous vous sentez mieux.

Comment remplacer un traitement antidépresseur de type inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) par Agomelatin Mylan?

Si votre médecin change votre traitement antidépresseur de type ISRS ou IRSN par Agomelatin Mylan, il vous conseillera sur la façon d'arrêter votre précédent traitement, dès l'initiation du traitement par Agomelatin Mylan. Vous pouvez ressentir des symptômes de sevrage liés à l'arrêt de votre précédent traitement pendant quelques semaines, même si les doses ont été diminuées de façon progressive. Ces symptômes de sevrage peuvent être les suivants: des sensations vertigineuses, des sensations d'engourdissement, des troubles du sommeil, une agitation ou de l'anxiété, des maux de tête, des troubles de la perception (y compris des paresthésies (sensations désagréables par exemple de fourmillements ou une sensation d'engourdissement, sensation douloureuse de brûlure)), de la transpiration, des nausées, des vomissements et des tremblements. Ces effets sont le plus souvent faibles à modérés et disparaissent généralement spontanément en quelques jours.

Vous devriez discuter avec votre médecin de la meilleure façon d'arrêter votre traitement antidépresseur actuel lorsque vous commencez un traitement par Agomelatin Mylan.

Surveillance de la fonction hépatique

Votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin de vérifier le bon fonctionnement de votre foie, un prélèvement de référence sera fait avant la première prise puis périodiquement tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement. Si votre médecin augmente la posologie à 50 mg, des examens sanguins doivent être réalisés au début de l'augmentation du dosage, puis tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après l'augmentation de la posologie.Par la suite, ces examens seront répétés si votre médecin les juge nécessaires.

Vous ne devez pas prendre Agomelatin Mylan si votre foie ne fonctionne pas correctement. L'utilisation et la sécurité d'emploi d'Agomelatin Mylan n'ont pas été étudiées à ce jour chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus d'Agomelatin Mylan que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris plus d'Agomelatin Mylan que vous n'auriez dû, ou si par exemple un enfant a pris ce médicament par accident, contactez immédiatement votre médecin.

L'expérience de surdosages avec Agomelatin Mylan est limitée, mais les symptômes suivants ont été rapportés: douleurs dans la partie haute de l'estomac, somnolence, fatigue, agitation, anxiété, tension nerveuse, sensations vertigineuses, cyanose (coloration bleue de la peau), malaise.

Si vous avez oublié de prendre Agomelatin Mylan:

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez simplement la dose suivante au moment habituel.Le calendrier imprimé sur la plaquette thermoformée contenant les comprimés doit vous aider à vous rappeler quand vous avez pris pour la dernière fois un comprimé d'Agomelatin Mylan.

Si vous arrêtez de prendre Agomelatin Mylan:

N'interrompez pas votre traitement avant d'avoir parlé à votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Agomelatin Mylan peut-il provoquer?

La prise d'Agomelatin Mylan peut provoquer les effets secondaires suivants:

Effets secondaires très fréquents (peut affecter plus d'1 patient sur 10):

mal de tête.

Effets secondaires fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10):

sensation vertigineuse, somnolence, difficulté à dormir (insomnie), nausée, diarrhée, constipation, douleur abdominale, mal de dos, fatigue, anxiété, rêves anormaux, augmentation des taux sanguins des enzymes du foie (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Agomelatin Mylan?»), vomissements, prise de poids.

Effets secondaires occasionnels (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100):

migraine, sensation anormale, p.ex. fourmillements ou sensation d'engourdissement, sensation douloureuse de brûlure dans les doigts de la main et les orteils (paresthésie), vision trouble, syndrome des jambes sans repos (caractérisé par un besoin impérieux de bouger les jambes), bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), transpiration excessive (hyperhidrose), eczéma, prurit, urticaire, agitation, irritabilité, nervosité, comportement agressif, cauchemars, manie/hypomanie (voir également rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Agomelatin Mylan?»), idées ou comportements suicidaires, confusion, perte de poids.

Effets secondaires rares (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1000):

éruption cutanée grave (rash érythémateux), œdème du visage (gonflement) et angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à respirer ou à avaler), maladie hépatique (hépatite), coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), insuffisance hépatique*, hallucinations, incapacité à rester immobile (en raison d'une agitation physique et mentale), incapacité à se vider complètement la vessie.

*Peu de cas ayant entraîné une transplantation hépatique ou une issue fatale ont été rapportés.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Agomelatin Mylan?

Les comprimés pelliculés d'Agomelatin Mylan 25 mg sont de forme oblongue, de couleur jaune, biconvexes, de 9 mm de longueur et de 4,5 mm de largeur.

Chaque comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

25 mg d'agomélatine sous forme d'agomélatine-acide citrique.

Excipients

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline silicifiée, mannitol (E421), povidone K30, silice colloïdale anhydre, crospovidone de type A, fumarate de stéaryle sodique, stéarate de magnésium, acide stéarique.

Enrobage du comprimé: hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), talc, dioxyde de fer jaune (E172).

Numéro d'autorisation

68004 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Agomelatin Mylan? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Agomelatin Mylan 25 mg comprimés pelliculés (plaquette calendaire): emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

[Version 201 F]

Che cos'è Agomelatin Mylan e quando si usa?

Agomelatin Mylan, contenente il principio attivo agomelatina, appartiene a un gruppo di farmaci definiti come antidepressivi e viene impiegato per il trattamento delle patologie depressive negli adulti.

La depressione è un persistente disturbo dell'umore che interferisce con la vita di tutti i giorni. I sintomi della depressione variano da una persona all'altra, ma spesso includono una profonda tristezza, una sensazione di vuoto e/o mancanza di autostima, perdita di interesse nelle attività preferite, disturbi del sonno, una sensazione di rallentamento, sensazione di ansia, variazioni di peso.

Su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Agomelatin Mylan?

Agomelatin Mylan non deve essere usato nei seguenti casi:

• ipersensibilità (allergia) al principio attivo agomelatina o ad una delle sostanze ausiliarie di Agomelatin Mylan,
• alterazioni della funzione epatica (cioè quando il fegato non lavora adeguatamente),
• assunzione concomitante di fluvoxamina (un altro medicamento indicato per il trattamento delle patologie depressive) o di ciprofloxacina (un antibiotico).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Agomelatin Mylan?

Può darsi che Agomelatin Mylan non sia adatto a lei per qualche motivo per es.:

• Se presenta un aumento dei livelli degli enzimi del fegato prima del trattamento, il medico deciderà se Agomelatin Mylan è adatto a lei.
  Cosa fare per evitare l'insorgenza di gravi effetti collaterali al fegato:
  Il medico deve accertarsi che il suo fegato svolga le sue funzioni in maniera adeguata prima di iniziare il trattamento e prima di aumentare il dosaggio. Durante il trattamento con Agomelatin Mylan alcuni pazienti possono avere un aumento dei livelli degli enzimi del fegato nel sangue. Per verificare la corretta funzionalità del suo fegato il suo medico potrà pertanto prescriverle degli esami di laboratorio quali un prelievo di sangue prima della prima assunzione e altri in seguito a intervalli regolari. Durante i primi sei mesi e dopo l'aumento del dosaggio, il controllo sarà effettuato ogni 14 giorni a un mese. Sulla base della valutazione di questi test, il medico deciderà se lei potrà iniziare la terapia con Agomelatin Mylan o proseguirla.
• Stia attento ai segni e ai sintomi che possono indicare che il suo fegato non sta svolgendo le sue funzioni in maniera adeguata.
• Se sviluppa uno qualsiasi di questi segni e sintomi di problemi al fegato: anomala colorazione scura delle urine, feci di colore chiaro, ingiallimento della pelle/occhi, dolore al ventre in alto a destra, insolita stanchezza (soprattutto associata ad altri sintomi di cui sopra), consulti con urgenza un medico che potrà eventualmente consigliarle di interrompere il trattamento con Agomelatin Mylan.
• Se soffre di disturbo bipolare (l'alternarsi di fasi maniacali e depressive), se ha avuto in precedenza o se sopraggiungono sintomi maniacali (vale a dire un periodo di eccitazione ed emozioni di intensità anomala), ne parli con il suo medico prima di iniziare a prendere il medicamento o prima di continuare con la sua assunzione (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Agomelatin Mylan?»).
• Se sta assumendo farmaci che influiscono sulla funzionalità epatica, chieda a questo proposito, consiglio al suo medico.
  Se è obeso o in soprappeso, chieda consiglio al suo medico.
  Se è diabetico, consulti il suo medico.
  Se soffre di demenza (per esempio sintomi come mancanza di concentrazione e di facile mancanza di memoria), il suo medico giudicherà caso per caso se l'assunzione di Agomelatin Mylan sia adatta per lei.
  Se ha problemi renali, il suo medico giudicherà caso per caso se l'assunzione di Agomelatin Mylan sia adatta per lei.

