АРИПИПРАЗОЛ Ксиромед табл. 5 мг

Qu’est-ce que Aripiprazol Xiromed et quand doit-il être utilisé?

Les comprimés Aripiprazol Xiromed contiennent le principe actif aripiprazole et font partie d'un groupe de médicaments que l'on nomme «antipsychotiques». Les comprimés Aripiprazol Xiromed ne doivent être utilisés que sur prescription du médecin.

Les comprimés Aripiprazol Xiromed sont utilisés chez l'adulte et chez l'adolescent (à partir de 13 ans)

• pour traiter les troubles pathologiques de la pensée, de la sphère affective et de la perception en ce qui concerne la propre personnalité et l'environnement;
• pour traiter un état d'euphorie excessive avec l'impression d'avoir une énergie inhabituelle et de nécessiter moins de sommeil que d'ordinaire, une élocution très rapide, des changements d'idées rapides et parfois une forte irritabilité.

Chez les patients adultes ayant répondu au traitement par les comprimés Aripiprazol Xiromed, ce médicament est également utilisé de façon préventive pour éviter une récidive de ces états.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Dans les traitements aux antipsychotiques (le groupe de médicaments auquel appartiennent les comprimés Aripiprazol Xiromed), plusieurs jours ou semaines peuvent s'écouler avant que les effets souhaités soient obtenus. Cela signifie qu'au début du traitement, vous devrez souvent vous soumettre à un contrôle par votre médecin.

Quand les comprimés Aripiprazol Xiromed ne doivent-ils pas être pris?

Vous ne devez pas prendre les comprimés Aripiprazol Xiromed si vous présentez une hypersensibilité (c'est-à-dire une allergie) au principe actif aripiprazole ou à un autre composant du médicament. Les patients de moins de 13 ans ne doivent pas prendre les comprimés Aripiprazol Xiromed.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de comprimés Aripiprazol Xiromed?

La prudence est de mise lors d'une utilisation des comprimés Aripiprazol Xiromed chez les patients ayant des antécédents de crises de convulsions, d'attaque cérébrale ou de trouble circulatoire transitoire dans le cerveau. L'utilisation des comprimés Aripiprazol Xiromed n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une démence. Votre médecin saura vous conseiller à ce sujet. Informez votre médecin si vous avez des problèmes de déglutition.

Les antipsychotiques, comme par exemple les comprimés Aripiprazol Xiromed, peuvent provoquer des mouvements incontrôlés, de la fièvre, une raideur musculaire, une respiration accélérée, des sueurs profuses, une perception altérée, des fluctuations soudaines de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, et des vertiges (surtout au passage d'une position assise ou couchée à une position debout). Si vous observez ces effets indésirables chez vous, veuillez contacter votre médecin sans attendre.

Informez immédiatement votre médecin si vous avez des idées autodestructrices ou vous sentez attiré(e) par le suicide. Des idées suicidaires et des comportements correspondants ont déjà été rapportés chez des patients traités à l'aripiprazole.

Informez votre médecin si vous-même, votre famille ou la personne qui s'occupe de vous remarque que vous avez besoin ou envie d'avoir un comportement inhabituel et que vous ne pouvez pas contrôler l'impulsion, la pulsion ou la tentation d'exécuter certaines actions susceptibles d'entraîner un danger pour vous ou pour d'autres personnes. On parle dans ce contexte de troubles du contrôle des impulsions. Ces troubles peuvent conduire à des comportements tels que jeu pathologique, fringales compulsives, achats compulsifs, hypersexualité ou idées sexuelles obsessionnelles. Dans un tel cas, votre médecin devra éventuellement réduire votre dose ou arrêter l'administration du médicament.

L'aripiprazole peut causer de la somnolence, une chute de la tension artérielle en position debout, des étourdissements et des changements dans votre capacité à vous mouvoir et de votre équilibre, ce qui peut entraîner des chutes. Des précautions doivent être prises, en particulier si vous êtes un patient âgé ou débilité.

Une consommation d'alcool pendant le traitement par les comprimés Aripiprazol Xiromed est déconseillée, car les effets combinés de l'alcool et des comprimés Aripiprazol Xiromed peuvent provoquer un état de torpeur.

Les comprimés Aripiprazol Xiromed peuvent renforcer les effets des médicaments contre l'hypertension (antihypertenseurs). Si vous prenez un médicament contre l'hypertension, vous devez en informer votre médecin.

Tout comme d'autres antipsychotiques, les comprimés Aripiprazol Xiromed pourraient avoir une influence sur votre capacité de réaction et sur votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines et des outils. C'est pourquoi vous ne devez ni conduire un véhicule, ni utiliser une machine potentiellement dangereuse tant que vous n'avez pas la certitude que le médicament ne provoque pas d'effets négatifs de ce type dans votre cas.

Les comprimés Aripiprazol Xiromed contiennent du lactose. En cas d'intolérance connue aux sucres, veuillez ne prendre ce médicament qu'après en avoir parlé avec votre médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication !). Pendant le traitement avec les comprimés Aripiprazol Xiromed, vous ne devez utiliser aucun autre médicament sans l'accord de votre médecin.

Les comprimés Aripiprazol Xiromed peuvent-ils être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Les comprimés Aripiprazol Xiromed ne doivent pas être pris pendant la grossesse, sauf sur prescription médicale. En cas de grossesse établie ou présumée ou si vous souhaitez avoir un enfant dans un proche avenir, veuillez consulter votre médecin à ce sujet sans tarder.

En cas d'utilisation des comprimés Aripiprazol Xiromed durant le troisième trimestre de la grossesse, les nouveau-nés peuvent présenter des tremblements, une raideur musculaire, une faiblesse, une somnolence, une agitation, des difficultés respiratoires ou des troubles de l'alimentation.

Veuillez informer immédiatement votre médecin en cas de grossesse afin de discuter de la conduite à tenir. Le traitement ne doit en aucun cas être arrêté de votre propre initiative. Un arrêt brutal du traitement par les comprimés Aripiprazol Xiromed peut avoir des conséquences graves.

Veuillez prévenir immédiatement votre gynécologue ou sage-femme en cas de prise durant la grossesse, en particulier lorsque les symptômes décrits apparaissent chez votre enfant après sa naissance.

Allaitement

Si vous prenez les comprimés Aripiprazol Xiromed, vous ne devriez pas allaiter. Veuillez prévenir immédiatement votre médecin si vous allaitez déjà.

Comment utiliser les comprimés Aripiprazol Xiromed?

Quand et comment prendre les comprimés Aripiprazol Xiromed

Le dosage des comprimés Aripiprazol Xiromed sera déterminé par votre médecin spécialement pour votre cas individuel. La posologie usuelle chez l'adulte est généralement de 1 comprimé à 15 mg 1 x par jour. Il se peut toutefois que votre médecin vous ait prescrit une dose plus faible ou bien plus forte jusqu'à une dose maximale de 30 mg par jour.

Les adolescents âgés de 13 à 17 ans commencent en général leur traitement par une dose faible de sirop Aripiprazol. La dose sera ensuite augmentée progressivement jusqu'à la dose usuelle de 10 mg une fois par jour. Il se peut toutefois que votre médecin vous ait prescrit une dose plus faible ou bien plus forte jusqu'à une dose maximale de 30 mg par jour.

Les comprimés Aripiprazol Xiromed doivent être pris chaque jour à la même heure, pendant ou en dehors des repas. Il doit toujours être avalé en entier (sans être mâché), avec de l'eau.

Vous ne devez pas interrompre la prise du médicament de votre propre chef, même si vous vous sentez mieux. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris trop de comprimés Aripiprazol Xiromed

S'il vous arrivait de prendre trop de comprimés Aripiprazol Xiromed ou si quelqu'un d'autre a avalé plusieurs de vos comprimés, vous devez immédiatement contacter votre médecin. Si vous ne pouvez pas joindre votre médecin, veuillez-vous rendre à l'hôpital le plus proche en emportant la boîte.

Si vous avez oublié la prise de comprimés Aripiprazol Xiromed

Si vous avez oublié la prise de comprimés Aripiprazol Xiromed, prenez la dose oubliée dès que vous vous apercevez de votre oubli, mais ne prenez pas deux doses le même jour.

Quels effets secondaires les comprimés Aripiprazol Xiromed peuvent-ils provoquer?

La prise des comprimés Aripiprazol Xiromed peut provoquer les effets secondaires suivants: céphalées, fatigue ou faiblesse inhabituelles, nausées, vomissements, sensation désagréable au niveau de l'estomac ou du ventre, éructations après les repas, constipation, nervosité, anxiété, vertiges, troubles du sommeil, agitation, somnolence, tremblements, parkinsonisme, troubles moteurs, crises convulsives, vision trouble, vision double et hoquet.

Le traitement par les comprimés Aripiprazol Xiromed peut également être associé aux effets indésirables suivants: perte du contrôle sur l'impulsion, la pulsion ou la tentation d'exécuter des actions susceptibles d'entraîner un danger pour vous ou pour d'autres personnes. Cela peut se traduire par une forte impulsion de s'adonner aux jeux de hasard en dépit de répercussions sérieuses sur votre situation personnelle ou sur le plan familial, par une modification ou intensification de l'intérêt sexuel et du comportement sexuel préoccupante chez vous et chez d'autres personnes (par exemple hypersexualité), par un comportement d'achat compulsif incontrôlé, par des fringales compulsives (ingestion d'énormes quantités de nourriture en peu de temps) ou par un besoin excessif de manger (ingestion de quantités inhabituelles, au-delà de la faim). Informez votre médecin si vous remarquez chez vous un de ces comportements. Il vous expliquera des méthodes pour contrôler ou atténuer ces symptômes.

On a par ailleurs rapporté des cas de: réactions allergiques (par exemple enflure de la bouche et de la gorge, démangeaisons, éruptions cutanées), salivation accrue, problèmes de déglutition, perte d'appétit, diarrhée, bouche sèche, troubles d'élocution, troubles de l'attention, léthargie, nervosité, jeu compulsif, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide, dépression, agression, évanouissement, douleurs musculaires, douleurs thoraciques, sensation de froid, syndrome sérotoninergique (réaction qui peut se traduire par des sentiments d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation d'ébriété, une fièvre, des sueurs ou une rigidité musculaire), syndrome des jambes sans repos, fièvre, transpiration excessive, prise de poids, perte de poids, augmentation des taux sanguins de prolactine (une hormone), pancréatite, hyperglycémie, diabète sucré, œdèmes, rétention urinaire, incontinence urinaire, tension artérielle accrue, obstruction vasculaire par un caillot sanguin, rythme cardiaque inhabituel, mort subite inexpliquée, crise cardiaque, réduction du nombre de globules blancs et de plaquettes sanguines, érection permanente et douloureuse du pénis, crispation au niveau de la bouche et du pharynx, fixation du globe oculaire dans une position, pneumonie due à l'aspiration de substances étrangères, sensibilité à la lumière, chute inhabituelle des cheveux ou cheveux clairsemés, hépatite, jaunisse, douleurs ou crampes et réactions allergiques graves telles qu'une éruption cutanée médicamenteuse accompagnée d'une élévation du nombre des granulocytes éosinophiles et de symptômes systémiques (DRESS). Le syndrome DRESS se déclare par des symptômes semblables à ceux de la grippe et une éruption cutanée sur le visage, suivis d'une éruption très étendue, une élévation de la température, une augmentation de volume des ganglions lymphatiques, une élévation des paramètres hépatiques ainsi qu'une élévation du nombre de certains globules blancs (éosinophilie), mis en évidence dans les analyses de sang.

En cas de prise de comprimés Aripiprazol Xiromed durant le dernier trimestre de la grossesse, le nouveau-né peut très rarement présenter des tremblements, une raideur musculaire, une faiblesse, une somnolence, une agitation, des difficultés respiratoires ou des troubles de l'alimentation.

Chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans, des effets secondaires de type et de fréquence semblables à ceux constatés chez l'adulte ont été rapportés, à l'exception de: somnolence, troubles moteurs, incapacité à rester assis tranquillement, tonus musculaire anormal, fatigue, troubles de l'estomac, bouche sèche, fréquence cardiaque augmentée, appétit accru et troubles de l'attention, qui étaient plus fréquents que chez l'adulte.

Certains patients peuvent souffrir de vertiges (surtout en passant d'une position couchée ou assise à une position debout) ou de palpitations; si de tels états persistent ou empirent, vous devez contacter votre médecin.

