Анексат раствор для инъекций 0,5 мг / 5 мл 5 ампул по 5 мл

Активные ингредиенты

Флумазенил

Вспомогательные вещества

Натрия эдетат, уксусная кислота, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

1 ампула раствора для инъекций Анексат 0,5 мг/5 мл содержит натрия 18,4 мг.

Лекарственная форма и количество действующего вещества в единице

Раствор для инъекций с флумазенилом 0,1 мг на 1 мл.

Показания/применение

Анексат показан для купирования центрального депрессивного действия бензодиазепинов. Поэтому его используют в анестезии и интенсивной терапии по следующим показаниям:

В наркозе

Прекращение анестезии, вызванной и поддерживаемой бензодиазепинами, у стационарных пациентов.

Отмена седативного эффекта, вызванного бензодиазепинами, в рамках кратких диагностических и терапевтических мероприятий у амбулаторных или стационарных больных.

В реанимации

Анексат предоставляет диагностическую информацию об отравлении бензодиазепинами или исключает его.

В качестве диагностической меры при потере сознания неизвестной причины, чтобы определить, задействованы ли бензодиазепины или другие препараты или имеется ли повреждение головного мозга.

В качестве специфической терапии для купирования центральных эффектов бензодиазепинов при передозировке препарата (для восстановления самостоятельного дыхания и сознания, чтобы не приходилось проводить интубацию или можно было экстубировать пациента).

Дозировка/Применение

Обычная дозировка

Анексат предназначен только для внутривенного применения и должен вводиться внутривенно анестезиологом или опытным врачом.

Для инфузий Анексат можно разводить в 5% растворе глюкозы (в воде), лактате Рингера и физиологических растворах.

Если Анексат был набран в шприц или разбавлен каким-либо из вышеперечисленных растворов, его следует выбросить через 24 часа.

Дозировку следует титровать в соответствии с желаемым эффектом.

Поскольку некоторые бензодиазепины могут действовать дольше, чем анексат, может потребоваться введение повторных доз Анексата, если седативный эффект возобновляется после пробуждения.

Препарат также можно применять в комплексе с другими реанимационными мероприятиями.

В наркозе

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,2 мг внутривенно и должна быть введена в течение 15 секунд. Если желаемый уровень сознания не достигается в течение 60 секунд после первого внутривенного введения, можно ввести вторую дозу 0,1 мг. Эту процедуру можно повторять по мере необходимости с интервалом в 60 секунд до достижения общей дозы 1 мг. Обычная доза находится в диапазоне от 0,3 до 0,6 мг.

В отделении интенсивной терапии

В качестве начальной дозы рекомендуется в/в 0,3 мг. Если желаемый уровень сознания не достигается в течение 60 секунд, Анексат можно вводить повторно до пробуждения пациента или до общей дозы 2 мг. Если сонливость повторяется, может быть полезна внутривенная инфузия в дозе 0,1–0,4 мг/час. Скорость инфузии следует подбирать индивидуально в соответствии с желаемым уровнем сознания.

В отделении интенсивной терапии медленное введение Анексата в индивидуальном титровании не должно вызывать синдрома отмены у пациентов, получавших бензодиазепины в высоких дозах и/или в течение длительного времени. При возникновении неожиданных признаков гиперстимуляции можно вводить 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама внутривенно, осторожно титруя в зависимости от реакции пациента.

Если сознание и дыхательная функция не улучшаются после повторного приема Анексата, следует предположить наличие иных этиологических факторов, помимо бензодиазепинов.

Специальные инструкции по дозировке

При использовании в анестезиологии по завершении хирургического вмешательства Анексат не следует вводить до тех пор, пока не прекратится действие периферических миорелаксантов.

Педиатрия

Чтобы отменить седативный эффект, вызванный бензодиазепинами, рекомендуемая начальная доза составляет 0,01 мг/кг массы тела (максимум 0,2 мг) внутривенно в течение 15 секунд. Если ответа нет в течение 45 секунд, дальнейшие дозы можно вводить с минутными интервалами. Общая доза не должна превышать 0,05 мг/кг массы тела или 1 мг.

Из-за ограниченного опыта Анексат следует применять с осторожностью в следующих случаях:

-Дети до 1 года для снятия седативных средств.

-Во всех педиатрических возрастных группах для устранения седативных свойств бензодиазепинов во время анестезии, лечения передозировки и реанимации.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку флумазенил преимущественно метаболизируется в печени, пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется осторожное титрование дозы (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Противопоказания

Анексат противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату.