Bambini e adolescenti

L'uso di Agomelatin Mylan non è previsto nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza di Agomelatin Mylan in pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni non sono state dimostrate. Pertanto, Agomelatin Mylan non deve essere utilizzato in questa fascia d'età.

Pensieri di suicidio e peggioramento della depressione

Se è depresso può avere, qualche volta, pensieri di farsi del male o di uccidersi. Questi pensieri possono risultare aumentati quando per la prima volta comincia il trattamento con antidepressivi, poiché questi medicinali richiedono un periodo di tempo per essere efficaci, solitamente circa due settimane ma qualche volta anche tempi più lunghi.

La comparsa di pensieri di questo tipo può essere più probabile

• se già in passato ha avuto pensieri di uccidersi o farsi del male,
• se è un giovane adulto. Dati da studi clinici hanno mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario nei giovani adulti (di età inferiore ai 25 anni) come anche nei bambini e negli adolescenti con disturbi psichiatrici che sono stati trattati con un antidepressivo.

In qualsiasi momento lei abbia pensieri di farsi del male o di uccidersi, contatti il medico o si rechi immediatamente in ospedale.

Può esserle d'aiuto raccontare a un parente o a una persona a lei vicina che lei è depresso e chiedere loro di leggere questo foglietto illustrativo. Chieda loro di riferire a lei e anche al suo medico curante se essi ritengono che la sua depressione stia peggiorando o se sono preoccupati per cambiamenti nel suo comportamento.

Durante il trattamento con Agomelatin Mylan non si deve bere alcool.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi e macchine. Potrebbero verificarsi, tra l'altro, sensazione di vertigine o sonnolenza. Si consiglia di accertarsi o di chiarire con il suo medico, se la sua capacità di reazione è normale, prima di mettersi al volante di un veicolo o prima di utilizzare attrezzi o macchine.

È importante informare il suo medico se fuma o se cambia le sue abitudini in riferimento al fumo.

Assunzione di Agomelatin Mylan insieme ad altri farmaci

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso assuma altri farmaci, se ha assunto da poco altri farmaci o se ha intenzione di assumere altri farmaci.

Non deve prendere Agomelatin Mylan insieme a determinati farmaci (vedi anche «Quando non si può assumere Agomelatin Mylan?»): la fluvoxamina (un altro medicamento utilizzato nel trattamento della depressione) e la ciprofloxacina (un antibiotico) possono modificare la prevista concentrazione di Agomelatin Mylan nel sangue.

Occorre prudenza anche in caso di assunzione/impiego concomitante di Agomelatin Mylan con altri farmaci, come per es. i betabloccanti contenenti il principio attivo propranololo o i farmaci contenenti estrogeni, determinati antibiotici della famiglia dei fluorochinoloni (enoxacina) e pertanto dovrà informare il suo medico se assume/impiega preparati di questo tipo, prima di assumere Agomelatin Mylan.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, è cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Agomelatin Mylan durante la gravidanza o l'allattamento?

Consulti il suo medico nel caso fosse incinta o se pianificasse una gravidanza o se si verificasse una gravidanza durante l'assunzione di Agomelatin Mylan. Non è raccomandato l'uso durante la gravidanza.

Dica al suo medico se sta allattando o intende allattare. L'allattamento deve essere interrotto se prende Agomelatin Mylan.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicamento.

Come usare Agomelatin Mylan?

Prenda sempre Agomelatin Mylan seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

La posologia abituale di Agomelatin Mylan è di una compressa (25 mg) al giorno, alla sera con un bicchiere d'acqua. In determinati casi, dopo un trattamento di due settimane, il medico può decidere di prescrivere una dose maggiore (50 mg), vale a dire due compresse alla sera, che corrispondono anche alla massima dose giornaliera.

Agomelatin Mylan può essere assunto con o senza cibo.

Nella maggior parte dei pazienti depressi, Agomelatin Mylan inizia ad agire sui sintomi della depressione entro due settimane dall'inizio del trattamento. Il suo medico può continuare a prescriverle Agomelatin Mylan quando si sente meglio per evitare che ricompaiano i sintomi della depressione. La terapia può durare diversi mesi.

Non interrompa l'assunzione del medicamento senza il parere del suo medico, anche se si sente meglio.

Come passare da un medicamento antidepressivo (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) / inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)) a Agomelatin Mylan?

Se il suo medico cambia la sua precedente terapia antidepressiva con un SSRI o SNRI e le prescrive Agomelatin Mylan, le consiglierà come interrompere il trattamento precedente quando inizia la terapia con Agomelatin Mylan.

Anche se la dose del precedente medicamento antidepressivo è ridotta gradualmente, può provare per alcune settimane sintomi da sospensione legati all'interruzione del precedente medicamento.

I sintomi da sospensione comprendono: vertigini, stordimento, disturbi del sonno, irrequietezza o ansia, mal di testa, disturbi sensitivi (comprese parestesie (percezioni anomale, p. es. formicolio o intorpidimento, dolorosa sensazione di bruciore)), sudorazione, nausea, vomito e tremore. Questi sintomi di solito sono di intensità scarsa o moderata e generalmente scompaiono spontaneamente entro pochi giorni.

Quando inizia l'assunzione di Agomelatin Mylan, deve discutere con il medico il modo migliore per interrompere la sua precedente terapia antidepressiva.

Sorveglianza della funzionalità epatica:

Il suo medico potrà prescriverle degli esami di laboratorio per verificare la corretta funzionalità del suo fegato, un prelievo di sangue prima della prima assunzione e ad intervalli da bisettimanali a mensili durante i primi sei mesi dopo l'inizio del trattamento. Se il suo medico aumenta il dosaggio fino a 50 mg, i test di laboratorio devono essere eseguiti al momento dell'inizio del nuovo dosaggio e poi periodicamente durante il trattamento, durante i primi sei mesi dall'aumento del dosaggio a intervalli di 14 giorni fino a 1 volta al mese. In seguito i test saranno effettuati se il suo medico lo riterrà necessario.

Se il suo fegato non funziona correttamente, non deve assumere Agomelatin Mylan.

L'impiego e la sicurezza di Agomelatin Mylan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono stati finora esaminati.

Se ha assunto una dose di Agomelatin Mylan maggiore di quanto dovrebbe:

Se ha preso un quantitativo di Agomelatin Mylan maggiore di quello prescritto, o se ad esempio un bambino ha assunto il medicamento per sbaglio, contatti il medico immediatamente.

L'esperienza di sovradosaggio con Agomelatin Mylan è limitata. I sintomi riportati includono dolore nella parte alta dell'addome, sonnolenza, affaticamento, irrequietezza, ansia, tensione, vertigini, cianosi (colorazione bluastra della pelle) o malessere.

Se dimentica di prendere Agomelatin Mylan:

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Prenda la dose successiva alla solita ora.

Il calendario impresso sul blister delle compresse le funge d'aiuto per ricordarsi quando ha preso l'ultima volta una compressa di Agomelatin Mylan.

Nel caso volesse interrompere l'assunzione di Agomelatin Mylan:

Prima di interrompere l'assunzione del medicamento, occorre discuterne con il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Agomelatin Mylan?

In seguito all'assunzione di Agomelatin Mylan possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Effetti collaterali molto frequenti (possono interessare più di 1 paziente su 10):

mal di testa.

Effetti collaterali frequenti (possono interessare fino a 1 paziente su 10):

capogiri, sonnolenza, difficoltà a dormire (insonnia), nausea, diarrea, stitichezza, dolori addominali, mal di schiena, stanchezza, ansia, sogni anomali, aumento dei livelli degli enzimi epatici nel sangue (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Agomelatin Mylan?»), vomito, aumento del peso corporeo.

Effetti collaterali occasionali (possono interessare fino a 1 paziente su 100):

emicrania, sensazioni anomale, per es. formicolio o intorpidimento, dolorosa sensazione di bruciore nelle dita delle mani e dei piedi (parestesia), visione offuscata, sindrome delle gambe senza riposo (un disturbo caratterizzato da un bisogno incontrollato di muovere le gambe), ronzio nelle orecchie (acufene), sudorazione eccessiva (iperidrosi), eczema, prurito, orticaria, agitazione, irritabilità, irrequietezza, comportamento aggressivo, incubi, mania/ipomania, (vedere anche « Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Agomelatin Mylan?»), pensieri o comportamenti suicidi, stato confusionale, diminuzione del peso corporeo.