Les médicaments antipsychotiques (dont les comprimés Aripiprazol Xiromed font partie) peuvent provoquer des mouvements incontrôlés, de la fièvre, une raideur musculaire, une respiration accélérée, des accès de transpiration, une altération de la perception, et des fluctuations soudaines de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque. Si vous observez ces effets indésirables chez vous, veuillez contacter votre médecin sans attendre.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contiennent les comprimés Aripiprazol Xiromed?

Principes actifs

Comprimés de 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 30 mg d'aripiprazole

Excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172).

Numéro d'autorisation

68112 (Swissmedic)

Où obtenez-vous les comprimés Aripiprazol Xiromed ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Aripiprazol Xiromed 5 mg: emballages de 28 et 98 comprimés

Aripiprazol Xiromed 10 mg: emballages de 28 et 98 comprimés

Aripiprazol Xiromed 15 mg: emballages de 28 et 98 comprimés

Aripiprazol Xiromed 30 mg: emballages de 28 et 98 comprimés

Titulaire de l'autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Aripiprazol Xiromed compresse e quando si usa?

Aripiprazol Xiromed compresse contiene il principio attivo aripiprazolo e appartiene al gruppo di medicamenti chiamati antipsicotici. Aripiprazol Xiromed compresse deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Aripiprazol Xiromed compresse viene usato negli adulti e nei ragazzi (a partire dai 13 anni)

• con disturbi mentali, affettivi e percettivi in rapporto alla propria personalità e all'ambiente circostante:
• per il trattamento di una condizione caratterizzata da eccessiva euforia, sensazione di avere energie straordinarie, bisogno di molto meno sonno del solito, parlare molto velocemente con «fuga delle idee»  e, talvolta, irritabilità grave.

Nei pazienti adulti che hanno risposto al trattamento con Aripiprazol Xiromed compresse si utilizzano Aripiprazol Xiromed compresse anche per la prevenzione di eventuali ricadute di tale condizione.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Nel trattamento con un antipsicotico (una categoria di medicamenti a cui appartiene anche Aripiprazol Xiromed compresse) l'effetto desiderato può instaurarsi anche dopo diversi giorni o settimane. Per questo motivo il suo medico la controllerà spesso all'inizio del trattamento.

Quando non si può assumere Aripiprazol Xiromed compresse?

Non deve assumere Aripiprazol Xiromed compresse se è ipersensibile (allergico) al principio attivo aripiprazolo o a uno qualsiasi dei componenti del medicamento. I pazienti di età inferiore a 13 anni non devono assumere Aripiprazol Xiromed compresse.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Aripiprazol Xiromed compresse?

Aripiprazol Xiromed compresse deve essere usato con particolare cautela nei pazienti che in passato hanno subito episodi convulsivi o hanno subito un ictus cerebrale o un disturbo circolatorio cerebrale transitorio. Nei pazienti affetti da demenza Aripiprazol Xiromed compresse non è raccomandato. Il suo medico le fornirà a questo riguardo le informazioni necessarie. Informi il suo medico se avverte difficoltà ad inghiottire.

Durante il trattamento con antipsicotici quali Aripiprazol Xiromed compresse possono manifestarsi movimenti incontrollati, febbre, rigidità muscolare, respirazione accelerata, sudorazione improvvisa, compromissione della capacità percettiva, improvvise variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca o vertigini (in particolare alzandosi dalla posizione sdraiata o seduta). Se subisce questi effetti collaterali, consulti immediatamente il suo medico.

Informi immediatamente il suo medico se pensa o sente desiderio di arrecare danno a sé stesso. Durante il trattamento con aripiprazolo è stata segnalata l'insorgenza di pensieri ed azioni suicidari.

Informi il suo medico qualora lei, i suoi familiari o chi si prende cura di lei notino in lei l'impulso o il desiderio di comportarsi in modo insolito e se non riesce a controllare l'impulso, il desiderio o la tentazione di compiere azioni che potrebbero mettere a repentaglio lei o gli altri. Si parla in questo caso di disturbi del controllo degli impulsi, che si possono manifestare con comportamenti quali il gioco d'azzardo compulsivo, fame o acquisti compulsivi, aumento incontrollato del desiderio sessuale o pensieri/sensazioni di natura sessuale ossessivi. In questo caso il medico potrebbe ridurre il dosaggio o interrompere la somministrazione del medicamento.

Aripiprazolo può causare sonnolenza, abbassamento della pressione sanguigna quando ci si alza in piedi, capogiri e modificazioni della capacità di muoversi e stare in equilibrio, il che può indurre cadute. Fare attenzione, soprattutto se si è anziani o in qualche modo debilitati.

Si raccomanda di non consumare bevande alcoliche durante l'assunzione di Aripiprazol Xiromed compresse, perché l'effetto combinato dell'alcol e di Aripiprazol Xiromed compresse può causare stordimento.

Aripiprazol Xiromed compresse può potenziare l'effetto dei medicamenti per il trattamento della pressione alta (antipertensivi). Informi il suo medico se assume un medicamento di questo tipo.

Analogamente ad altri antipsicotici, Aripiprazol Xiromed compresse potrebbe ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Pertanto lei non deve condurre veicoli o utilizzare macchine pericolose fino a quando non sarà sicuro che a questo riguardo il medicamento non produce in lei alcun effetto indesiderato.

Aripiprazol Xiromed compresse contiene lattosio. Si rivolga al medico prima di prendere il medicinale, se sa di essere affetto da intolleranza agli zuccheri.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa). Durante il trattamento con Aripiprazol Xiromed compresse potrà assumere altri medicamenti solo previa approvazione del suo medico.

Si può assumere Aripiprazol Xiromed compresse durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Aripiprazol Xiromed compresse non deve essere assunto durante la gravidanza a meno che il medico non abbia prescritto altrimenti. Consulti immediatamente il medico in caso di gravidanza accertata o presunta oppure se sta programmando una gravidanza.

Se utilizza Aripiprazol Xiromed compresse durante l'ultimo trimestre della gravidanza, nel neonato possono insorgere tremito, rigidità muscolare, debolezza, sonnolenza, agitazione, respirazione difficoltosa o problemi nell'alimentazione.

In caso di gravidanza, informi immediatamente il suo medico per discutere il procedere. Il trattamento non deve in alcun caso essere interrotto di propria iniziativa. L'interruzione improvvisa della terapia con Aripiprazol Xiromed compresse può avere gravi conseguenze.

Informi tempestivamente il suo ginecologo od ostetrico dell'assunzione di Aripiprazol Xiromed compresse durante la gravidanza, specialmente nel caso in cui il suo bambino, dopo la nascita, dovesse manifestare sintomi come quelli sopra descritti.

Allattamento

Durante l'assunzione di Aripiprazol Xiromed compresse non deve allattare al seno. Se sta già allattando, informi immediatamente il suo medico.

Come usare Aripiprazol Xiromed compresse?

Come e quando deve assumere Aripiprazol Xiromed compresse

La posologia di Aripiprazol Xiromed compresse verrà fissata dal suo medico in base alle sue esigenze personali. La normale dose per un adulto è in genere di 1 compressa da 15 mg una volta al giorno. È tuttavia possibile che il medico prescriva una dose minore o maggiore, fino a un massimo di 30 mg al giorno.

I ragazzi di età compresa fra 13 e 17 anni generalmente iniziano il trattamento con una dose bassa di Aripiprazolo sciroppo. Tale dose dovrebbe poi essere progressivamente aumentata fino a raggiungere la dose ordinaria di 10 mg una volta al giorno. È tuttavia possibile che il medico prescriva una dose minore o maggiore, fino a un massimo di 30 mg al giorno.

Assuma le compresse di Aripiprazol Xiromed alla stessa ora del giorno (indipendentemente dai pasti), deglutendole sempre con un po' di acqua e senza masticarle.

Non interrompa di propria iniziativa l'assunzione del medicamento, nemmeno se si sente meglio. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha assunto troppe compresse di Aripiprazol Xiromed

Contatti immediatamente il suo medico nel caso in cui abbia assunto troppe compresse di Aripiprazol Xiromed o qualora un'altra persona abbia deglutito alcune delle sue compresse. Se non riesce a raggiungere il suo medico, si rechi nell'ospedale più vicino, portando con sé la confezione del medicamento.

Se ha dimenticato di assumere Aripiprazol Xiromed compresse

Se per una volta ha dimenticato di assumere la dose giornaliera, assuma la dose omessa non appena si accorge della dimenticanza. Non assuma tuttavia una dose doppia in uno stesso giorno.

Quali effetti collaterali può avere Aripiprazol Xiromed compresse?

Con l'assunzione di Aripiprazol Xiromed compresse possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali: mal di testa, insolita stanchezza o debolezza, nausea, vomito, malessere gastrico o addominale, reflusso dopo il pasto, stipsi, inquietudine interiore, ansia, vertigini, disturbi del sonno, irrequietezza, sonnolenza, tremori, parkinsonismo, disturbi motori, convulsioni, annebbiamento della vista, vista doppia e singhiozzo.

Durante l'assunzione di Aripiprazol Xiromed compresse si possono inoltre manifestare i seguenti effetti collaterali: perdita del controllo dell'impulso, del desiderio o della tentazione di compiere azioni che potrebbero mettere a repentaglio lei o gli altri. Tale perdita di controllo si può manifestare nel forte impulso a giocare d'azzardo in modo eccessivo, nonostante le possibili gravi ripercussioni personali o familiari, nell'alterazione o aumento dell'interesse sessuale e in comportamenti che possono essere motivo di gravi preoccupazioni per lei o per gli altri, ad esempio un aumento del desiderio sessuale, acquisti compulsivi incontrollati, bulimia (ingestione di grandi quantitativi di cibo in poco tempo) o fame compulsiva (consumo di quantità di cibo maggiori del solito, anche senza stimolo della fame). Qualora noti uno dei comportamenti ivi descritti informi il suo medico, che le illustrerà i modi per tenere sotto controllo o alleviare i sintomi.

Inoltre, sono state riportate anche reazioni allergiche (per es. gonfiori in bocca e in gola, prurito ed eruzioni cutanee), salivazione eccessiva, disturbi della deglutizione, inappetenza, diarrea, bocca secca, disturbi della parola, disturbo da deficit dell'attenzione, letargia, nervosismo, dipendenza dal gioco d'azzardo, pensieri suicidari, tentativi di suicidio, suicidio, depressione, aggressività, svenimento, dolori muscolari, dolori al petto, sensazione di freddo, sindrome serotoninergica (una reazione che può causare sensazione di grande felicità, sonnolenza, goffaggine, irrequietezza, sensazione di ubriachezza, febbre, sudorazione o rigidità muscolare), irrequietezza alle gambe, febbre, sudorazione eccessiva, aumento di peso, perdita di peso, aumento dei livelli dell'ormone prolattina nel sangue, pancreatite, aumento della glicemia, diabete mellito, edemi, ritenzione urinaria, incontinenza, ipertensione, occlusione di un vaso sanguigno a causa di un coagulo, battito cardiaco anomalo, morte improvvisa e inspiegabile, attacco cardiaco, calo del numero di globuli bianchi e di piastrine, priapismo, contrazione del tratto orofaringeo, bulbi oculari fissati in un'unica posizione, polmonite causata da aspirazione di corpi estranei, fotosensibilità, perdita o diradamento anomali dei capelli, epatite, itterizia, dolori e crampi e gravi reazioni allergiche, come per es. un'eruzione cutanea causata da medicamento con aumento del numero dei granulociti eosinofili e sintomi sistemici (DRESS). La DRESS si manifesta inizialmente con sintomi simil-influenzali e con un'eruzione cutanea sul viso, seguita da eruzione cutanea estesa, temperatura elevata, linfonodi ingrossati, aumento dei valori epatici e incremento del numero di un tipo di globuli bianchi (eosinofilia) riscontrato negli esami del sangue.

Se si utilizza Aripiprazol Xiromed compresse durante l'ultimo trimestre della gravidanza, nel neonato possono insorgere, molto raramente, tremito, rigidità muscolare, debolezza, sonnolenza, agitazione, respirazione difficoltosa o problemi nell'alimentazione.

Nei ragazzi di età compresa fra i 13 e i 17 anni si sono manifestati effetti collaterali analoghi per tipologia e frequenza a quelli negli adulti, ad eccezione di sonnolenza, disturbi motori, incapacità di sedere tranquillamente, tensione muscolare anormale, stanchezza, disturbi di stomaco, bocca secca, aumento della frequenza cardiaca, aumento dell'appetito e disturbo da deficit dell'attenzione, che si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti adulti.