Анексат противопоказан пациентам, получавшим бензодиазепины для лечения потенциально опасных для жизни состояний (например, для контроля внутричерепного давления после тяжелой черепно-мозговой травмы или эпилептического статуса).

Предупреждения и меры предосторожности

Применение Анексата не рекомендуется пациентам с эпилепсией, длительно принимающим бензодиазепины. Хотя Анексат оказывает слабое противосудорожное действие, он может вызывать судороги у больных эпилепсией вследствие внезапного подавления защитного действия агониста бензодиазепина.

При смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами токсичность антидепрессантов может маскироваться защитным эффектом бензодиазепинов. В случае появления вегетативных (антихолинергических), двигательных и сердечных признаков тяжелого отравления трициклическими/тетрациклическими препаратами действие бензодиазепина не следует купировать анексатом.

Пациентов, которые получали Анексат для устранения эффектов бензодиазепинов, следует контролировать на предмет повторной седации, угнетения дыхания и других остаточных эффектов бензодиазепинов в течение соответствующего периода времени в зависимости от дозы и продолжительности действия используемых бензодиазепинов. Поскольку действие бензодиазепинов может быть отсроченным или продленным у пациентов с основной печеночной недостаточностью, может потребоваться более длительный период наблюдения.

Если Анексат применяется вместе с миорелаксантами, его следует вводить только после полного купирования эффектов нервно-мышечной блокады.

Анексат следует применять с осторожностью у пациентов с травмой головы, получающих бензодиазепины, поскольку он может вызвать судороги или повлиять на мозговое кровообращение.

Анексат не рекомендуется для лечения зависимости от бензодиазепинов или для лечения длительного синдрома абстиненции бензодиазепинов.

Следует избегать быстрого введения Анексата пациентам, которые получали бензодиазепины в высоких дозах и/или в течение длительного периода времени непосредственно или за неделю до введения анексата, в противном случае возникнут симптомы отмены, такие как возбуждение, тревога, эмоциональная лабильность и легкая спутанность сознания. Могут возникнуть искажения восприятия (см. «Дозировка/Применение»).

Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозировки, что означает, что оно практически «не содержит натрия».

Взаимодействия

Анексат блокирует центрально-нервные эффекты бензодиазепинов посредством конкурентного взаимодействия на уровне рецепторов. Небензодиазепиновые агонисты, атакующие бензодиазепиновые рецепторы, такие как зопиклон, триазолопиридазины и другие, также блокируются Анексатом.

Особую осторожность следует соблюдать при применении Анексата при острых смешанных интоксикациях, поскольку после купирования эффекта бензодиазепина могут возникнуть токсические эффекты (например, судороги или сердечные аритмии) других препаратов, которые также принимались в передозировке (особенно циклических антидепрессантов). Анексат не влияет на фармакокинетику агонистов бензодиазепина, и наоборот.

Взаимодействие между алкоголем и флумазенилом не известно.

Беременность/кормление грудью

беременность

Хотя исследования на животных, получавших высокие дозы анексата, не выявили признаков тератогенности, контролируемых исследований на беременных женщинах не проводилось. Поэтому следует напомнить, что общий медицинский принцип заключается в том, чтобы не назначать лекарства на ранних сроках беременности без крайней необходимости.

лактация

Парентеральное введение Анексата не противопоказано в острых случаях в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли флумазенил в грудное молоко.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Соответствующих исследований не проводилось.

Несмотря на то, что пациенты бодрствуют и находятся в сознании после приема анексата, им следует избегать опасных видов деятельности, требующих полной умственной активности (например, работа с опасными механизмами, вождение автотранспортных средств) в течение 24 часов после приема, поскольку эффект от первоначально принятого или введенного бензодиазепина препарата может повториться. .

Побочные эффекты

Сообщалось о редких случаях приливов, тошноты и/или рвоты при применении в анестезии. В единичных случаях пациенты жаловались на чувство беспокойства, сердцебиение и чувство угрозы после быстрого введения Анексата. Указанные побочные эффекты не требовали специального лечения.

Имели место реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Сообщалось о судорогах у пациентов с эпилепсией или тяжелым нарушением функции печени, особенно после длительного лечения бензодиазепинами или при многократной передозировке препарата.

В случае передозировки некоторых лекарств, особенно циклических антидепрессантов, могут возникнуть побочные эффекты (такие как судороги и сердечные аритмии), когда эффект бензодиазепина устраняется анексатом.