Effetti collaterali rari (possono interessare fino a 1 paziente su 1000):

gravi eruzioni cutanee (eruzione cutanea eritematosa), edemi (gonfiori) del viso e angioedema (rigonfiamento del viso, delle labbra e della lingua e/o del collo, che possono causare difficoltà di respirazione o problemi ad inghiottire), patologie epatiche (epatite), colorazione gialla della pelle o della parte bianca degli occhi (ittero), insufficienza epatica*, allucinazioni, incapacità di restare immobile (a causa di agitazione fisica e mentale), incapacità di svuotare completamente la vescica.

* Sono stati riportati alcuni casi conclusisi con trapianto di fegato o con esito fatale.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al farmacista. In particolare se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Agomelatin mylan?

Le compresse rivestite con film Agomelatin Mylan da 25 mg sono gialle, oblunghe, biconvesse, lunghe 9 mm, larghe 4,5 mm. Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

25 mg di agomelatina come agomelatina-acido citrico.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina silicificata, mannitolo (E421), povidone K30, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, sodio stearilfumarato, magnesio stearato, acido stearico.

Film di rivestimento: ipromellosa, macrogol 6000, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro giallo (E172)

Numero dell'omologazione

68004 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Agomelatin mylan? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Agomelatin Mylan 25 mg compresse rivestite con film (confezione calendario): confezioni da 28 e da 98 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

[Version 201 I]

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Agomelatinum ut Agomelatinum-Acidum citricum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum silicificatum, Mannitolum (E421), Povidonum K30, Silica colloidalis anhydrica, Crospovidonum Typ A, Natrii stearylis fumaras, Magnesii stearas, Acidum stearicum.

Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum 6000, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Ferrum oxydatum flavum (E172).

Jede Filmtablette enthält 0,2 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette Agomelatin Mylan enthält 25 mg Agomelatin als Agomelatin-Zitronensäure.

Gelbe, längliche, bikonvexe, 9 mm lange, 4,5 mm breite Filmtablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und anschliessende Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich abends einzunehmen ist. Sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.

Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.

Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.

Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

Patienten mit einer Depression sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.

Agomelatin Mylan Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin

Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin Mylan bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen zur Behandlung von Episoden einer Major Depression ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt im Anwendungsgebiet von Episoden einer Major Depression keinen relevanten Nutzen von Agomelatin Mylan bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.

Ältere Patienten

Bei älteren depressiven Patienten (<75 Jahre) wurde die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Agomelatin sollte deshalb nicht bei Patienten dieser Altersgruppe angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Dosisanpassung hinsichtlich des Alters ist (bei Patienten <75 Jahre) nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Es wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Agomelatin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet. Jedoch ist die klinische Datenlage über die Anwendung von Agomelatin bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz begrenzt. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung von Agomelatin Mylan bei diesen Patienten geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Agomelatin Mylan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Absetzen der Behandlung

Bei einem Absetzen der Behandlung ist kein Ausschleichen der Dosis erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Notwendigkeit der Kontrolle der Leberfunktion

Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Agomelatin behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.

Vor Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten und alle Patienten sollen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, vor allem Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können.

Vor Beginn der Behandlung

Agomelatin Mylan soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST >3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Agomelatin Mylan bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).

Während der Behandlung

Agomelatin Mylan ist sofort abzusetzen, wenn:

• Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
• Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.

Nach dem Absetzen von Agomelatin Mylan sollten Leberfunktionstests so lange wiederholt werden, bis die Transaminasenwerte wieder den Normbereich erreicht haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Agomelatin Mylan soll für die Behandlung der Depression bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin sollte deshalb bei Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz

Agomelatin Mylan sollte nicht zur Behandlung von depressiven Episoden bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin bei diesen Patienten nicht belegt wurden.

Bipolare Störung/Manie/Hypomanie

Die Anwendung von Agomelatin wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Agomelatin Mylan darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.

Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn bei einem Patienten manische Symptome auftreten.

Suizid/Suizidgedanken

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten, sollte zu Beginn der Therapie die kleinste Packungsgrösse verschrieben werden.

Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»)

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert (Fluvoxamin, Ciprofloxacin). Bei gleichzeitiger Anwendung von Agomelatin Mylan mit mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) ist Vorsicht geboten, da dies zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition führen könnte.

Fertilität

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Mögliche Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Agomelatin

Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.

Fluvoxamin, ein starker CYP1A2- und moderater CYP2C9-Inhibitor, hemmt deutlich den Metabolismus von Agomelatin. Dies führt zu einem 60-fachen (12- bis 412-fachen) Anstieg der Agomelatin-Exposition. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin Mylan und starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kontraindiziert.

Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.

Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf andere Arzneimittel

In vivo induziert Agomelatin CYP450-Isoenzyme nicht. Agomelatin hemmt in vivo weder CYP1A2 noch in vitro andere Cytochrom P450-Isoenzyme. Daher hat Agomelatin keinen Einfluss auf die Exposition anderer Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden.

Arzneimittel, die stark an Plasmaproteine gebunden sind

Agomelatin verändert nicht die freie Konzentration von Arzneimitteln, die stark an Plasmaproteine gebunden sind und umgekehrt.

Andere Arzneimittel

Phase 1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Agomelatin verordnet werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.

Alkohol

Die gleichzeitige Einnahme von Agomelatin Mylan und Alkohol ist nicht ratsam.

Rauchen

Rauchen geht mit einer Steigerung der Aktivität von CYP1A2 einher, was zu einer Verminderung der Agomelatin-Plasmakonzentration führen kann. Darauf ist bei Rauchern zu achten, vor allem bei starken Rauchern (>15 Zigaretten/Tag) und insbesondere auch bei Änderung der Rauchgewohnheiten.

Elektrokonvulsionstherapie (EKT)

Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin in die Muttermilch beim Menschen übergeht. Agomelatin und seine Metaboliten gehen in die Milch laktierender Ratten über. Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf das gestillte Kind wurden nicht festgestellt. Wenn eine Behandlung mit Agomelatin als notwendig angesehen wird, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da jedoch Schwindelgefühl und Schläfrigkeit häufige Nebenwirkungen darstellen, sollen Patienten auf ihre möglicherweise eingeschränkte Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien haben mehr als 8000 depressive Patienten Agomelatin erhalten. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mässig und traten während der ersten beiden Behandlungswochen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel. Diese Nebenwirkungen waren meistens vorübergehend und führten im Allgemeinen nicht zum Abbruch der Behandlung.

Die nachfolgende Liste repräsentiert die unerwünschten Wirkungen, welche in Placebo-kontrollierten und aktiv-kontrollierten Studien beobachtet wurden.

Diese unerwünschten Wirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, ungewöhnliche Träume*.

Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie* (diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).

Selten: Halluzinationen*.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Migräne, Parästhesie, Restless leg Syndrom*.

Selten: Akathisie*.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte AST- und/oder ALT-Werte (in klinischen Studien wurden Erhöhungen >3-fach höher als der obere Normbereich bei 1,4% der Patienten unter Agomelatin 25 mg/Tag und 2,5% unter Agomelatin 50 mg/Tag vs. 0,6% unter Placebo beobachtet).

Gelegentlich: erhöhte γ-GT* (Gammaglutamyltransferase) (>3-fach höher als der obere Normbereich).

Selten: Hepatitis, erhöhte alkalische Phosphatase* (>3-fach höher als der obere Normbereich), Leberinsuffizienz*⁽¹⁾, Ikterus*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Ekzem, Pruritus*, Urtikaria*.

Selten: erythematöser Ausschlag, Gesichtsödem und Angioödem*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Harnretention.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme*.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme*.

* Nach der Markeinführung aufgetretene unerwünschte Wirkungen, für welche die Häufigkeit anhand der Daten der klinischen Studien berechnet wurde.

⁽¹⁾ Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung wurden wenige Ausnahmefälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.

Behandlung

Für Agomelatin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine Überdosierung sollte symptomatisch und unter laufender Überwachung behandelt werden. Eine weitere Überwachung in einer spezialisierten Einrichtung wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06AX22

Wirkungsmechanismus

Agomelatin ist ein melatonerger (MT₁- und MT₂-Rezeptoren) Agonist und 5-HT_2C-Antagonist. Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine Affinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin-Rezeptoren aufweist.

Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen.

Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.

Pharmakodynamik

Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mild stress) sowie auch in Modellen zu Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.

Beim Menschen hat Agomelatin Einfluss auf die Phasenverschiebung; es induziert eine Phasenvorverlagerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und des Beginns der Melatoninsekretion.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin zur Behandlung von depressiven Episoden (Major Depression) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche mit Agomelatin behandelt wurden.

Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.

Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline HAM-D17 ≥25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.