In alcuni pazienti possono manifestarsi vertigini (soprattutto alzandosi dalla posizione sdraiata o seduta) o palpitazione cardiaca. In caso di persistenza o peggioramento di tali sintomi consulti il suo medico.

Durante il trattamento con antipsicotici quali Aripiprazol Xiromed compresse possono manifestarsi movimenti incontrollati, febbre, rigidità muscolare, respirazione accelerata, sudorazione improvvisa, compromissione della capacità percettiva o improvvise variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Se subisce questi effetti collaterali, consulti immediatamente il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o il suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C), nella confezione originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Aripiprazol Xiromed compresse?

Principi attivi

Compresse da 5 mg, 10 mg, 15 mg o 30 mg di aripiprazolo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172).

Numero dell'omologazione

68112 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Aripiprazol Xiromed compresse? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Aripiprazol Xiromed 5 mg: confezioni da 28 e 98 compresse

Aripiprazol Xiromed 10 mg: confezioni da 28 e 98 compresse

Aripiprazol Xiromed 15 mg: confezioni da 28 e 98 compresse

Aripiprazol Xiromed 30 mg: confezioni da 28 e 98 compresse

Titolare dell'omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Aripiprazol.

Hilfsstoffe

5 mg Tabletten: Lactose-Monohydrat (53.494 mg), mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid (E 172).

10 mg Tabletten: Lactose-Monohydrat (106.988 mg), mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid (E 172).

15 mg Tabletten: Lactose-Monohydrat (160.482 mg), mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid (E 172).

30 mg Tabletten: Lactose-Monohydrat (320.964 mg), mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, rotes Eisenoxid (E 172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg Aripiprazol

Tabletten zu 10 mg Aripiprazol

Tabletten zu 15 mg Aripiprazol

Tabletten zu 30 mg Aripiprazol

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aripiprazol Xiromed ist indiziert für die Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren.

Aripiprazol Xiromed ist indiziert zur Behandlung mässig starker bis starker manischer Episoden bei Bipolar-I-Störungen und für die Prävention neuer manischer Episoden bei Erwachsenen, welche vorgängig auf die Behandlung der manischen Episoden mit Aripiprazol ansprachen.

Aripiprazol Xiromed ist indiziert zur Monotherapie in der Akutbehandlung starker manischer oder gemischter Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Xiromed beträgt 1x täglich 10 mg oder 15 mg. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor Erreichen des Steady-State (nach 2 Wochen) vorgenommen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1x täglich 15 mg. In klinischen Studien war Aripiprazol Xiromed wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Xiromed ist 15 mg einmal täglich mit oder ohne Kombination mit stimmungsstabilisierenden Substanzen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Im Allgemeinen sollte initial die begleitende Anwendung eines Tranquilizers (z.B. Benzodiazepin) erfolgen. Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Zur Rezidivprophylaxe der manischen Episoden bei Patienten, welche bereits Aripiprazol erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis weitergeführt werden.

Jugendliche (13 bis 17 Jahre)

Schizophrenie: Die empfohlene Dosis von Aripiprazol Xiromed ist 1x täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag mit einem Aripiprazol Sirup (unter einem anderen Handelsnamen erhältlich) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich, sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen, ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.

In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: Die empfohlene Zieldosis von Aripiprazol Xiromed ist 1x täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag mit einem Aripiprazol Sirup (unter einem anderen Handelsnamen erhältlich) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden.

Eine gesteigerte Wirksamkeit wurde für Dosen > 10 mg/Tag nicht nachgewiesen. Eine Dosierung > 10 mg/Tag wird nicht empfohlen. Wenn Dosen > 10 mg/Tag eingesetzt werden, sollten Dosiserhöhungen in 5 mg-Schritten erfolgen und eine maximale Dosierung von 30 mg/Tag nicht überschritten werden.

Die Behandlung soll so lange erfolgen, wie dies für die Kontrolle der akuten Symptome erforderlich ist. Die vorgesehene maximale Behandlungsdauer beträgt 4 Wochen. Die Wirksamkeit einer Behandlung über diesen Zeitraum hinaus ist nicht konsistent nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).

Aripiprazol Xiromed sollte in dieser Indikation nur von Ärzten mit Erfahrungen in der Therapie bipolarer Störungen bei Jugendlichen verordnet werden. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 13 Jahren ist nicht indiziert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Aripiprazol Xiromed zur Rezidivprophylaxe manischer Episoden bei Kindern und Jugendlichen mit Bipolar-I-Störungen wurde nicht nachgewiesen.

Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen

Bei Co-Medikation von Aripiprazol Xiromed mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol Xiromed-Dosierung erhöht werden. Etwa 8 % der Kaukasier sind 'schlechte' (= ''poor'') Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei der Co-Medikation von Aripiprazol Xiromed mit einem starken CYP3A4-Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Aripiprazol Xiromed sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol Xiromed-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Placebo-kontrollierte Studien mit Aripiprazol wurden mit einer zu geringen Anzahl von Patienten ≥65 Jahre durchgeführt, um zu bestimmen, ob diese Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich auf Aripiprazol anspricht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Wirksamkeit von Aripiprazol Xiromed in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei Patienten ≥65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Aripiprazol Xiromed bei Kindern unter 13 Jahren wird nicht empfohlen.

Geschlecht

Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Raucher

Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.

Art der Anwendung

Aripiprazol Xiromed kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Patienten

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden. Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen.

Suizidalität

Bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder einer affektiven Störung besteht die potentielle Gefahr suizidalen Verhaltens und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Hochrisiko-Patienten sollte die medikamentöse Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte wenn möglich nur die kleinste Tabletten-Menge von Aripiprazol Xiromed verschrieben werden. In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.

Spätdyskinesien

Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen eventuell die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten.

Krampfanfälle

Wie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, abgesetzt werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des α1-adrenergen Rezeptorantagonismus besteht unter Aripiprazol das Risiko einer orthostatischen Hypotonie. Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Bedingungen mit Prädisposition für Hypotonie (Dehydratation, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva) und bei Hypertonie (einschliesslich akzelerierter und maligner Form). Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar mit Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.

Kognitive und motorische Beeinträchtigung

In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11 % der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0.2 % (5/2'096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol, wie andere Antipsychotika auch, eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

Bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inklusive Aripiprazol) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht. In drei 10-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n = 938; Durchschnittsalter: 82.4 Jahre, Bereich: 56 bis 99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3.5 % der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1.7 % der Patienten unter Placebo. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1.3 % der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0.6 % der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78 bis 88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen, über welche mit einer Häufigkeit von ≥5 % und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz. Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inklusive Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin. In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glucose-Laborwerten. Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschliesslich Aripiprazol behandelt werden, sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glucosewerte überwacht werden.

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pathologische Spielsucht

Unter der Einnahme von Aripipazol können sich bei Patienten Süchte, insbesondere Spielsucht, und die Unfähigkeit, diese zu kontrollieren, verstärken. Andere Süchte, die berichtet wurden, umfassen: verstärkter Sexualtrieb, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht und andere impulsive oder zwanghafte Verhalten. Es ist wichtig für den verordnenden Arzt/Ärztin, Patienten unter der Therapie mit Aripiprazol oder deren Betreuer speziell nach einem neuen Auftreten oder einer Verstärkung von Spielsucht, des Sexualtriebes, von Kaufsucht oder von Heisshunger oder Esssucht zu befragen. Es ist darauf hinzuweisen, dass Symptome von Impulskontrollstörungen auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können; jedoch wurden einige Fälle berichtet, bei denen die Süchte abnahmen oder aufhörten, nachdem die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wurde. Impulskontrollstörungen können dem Patienten oder anderen Personen Schaden zufügen, wenn sie nicht erkannt werden. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikamentes in Betracht, falls ein Patient oben genannte Süchte unter der Medikation mit Aripiprazol entwickeln sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aripiprazol Xiromed nicht einnehmen.

Stürze

Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie sowie motorische und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z.B. bei älteren oder geschwächten Patienten, siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Medikamenten mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Aripiprazol

Der H₂-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol. Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107 %, während die C_max unverändert blieb. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32 % und um 47 %. Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und C_max von Aripiprazol um 63 % bzw. 37 %. Die AUC und C_max von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei 'schlechten' (= ''poor'') CYP2D6 Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden. Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4-Induktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der C_max und AUC von Aripiprazol um 68 % bzw. 73 % niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der C_max und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69 % bzw. 71 % niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10 mg bis 30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in-vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht. Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3 mal bis 11 mal der mittleren Steady-State-AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt/ihre Ärztin zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.

Nicht-teratogene Effekte

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidal-motorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Über solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.

Stillzeit

Aripiprazol geht in die menschliche Muttermilch über.

Derzeit fehlen humane Daten aus kontrollierten Untersuchungen zur Langzeitsicherheit einschliesslich aus z.B. seriellen Messungen in der Muttermilch oder Bestimmungen der Plasmaspiegel beim Säugling.

Während der Therapie mit Aripiprazol soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie bei der Therapie mit anderen Antipsychotika sollten auch Patienten unter Aripiprazol davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie sicher sind, dass das Medikament keinen negativen Einfluss hat. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Aripiprazol die kognitive Funktion beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit oralem Aripripazol in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit.

Aufstellung der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1 %) auf als unter Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft.

Sie sind geordnet nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperprolaktinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11 %).

Häufig: Angst, Unruhe.

Gelegentlich: Hypersexualität.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (15 %).

Häufig: Akathisie, Schwindel, Sedierung, Tremor, Schläfrigkeit, extrapyramidale Symptome
(z. B. Dystonie, Parkinsonismus, Dyskinesie).

Gelegentlich: Tardive Dyskinesie*, Krampfanfall*.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Doppeltsehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie*.

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostasesyndrom*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (11 %).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Hypersalivation.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ermüdung.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen (z.B. Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag).

Endokrine Erkrankungen

Diabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponatriämie, Anorexie, Hyperglykämie, Diabetes mellitus.

Psychiatrische Erkrankungen

Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression, Aggression, Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht).

Erkrankungen des Nervensystems

Sprachstörung, Grand-mal-Anfall, Serotonin-Syndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie, Restless Legs Syndrom.

Augenerkrankungen

Blickkrampf.

Herzerkrankungen

QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher Tod unbekannter Ursache, Herzstillstand, Torsade-de-Pointes, Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Synkope, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Aspirationspneumonie, Oropharyngealspasmus, Laryngospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Pankreatitis, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss, Bauchbeschwerden, Magenbeschwerden, Diarrhoe, trockener Mund.

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie, Rhabdomyolyse, Steifheit.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Harnretention, Harninkontinenz.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Extrapyramidalmotorische und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Oedeme, Schmerzen.

Untersuchungen

Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27.1 %) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59.2 %). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20.3 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13.1 % bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16.8 % bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15.7 % bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23.5 % bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53.3 % bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26.6 % bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17.6 % bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer Placebo-kontrollierten Studie war die Inzidenz von EPS 18.2 % bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15.7 % bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.

Dystonie

Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Prolaktin

In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung des Serumprolaktins im Vergleich zur Baseline beobachtet. Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28'242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0.3 %) war ähnlich derjenigen für Placebo (0.2 %). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0.4 % verglichen mit 0.02 % unter Placebo.

Laborwerte

CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3.5 % der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2.0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren

In einer Placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10 %). Über Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥1 %, < 10 %).

Akute manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren

Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen mit manischer oder gemischter Episode einer Bipolar-I-Störung, welche mit 10 mg Aripiprazol/Tag behandelt wurden, waren im Allgemeinen ähnlich im Vergleich zu jenen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Jugendlichen häufiger auftraten: Somnolenz (17.8 %), Ermüdung (11.7 %) und Akathisie (12.1 %) wurden sehr häufig (≥1/10) und Dyskinesie häufig (≥1/100, < 1/10) berichtet.

Die entsprechend häufigsten unerwünschten Wirkungen unter 30 mg Aripiprazol/Tag im Vergleich zu Erwachsenen waren:

Sehr häufig (≥1/10): extrapyramidale Störung (28.8 %), Somnolenz (20.3 %) Akathisie (16.9 %)

Häufig (≥1/100): Dystonie, Magenbeschwerden, erhöhte Herzfrequenz und Aufmerksamkeitsstörung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1'260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet und waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Überdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.

Behandlung

Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden sowie unterstützende Massnahmen umfassen, wie Freihalten der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich sollte die kardiovaskuläre Überwachung sofort beginnen, und es sollte eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung durchgeführt werden, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung ist eine engmaschige medizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Aripiprazol gegeben, verringerte die C_max von Aripiprazol um ca. 41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in der Behandlung einer Überdosierung sein kann.