Быстрое введение Анексата может привести к появлению симптомов отмены агонистов бензодиазепинов у пациентов, которые длительно принимали бензодиазепины сразу или в течение нескольких недель до введения анексата. Они должны исчезнуть после медленного внутривенного введения 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.

Ниже перечислены нежелательные эффекты, которые могут возникнуть после применения Анексата. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/100). 1/1000), очень редко (<1/10 000).

Побочные эффекты в клинических исследованиях

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при применении только флумазенила, являются головокружение, боль в месте инъекции, повышенное потоотделение, головная боль, а также нарушения зрения и аккомодации.

Психические заболевания

Часто: возбуждение (беспокойство, нервозность, сухость во рту, тремор, сердцебиение, нарушения сна, одышка, гипервентиляция), лабильность аффектов (аномальный плач, деперсонализация, эйфория, повышенное слезотечение, депрессия, дисфория, паранойя).

Очень редко: страх, панические атаки у пациентов с паническими расстройствами в анамнезе.

Симптомы отмены могут возникнуть после быстрого введения анексата у пациентов, получающих длительную терапию бензодиазепинами.

Заболевания нервной системы

Очень часто: сонливость (головокружение, атаксия) (10%).

Часто: головная боль, парестезия (сенсорные нарушения, гипестезия).

Редко: спутанность сознания (неспособность сосредоточиться, делирий), судороги (см. «Предупреждения и меры предосторожности»), сонливость (ступор).

Глазные заболевания

Часто: нарушения зрения (ограничения полей зрения, диплопия).

Заболевания уха и лабиринта

Редко: нарушения слуха (временное нарушение слуха, гиперакузия, шум в ушах).

Сосудистые заболевания

Часто: кожное расширение сосудов (потливость, приливы, приливы).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота (11%).

Часто: тошнота

Общие расстройства и состояния в месте введения.

Часто: утомляемость (астения, недомогание), боль в месте инъекции (тромбофлебит, изменения кожи, сыпь).

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска применения препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Опыт острой передозировки Анексата у людей очень ограничен.

Специфического антидота при передозировке Анексатом не существует. Лечение передозировки Анексатом состоит из общих неотложных медицинских мероприятий, включающих контроль и стабилизацию жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом пациента.

Даже при в/в дозе 100 мг симптомов передозировки не наблюдалось. Возможные симптомы отмены, связанные с применением агониста, указаны в разделе «Обычная дозировка».

Свойства/Эффекты

код АТС

V03AB25

Механизм действия

Флумазенил, производное имидазобензодиазепина, антагонизирует действие бензодиазепинов на центральную нервную систему. Он блокирует активность сайта узнавания бензодиазепина в комплексе ГАМК/бензодиазепиновый рецептор посредством конкурентного ингибирования. Этот антагонистический эффект был доказан экспериментами с 17 различными производными бензодиазепина. В исследованиях на животных анексат не влиял на действие веществ, не имеющих сродства к бензодиазепиновым рецепторам, например, барбитуратов, этанола, мепробамата, миметиков ГАМК, агонистов аденозиновых рецепторов и других препаратов, в то время как небензодиазепиновые агонисты, атакующие бензодиазепиновые рецепторы, не влияли на действие анексата. такие как циклопирролон (например, зопиклон) и триазолопиридазины, также вызывают антагонизм анексата. Седативный эффект бензодиазепинов, способствующий сну, быстро прекращается после внутривенного введения анексата (в течение 1–2 минут) и может постепенно вновь проявиться в течение следующих часов, в зависимости от периода полувыведения и соотношения доз агониста и антагониста.

Флумазенил действует как слабый частичный агонист в некоторых моделях активности на животных, но оказывает незначительное агонистическое действие или вообще не оказывает его на человека.

Анексат вызывал симптомы абстиненции у животных, которых предварительно лечили высокими дозами бензодиазепинов в течение нескольких недель. Аналогичный эффект наблюдался и у взрослых людей.

Фармакодинамика

Продолжительность и степень купирования седативного действия бензодиазепинов зависят от дозы и концентрации флумазенила в плазме. При лечении пациентов, получавших бензодиазепины в обычных дозах для седации, дозы Анексата примерно от 0,1 до 0,2 мг (соответствующие пиковым концентрациям в плазме от 3 до 6 нг/мл) обычно вызывают частичный антагонизм, тогда как более высокие дозы - в пределах от 0,4 мг до 1 мг (с пиковыми уровнями в плазме от 12 до 28 нг/мл) обычно вызывают полный антагонизм. Отмена эффектов бензодиазепинов обычно заметна через 1–2 минуты после введения Анексата. 80% эффекта достигается в течение 3 минут; Максимальный эффект Анексата наступает через 6–10 минут. Продолжительность и степень устранения эффекта бензодиазепина зависят от концентрации седативного бензодиазепина в плазме и дозы введенного анексата.