Die Responderraten waren unter Agomelatin im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher.

Überlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/SNRI (Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten gezeigt. Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer Endpunkt anhand des HAM-D17 Score bewertet.

In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin bzw. 47% für Placebo.

Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den «Slow Wave Sleep» ohne den REM (Rapid Eye Movement)-Schlafanteil oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.

Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.

In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels der Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)-Checkliste bei Patienten in der Remission induzierte Agomelatin nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.

Agomelatin hat kein Missbrauchspotential, wie in Studien an gesunden Probanden mit Hilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch der Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49-Punkte-Liste festgestellt wurde.

Die Wirksamkeit von Agomelatin (25 bis 50 mg) bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde in einer spezifischen 8-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, mit einem statistischen signifikanten Unterschied auf den primären Endpunkt HAM-D-Gesamt score (p=0,013) und auf die Responder Rate (Unterschied zum Placebo von 21%, p=0,004). Bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) konnte keine Verbesserung beobachtet werden. Die Verträglichkeit bei älteren Patienten ist vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen.

Eine spezifische kontrollierte Sicherheitsstudie über 3 Wochen wurde bei Patienten mit Episoden einer Major Depression, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin (einem SNRI) verbesserte, durchgeführt. Studienziel war es, unterschiedliche Absetzstrategien bei Umstellung von diesen Antidepressiva auf Agomelatin zu untersuchen: abruptes Absetzen, schrittweises Absetzen über 1 Woche und schrittweises Absetzen über 2 Wochen.

Sowohl nach abruptem als auch bei ausschleichendem Absetzen der vorangegangenen Therapie traten Absetzsymptome auf. Diese Absetzsymptome können mit einem fehlenden frühen Ansprechen auf Agomelatin verwechselt werden.

Der Prozentsatz an Patienten mit zumindest einem Absetzsymptom eine Woche nach Behandlungsende mit SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im Vergleich zur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel (abruptes Absetzen): 56,1%, 62,6% bzw. 79,8%.

Pharmakokinetik

Absorption

Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (<5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die interindividuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Im therapeutischen Dosisbereich nimmt die systemische Agomelatin-Exposition proportional zur Dosis zu. Bei höherer Dosierung kommt es zu einer Sättigung des First-Pass-Effekts.

Die Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate werden durch Nahrungsaufnahme (normale oder auch stark fetthaltige Speisen) kaum verändert. Die Variabilität nimmt bei stark fetthaltigen Speisen zu.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.

Metabolismus

Nach oraler Einnahme wird Agomelatin schnell - hauptsächlich durch CYP1A2 in der Leber - metabolisiert. Die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls beteiligt, haben jedoch nur einen geringen Anteil am Metabolismus.

Die Hauptmetaboliten, hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin, sind nicht aktiv und werden rasch konjugiert und im Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend (zu 80%) über den Urin in Form von Metaboliten. Die Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin ist vernachlässigbar.

Die Kinetik ist nach wiederholter Einnahme unverändert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere C_max um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.

Ethnische Gruppen

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Agomelatin vor.

Präklinische Daten

Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Verabreichung hoher Dosen sedierende Effekte beobachtet.

Bei Nagern wurde ab einer Dosis von 125 mg/kg/Tag eine ausgeprägte Induktion von CYP2B sowie eine mässige Induktion von CYP1A und CYP3A festgestellt, während bei Affen die Induktion von CYP2B und CYP3A bei einer Dosis von 375 mg/kg/Tag gering war. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation wurde bei Nagern und Affen keine Hepatotoxizität beobachtet.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keinerlei Effekte von Agomelatin auf die Fertilität, die embryofetale Entwicklung sowie auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt.

Agomelatin geht in die Plazenta und die Föten trächtiger Ratten über.

Eine Reihe von in vitro- und in vivo-Standarduntersuchungen zur Genotoxizität ergab, dass Agomelatin kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.

In Karzinogenitätsstudien induzierte Agomelatin in einer Dosierung, die mindestens 110-mal höher war als die therapeutische Dosis, eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Die Lebertumore stehen höchstwahrscheinlich in Zusammenhang mit einer für Nager spezifischen Enzyminduktion. Die Häufigkeit von gutartigen Mammafibroadenomen bei Ratten nahm bei hohen Expositionen (60-fach höher als die therapeutische Dosis) zu, blieb jedoch im Rahmen der Kontrollen.

Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68004 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

Juli 2017

[Version 101 D]

Composizione

Principi attivi

Agomelatinum ut Agomelatinum-Acidum citricum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum silicificatum, mannitolum (E421), povidonum K30, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum tipo A, natrii stearylis fumaras, magnesii stearas, acidum stearicum.

Film di rivestimento: hypromellosum, macrogolum 6000, titanii dioxidum (E171), talcum, ferrum oxydatum flavum (E172).

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,2 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa rivestita con film di Agomelatin Mylan contiene 25 mg di agomelatina come agomelatina-acido citrico.

Compressa rivestita con film gialla, oblunga, biconvessa, lunga 9 mm, larga 4,5 mm.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di episodi di depressione negli adulti secondo ICD-10 (o una «Depressione maggiore» secondo DSM IV), seguito da una terapia di mantenimento di 6-12 mesi in pazienti la cui sintomatologia depressiva ha ben reagito all'uso dell'agomelatina nella fase acuta del trattamento.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata è di 25 mg, una volta al giorno da assumere la sera. Dopo due settimane di trattamento, se non vi è alcun miglioramento dei sintomi, tenendo conto dei possibili rischi la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno, ovvero due compresse da 25 mg prese la sera e corrispondenti anche alla dose massima.

La decisione di aumentare la dose deve essere valutata alla luce di un rischio più alto di aumento delle transaminasi. Ogni incremento della dose a 50 mg deve essere fatto sulla base del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente, rispettando rigorosamente le indicazioni per il controllo della funzionalità epatica.

Dosi quotidiane superiori a 50 mg non sono state studiate e quindi non devono essere utilizzate.

Il trattamento non deve essere iniziato se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a test della funzionalità epatica: un prelievo di sangue di riferimento prima della prima assunzione e controlli ad intervalli che variano da 14 giorni a un mese nei primi 6 mesi dopo l'inizio della terapia ed anche in seguito, quando clinicamente indicato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento deve essere interrotto se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Quando si aumenta il dosaggio, i test di funzionalità epatica devono essere nuovamente eseguiti con la stessa frequenza dell'inizio del trattamento.

I pazienti depressi devono essere trattati per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurarsi che non presentino più sintomi.

La compresse Agomelatin Mylan possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Cambiamento della terapia da un antidepressivo SSRI/SNRI ad agomelatina

I pazienti possono presentare sintomi da sospensione dopo l'interruzione di un antidepressivo SSRI/SNRI. Per le modalità di interruzione del trattamento, al fine di evitare i sintomi da sospensione, si devono consultare le Informazioni professionali del SSRI/SNRI con cui il paziente è in trattamento. L'agomelatina può essere iniziata immediatamente mentre si riduce il dosaggio del SSRI/SNRI (vedere «Proprietà/effetti»).

Popolazioni speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Agomelatin Mylan nei bambini di età uguale o superiore ai 2 anni e negli adolescenti per il trattamento degli episodi di depressione maggiore non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Agomelatin Mylan dalla nascita ai 2 anni per il trattamento degli episodi di depressione maggiore.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza dell'agomelatina (dose da 25 a 50 mg/giorno) sono state dimostrate nei pazienti anziani depressi (di età < 75 anni). Non vi sono effetti documentati in pazienti di età ≥75 (vedere «Proprietà/effetti»).

Pertanto, l'agomelatina non deve essere usata da pazienti in questo gruppo di età (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non è richiesto alcun adattamento della dose in relazione all'età (pazienti di < 75 età) (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Non sono state osservate variazioni rilevanti nei parametri di farmacocinetica dell'agomelatina nei pazienti con insufficienza renale grave. Tuttavia, sono disponibili soltanto limitati dati clinici sull'uso dell'agomelatina in pazienti depressi con compromissione renale grave o moderata. Pertanto, Agomelatin Mylan deve essere prescritto con cautela a questi pazienti.

Pazienti con compromissione epatica

Agomelatin Mylan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Interruzione del trattamento

In caso di interruzione del trattamento non è necessaria una riduzione progressiva della dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Compromissione epatica (ad esempio, cirrosi o epatopatia in atto) o transaminasi che superano di 3 volte il limite superiore della norma (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina, ciprofloxacina) (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Necessità di controllare la funzionalità epatica

In pazienti trattati con l'agomelatina sono stati riportati, nell'esperienza post-marketing, casi di danno epatico, inclusi insufficienza epatica (sono stati riportati eccezionalmente alcuni casi con esito fatale o trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio epatico) e aumenti degli enzimi epatici di 10 volte superiori al limite superiore di normalità, epatite e ittero (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte di essi si sono verificati durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è essenzialmente epatocellulare.