Hämodialyse

Keine Erfahrungswerte bei Überdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX12

Wirkungsmechanismus

Die Wirkung von Aripiprazol Xiromed bei Schizophrenie und bei Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D₂- und Serotonin-5HT_1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT_2a-Rezeptoren zurückgeführt. In-vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D₂- und D₃-Rezeptor und zum Serotonin 5HT_1a- und 5HT_2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D₄-, Serotonin 5HT_2c- und 5HT₇-, α1-adrenergen und H₁-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.

Pharmakodynamik

Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität.

Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0.5 mg bis 30 mg 1x täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von ¹¹C-Racloprid, einem spezifischen D₂-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

Schizophrenie: In 3 Placebo-kontrollierten Studien über 4 bis 6 Wochen an 1'228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo. Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei Weiterbehandlung von Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben.

In einer mit Haloperidol kontrollierten Studie über 52 Wochen wurde unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen und eine vergleichbare Besserung der positiven Symptome beobachtet.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte die Aripiprazol-Gruppe eine signifikant bessere Fortdauer des Therapieerfolges.

In einer multinationalen mit Haloperidol kontrollierten 52-wöchigen Doppelblind-Studie zur akuten Schizophrenie an 1'278 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden depressiver Symptome (Ausgangswert durchschnittlich 12.6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) wurde bei Patienten unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der depressiven Symptome beobachtet.

In einer multi-nationalen mit Olanzapin kontrollierten Doppelblindstudie zur Schizophrenie (314 Patienten) während 26 Wochen trat bei signifikant weniger Personen unter Aripiprazol eine Gewichtszunahme von ≥7 % im Vergleich zum Ausgangswert auf als bei Patienten unter Olanzapin.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In drei 3-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien, welche Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung einschlossen, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen über drei Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Symptome bzw. mit oder ohne «Rapid Cycling»-Verlauf ein.

In einer Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.

In zwei 12-wöchigen Studien mit Placebo- und Aktivkontrolle zeigte Aripiprazol bei Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Symptome, eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo nach drei Wochen und eine Erhaltung der Wirkung vergleichbar mit Lithium oder Haloperidol nach 12 Wochen. Aripiprazol zeigte nach 12 Wochen auch eine mit Lithium und Haloperidol vergleichbare Rate an symptomatischer Remission.

In einer 6-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie, welche Patienten mit einer Bipolar-I-Störung einschloss (mit oder ohne psychotische Symptome) und welche während zwei Wochen ungenügend auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie (bei einem therapeutischen Serum-Spiegel) ansprachen, ergab die zusätzliche Aripiprazol-Therapie eine stärkere Reduktion der Manie-Symptome als eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie.

In einer 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie und einer nachfolgenden 74-wöchigen Verlängerungsphase bei manischen Patienten, bei welchen eine Remission unter Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung erzielt wurde, war Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Verhinderung eines Rezidivs einer manischen Episode der bipolaren Störung, nicht aber einer depressiven Episode. 161 Patienten (Aripiprazol n = 78, Placebo n = 83) wurden randomisiert und 67 Patienten (Aripiprazol n = 39, Placebo n = 28) beendeten die 26-wöchige Phase.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Schizophrenie: In einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 302 jugendlichen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der psychotischen Symptome als Placebo.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer 4-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie mit n = 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre), welche die DSM-IV Kriterien für eine Bipolar-I-Störung mit akuter manischer oder gemischter Episode (mit oder ohne psychotische Symptome) erfüllten und welche einen Y-MRS Ausgangswert von ≥20 Punkten hatten, war Aripiprazol überlegen gegenüber Placebo bzgl. Reduktion des Y-MRS Wertes über 4 Wochen (Primärer Wirksamkeitsendpunkt):

* p< 0.05 und ** p< 0.001 verglichen mit Placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

In einer 26-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Erhaltungsphase dieser Studie wurde der Erhalt der Wirkung untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten aus dieser Studienphase sind schwieriger zu interpretieren, da es zu Änderungen des Studiendesigns kam und viele Studienteilnehmer aus der Studie ausschieden.

Nach 12 Behandlungswochen stellte sich die Wirksamkeit beispielsweise wie folgt dar:

* p< 0.05 und ** p< 0.001 verglichen mit Placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward- Imputation

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche in den gepoolten 10 mg und 30 mg Behandlungsgruppen und häufiger als bei Placebo innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auftraten waren Somnolenz, Ermüdung, extrapyramidale Störungen und Akathisie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen zeigten eine Dosis-Wirkungs-Beziehung: Extrapyramidale Störung (Häufigkeit: bei 10 mg: 9.1 %, bei 30 mg: 28.8 % und bei Placebo: 1.7 %) und Akathisie (Häufigkeit: bei 10 mg: 12.1 %, bei 30 mg: 20.3 % und bei Placebo: 1.7 %).

Die mittlere Änderung des Körpergewichtes bei den jugendlichen Studienteilnehmern unter Aripiprazol war nach 4 Wochen, 12 Wochen bzw. 30 Wochen 0.7 kg, 2.4 kg bzw. 5.8 kg und unter Placebo 0.7 kg, 0.2 kg bzw. 2.3 kg.

Pharmakokinetik

Absorption

Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87 %. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.

Distribution

Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4.9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Steady-State-Konzentrationen von Aripiprazol werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Akkumulation von Aripiprazol ist bei wiederholter Anwendung voraussagbar. Im Steady-State ist die Pharmakokinetik von Aripiprazol dosisproportional. Die Verfügbarkeit von Aripiprazol und OPC-14857 variiert im Laufe des Tages nicht. Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in-vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.

Metabolismus

Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. In-vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird. Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40 % der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Elimination

Ungefähr 8 % der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolisers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolisers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80 % erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30 % verminderte Exposition des aktiven Metaboliten verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60 % höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis verglichen mit EMs. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-Aripiprazol wurden ca. 27 % der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60 % in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1 % Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18 % wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0.7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Eine Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis (15 mg Aripiprazol) an Probanden mit Leberzirrhose unterschiedlichen Schweregrades (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und OPC-14857.

Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance < 30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol bei gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden war nicht unterschiedlich. Ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.

Rauchen und ethnische Zugehörigkeit

Eine populations-spezifische Analyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit oder der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.

Präklinische Daten

Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC₅₀ lag bei 117.9 ng/ml. Die in-vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird. Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat. In einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 6.5- bis 19.5-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.

Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag (entspricht dem 16- bis 81-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.

Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6 % derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in-vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6 %).

In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag (entspricht dem 0.1- bis 0.9-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 0.5- bis 5-fachen berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (entspricht dem 0.1-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3-fache der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (entspricht dem 10-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 19.5-fache der empfohlenen maximalen Dosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche).

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar mit demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar mit demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.

Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in-vitro bacterial reverse-mutation assay», «in-vitro bacterial DNA repair assay», «in-vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in-vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in-vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).

Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in-vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in-vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.

Der «in-vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68112 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham

Stand der Information

Dezember 2020

Composizione

Principi attivi

Aripiprazolo.

Sostanze ausiliarie

Compresse da 5 mg: lattosio monoidrato (53.494 mg), cellulosa microcristallina, amido di mais, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172).

Compresse da 10 mg: lattosio monoidrato (106.988 mg), cellulosa microcristallina, amido di mais, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172).

Compresse da 15 mg: lattosio monoidrato (160.482 mg), cellulosa microcristallina, amido di mais, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172).

Compresse da 30 mg: lattosio monoidrato (320.964 mg), cellulosa microcristallina, amido di mais, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 5 mg di aripiprazolo

Compresse da 10 mg di aripiprazolo

Compresse da 15 mg di aripiprazolo

Compresse da 30 mg di aripiprazolo

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Aripiprazol Xiromed è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire da 13 anni di età.

Aripiprazol Xiromed è indicato per il trattamento di episodi maniacali di grado da moderato a severo nel disturbo bipolare di tipo I e per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che hanno avuto in precedenza episodi maniacali che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Aripiprazol Xiromed è indicato in monoterapia per il trattamento acuto di episodi fortemente maniacali o misti nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti a partire da 13 anni di età.

Posologia/Impiego

Adulti

Schizofrenia: la dose di partenza raccomandata per Aripiprazol Xiromed è di 10 mg o 15 mg una volta al giorno. L'aumento della dose non deve essere effettuato prima del raggiungimento dello stato stazionario (dopo 2 settimane). La dose di mantenimento consigliata è di 15 mg una volta al giorno. Negli studi clinici, Aripiprazol Xiromed si è rivelato efficace in un intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/die e 30 mg/die. L'aumento dell'efficacia a dosi maggiori di una dose giornaliera di 15 mg non è stato dimostrato, sebbene alcuni pazienti possano trarre beneficio da una dose maggiore. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: la dose iniziale raccomandata per Aripiprazol Xiromed è di 15 mg una volta al giorno, con o senza combinazione con sostanze stabilizzanti l'umore (vedere rubrica «Efficacia clinica»). In generale, inizialmente dovrebbe essere somministrato in associazione un tranquillante (ad es. benzodiazepina). A seconda delle condizioni del paziente, il primo trattamento deve essere effettuato in regime di ricovero ospedaliero. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Per la prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che sono già stati in trattamento con aripiprazolo, continuare la terapia allo stesso dosaggio.

Adolescenti (13 a 17 anni)

Schizofrenia: la dose raccomandata di Aripiprazol Xiromed è di 10 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Il trattamento dovrà essere iniziato con 2 mg/die di aripiprazolo in sciroppo (commercializzato con un altro nome) per 2 giorni, titolato a 5 mg/die per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg/die. Quando appropriato, i successivi incrementi posologici dovranno essere somministrati con aumenti di 5 mg senza superare la dose massima giornaliera di 30 mg.

Negli studi clinici, aripiprazolo si è rivelato efficace in un intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/die e 30 mg/die. L'aumento dell'efficacia a dosi maggiori di una dose giornaliera di 10 mg non è stato dimostrato, sebbene alcuni pazienti possano trarre beneficio da una dose maggiore.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: la dose raccomandata di Aripiprazol Xiromed è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Il trattamento dovrà essere iniziato con 2 mg/die di aripiprazolo in sciroppo (commercializzato con un altro nome) per 2 giorni, titolato a 5 mg/die per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg/die.

Con dosi > 10 mg/die non è stata dimostrata una maggiore efficacia. Un dosaggio > 10 mg/die non è raccomandato. Se si somministrano dosi > 10 mg/die, eseguire l'aumento della dose a incrementi di 5 mg e non superare il dosaggio massimo di 30 mg/die.

Il trattamento deve durare il tempo necessario per il controllo dei sintomi acuti. La durata massima prevista per il trattamento è di 4 settimane. L'efficacia del trattamento oltre questo periodo di tempo non è stata dimostrata in modo coerente (vedere «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»).

Aripiprazol Xiromed in questa indicazione deve essere prescritto esclusivamente da medici con esperienza nel trattamento dei disturbi bipolari negli adolescenti. Non è indicato l'uso in bambini e adolescenti di età inferiore a 13 anni.

L'efficacia e la sicurezza dell'impiego di Aripiprazol Xiromed per la profilassi delle recidive degli episodi maniacali in bambini e adolescenti con disturbo bipolare di tipo I non sono state dimostrate.

Aggiustamento della dose a causa di interazioni

Quando Aripiprazol Xiromed viene somministrato in combinazione con un forte inibitore del CYP3A4 o CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta (vedere «Interazioni»). Dopo l'interruzione dell'inibitore del CYP3A4 o CYP2D6, il dosaggio di Aripiprazol Xiromed deve essere di nuovo aumentato. Circa l'8 % della popolazione caucasica è metabolizzatore lento (= «poor») dei substrati del CYP2D6 (vedere «Farmacocinetica»).

Quando Aripiprazol Xiromed viene somministrato in combinazione con un forte induttore del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedere «Interazioni»). Ulteriori aumenti del dosaggio di Aripiprazol Xiromed devono basarsi su una valutazione clinica. Dopo l'interruzione dell'induttore di CYP3A4, il dosaggio di Aripiprazol Xiromed deve essere ridotto (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. I dati disponibili non sono sufficienti per stabilire consigli di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica severa. In questi pazienti, il dosaggio deve essere adattato con cautela. Utilizzare tuttavia con cautela la dose massima di 30 mg in pazienti affetti da insufficienza epatica severa (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono stati effettuati studi con aripiprazolo controllati verso placebo in un numero troppo ridotto di pazienti ≥65 anni per stabilire se questo gruppo di pazienti risponde in modo diverso all'aripiprazolo rispetto ai pazienti più giovani (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'efficacia di Aripiprazol Xiromed nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I in pazienti di età ≥65 anni non è stata dimostrata. In considerazione della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, valutare una dose iniziale inferiore se i fattori clinici la giustificano (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Aripiprazol Xiromed in bambini di età inferiore a 13 anni non è raccomandato.