У здоровых добровольцев применение только анексата не приводило к изменению внутриглазного давления и устраняло снижение внутриглазного давления, наблюдаемое после приема мидазолама.

Клиническая эффективность

Анексат назначался взрослым для устранения эффектов бензодиазепинов в рамках сознательной седации, общей анестезии и для лечения подозрения на передозировку бензодиазепинов. Ограниченная информация из неконтролируемых исследований у детей доступна только по использованию анексата для устранения эффектов бензодиазепинов во время сознательной седации.

Сознательная седация (взрослые)

Анексат изучался в четырех исследованиях с участием 970 пациентов, которые получали в среднем 30 мг диазепама или 10 мг мидазолама (с анестезией или без нее) для седации во время стационарных или амбулаторных диагностических или хирургических процедур. Анексат оказался эффективным средством для устранения седативного и психомоторного действия бензодиазепинов; Однако амнезию можно обратить вспять менее полно и менее равномерно. В этих исследованиях анексат назначался в нагрузочной дозе 0,4 мг внутривенно (две дозы по 0,2 мг); Для достижения полного сознания при необходимости вводили дополнительные дозы 0,2 мг (до максимальной дозы 1 мг).

78% пациентов, получавших флумазенил, полностью восстановили сознание. Примерно половина этих пациентов ответила на дозы от 0,4 до 0,6 мг, тогда как другой половине потребовались дозы от 0,8 до 1 мг. Побочные реакции наблюдались редко у пациентов, получавших анексат в дозах 1 мг и менее, однако наблюдались боль в месте инъекции, возбуждение и беспокойство. В этих исследованиях отмена седации не была связана с увеличением случаев неадекватной анальгезии или увеличением потребности в наркотиках. Хотя большинство пациентов бодрствовали в течение трех часов после процедуры, реседация наблюдалась у 3–9% из них. Чаще всего это происходило у пациентов, получавших высокие дозы бензодиазепинов (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Общая анестезия у взрослых

Анексат изучался в четырех исследованиях у 644 пациентов, получавших мидазолам для индукции и/или поддержания комбинированной или ингаляционной анестезии. Мидазолам обычно назначали в дозах от 5 до 80 мг отдельно или в сочетании с миорелаксантами, закисью азота, регионарными или местными анестетиками, наркотиками и/или ингаляционными анестетиками. Флумазенил назначался в нагрузочной дозе 0,2 мг внутривенно; Для достижения полного ответа при необходимости вводили дополнительные дозы 0,2 мг (до максимальной дозы 1 мг). Эти дозы позволили эффективно отменить седативный эффект и восстановить психомоторную функцию; Однако в тесте на вспоминание изображений память не достигла своей полной емкости. Анексат не был столь эффективен в устранении седативного эффекта у пациентов, которые помимо бензодиазепинов получали несколько дополнительных анестетиков.

81% пациентов, получавших седативный препарат мидазолама, ответили на флумазенил и после этого полностью бодрствовали или испытывали лишь легкую сонливость. 36% этих пациентов ответили на дозы от 0,4 до 0,6 мг, тогда как 64% потребовались дозы от 0,8 до 1 мг.

Реседация произошла у 10–15% обследованных пациентов, ответивших на анексат; Это чаще наблюдалось после приема высоких доз мидазолама (>20 мг), длительного приема (>60 минут) и после применения нервно-мышечных блокаторов (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Лечение подозрения на передозировку бензодиазепинов у взрослых

Анексат был протестирован в двух исследованиях на 497 пациентах с подозрением на передозировку бензодиазепинами, отдельно или в сочетании с различными другими веществами. В этих исследованиях было доказано, что среди веществ, передозированных у 299 пациентов, был бензодиазепин; У 80% из 148 пациентов, получавших анексат, наблюдалось улучшение уровня сознания. Из пациентов, у которых флумазенил был эффективен, 75% ответили на общую дозу от 1 до 3 мг.