Si deve prestare cautela prima di iniziare il trattamento e deve essere effettuata una stretta sorveglianza durante l'intero periodo di trattamento in tutti i pazienti, specialmente se sono presenti fattori di rischio di danno epatico o se sono somministrati contemporaneamente medicamenti associati a rischio di danno epatico.

Prima di iniziare il trattamento

Nei pazienti con fattori di rischio di danno epatico come ad esempio obesità, sovrappeso, steatosi epatica non alcolica, diabete, abuso di alcolici e/o notevole assunzione di alcolici o nei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti con medicinali associati al rischio di danno epatico, il trattamento con Agomelatin Mylan deve essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Prima di iniziare il trattamento tutti i pazienti devono essere sottoposti a controlli delle transaminasi. Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con valori basali di ALT e/o AST > 3 volte il limite superiore della norma (vedere «Controindicazioni»). Si deve usare cautela quando Agomelatin Mylan è somministrato a pazienti che presentano transaminasi elevate prima del trattamento (> del limite superiore del range normale e ≤3 volte il limite superiore del range normale). I test di laboratorio in questo caso devono essere eseguiti nelle prime tre settimane del trattamento, in aggiunta agli altri intervalli di controllo già raccomandati (vedere sotto).

Durante il periodo di trattamento

Il trattamento con Agomelatin Mylan deve essere interrotto immediatamente, se:

• il paziente sviluppa sintomi o segni di potenziale danno epatico (come ad esempio urine scure, feci di colore chiaro, ingiallimento della pelle/occhi, dolore nella regione superiore destra dell'addome, senso di prolungata e inspiegabile stanchezza di nuova insorgenza.
• L'aumento delle transaminasi supera di 3 volte il limite superiore della norma.

A seguito dell'interruzione della terapia con Agomelatin Mylan i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti fino a che i livelli di transaminasi rientrino nella norma.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Agomelatin Mylan non è raccomandato nel trattamento della depressione in pazienti di età inferiore ai 18 anni in quanto la sicurezza e l'efficacia dell'agomelatina non sono state valutate in questo gruppo di età. In studi clinici su bambini e adolescenti trattati con altri antidepressivi sono stati osservati più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo comportamenti suicidari (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria), ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira).

Pazienti anziani

Non vi sono effetti documentati dell'agomelatina in pazienti di età ≥75 anni. Pertanto, l'agomelatina non deve essere usata da pazienti in questo gruppo di età (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uso in pazienti anziani affetti da demenza

Agomelatin Mylan non deve essere usato per il trattamento di episodi di depressione in pazienti anziani affetti da demenza, poiché in questi pazienti la sicurezza e l'efficacia dell'agomelatina non sono state valutate.

Disturbo bipolare/mania/ipomania

L'uso dell'agomelatina non è stato valutato in modo sistematico in pazienti affetti da disturbo bipolare, ovvero pazienti con una anamnesi di mania o ipomania. Pertanto, Agomelatin Mylan deve essere utilizzato solo con la massima cautela in pazienti con anamnesi di disturbo bipolare, mania o ipomania (vedere «Effetti indesiderati»). Inoltre, un episodio depressivo può essere un primo segno di un disturbo bipolare. In generale si ritiene che il trattamento di un episodio di questo tipo con un antidepressivo in monoterapia possa aumentare la probabilità di episodi maniacali/misti in pazienti con un elevato rischio di disturbo bipolare.

Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa sintomi maniacali.

Suicidio/ideazione suicidaria

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio aumentato persiste fino a che non si verifica una remissione significativa dei sintomi. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. L'esperienza clinica acquisita ad oggi mostra che il rischio di suicidio può aumentare all'inizio di un trattamento.

Pazienti con anamnesi di comportamenti suicidari, o che hanno manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono noti per essere a rischio più elevato di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio. Pertanto, devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi di studi clinici controllati con placebo condotti con medicamenti antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

Il trattamento farmacologico deve essere associato ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare quelli ad alto rischio suicidario, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, la comparsa di comportamenti o pensieri suicidari e insoliti cambiamenti nel comportamento e devono consultare immediatamente un medico qualora questi sintomi si manifestino.

Per ridurre il più possibile il rischio di un sovradosaggio intenzionale, all'inizio della terapia deve essere prescritta la confezione più piccola.

Associazione con inibitori del CYP1A2 (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»)

L'utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP1A2 è controindicato (fluvoxamina, ciprofloxacina). L'utilizzo concomitante di Agomelatin Mylan e di inibitori moderati del CYP1A2 (ad es. propranololo, enoxacina) richiede cautela, poiché ciò può comportare un aumento dell'esposizione all'agomelatina.

Fertilità

Studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno mostrato effetti dell'agomelatina sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Possibili effetti di altri medicamenti sull'agomelatina

L'agomelatina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e dal CYP2C9/2C19 (10%). Medicamenti che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell'agomelatina.

La fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2 e moderato inibitore del CYP2C9, inibisce marcatamente il metabolismo dell'agomelatina, dando luogo ad un incremento di 60 volte (da 12 a 412 volte) dell'esposizione all'agomelatina. Pertanto è controindicata la co-somministrazione di Agomelatin Mylan con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina, ciprofloxacina).

L'associazione di agomelatina con estrogeni (moderati inibitori del CYP1A2) comporta un aumento di diverse volte dell'esposizione all'agomelatina. Anche se non sono state riscontrate evidenze specifiche collegate alla mancanza di sicurezza negli 800 pazienti trattati in associazione con estrogeni, occorre prestare cautela quando si utilizza l'agomelatina con altri moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, enoxacina) fino a che non si avranno più dati a disposizione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La rifampicina, un induttore di tutti e tre i citocromi coinvolti nel metabolismo dell'agomelatina, può diminuire la biodisponibilità dell'agomelatina.

Possibili effetti dell'agomelatina su altri medicamenti

In vivo l'agomelatina non induce gli isoenzimi CYP450. L'agomelatina non inibisce né il CYP1A2 in vivo né il CYP450 in vitro. Pertanto, l'agomelatina non modifica l'esposizione a medicinali metabolizzati dal citocromo P450.

Medicamenti fortemente legati a proteine plasmatiche

L'agomelatina non modifica la concentrazione libera di medicamenti fortemente legati a proteine plasmatiche o viceversa.

Altri medicamenti

Negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con medicamenti che potrebbero essere prescritti in concomitanza con l'agomelatina ai pazienti target: benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.

Alcool

L'assunzione concomitante di Agomelatin Mylan e alcool non è raccomandata.

Fumo

Il fumo è accompagnato da un aumento dell'attività del CYP1A2 e può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'agomelatina. Di ciò occorre tenere conto in caso pazienti fumatori, soprattutto di accaniti fumatori (> 15 sigarette/giorno) e in particolare anche in caso di cambio delle abitudini al fumo.

Terapia elettroconvulsivante (ECT)

Non vi è esperienza sull'uso combinato di agomelatina con ECT. Gli studi su animali non hanno mostrato proprietà proconvulsivanti (vedere «Dati preclinici»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Ad oggi i dati relativi all'utilizzo di agomelatina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze). Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere «Dati preclinici»). L'utilizzo durante la gravidanza non è raccomandato.

Allattamento

Non è noto se l'agomelatina passi nel latte materno. L'agomelatina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti femmina che allattano. Non sono stati riscontrati possibili effetti dell'agomelatina sul bambino allattato. Se si ritiene che un trattamento con agomelatina sia necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Comunque, considerando che i capogiri e la sonnolenza sono effetti collaterali comuni, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione alla loro capacità di guidare o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, oltre 8000 pazienti depressi hanno ricevuto agomelatina. Gli effetti collaterali sono stati solitamente lievi o moderati e si sono verificati durante le prime due settimane di trattamento. Gli effetti collaterali più comuni sono stati cefalea, nausea e capogiri. Questi effetti collaterali sono stati solitamente transitori e generalmente non hanno portato all'interruzione della terapia.

L'elenco seguente riporta gli effetti indesiderati, che sono stati osservati in studi controllati attivamente e con placebo.

Gli effetti indesiderati sono indicati in base alle seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze non sono state corrette per il placebo.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, sogni anormali*.

Non comune: comportamenti o pensieri suicidari (vedere «Avvertenza e misure precauzionali»), agitazione e sintomi correlati* (come irritabilità e irrequietezza), aggressività*, incubi*, confusione, mania/ipomania* (questi sintomi possono essere imputabili anche alla patologia di base (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)).