Sesso

Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso dei pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Fumatori

Non è necessario aggiustare la dose nei fumatori.

Modo di somministrazione

Aripiprazol Xiromed può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione (vedere «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio dei pazienti

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente controllati per l'intero periodo. A seconda delle condizioni del paziente, il primo trattamento deve essere effettuato in regime di ricovero ospedaliero.

Suicidalità

Nei pazienti con malattia psicotica o disturbo affettivo esiste il rischio potenziale di comportamento suicidario, che è stato segnalato in alcuni casi dopo l'inizio o il cambio della terapia antipsicotica, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere «Effetti indesiderati»). Una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio deve accompagnare il trattamento farmacologico. Per evitare il rischio di sovradosaggio, quando possibile deve essere prescritta solo la minima dose di Aripiprazol Xiromed compresse. In uno studio epidemiologico, il rischio di suicidalità in pazienti affetti da schizofrenia e disturbi bipolari in terapia con aripiprazolo non è risultato diverso da quello associato ad altri neurolettici.

Discinesia tardiva

Poiché il rischio di discinesia tardiva aumenta durante il trattamento di lunga durata con antipsicotici, nel caso si manifestino i rispettivi segni e sintomi occorre eventualmente ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). Dopo la sospensione del trattamento, questi sintomi possono peggiorare temporaneamente oppure manifestarsi per la prima volta o ripresentarsi.

Convulsioni

Come altri antipsicotici, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

In associazione con l'assunzione di antipsicotici, incluso aripiprazolo, è stata segnalata SNM, un complesso sintomatico potenzialmente fatale (vedere «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni cliniche di SNM sono febbre, rigidità muscolare, stato di coscienza alterato/variabile, sintomi di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolare, tachicardia, sudorazione, disturbi del ritmo cardiaco), aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In caso di segni e sintomi indicativi di SNM o in presenza di febbre alta di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso l'aripiprazolo, devono essere interrotti.

Patologie cardiovascolari

A causa dell'antagonismo con i recettori α1‑adrenergici, con aripiprazolo sussiste il rischio di ipotensione ortostatica. Aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che possono predisporre all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia o trattamento con medicamenti antipertensivi) e in caso di ipertensione (inclusa forma accelerata e maligna). Con l'uso di antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dato che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio preesistenti per la TEV, ogni possibile fattore di rischio per la TEV deve essere identificato prima e durante il trattamento con aripiprazolo e devono essere prese misure precauzionali (vedere «Effetti indesiderati»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con aripiprazolo, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Come altri antipsicotici, aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Compromissione cognitiva e motoria

In studi a breve termine controllati verso placebo è stata segnalata sonnolenza nell'11 % dei pazienti trattati con aripiprazolo, rispetto al 6 % dei pazienti trattati con placebo. Nello 0.2 % (5/2'096) dei pazienti trattati con aripiprazolo, la terapia è stata interrotta a causa della sonnolenza. Nonostante l'aumento relativamente modesto della frequenza di sonnolenza rispetto al placebo, l'aripiprazolo, come altri antipsicotici, può eventualmente compromettere la capacità di giudizio, il pensiero o le capacità motorie. (vedere anche la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Aumentata mortalità

Nei pazienti anziani con psicosi associata a demenza trattati con antipsicotici atipici (incluso aripiprazolo), il rischio di mortalità è aumentato rispetto al placebo. In tre studi della durata di 10 settimane, controllati verso placebo, con aripiprazolo in pazienti anziani affetti da psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938; età media: 82.4 anni, intervallo: 56 a 99 anni), la percentuale di decessi durante la fase in doppio cieco o entro 30 giorni dalla conclusione è stata del 3.5 % nei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto all'1.7 % dei pazienti che assumevano placebo. Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte di esse risultarono essere di natura cardiovascolare (p.es. arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa) o infettiva (p.es. polmonite).

Reazioni indesiderate cerebrovascolari

Reazioni indesiderate cerebrovascolari (p.es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, si sono manifestate nell'1.3 % dei pazienti trattati con aripiprazolo in confronto allo 0.6 % dei pazienti che ricevevano un placebo (età media: 84 anni; intervallo: 78 a 88 anni). Questa differenza non è risultata statisticamente significativa. Gli effetti indesiderati riportati con aripiprazolo con una frequenza ≥5 % e almeno doppia rispetto al placebo sono stati letargia, sonnolenza e incontinenza urinaria. L'aripiprazolo non è omologato per il trattamento di psicosi associate a demenza e/o disturbi comportamentali e pertanto non è consigliato per il trattamento di questa speciale popolazione di pazienti.

Iperglicemia e diabete mellito

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso l'aripiprazolo, è stata riportata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare o decesso. Gli studi epidemiologici evidenziano un rischio aumentato di effetti indesiderati correlati a iperglicemia nella terapia con antipsicotici atipici. Negli studi clinici con aripiprazolo non sono state riportate differenze significative in confronto al placebo nel tasso d'incidenza di eventi indesiderati correlati a iperglicemia (incluso diabete) o di valori anormali della glicemia. I pazienti trattati con principi attivi antipsicotici, incluso l'aripiprazolo, devono essere osservati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere controllati regolarmente in merito a un peggioramento del controllo glicemico.

Disfagia

Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati all'assunzione di antipsicotici, tra cui aripiprazolo. L'aripiprazolo e altri medicamenti antipsicotici devono essere usati con cautela in pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Aumento di peso

L'aumento di peso, dovuto a comorbilità, uso di antipsicotici dove l'aumento di peso è un noto effetto collaterale e stile di vita non sano, si osserva comunemente nei pazienti schizofrenici e con mania bipolare e può condurre a gravi complicazioni. Dopo la commercializzazione, è stato riportato aumento di peso (frequenza non nota, vedere «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato») nei pazienti in trattamento con aripiprazolo. Quando rilevato, solitamente si trattava di pazienti con fattori di rischio significativi quali anamnesi di diabete, malattie della tiroide o adenoma pituitario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha indotto aumenti di peso clinicamente rilevanti (vedere «Proprietà/effetti)»).

Gioco d'azzardo patologico

I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d'azzardo, e dell'incapacità di controllare tali impulsi, durante l'assunzione di aripiprazolo. Tra gli altri impulsi riportati: incremento degli impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i medici prescrittori pongano ai pazienti in terapia con aripiprazolo o a chi li assiste domande specifiche circa l'incremento o lo sviluppo di nuovi impulsi al gioco, impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva. Si deve tenere presente che i sintomi di un disturbo del controllo degli impulsi possono anche essere associati alla patologia di base; tuttavia, in alcuni casi è stata segnalata la riduzione o la cessazione degli impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicamento. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono essere causa di danni al paziente e ad altre persone. Se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'assunzione di aripiprazolo, prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione del medicamento (vedere «Effetti indesiderati»).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Aripiprazol Xiromed.

Cadute

Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Fare attenzione nel trattare i pazienti a più alto rischio, e prendere in considerazione una dose iniziale inferiore (p.es. pazienti anziani o debilitati; vedere «Posologia/impiego»).

Interazioni

Dato l'effetto primario dell'aripiprazolo sul sistema nervoso centrale, si richiede cautela quando lo si somministra in combinazione con altri medicamenti ad azione centrale con effetti collaterali sovrapponibili, come la sedazione, o con alcol (vedere anche «Effetti indesiderati»). A causa del suo antagonismo sui recettori α1‑adrenergici, l'aripiprazolo può potenzialmente aumentare l'effetto di alcuni medicamenti antipertensivi.

Possibili effetti di altri medicamenti sull'aripiprazolo

L'H₂ antagonista famotidina, un potente bloccante dell'acidità gastrica, non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo. L'aripiprazolo è metabolizzato attraverso diverse vie che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non gli enzimi CYP1A. Di conseguenza, non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l'AUC dell'aripiprazolo del 107 %, mentre la C_max è rimasta invariata. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite rispettivamente del 32 % e del 47 %. Nell'eventualità di somministrazione concomitante di aripiprazolo e chinidina, la dose di aripiprazolo deve essere diminuita di circa la metà rispetto alla dose prescritta. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e per questo si dovranno applicare analoghe riduzioni della dose.

Ketoconazolo e altri inibitori del CYP3A4

In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l'AUC e la C_max dell'aripiprazolo rispettivamente del 63 % e del 37 %. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77 % e del 43 %. Nei metabolizzatori lenti (= «poor») del CYP2D6, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può causare maggiori concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori veloci del CYP2D6. Quando si prende in considerazione la somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri forti inibitori di CYP3A4 con aripiprazolo, i potenziali benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali. Nell'eventualità di somministrazione concomitante di ketoconazolo e aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere diminuita di circa la metà rispetto alla dose prescritta. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e gli inibitori della proteasi HIV, abbiano effetti simili e per questo si devono applicare analoghe riduzioni della dose. A seguito dell'interruzione della somministrazione dell'inibitore del CYP2D6 o CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere aumentato fino a raggiungere il livello precedente l'inizio della terapia di combinazione.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

A seguito di somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4, le medie geometriche della C_max e dell'AUC dell'aripiprazolo sono risultate rispettivamente più basse del 68 % e del 73 %, rispetto a quando l'aripiprazolo (30 mg) è stato somministrato in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda il deidro-aripiprazolo, le medie geometriche della C_max e dell'AUC dopo somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate rispettivamente più basse del 69 % e del 71 %, rispetto a quelle rilevate a seguito del trattamento con aripiprazolo in monoterapia. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata in caso di somministrazione concomitante di aripiprazolo e carbamazepina. Ci si può aspettare che altri forti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico) abbiano effetti simili, quindi devono essere effettuati analoghi aumenti della dose. A seguito dell'interruzione dell'uso di forti induttori del CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere ridotto alla dose raccomandata.

Valproato e litio

Quando litio o valproato sono stati somministrati contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono evidenziate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di aripiprazolo.

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in pazienti in trattamento con aripiprazolo. Possibili segni e sintomi di questa condizione possono verificarsi specialmente nei casi di uso concomitante con altri medicamenti serotoninergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina e serotonina (SSRI/SNRI), o con medicamenti che sono noti aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere «Effetti indesiderati»).

Possibile effetto dell'aripiprazolo su altri medicamenti

In studi clinici, dosi orali comprese tra 10 mg/die e 30 mg/die di aripiprazolo non hanno mostrato avere effetti significativi sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (destrometorfano), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (omeprazolo, warfarin) e del CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo non hanno mostrato di potere potenzialmente alterare l'attività metabolica mediata dal CYP1A2 in vitro. Perciò, si ritiene improbabile che l'aripiprazolo possa causare interazioni di rilevanza clinica mediate da questi enzimi. Quando aripiprazolo è stato somministrato contemporaneamente a valproato, litio o lamotrigina, non si sono evidenziate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di questi ultimi.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

In studi condotti sugli animali aripiprazolo non ha compromesso la fertilità. Segni di tossicità per lo sviluppo, compresi possibili effetti teratogeni, sono stati osservati nei ratti a dosi risultanti in esposizioni da subterapeutiche a terapeutiche (sulla base dell'AUC) e nei conigli a dosi risultanti in una esposizione da 3 volte a 11 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata. Tossicità materna si è verificata a dosaggi simili a quelli scatenanti la tossicità per lo sviluppo. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le pazienti devono essere informate di segnalare al medico se entrano in gravidanza o pianificano una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. Date le insufficienti informazioni sulla sicurezza nell'uomo ed i quesiti emersi dagli studi sulla riproduzione animale, aripiprazolo non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Effetti non teratogeni

I neonati esposti ad antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o di astinenza dopo il parto (vedere «Effetti indesiderati»). Questi sintomi possono includere nei neonati agitazione, ipertonia o ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria e disturbi dell'alimentazione. Queste complicazioni sono state di diversa entità. Mentre in alcuni casi i sintomi si sono rivelati autolimitanti, in altri casi i neonati hanno necessitato di un monitoraggio in terapia intensiva o di un'ospedalizzazione prolungata. Tali eventi sono stati segnalati molto raramente con l'esposizione ad aripiprazolo.