Отмена седации ассоциировалась с увеличением частоты симптомов возбуждения ЦНС. Из пациентов, получавших флумазенил, 1–3% требовали дополнительной терапии по поводу возбуждения или тревоги. Серьезные побочные эффекты были редки, но судороги наблюдались у 6 из 446 пациентов, принимавших флумазенил в этих исследованиях. Из этих 6 пациентов четверо принимали высокие дозы циклических антидепрессантов, что повышало риск судорог (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Педиатрия

Безопасность флумазенила изучалась у детей в возрасте от 1 года и старше для отмены бензодиазепиновой седации (107 детей в возрасте от 1 до 17 лет). Больные получали до 5 инъекций флумазенила по 0,01 мг/кг до суммарной дозы максимум 1,0 мг со скоростью не более 0,2 мг/мин.

Из 60 пациентов, которые полностью проснулись через 10 минут, 7 были повторно введены седативные препараты. Ни у одного из этих пациентов (в возрасте от 1 до 5 лет) седативный эффект не вернулся к исходному уровню. Характер и частота нежелательных явлений у этих пациентов детского возраста были аналогичны тем, которые ранее наблюдались у взрослых.

Безопасность и эффективность флумазенила для устранения седативного эффекта у детей в возрасте до 1 года не установлены.

Безопасность и эффективность флумазенила у детей не установлена ​​при других показаниях, одобренных у взрослых.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флумазенила пропорциональна дозе в пределах терапевтического диапазона и выше (до 100 мг).

поглощение

Нет данных

распределение

Флумазенил, слабое липофильное основание, примерно на 50% связывается с белками плазмы и на две трети с альбумином. Флумазенил имеет обширное распределение во внесосудистом пространстве. Концентрации флумазенила в плазме снижаются во время фазы распределения, период полувыведения составляет от 4 до 11 минут. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 0,95 л/кг и, следовательно, аналогичен объему распределения структурно родственных бензодиазепинов.

обмен веществ

Неизмененный флумазенил в значительной степени метаболизируется в печени. Метаболит карбоновой кислоты является основным метаболитом в плазме (свободная форма).

Основным метаболитом мочи является карбоновая кислота в свободной и глюкуронированной форме. В фармакологических исследованиях этот основной метаболит не был эффективен ни в качестве агониста бензодиазепина, ни в качестве антагониста.

выведение

Флумазенил почти всегда (99%) выводится непочками. Флумазенил в неизмененном виде практически не выводится с мочой, что указывает на полную метаболическую деградацию препарата.

Выведение меченного радиоактивным изотопом флумазенила практически полностью завершается через 72 часа, при этом 90–95% радиоактивности выводится с мочой и 5–10% с калом за счет метаболитов.

Общий клиренс из плазмы составляет в среднем около 1 л/мин и почти исключительно обусловлен печеночным клиренсом. Низкая скорость почечного клиренса свидетельствует об эффективной реабсорбции действующего вещества после клубочковой фильтрации. Средний период полувыведения препарата составляет 50-60 минут.

При приеме пищи во время внутривенного введения флумазенила клиренс увеличивается на 50%, скорее всего, за счет увеличения печеночного кровотока после еды.

Кинетика особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения флумазенила удлинен (1,3 часа при умеренной и 2,4 часа при тяжелом нарушении), а общий клиренс из организма ниже, чем у здоровых лиц. Фармакокинетика флумазенила существенно не изменяется у пожилых людей, пола, гемодиализа или почечной недостаточности.

Дети и молодые люди

Период полувыведения у детей и подростков (1–17 лет) более вариабельен, чем у взрослых, и составляет в среднем 40 минут (диапазон 20–75 минут). Нормализованный по массе тела клиренс и объем распределения находятся в том же диапазоне, что и у взрослых.

Доклинические данные

Острая токсичность

Результаты исследований острой токсичности флумазенила дали значения ЛД50 для внутривенного введения мышам 160 мг/кг и крысам 120 мг/кг (самцы) и 160 мг/кг (самки).

Мутагенность

Признаков мутагенного потенциала не наблюдалось ни в одной из шести из семи тест-систем. Слабый эффект модификации ДНК наблюдался в системе in vitro, но только при цитотоксических концентрациях. Этот эффект не был подтвержден в двух дальнейших исследованиях, одно из которых - in vivo.

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной токсикологии не выявили признаков нарушения фертильности или репродуктивного поведения.

Другая информация

долговечность

Лекарство можно использовать только до даты, отмеченной на упаковке «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре 15-30°C.

Инструкция по обращению

Если Анексат был набран в шприц или разбавлен 5% глюкозой (в воде), лактатом Рингера или физиологическим раствором (0,9% NaCl), его следует выбросить через 24 часа, если он не используется.

Номер одобрения

48280 (Свиссмедик)

Обладатель разрешения

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Устер.