Raro: allucinazioni*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: mal di testa.

Comune: capogiri, sonnolenza, insonnia.

Non comune: emicrania, parestesia, sindrome della gambe senza riposo*.

Raro: acatisia*.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito*.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, costipazione, dolore addominale, vomito*.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di ALAT e/o ASAT (negli studi clinici è stato osservato un aumento > 3 volte il limite superiore del range di normalità nell'1,4% dei pazienti trattati con agomelatina 25 mg/giorno e nel 2,5% dei pazienti trattati con agomelatina 50 mg/giorno vs. lo 0,6% di quelli trattati con placebo).

Non comune: aumento delle γ-GT* (gammaglutamiltransferasi) (> 3 volte il limite superiore del range di normalità).

Raro: epatite, aumento della fosfatasi alcalina* (> 3 volte il limite superiore del range di normalità), Insufficienza epatica*⁽¹⁾, ittero*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: iperidrosi, eczema, prurito*, orticaria*.

Raro: rash eritematoso, edema facciale e angioedema*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alla schiena.

Patologie renali e urinarie

Raro: ritenzione urinaria.

Patologie sistemiche

Comune: affaticamento.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso*.

Non comune: diminuzione di peso*.

* Effetti indesiderati riportati dopo l'immissione sul mercato e per i quali la frequenza è stata stimata sulla base dei dati degli studi clinici.

⁽¹⁾ Sono stati riportati eccezionalmente alcuni casi con esito fatale o trapianto di fegato in pazienti con fattori di rischio di danno epatico.

Notifica degli effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

L'esperienza relativa al sovradosaggio di agomelatina è limitata. L'esperienza con agomelatina in sovradosaggio ha mostrato che sono stati riportati epigastralgia, sonnolenza, affaticamento, agitazione, ansia, tensione, vertigini, cianosi e malessere. Una persona che ha ingerito 2450 mg di agomelatina è guarita spontaneamente senza anomalie cardiovascolari e biologiche.

Trattamento

Non vi sono antidoti specifici noti per l'agomelatina. La gestione del sovradosaggio deve consistere nel trattamento dei sintomi clinici e monitoraggio di routine. Si raccomanda ulteriore monitoraggio in ambiente specialistico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06AX22

Meccanismo d'azione

L'agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT₁ e MT₂) e un antagonista dei recettori 5-HT_2C. Studi di legame indicano che l'agomelatina non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine e non ha alcuna affinità per i recettori α, β adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici.

L'agomelatina risincronizza i ritmi circadiani nei modelli animali.

L'agomelatina aumenta il rilascio di noradrenalina e dopamina in particolare nella corteccia frontale e non ha influenza sui livelli extracellulari di serotonina.

Farmacodinamica

L'agomelatina ha mostrato un effetto antidepressivo in modelli animali di depressione (learned helplessness test, despair test, chronic mild stress) nonché in modelli connessi a stress e ansia.

Nell'uomo, l'agomelatina ha influenza sullo spostamento di fase; induce un avanzamento di fase del sonno, della diminuzione della temperatura corporea e dell'inizio della produzione di melatonina.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di agomelatina negli episodi di depressione (depressione maggiore) sono state studiate in un programma clinico comprendente 7900 pazienti trattati con agomelatina.

Sono stati effettuati dieci studi controllati verso placebo per studiare l'efficacia a breve termine dell'agomelatina in caso di episodi di depressione maggiore negli adulti, a dose fissa e/o con aumento della dose. Al termine del trattamento (oltre 6 o 8 settimane) è stata dimostrata un'efficacia significativa di agomelatina 25-50 mg in sei su dieci degli studi condotti in doppio cieco, controllati verso placebo. L'endpoint primario è stato il cambiamento del punteggio HAMD-17 dalla linea di base. L'agomelatina non si è differenziata dal placebo in due studi in cui i controlli attivi, paroxetina o fluoxetina, erano superiori al placebo. L'agomelatina non è stata confrontata direttamente con paroxetina e fluoxetina in quanto questi farmaci di confronto sono stati aggiunti per assicurare la sensibilità al test. In altri due studi non è stato possibile ricavare alcuna conclusione in quanto i due controlli attivi, paroxetina o fluoxetina, non si sono differenziati dal placebo. Comunque, in questi studi non è stato possibile aumentare la dose iniziale né di agomelatina, né di paroxetina né di fluoxetina, anche se la risposta non era sufficiente.

L'efficacia è stata osservata anche in un sottogruppo di pazienti affetti da depressione grave (punteggio iniziale HAM-D ≥25) negli studi positivi controllati verso placebo.

Le percentuali di risposta erano, dal punto di vista statistico, significativamente più elevate con agomelatina rispetto al placebo.

La superiorità (2 studi) o la non-inferiorità (4 studi) sono state dimostrate in 6 dei 7 studi di efficacia condotti in popolazioni eterogenee di pazienti adulti depressi verso SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). L'effetto antidepressivo è stato valutato con il punteggio HAMD-17, usato come endpoint primario o secondario.

Il mantenimento dell'efficacia antidepressiva è stato dimostrato in uno dei due studi sulla prevenzione delle ricadute. I pazienti che rispondevano a 8/10 settimane di trattamento acuto con 25-50 mg di agomelatina (una volta al giorno, open-label) sono stati randomizzati a 25-50 mg di agomelatina una volta al giorno oppure al placebo per ulteriori 6 mesi. La somministrazione di agomelatina 25-50 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p=0,0001) sull'outcome primario (prevenzione di ricadute depressive), valutato come tempo alla ricaduta. L'incidenza di ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco era rispettivamente del 22% per l'agomelatina e del 47% per il placebo.

Nei pazienti depressi, il trattamento con agomelatina 25 mg ha aumentato la «Slow Wave Sleep» senza modificare la quantità di sonno REM (Rapid Eye Movement) o la latenza del sonno REM. L'agomelatina 25 mg ha anche indotto un anticipo dell'inizio del sonno e una riduzione del tempo alla frequenza cardiaca minima.

Un'analisi combinata di diversi studi utilizzando Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ha dimostrato che l'agomelatina non è associata a disfunzione sessuale.

In uno studio messo a punto per valutare i sintomi da interruzione del trattamento mediante la Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) check-list in pazienti che avevano raggiunto la remissione dalla depressione, l'agomelatina non ha indotto sindrome da interruzione in seguito a improvvisa cessazione del trattamento.

L'agomelatina non ha potenziale di abuso, come valutato in studi condotti su volontari sani utilizzando una specifica scala analogica visiva o con l'Addiction Research Center Inventory (ARCI) a 49 voci.

Uno studio controllato verso placebo di 8 settimane condotto con agomelatina (25-50 mg) in pazienti anziani (≥65 anni), ha dimostrato una differenza statisticamente significativa sull'endpoint primario della HAM-D total score (p=0,013) e sulla percentuale di responder (differenza rispetto al placebo del 21%, p=0,004). Nei pazienti molto anziani (≥75 anni) non è stato osservato alcun miglioramento. La tollerabilità nei pazienti anziani è comparabile con quella osservata nei giovani adulti.

È stato condotto uno studio specifico sulla sicurezza, controllato, di 3 settimane, in pazienti con episodi di disturbo depressivo maggiore e con un miglioramento insufficiente in corso di trattamento con paroxetina (un SSRI) o venlafaxina (un SNRI). L'obiettivo dello studio era quello di valutare diverse strategie di interruzione quando il trattamento veniva cambiato da questi antidepressivi ad agomelatina: interruzione brusca, interruzione graduale in 1 settimana e interruzione graduale in 2 settimane.

I sintomi da sospensione insorgevano sia dopo interruzione brusca sia con interruzione graduale del precedente trattamento. Questi sintomi da interruzione possono essere confusi con una mancanza di risposta precoce all'agomelatina.

La percentuale dei pazienti con almeno un sintomo da sospensione una settimana dopo l'interruzione del trattamento con SSRI/SNRI è risultata più bassa nel gruppo a lunga riduzione del dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 2 settimane) che nel gruppo a breve riduzione del dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 1 settimana) e nel gruppo a sostituzione immediata del principio attivo (interruzione brusca): rispettivamente 56,1%, 62,6% e 79,8%.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'agomelatina viene assorbita bene e rapidamente (≥80%) dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è bassa (< 5% alla dose orale terapeutica) e la variabilità interindividuale è sostanziale. La biodisponibilità è più alta nelle donne in confronto agli uomini. La biodisponibilità è aumentata dall'assunzione di contraccettivi orali e diminuita dal fumo. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto entro 1-2 ore dall'assunzione.

L'esposizione sistemica ad agomelatina nella gamma delle dosi terapeutiche aumenta proporzionalmente con la dose. Con le dosi più alte vi è una saturazione dell'effetto di primo passaggio.

L'assunzione di cibo (un pasto standard o un pasto ricco di grassi) non modifica la biodisponibilità o la velocità di assorbimento. La variabilità è aumentata dai cibi ricchi di grassi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 35 l e il legame con le proteine plasmatiche è del 95%, indipendentemente dalla concentrazione, e non si modifica con l'età e nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, la frazione libera è raddoppiata nei pazienti con compromissione epatica.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, l'agomelatina viene rapidamente metabolizzata principalmente dal citocromo epatico CYP1A2. Anche gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19 sono coinvolti nel metabolismo, anche se solo in minima parte.

I metaboliti principali, agomelatina idrossilata e demetilata, non sono attivi e sono rapidamente coniugati ed eliminati nell'urina.

Eliminazione

L'eliminazione è rapida. L'emivita media plasmatica è tra 1 e 2 ore. La clearance è alta (circa 1100 ml/min) ed essenzialmente metabolica.

L'escrezione è principalmente urinaria (80%) ed è costituita dai metaboliti. L'escrezione del principio attivo immodificato nelle urine è trascurabile.

La cinetica non è modificata dopo somministrazione ripetuta.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con insufficienza renale

Non sono state osservate alterazioni significative dei parametri farmacocinetici in pazienti con insufficienza renale grave (n=8, dose singola di 25 mg). Tuttavia, occorre prestare cautela in pazienti con insufficienza renale grave o moderata poiché per questi pazienti sono disponibili soltanto dati clinici limitati (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti con compromissione epatica

In uno studio specifico condotto su pazienti cirrotici con compromissione epatica cronica lieve (Child-Pugh tipo A) o moderata (Child-Pugh tipo B), l'esposizione ad agomelatina 25 mg è risultata notevolmente aumentata (rispettivamente 70 e 140 volte) rispetto ai volontari abbinati (per età, peso e abitudine al fumo) senza compromissione epatica (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze misure precauzionali»).

Pazienti anziani

In studi farmacocinetici nei pazienti anziani (≥65 anni), è stato dimostrato che ad una dose di 25 mg i valori della AUC mediana e della C_max mediana erano circa 4 volte e 13 volte più alti nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Il numero totale di pazienti che hanno ricevuto 50 mg è troppo basso per trarre conclusioni in merito. Non è richiesto un adattamento della dose nei pazienti anziani.

Gruppi etnici

Non sono disponibili dati sull'influenza della razza sulla farmacocinetica dell'agomelatina.

Dati preclinici

Ad alte dosi, in topi, ratti e scimmie sono stati osservati effetti sedativi dopo somministrazione singola e ripetuta.

Nei roditori è stata riscontrata una marcata induzione di CYP2B e una moderata induzione di CYP1A e CYP3A a partire da una dose di 125 mg/kg/giorno, mentre nelle scimmie l'induzione era lieve per CYP2B e CYP3A a una dose di 375 mg/kg/giorno. Negli studi di tossicità con dosi ripetute in roditori e scimmie non è stata osservata epatotossicità.

Studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno mostrato effetti di agomelatina sulla fertilità, sullo sviluppo embrio/fetale e sullo sviluppo pre- e postnatale.

L'agomelatina passa nella placenta e nei feti di ratti femmina gravide.

Una serie di saggi standard di genotossicità in vitro e in vivo ha dimostrato l'assenza di potenziale mutagenico o clastogenico dell'agomelatina.

In studi di cancerogenicità l'agomelatina ha indotto un aumento dell'incidenza di tumori epatici nei ratti e nei topi, a dosi almeno 110 volte più alte rispetto alla dose terapeutica. I tumori epatici sono molto probabilmente collegati all'induzione enzimatica specifica dei roditori. La frequenza osservata di fibroadenomi mammari benigni nel ratto è aumentata ad alti dosaggi (60 volte la dose terapeutica), ma rimane nel range dei valori di controllo.

Gli studi di sicurezza farmacologica non hanno mostrato effetti di agomelatina su correnti hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sui potenziali d'azione di cellule di Purkinje di cane. L'agomelatina non ha mostrato proprietà proconvulsivanti dopo somministrazione intraperitoneale fino a 128 mg/kg in topi e ratti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68004 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stato dell'informazione

Luglio 2017

[Version 101 I]

Composition

Principes actifs

Agomelatinum ut Agomelatinum-Acidum citricum.

Excipients

Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum silicificatum, mannitolum (E421), povidonum K30, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum type A, natrii stearylis fumaras, magnesii stearas, acidum stearicum.

Enrobage du comprimé: Hypromellosum, macrogolum 6000, titanii dioxidum (E171), talcum, ferrum oxydatum flavum (E172).

Chaque comprimé pelliculé contient 0,2 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé d'Agomelatin Mylan contient 25 mg d'agomélatine sous forme d'agomélatine-acide citrique.

Comprimés pelliculés de forme oblongue, de couleur jaune, biconvexes, de 9 mm de longueur et de 4,5 mm de largeur.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour, le soir. En l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.

La décision d'augmenter la dose doit être appréciée en tenant compte d'un risque plus élevé d'augmentation des transaminases. L'augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de la fonction hépatique.

Des doses quotidiennes supérieures à 50 mg n'ont pas été étudiées et ne doivent pas être utilisées.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients: pratiquer un prélèvement de référence avant la première prise puis des contrôles tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement doit être arrêté si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). En cas d'augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement.

Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin de s'assurer de la disparition des symptômes.

Les comprimés d'Agomelatin Mylan peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Passage d'un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN à l'agomélatine

Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l'arrêt d'un traitement antidépresseur par ISRS ou IRSN. Afin d'éviter ces symptômes, l'information professionnelle de l'ISRS/IRSN en cours doit être consultée pour connaître les modalités d'arrêt de traitement. Le traitement par l'agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en diminuant progressivement la posologie de l'ISRS/IRSN (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Populations particulières de patients

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Agomelatin Mylan n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation d'Agomelatin Mylan n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Patients âgés

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (<75 ans). Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés de 75 ans et plus (voir «Propriétés/Effets»).

Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge (chez les patients <75 ans) n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques de l'agomélatine n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'agomélatine chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés et présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, Agomelatin Mylan doit être prescrit avec précaution dans cette population.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Agomelatin Mylan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Arrêt du traitement

L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine): voir rubrique «Interactions».

Mises en garde et précautions

Nécessité du suivi de la fonction hépatique

Des cas d'atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (peu de cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des cas d'hépatite et d'ictère ont été rapportés chez des patients traités par l'agomélatine depuis sa commercialisation (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire.

Des précautions doivent être prises avant l'instauration du traitement. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive tout au long de leur traitement, et plus particulièrement ceux présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique ou recevant un traitement concomitant exposant à un risque d'atteinte hépatique.

Avant de commencer le traitement

Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Agomelatin Mylan ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique «Contre-indications»). Agomelatin Mylan doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).

Pendant le traitement

Agomelatin Mylan doit être arrêté immédiatement si:

• Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, apparition d'une fatigue prolongée inexpliquée).
• L'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.

Après l'arrêt du traitement, le contrôle de la fonction hépatique devra être répété jusqu'à un retour aux valeurs normales des transaminases.

Chez l'enfant et l'adolescent

Agomelatin Mylan ne doit pas être utilisé dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.

Patients âgés

L'effet de l'agomélatine chez les patients âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Chez le sujet âgé atteint de démence

Agomelatin Mylan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies chez ces patients.

Trouble bipolaire/Manie/Hypomanie

L'utilisation de l'agomélatine chez les patients avec une dépression bipolaire c'est-à-dire chez les patients présentant une manie/hypomanie dans le passé n'a pas été systématiquement étudiée. Agomelatin Mylan doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant un trouble bipolaire, une manie ou une hypomanie dans leur anamnèse (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est possible qu'un épisode dépressif soit un premier signe d'un trouble bipolaire. Généralement on part du principe que le traitement d'un tel épisode par un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients avec un risque de trouble bipolaire.

Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes maniaques.

Suicide/idées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter au début d'un traitement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à risque devra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition de comportement ou d'idées suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Pour maintenir faible le risque d'un surdosage intentionnel, le conditionnement le plus petit devrait être prescrit au début du traitement.

Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»)

L'association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée (fluvoxamine, ciprofloxacine). Agomelatin Mylan doit être prescrit avec précaution en cas d'association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine); il peut en résulter une augmentation de l'exposition plasmatique à l'agomélatine.

Fertilité

Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influence d'autres substances sur l'agomélatine

L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité de l'agomélatine.

La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412). Par conséquent, l'utilisation concomitante d'Agomelatin Mylan et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.

L'association de l'agomélatine avec les œstrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des œstrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans le métabolisme de l'agomélatine, peut diminuer la biodisponibilité de l'agomélatine.

Influence de l'agomélatine sur d'autres substances

In vivo, l'agomélatine n'a pas d'effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L'agomélatine n'inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition des médicaments métabolisés par les CYP450.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

L'agomélatine ne modifie pas les concentrations de la fraction libre des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques ou vice versa.

Autres médicaments

Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec l'agomélatine dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I: benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par Agomelatin Mylan.

Tabagisme

Le tabagisme est accompagné d'une augmentation de l'activité des CYP1A2 ce qui peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique en agomélatine. Cela doit être pris en compte chez les fumeurs, particulièrement chez les gros fumeurs (>15 cigarettes/jour) et en particulier aussi lors des changements d'habitudes de consommation de tabac.

Electroconvulsivothérapie (ECT)

Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique «Données précliniques»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Allaitement

Le passage de l'agomélatine dans le lait maternel humain est inconnu. L'agomélatine ou ses métabolites passent dans le lait chez la rate. Des effets éventuels de l'agomélatine sur le nourrisson allaité n'ont pas été établis. Si un traitement par l'agomélatine s'avère nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, les sensations vertigineuses et la somnolence étant des effets indésirables fréquents, les patients doivent être mis en garde en cas de conduite de véhicules et d'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, plus de 8000 patients déprimés ont été traités par l'agomélatine. Les effets indésirables sont généralement d'intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des deux premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nausées et des sensations vertigineuses. Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du traitement.

La liste ci-dessous représente les effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo et versus comparateurs actifs.

Ces effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1'000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences n'ont pas été corrigées pour tenir compte d'un effet placebo.

Affections psychiatriques

Fréquents: anxiété, rêves anormaux*.

Occasionnels: idées ou comportements suicidaires (voir «Mises en garde et précautions»), agitation et symptômes apparentés* (tels qu'irritabilité et nervosité), agressivité*, cauchemars*, confusion, manie/hypomanie* (ces symptômes peuvent également résulter de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»)).

Rares: hallucinations*.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée.

Fréquents: sensation vertigineuse, somnolence, insomnie.

Occasionnels: migraine, paresthésie, syndrome des jambes sans repos*.

Rares: akathisie*.

Affections oculaires

Occasionnel: vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes*.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausée, diarrhée, constipation, douleur abdominale, vomissements*.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: ALAT et/ou ASAT augmentées (dans les études cliniques, des augmentations >3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALAT et/ou les ASAT ont été observées chez 1,4 % des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2,5 % avec agomélatine 50 mg/jour versus 0,6 % avec placebo).

Occasionnels: gamma-glutamyltransférases (GGT) augmentées* (>3 fois la limite supérieure des valeurs normales).

Rares: hépatite, phosphatases alcalines augmentées* (>3 fois la limite supérieure des valeurs normales), insuffisance hépatique*⁽¹⁾, ictère*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: hyperhidrose, eczéma, prurit*, urticaire*.

Rares: rash érythémateux, œdème de la face et angio-œdème*.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: douleur dorsale.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: rétention urinaire.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue.

Investigations

Fréquent: prise de poids*.

Occasionnels: perte de poids*.

* Effets indésirables rapportés après la commercialisation et pour lesquels la fréquence est estimée à partir des données des essais cliniques.

⁽¹⁾ Peu de cas ayant entrainé une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques ont été exceptionnellement rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Les données concernant le surdosage avec l'agomélatine sont limitées. Les signes et symptômes de surdosage ont été limités et comprenaient la survenue d'épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d'agitation, d'anxiété, de tension, de sensations vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d'agomélatine, s'est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.

Traitement

Aucun antidote spécifique à l'agomélatine n'est connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis en place. Un suivi médical dans un milieu spécialisé est recommandé.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06AX22

Mécanisme d'action

L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT1 et MT2) et un antagoniste des récepteurs 5HT2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.

L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux.

L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.

Pharmacodynamique

L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles de stress et d'anxiété.

Chez l'homme, l'agomélatine a une influence sur la synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase; il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine dans les épisodes dépressifs (dépression majeure) ont été étudiées dans un programme d'étude clinique incluant 7900 patients traités par l'agomélatine.

Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de l'agomélatine à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.

Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥25) dans les études positives contrôlées versus placebo.

Les taux de réponse avec l'agomélatine ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.

La supériorité (2 études) ou la non-infériorité (4 essais) a été démontrée dans six des sept essais d'efficacité dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés versus SSRI/SNRI (sertraline, escitalopram, fluoxétine, venlafaxine ou duloxétine). L'efficacité antidépressive a été évaluée avec le score d'HAM-D17 comme critère principal ou secondaire.

Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une des deux études de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement «en ouvert» par l'agomélatine à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par l'agomélatine (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire: prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22 % sous agomélatine et 47 % sous placebo.

Chez les patients déprimés, le traitement par l'agomélatine 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM: Rapid Eye Movement). L'agomélatine 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.

Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que l'agomélatine n'était pas associée à des troubles de la fonction sexuelle.

Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, l'agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.

L'agomélatine n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.

L'efficacité de l'agomélatine (25 à 50 mg) chez des patients âgés (≥65 ans) a été démontrée dans une étude spécifique contrôlée versus placebo d'une durée de 8 semaines, avec une différence statistiquement significative sur le critère principal du score total de HAM-D (p=0,013) et sur le taux de répondeurs (différence versus placebo de 21 %, p=0.,004). Chez les patients très âgés (≥75 ans) aucune amélioration n'a pu être observée. La tolérance de l'agomélatine chez les patients âgés est comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.

Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines.

Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.

Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage une semaine après l'arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, était plus faible chez les patients dont la posologie avait été diminuée sur une période longue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement par ISRS ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuée sur une période plus courte (diminution progressive sur une semaine du précédent traitement par ISRS ou IRSN) ainsi qu'aux patients avec un changement brutal de principe actif (arrêt brutal), soit respectivement: 56,1 %, 62,6 % et 79,8 %.

Pharmacocinétique

Absorption

L'agomélatine est rapidement et bien (≥80 %) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (<5 %) à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.

Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique à l'agomélatine augmente proportionnellement à la dose. Aux doses plus élevées, une saturation de l'effet de premier passage hépatique est observée.

La prise alimentaire (repas standard ou riche en graisses) modifie à peine la biodisponibilité et le taux d'absorption. La variabilité de l'exposition est augmentée avec une alimentation riche en graisses.

Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95 % quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Métabolisme

Après administration orale, l'agomélatine est rapidement métabolisée principalement par le CYP1A2 hépatique et pour une faible part par les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19.

Les principaux métabolites (agomélatine hydroxylée et déméthylée) ne sont pas actifs et sont rapidement conjugués et éliminés dans les urines.

Élimination

L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1100 ml/min) et essentiellement métabolique. L'excrétion se fait principalement par voie urinaire (80%) et sous forme de métabolites. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est négligeable.

La cinétique n'est pas modifiée après administration répétée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l'agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥65 ans), les ASC et C_max moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Groupes ethniques

Il n'y a pas de données disponibles évaluant l'influence de la race sur la pharmacocinétique de l'agomélatine.

Données précliniques

Chez la souris, le rat et le singe, des effets sédatifs ont été observés après administration unique et répétée à doses élevées.

Chez les rongeurs, une induction marquée du CYP2B et modérée des CYP1A et CYP3A a été observée à partir de 125 mg/kg/jour alors que, chez le singe, l'induction des cytochromes CYP2B et CYP3A a été faible à 375 mg/kg/jour. Aucune hépatotoxicité n'a été observée chez les rongeurs ou le singe dans les études de toxicité à doses répétées.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryofœtal et le développement pré et post-natal.

L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fœtus de rates gravides.

Les tests standards de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène ni clastogène de l'agomélatine.

Dans les études de cancérogenèse, l'agomélatine a induit une augmentation de l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat et la souris à des doses au moins 110 fois supérieures à la dose thérapeutique. Les tumeurs hépatiques sont très probablement liées à une induction enzymatique spécifique aux rongeurs. La fréquence des fibro-adénomes mammaires bénins observés chez le rat a été augmentée aux expositions élevées (60 fois la dose thérapeutique) mais est restée dans l'ordre de grandeur de celle des témoins.

Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68004 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Juillet 2017

[Version 101 F]