Allattamento

L'aripiprazolo è escreto nel latte materno.

Al momento non sono disponibili dati da studi controllati relativi all'uomo sulla sicurezza a lungo termine, inclusi rilevamenti in serie nel latte materno o determinazione della concentrazione plasmatica nel lattante.

Pertanto non si deve allattare durante la terapia con aripiprazolo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Come durante la terapia con altri antipsicotici, anche i pazienti che assumono aripiprazolo devono essere avvisati di non condurre veicoli o impiegare macchine pericolose se non sono sicuri che il medicamento non abbia alcun effetto negativo. Non è stato dimostrato che aripiprazolo compromette la funzione cognitiva.

Effetti indesiderati

Esperienza negli studi clinici

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente nei pazienti trattati con aripiprazolo orale in studi controllati con placebo sono stati insonnia, cefalea e nausea.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati si sono manifestati più comunemente (≥1 %) rispetto al placebo oppure sono stati classificati come possibili effetti collaterali con rilevanza clinica (*).

Sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e per frequenza decrescente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Patologie endocrine

Non comune: iperprolattinemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (11 %).

Comune: ansia, irrequietezza.

Non comune: ipersessualità.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (15 %).

Comune: acatisia, capogiro, sedazione, tremore, sonnolenza, sintomi extrapiramidali (ad es. distonia, parkinsonismo, discinesia).

Non comune: discinesia tardiva*, convulsioni*.

Raro: sindrome neurolettica maligna (SNM)*.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata.

Non comune: diplopia.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia*.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica*.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (11 %).

Comune: vomito, dispepsia, costipazione, ipersalivazione.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Durante la fase osservazionale post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. La frequenza di questi effetti indesiderati non è nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche (per es. reazioni anafilattiche, angioedema comprensivo di edema della lingua e del volto, prurito, orticaria, rash cutaneo).

Patologie endocrine

Chetoacidosi diabetica, coma diabetico iperosmolare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento di peso, diminuzione di peso, iponatriemia, anoressia, iperglicemia, diabete mellito.

Disturbi psichiatrici

Agitazione, nervosismo, pensieri suicidi, tentativi di suicidio, suicidi riusciti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), depressione, aggressività, disturbi del controllo degli impulsi (ad es. gioco d'azzardo patologico, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva).

Patologie del sistema nervoso

Disturbo del linguaggio, crisi convulsiva da grande male, sindrome serotoninergica, disturbo dell'attenzione, letargia, sindrome delle gambe senza riposo.

Patologie dell'occhio

Crisi oculogira.

Patologie cardiache

Prolungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari, morte improvvisa di causa ignota, arresto cardiaco, torsione di punta, bradicardia.

Patologie vascolari

Sincope, ipertensione, eventi tromboembolici venosi (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Polmonite da aspirazione, spasmo orofaringeo, laringospasmo.

Patologie gastrointestinali

Pancreatite, disfagia, aumento della salivazione, disturbi addominali, disturbi di stomaco, diarrea, secchezza delle fauci.

Patologie epatobiliari

Epatite, ittero, aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento della gamma glutamiltransferasi (GGT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Iperidrosi, reazione di fotosensibilità, alopecia, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Mialgia, rabdomiolisi, rigidità.

Patologie renali e urinarie

Ritenzione urinaria, incontinenza urinaria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Sintomi motori extrapiramidali e/o manifestazioni di astinenza nel neonato (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Priapismo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Dolore toracico, disturbo della termoregolazione (per es. ipotermia, piressia), edema periferico, dolori.

Esami diagnostici

Aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia, fluttuazioni glicemiche, aumento dell'emoglobina glicata.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato, a lungo termine, di 52 settimane, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno evidenziato un'incidenza globalmente inferiore (27.1 %) di EPS, inclusi parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia, rispetto a quelli trattati con aloperidolo (59.2 %). In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 20. % per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 13.1 % per i pazienti che ricevevano un placebo. In un altro studio controllato, a lungo termine, di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 16.8 % per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 15.7 % per i pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in uno studio controllato di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 23.5 % nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53.3 % nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 26.6 % nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17.6 % in quelli trattati con litio. In uno studio controllato con placebo, nella fase di mantenimento di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 18.2 % nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15.7 % nei pazienti del gruppo placebo.

Distonia

Sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate, possono manifestarsi in individui sensibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono spasmi dei muscoli del collo, a volte progressivi fino al faringospasmo, difficoltà a deglutire, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi a bassi dosaggi, si manifestano più frequentemente e con maggiore gravità con medicamenti antipsicotici di prima generazione ad alta potenza e a dosaggi più alti. Un rischio aumentato di distonia acuta si osserva negli uomini e in gruppi di pazienti di più giovane età.

Prolattina

Negli studi clinici per le indicazioni omologate e nell'esperienza post-marketing, con l'uso di aripiprazolo si sono osservati sia un aumento che una riduzione della prolattina sierica rispetto al basale. I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi per tutti i dosaggi di aripiprazolo (n = 28'242). L'incidenza di iperprolattinemia o elevata prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0.3 %) è risultata simile a quella dei pazienti che ricevevano un placebo (0.2 %). L'incidenza di ipoprolattinemia o ridotta prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è risultata dello 0.4 % rispetto allo 0.02 % dei pazienti che ricevevano un placebo.

Parametri di laboratorio

Aumenti della CPK, generalmente transitori ed asintomatici, sono stati osservati nel 3.5 % dei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto al 2.0 % dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo. Il confronto tra aripiprazolo e placebo circa la proporzione di pazienti che hanno mostrato alterazioni dei parametri routinari di laboratorio di potenziale significato clinico non ha mostrato differenze importanti dal punto di vista medico.

Bambini e adolescenti

Schizofrenia negli adolescenti a partire dai 13 anni di età

In uno studio clinico a breve termine, controllato con placebo, su 302 adolescenti (età: 13 a 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di effetti indesiderati sono risultati simili a quelli degli adulti eccetto che per i seguenti effetti, riportati più frequentemente in adolescenti trattati con aripiprazolo che non negli adulti trattati con aripiprazolo (e più frequentemente rispetto al placebo): sonnolenza/sedazione e sintomi extrapiramidali sono stati riportati molto comunemente (≥10 %). Secchezza delle fauci e aumento dell'appetito sono stati riportati comunemente (≥1 %, < 10 %).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti a partire da 13 anni di età

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati negli adolescenti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I trattati con 10 mg di aripiprazolo/die sono risultati simili a quelli degli adulti eccetto che per i seguenti effetti indesiderati, presenti più frequentemente negli adolescenti: sonnolenza (17.8 %), affaticamento (11.7 %) e acatisia (12.1 %) sono stati molto comuni (≥1/10); la discinesia è stata comune (≥1/100, <1/10).

Gli effetti indesiderati più comuni con 30 mg di aripiprazolo/die rispetto agli adulti sono stati:

Molto comune (≥1/10): disturbi extrapiramidali (28.8 %), sonnolenza (20.3 %), acatisia (16.9 %)

Comune (≥1/100): distonia, disturbi gastrici, aumento della frequenza cardiaca e disturbo dell'attenzione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati osservati sovradosaggi accidentali o intenzionali fino a circa 1'260 mg di solo aripiprazolo in pazienti adulti e non sono risultati letali. I segni e sintomi osservati, potenzialmente importanti dal punto di vista medico, hanno incluso letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea e vomito. Inoltre, si sono avute segnalazioni di sovradosaggio accidentale nei bambini. In nessun caso, tali sovradosaggi fino a 195 mg di solo aripiprazolo nei bambini hanno avuto esito fatale. I segni e sintomi riportati, potenzialmente clinicamente rilevanti, hanno incluso sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e sintomi extrapiramidali. Per quanto riguarda i pazienti ospedalizzati, non vi sono state segnalazioni che indicassero ripercussioni clinicamente significative sui parametri vitali, gli esami di laboratorio o l'ECG.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sul controllo dei sintomi e sulla terapia di supporto, mantenendo adeguatamente pervie le vie respiratorie e un'adeguata ossigenazione e ventilazione. Si deve prendere in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di più medicamenti. Quindi, si deve iniziare immediatamente un monitoraggio cardiovascolare che includa un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. A seguito di un sovradosaggio confermato o sospetto, è necessario uno stretto controllo medico fino alla ripresa del paziente.

Il carbone attivo (50 g) somministrato un'ora dopo l'aripiprazolo ne ha diminuito la C_max di circa il 41 % e l'AUC di circa il 51 %, suggerendo che il carbone attivo può essere efficace per il trattamento del sovradosaggio.

Emodialisi

Non vi è esperienza in caso di sovradosaggio. Poiché l'aripiprazolo non viene eliminato immodificato dai reni e a causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi sia utile in tale situazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AX12

Meccanismo d'azione

L'effetto di Aripiprazol Xiromed nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I è basato in prima linea sull'aripiprazolo. L'esatto meccanismo d'azione, come per altri medicamenti efficaci nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I, non è stato completamente chiarito con sicurezza. L'effetto viene attualmente principalmente ricondotto a una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D₂ e su quelli serotoninergici 5‑HT_1a e un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5‑HT_2a. In vitro, l'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D₂ e D₃, per quelli serotoninergici 5‑HT_1a e 5‑HT_2a e una moderata affinità per quelli dopaminergici D₄, per quelli serotoninergici 5‑HT_2c e 5‑HT₇, quelli alfa1‑adrenergici e quelli istaminici H₁. L'aripiprazolo ha mostrato inoltre una moderata affinità per il sito di ricaptazione della serotonina e un'affinità trascurabile per i recettori muscarinici. L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

Farmacodinamica

In modelli animali di iperattività dopaminergica l'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste, e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica.

Nell'uomo: dosaggi di aripiprazolo compresi tra 0.5 e 30 mg somministrati una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno evidenziato una riduzione dose-dipendente del legame di ¹¹C‑raclopide, un ligando specifico per il recettore D₂, al caudato e al putamen, rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica

Adulti

Schizofrenia: in tre studi clinici di durata compresa tra 4 a 6 settimane, controllati con placebo, che hanno coinvolto 1'228 pazienti schizofrenici che presentavano sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo è stato associato a miglioramenti maggiori in misura statisticamente significativa dei sintomi sia negativi che positivi rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una risposta al trattamento iniziale.

In uno studio controllato con aloperidolo della durata di 52 settimane, l'aripiprazolo ha mostrato miglioramenti significativamente maggiori dei sintomi negativi e un miglioramento analogo dei sintomi positivi.

In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti con schizofrenia cronica stabilizzata, il gruppo aripiprazolo ha evidenziato un proseguimento significantemente migliore della risposta alla terapia.

In uno studio multinazionale in doppio cieco sulla schizofrenia acuta di 52 settimane, controllato con aloperidolo, su 1'278 pazienti con diversi gradi di severità dei sintomi depressivi (valore medio al basale 12.6 sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg), i pazienti a cui veniva somministrato aripiprazolo hanno evidenziato un miglioramento significativamente maggiore dei sintomi di depressione.

In uno studio multinazionale sulla schizofrenia in doppio cieco di 26 settimane, controllato con olanzapina (314 pazienti), un numero significativamente inferiore di persone ha avuto un aumento di peso di almeno il 7 % rispetto al basale nel trattamento con aripiprazolo in confronto ai pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in tre studi di 3 settimane, controllati con placebo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I, con episodio maniacale o misto, aripiprazolo ha dimostrato una efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nelle 3 settimane. Questi studi includevano pazienti con o senza sintomi psicotici e con o senza cicli rapidi.

In uno studio di 3 settimane, in monoterapia, a dosaggio fisso, controllato con placebo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I con un episodio maniacale o misto, aripiprazolo non ha dimostrato maggiore efficacia rispetto al placebo.

In due studi di 12 settimane, controllati con placebo o farmaco attivo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I, con episodio maniacale o misto, con o senza sintomi psicotici, aripiprazolo ha dimostrato una efficacia superiore al placebo a 3 settimane e un mantenimento dell'efficacia paragonabile a litio o ad aloperidolo a 12 settimane. Inoltre, aripiprazolo ha riportato una percentuale di pazienti in remissione sintomatologica paragonabile a litio o ad aloperidolo a 12 settimane.

In uno studio di 6 settimane, controllato con placebo, in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I, con o senza sintomi psicotici, con risposta insufficiente al trattamento con litio o valproato in monoterapia per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'associazione con aripiprazolo è risultata in un'efficacia superiore a litio o valproato in monoterapia nella riduzione dei sintomi maniacali.

In uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, seguito da una fase di estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente la randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nel prevenire la recidiva di un episodio maniacale del disturbo bipolare, ma non nel prevenire la recidiva di un episodio depressivo. Sono stati randomizzati 161 pazienti (aripiprazolo n = 78, placebo n = 83) e 67 pazienti (aripiprazolo n = 39, placebo n = 28) hanno terminato la fase di 26 settimane.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Schizofrenia: in uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 302 pazienti schizofrenici adolescenti che presentavano sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti maggiori in misura statisticamente significativa dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 4 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (10 a 17 anni) che soddisfacevano i criteri DSM‑IV per il disturbo bipolare di tipo I con episodi acuti maniacali o misti (con o senza manifestazioni psicotiche) e con un punteggio Y‑MRS al basale ≥20. Aripiprazolo è stato superiore al placebo nel ridurre il punteggio Y‑MRS totale nelle 4 settimane (endpoint primario di efficacia):

* p < 0.05 e ** p < 0.001 rispetto al placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

Nella fase di mantenimento di questo studio di 26 settimane, in doppio cieco, controllata con placebo, è stato studiato il mantenimento dell'efficacia.

I dati sull'efficacia di questa fase dello studio sono di difficile interpretazione in quanto sono state apportate modifiche al disegno dello studio e molti partecipanti hanno interrotto lo studio.

Dopo 12 settimane di trattamento l'efficacia si presentava come segue:

* p < 0.05 e ** p < 0.001 rispetto al placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

Gli effetti indesiderati che si sono manifestati nei gruppi di trattamento riuniti da 10 mg e 30 mg più frequentemente che con il placebo nelle prime 4 settimane di trattamento sono stati sonnolenza, affaticamento, disturbi extrapiramidali e acatisia (vedere «Effetti indesiderati»).

I seguenti effetti indesiderati hanno presentato una correlazione dose-effetto: disturbi extrapiramidali (le frequenze sono state 9.1 % con 10 mg, 28.8 % con 30 mg, 1.7 % con placebo) e acatisia (le frequenze sono state 12.1 % con 10 mg, 20. 3 % con 30 mg, 1.7 % con placebo).

Le variazioni medie del peso corporeo a 4 settimane, 12 settimane e 30 settimane negli adolescenti inclusi nello studio e trattati con aripiprazolo sono state rispettivamente 0.7 kg, 2.4 kg e 5.8 kg, con placebo 0.7 kg, 0.2 kg e 2.3 kg.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di aripiprazolo vengono raggiunte entro 3 a 5 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta della formulazione in compresse dopo somministrazione orale è 87 %. La biodisponibilità di aripiprazolo non è influenzata dall'assunzione concomitante di un pasto.

Distribuzione

L'aripiprazolo è distribuito in tutto l'organismo con un volume di distribuzione apparente di 4.9 l/kg. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche in misura superiore al 99 %, principalmente all'albumina. Le concentrazioni di aripiprazolo allo stato stazionario vengono raggiunte entro 2 settimane. È predicibile l'accumulo di aripiprazolo con l'uso ripetuto. Allo stato stazionario, la farmacocinetica di aripiprazolo è proporzionale alla dose. La disponibilità di aripiprazolo e OPC‑14857 non varia nel corso della giornata. L'attività di questo metabolita principale presente nel plasma umano è stata dimostrata sia in vitro che in esperimenti su animali.

Metabolismo

L'aripiprazolo è primariamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso tre percorsi di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N‑dealchilazione. Sulla base degli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N‑dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. L'aripiprazolo è la molecola predominante nella circolazione sistemica. Allo stato stazionario, il deidro-aripiprazolo ha rappresentato circa il 40 % dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Circa l'8 % della popolazione caucasica non è in grado di metabolizzare i substrati del CYP2D6. Essi vengono definiti «poor metabolizer» (PM, metabolizzatori lenti), mentre il resto è rappresentato dagli «extensive metabolizer» (EM, metabolizzatori veloci). I PM (metabolizzatori lenti) presentano un'esposizione all'aripiprazolo maggiore di circa l'80 % e un'esposizione al metabolita attivo ridotta di circa il 30 % rispetto alla popolazione EM (metabolizzatori veloci). Ciò determina un'esposizione superiore di circa il 60 % alla quota totale attiva di una dose di aripiprazolo rispetto alla popolazione EM. L'emivita media di eliminazione dell'aripiprazolo è approssimativamente di 75 ore nei metabolizzatori veloci e approssimativamente di 146 ore nei metabolizzatori lenti. La metabolizzazione dei substrati del CYP2D6 non viene né inibita né indotta dall'aripiprazolo. Dopo una singola dose orale di ¹⁴C‑aripiprazolo, circa il 27 % della radioattività somministrata è stata ritrovata nelle urine e circa il 60 % nelle feci. Meno dell'1 % dell'aripiprazolo è stato escreto immodificato nelle urine e circa il 18 % è stato escreto immodificato nelle feci. La clearance totale corporea dell'aripiprazolo è di 0.7 ml/min/kg e avviene primariamente per via epatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola (15 mg di aripiprazolo) in soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (classi Child‑Pugh A, B e C) non è stato mostrato un effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e di OPC‑14857.

Disfunzioni renali

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e di OPC‑14857 per quanto riguarda l'esposizione (AUC) sono risultate simili in pazienti con severa malattia renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in soggetti giovani sani.

Pazienti anziani

Non ci sono state differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra adulti sani anziani e giovani. Inoltre, non vi è stato alcun effetto dovuto all'età nell'analisi farmacocinetica di pazienti schizofrenici.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di aripiprazolo e quella di deidro-aripiprazolo nei pazienti pediatrici di età compresa tra 13 e 17 anni sono risultate simili a quelle degli adulti, dopo aver corretto le differenze di peso corporeo.

Fumo e appartenenza etnica

Una valutazione specifica per popolazione non ha mostrato alcuna evidenza di differenze clinicamente significative dovute all'appartenenza etnica o agli effetti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo.

Sesso

Non ci sono state differenze tra uomini e donne nella farmacocinetica dell'aripiprazolo né in soggetti sani, né in pazienti schizofrenici.

Dati preclinici

Studi sui canali del potassio hanno mostrato un possibile prolungamento dell'intervallo QT; l'IC₅₀ era pari a 117.9 ng/ml. Le sperimentazioni in vitro sono state effettuate su colture prive di siero. Considerare che l'aripiprazolo possiede un elevato legame alle proteine plasmatiche e pertanto nell'uomo sarà presente una bassa concentrazione libera di aripiprazolo. I dati preclinici di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità o tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Effetti tossicologici significativi sono stati osservati solo a dosi o ad esposizioni ampiamente superiori a quelle massime umane, indicando che questi effetti hanno una rilevanza clinica limitata o nulla. A un dosaggio compreso tra 20 mg/kg/die e 60 mg/kg/die (corrisponde a 6.5‑19.5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m² di superficie corporea), dopo 104 settimane è stata osservata nei ratti tossicità adrenocorticale dose-dipendente (accumulo di pigmento lipofuscinico e/o perdita di parenchima cellulare).

Come risultato del rilascio di solfoconiugati degli idrossimetaboliti dell'aripiprazolo nella bile di scimmia dopo dosi orali ripetute comprese tra 25 mg/kg/die e 125 mg/kg/die (corrisponde a 16‑81 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m² di superficie corporea) si è manifestata colelitiasi.

Poiché nell'uomo, rispetto alle scimmie, il metabolismo presistemico dell'aripiprazolo è notevolmente inferiore, le concentrazioni di solfoconiugati nella bile umana a una dose giornaliera di 30 mg non sono state superiori al 6 % delle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie e sono ben al di sotto (6 %) dei loro limiti di solubilità in vitro.

In studi di cancerogenicità, l'aripiprazolo non ha provocato tumori in topi o ratti maschi. Nei topi femmina, l'incidenza di adenoma pituitario e di adenocarcinoma nonché di adenoacantoma della ghiandola mammaria è stata aumentata dopo somministrazione orale di dosi da 3 mg/kg/die a 30 mg/kg/die (corrisponde a 0.1‑0.9 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC e a 0.5‑5 volte se calcolata su mg/m² di superficie corporea). Nei ratti femmina, l'incidenza di fibroadenoma della ghiandola mammaria è stata aumentata dopo somministrazione orale di 10 mg/kg/die (corrisponde a 0.1 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC o 3 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata su mg/m² di superficie corporea). Parimenti, l'incidenza di carcinoma adrenocorticale e di adenoma/carcinoma adrenocorticale combinato è stata aumentata con una somministrazione orale di 60 mg/kg/die (corrisponde a 10 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC e 19.5 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata su mg/m² di superficie corporea).

In uno studio clinico con dose ripetuta su cani giovani, il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato negli animali adulti.

In uno studio clinico con dose ripetuta su ratti giovani, il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato negli animali adulti. Tuttavia, è emerso che l'esposizione degli animali giovani è risultata superiore a quella degli animali adulti, che gli effetti sul SNC all'interno della fase di recovery non erano completamente reversibili e che nei ratti giovani hanno determinato un ritardo della maturazione sessuale.

Il potenziale di mutagenicità di aripiprazolo è stato valutato con diversi test («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in cellule linfomatose di topo, «in vitro chromosomal aberration assay» in cellule polmonari di criceto cinese (CHL), «in vivo micronucleus assay» nel topo, «unscheduled DNA synthesis assay» nel ratto).

L'aripiprazolo e un metabolita (2,3‑DCPP) sono risultati positivi nel test «in vitro chromosomal aberration assay» in cellule CHL. Il metabolita 2,3‑DCPP ha aumentato le aberrazioni numeriche nel test «in vitro assay» in cellule CHL senza attivazione metabolica.

Il test «in vivo micronucleus assay» nei topi ha dato un risultato positivo; questi risultati sono dovuti a un meccanismo non rilevante per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C) nella confezione originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68112 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Dicembre 2020

Composition

Principes actifs

Aripiprazole.

Excipients

Comprimés 5 mg: lactose monohydraté (53.494 mg), cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172).

Comprimés 10 mg: lactose monohydraté (106.988 mg), cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172).

Comprimés 15 mg: lactose monohydraté (160.482 mg), cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172).

Comprimés 30 mg: lactose monohydraté (320.964 mg), cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 5 mg d'aripiprazole

Comprimés à 10 mg d'aripiprazole

Comprimés à 15 mg d'aripiprazole

Comprimés à 30 mg d'aripiprazole

Indications/Possibilités d’emploi

Aripiprazol Xiromed est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus.

Aripiprazol Xiromed est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez les adultes ayant bien réagi à un traitement antérieur de leurs épisodes maniaques par aripiprazole.

Aripiprazol Xiromed est indiqué en monothérapie dans le traitement aigu des épisodes maniaques sévères ou mixtes des troubles bipolaires de type I chez les adolescents âgés de 13 ans ou plus.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Schizophrénie: La posologie initiale recommandée d'Aripiprazol Xiromed est de 10 mg ou 15 mg par jour en une seule prise. Cette posologie ne doit pas être augmentée avant stabilisation (après 2 semaines). La posologie d'entretien recommandée est de 15 mg par jour en une seule prise. Les études cliniques ont montré qu'Aripiprazol Xiromed était efficace à une posologie comprise entre 10 mg par jour et 30 mg par jour. Une augmentation de l'efficacité à des doses supérieures à la posologie journalière recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefois une dose plus élevée peut s'avérer bénéfique chez certains patients. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La posologie initiale d'Aripiprazol Xiromed est de 15 mg par jour en une seule prise, en monothérapie ou en association avec des normothymiques (voir la rubrique «Efficacité clinique»). En général, un tranquillisant (benzodiazépine, p. ex.) doit accompagner le début du traitement. En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Afin de prévenir les récidives d'épisodes maniaques chez les patients préalablement traités par l'aripiprazole, le traitement doit être poursuivi avec la même posologie.

Adolescents (13 à 17 ans)

Schizophrénie: La posologie recommandée d'Aripiprazol Xiromed est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours de sirop aripiprazole (disponible sous une autre marque), puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour. Si nécessaire, les augmentations posologiques suivantes seront administrées par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg.

Les études cliniques ont montré qu'aripiprazole était efficace à une posologie comprise entre 10 mg par jour et 30 mg par jour. Une augmentation de l'efficacité à des doses supérieures à la posologie journalière recommandée de 10 mg n'a pas été démontrée, toutefois une dose plus élevée peut s'avérer bénéfique chez certains patients.

Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La posologie recommandée d'Aripiprazol Xiromed est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours de sirop aripiprazole (disponible sous une autre marque), puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour.

Une efficacité accrue à des doses supérieures à 10 mg par jour n'a pas été démontrée. Une posologie supérieure à 10 mg par jour n'est pas recommandée. Si une posologie supérieure à 10 mg par jour est administrée, la dose doit être augmentée progressivement par paliers de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg.

Le traitement doit durer aussi longtemps qu'il est nécessaire pour contrôler les symptômes aigus. La durée maximale prévue pour un traitement est de 4 semaines. L'efficacité du traitement au-delà de cette période n'a pas été démontrée de manière consistante (voir «Propriétés/Effets - Efficacité clinique»).

Pour cette indication, Aripiprazol Xiromed ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience du traitement des troubles bipolaires chez les adolescents. L'utilisation chez des enfants et des adolescents de moins de 13 ans n'est pas indiquée.

L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Aripiprazol Xiromed n'ont pas été démontrées pour la prévention des récidives d'épisodes maniaques chez les enfants et les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I.

Ajustements de la posologie du fait d'interactions

Lors d'une administration concomitante d'Aripiprazol Xiromed et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazol Xiromed doit être augmentée. Environ 8 % des Caucasiens sont des «métaboliseurs lents» (= «poor») des substrats du CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»).

Lors d'une co-administration d'Aripiprazol Xiromed et d'un inducteur puissant du CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazol Xiromed se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazol Xiromed (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques. En conséquence, la posologie doit être établie avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose maximale de 30 mg doit être prescrite avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Des études comparatives de l'aripiprazole contre placebo ont été réalisées sur un nombre réduit de patients âgés de 65 ans et plus pour établir si cette tranche d'âge réagissait différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

L'efficacité d'Aripiprazol Xiromed dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Aripiprazol Xiromed n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans.

Sexe

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe du patient (voir «Pharmacocinétique»).

Fumeurs

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les fumeurs.

Mode d'administration

Aripiprazol Xiromed peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Surveillance des patients

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période. En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial.

Suicidalité

Le risque d'un comportement suicidaire est inhérent aux psychoses et aux troubles de l'humeur et, dans quelques cas, ce risque a été rapporté au début d'un traitement antipsychotique ou en cas de changement de ce dernier, y compris avec un traitement par l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Le traitement médicamenteux des patients à haut risque doit être accompagné d'une surveillance étroite. Pour minimiser le risque d'un surdosage, il convient de prescrire le nombre minimal de comprimés d'Aripiprazol Xiromed. Une étude épidémiologique a montré que le risque de suicide chez les patients schizophrènes ou bipolaires traités par l'aripiprazole n'était pas différent de celui présenté par d'autres neuroleptiques.

Dyskinésie tardive

Étant donné que le risque de dyskinésie tardive augmente lors d'un traitement antipsychotique prolongé, il faut envisager une réduction de la dose voire l'arrêt du traitement en cas d'apparition des signes et symptômes correspondants (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir ou réapparaître après l'arrêt du traitement.

Convulsions

Comme pour d'autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions associées (voir «Effets indésirables»).

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Des cas de SMN, un syndrome potentiellement mortel, ont été associés à la prise de traitements antipsychotiques, dont l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Les manifestations cliniques d'un SMN sont les suivantes: hyperthermie, rigidité musculaire, altération/variabilité de l'état de conscience, signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine-phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas de signes ou de symptômes évoquant un SMN, ou d'une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'aripiprazole, doivent être arrêtés.

Affections cardiovasculaires

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole induit le risque d'hypotension orthostatique. L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement par antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle (y compris les formes accélérées ou malignes). Des cas de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque de MTEV, tous ces facteurs possibles doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).

Allongement de l'intervalle QT

Dans les études cliniques avec l'aripiprazole, l'incidence de l'allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d'allongement du QT.

Altération des fonctions cognitives et motrices

Dans les études à court terme contrôlées contre placebo, la somnolence est rapportée chez 11 % des patients traités par l'aripiprazole contre 6 % des patients recevant le placebo. Pour 0.2 % (5/2'096) des patients traités par l'aripiprazole, le traitement a été arrêté à cause de la somnolence. Bien que la fréquence de la somnolence ne soit relativement guère plus élevée que celle du placebo, l'aripiprazole peut, comme c'est le cas des autres antipsychotiques altérer les facultés de jugement et de raisonnement, ou les capacités motrices (voir aussi la rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence

Augmentation de la mortalité

Le risque de mortalité par rapport au placebo est plus élevé chez les patients âgés qui présentent un état psychotique associé à une démence et qui sont généralement traités par des antipsychotiques (l'aripiprazole inclus). Dans trois études contrôlées aripiprazole contre placebo, menées pendant 10 semaines sur des patients âgés présentant une psychose associée à la maladie d'Alzheimer (n = 938; âge moyen: 82.4 ans, intervalle: 56 à 99 ans), le taux de mortalité enregistré pendant la phase en double aveugle de l'étude ou dans les 30 jours suivant la fin de l'étude a été de 3.5 % pour les patients sous aripiprazole et de 1.7 % pour les patients sous placebo. Bien que les décès aient des causes variées, la plupart semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite), soit d'origine infectieuse (par exemple, pneumonie).

Effets indésirables cérébro-vasculaires

Les réactions cérébrovasculaires indésirables (par exemple, AVC, accident ischémique transitoire), en incluant les décès, sont apparues chez 1.3 % des patients traités par aripiprazole contre 0.6 % des patients sous placebo (âge moyen: 84 ans, intervalle: 78 à 88 ans). Cette différence n'est pas statistiquement significative. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥5 % et au moins deux fois plus souvent pour l'aripiprazole que pour le placebo: léthargie, somnolence et incontinence urinaire. L'aripiprazole n'est pas indiqué pour le traitement des psychoses associées à une démence et/ou des troubles du comportement et son utilisation n'est donc pas recommandée pour cette population spéciale.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie, parfois extrêmes et associés à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire, avec une issue fatale pour certains, ont été rapportés chez des patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, l'aripiprazole inclus. Les études épidémiologiques indiquent un risque élevé d'effets indésirables en ce qui concerne l'hyperglycémie en cas de traitement par des principes actifs antipsychotiques atypiques. Dans les études cliniques menées avec l'aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète.

Dysphagie

Des troubles de la motilité œsophagienne et des cas d'aspiration ont été associés à l'utilisation des traitements antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.

Prise de poids

Une prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour entraîner des prises de poids ou d'une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez des patients auxquels on avait prescrit l'aripiprazole après sa commercialisation (fréquence indéterminée, voir «Effets indésirables après la commercialisation»). Lorsqu'une prise de poids a été observée, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d'adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).

Jeu pathologique

Les patients prenant de l'aripiprazole peuvent subir une augmentation de leurs addictions – en particulier de l'addiction au jeu – et de leur incapacité à les contrôler. Les autres comportements addictifs rapportés comprennent: hypersexualité, achats compulsifs, fringales compulsives ou hyperphagie et autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur de questionner le patient traité par l'aripiprazole ou la personne qui s'occupe du patient sur l'apparition ou l'intensification de comportements de jeu pathologique, d'hypersexualité, d'achats compulsifs, de fringales compulsives ou d'hyperphagie. Il faut considérer que les symptômes de troubles du contrôle des impulsions peuvent aussi être en rapport avec la maladie de base, mais on a rapporté certains cas dans lesquels les addictions ont diminué ou cessé après une réduction de la dose ou après l'arrêt d'administration du médicament. Les troubles du contrôle des impulsions non identifiés peuvent nuire au patient ou à d'autres personnes. Envisager une réduction de la dose ou un arrêt du médicament si un patient développe les addictions susmentionnées dans le cadre du traitement par l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Aripiprazol Xiromed.

Chutes

L'aripiprazole peut provoquer une somnolence, une hypotension orthostatique et une instabilité motrice et sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients à haut risque, et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple chez les patients âgés ou affaiblis, voir «Posologie/Administration»).

Interactions

Comme l'aripiprazole agit principalement sur le système nerveux central, la prudence est recommandée en cas d'association avec d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tel que la sédation, et de prise d'alcool (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut potentialiser l'effet de certains antihypertenseurs.

Interactions médicamenteuses potentielles ayant un effet sur l'aripiprazole

La famotidine, un antagoniste des récepteurs H₂ et un puissant inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, n'a pas d'effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole. L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la C_max restait inchangée. L'AUC et la C_max du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont diminué respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la C_max de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'AUC et la C_max du déhydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents (= «poor») du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole et de kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent. A l'arrêt du traitement par un inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la C_max et de l'AUC de l'aripiprazole ont diminué respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la C_max et de l'AUC du déhydro-aripiprazole ont diminué respectivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole en monothérapie. La dose d'aripiprazole doit être multipliée par deux en cas d'administration concomitante d'aripiprazole et de carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis) sont susceptibles d'avoir des effets similaires et, par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole à la suite d'une administration concomitante de valproate ou de lithium et d'aripiprazole.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRS/IRSN) ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).

Effets potentiels de l'aripiprazole sur d'autres médicaments

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 mg à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas démontré in vitro de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2. Par conséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d'interactions cliniquement significatives impliquant ces enzymes. Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine à la suite d'une administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium ou de lamotrigine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Dans les études chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas eu d'effet préjudiciable sur la fertilité. Une toxicité sur le développement, notamment des effets tératogènes potentiels, a été observée: chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'AUC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3-fois à 11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Effets non tératogènes:

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont l'aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après l'accouchement (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent être les suivants: agitation, hypertonie ou hypotonie inhabituelles, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. Ces complications variaient en termes de sévérité. Si les symptômes étaient autolimitatifs dans certains cas, d'autres cas ont nécessité une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements ont été très rarement rapportés lors d'une exposition à l'aripiprazole.

Allaitement

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel.

Il n'existe actuellement pas de données provenant d'études contrôlées chez l'homme sur la sécurité à long terme, y compris des mesures sérielles dans le lait maternel ou une détermination des concentrations plasmatiques chez le nourrisson.

L'allaitement est donc à proscrire en cas de traitement par l'aripiprazole.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme avec d'autres antipsychotiques, les patients traités par l'aripiprazole doivent être mis en garde contre la conduite de véhicules ou de machines dangereuses tant qu'ils n'ont pas la certitude que le médicament n'a pas d'effet indésirable. ll n'a pas été possible de démontrer qu'aripiprazole altère les fonctions cognitives.

Effets indésirables

Expérience provenant d'études cliniques

Dans des études contrôlées versus placebo, les effets indésirables les plus souvent rapportés chez les patients ayant pris de l'aripiprazole par voie orale étaient des insomnies, des maux de tête et des nausées.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1 %) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*).

Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1'000), «très rares» (< 1/10'000).

Affections endocriniennes

Occasionnel: hyperprolactinémie.

Affections psychiatriques

Très fréquent: insomnie (11 %).

Fréquent: anxiété, agitation.

Occasionnel: hypersexualité.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalée (15 %).

Fréquent: akathisie, étourdissements, sédation, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux (p.ex. dystonie, parkinsonisme, dyskinésie).

Occasionnel: dyskinésie tardive*, crise de convulsions*.

Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*.

Affections oculaires

Fréquent: vision floue.

Occasionnel: vue double.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie*.

Affections vasculaires

Fréquent: syndrome de tachycardie orthostatique posturale*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: hoquet.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (11 %).

Fréquent: vomissements, dyspepsie, constipation, hypersalivation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue.

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance post- commercialisation. La fréquence de ces effets n'est pas connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques (par exemple, réactions anaphylactiques, œdème de Quincke comprenant œdème de la langue et œdème de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée).

Affections endocriniennes

Acidocétose diabétique, coma hyperosmolaire diabétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie, hyperglycémie, diabète sucré.

Affections psychiatriques

Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, trouble du contrôle des impulsions (p.ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie).

Affections du système nerveux

Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie, syndrome des jambes sans repos.

Affections oculaires

Crise oculogyre.

Affections cardiaques

Allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite de cause inconnue, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.

Affections vasculaires

Syncope, hypertension, évènements thromboemboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumonie de déglutition, spasme oropharyngé, spasme laryngé.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, maux de ventre, troubles gastriques, diarrhée, sécheresse de la bouche.

Affections hépatobiliaires

Hépatite, ictère, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la γ-glutamyltransférase (γ-GT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie, rhabdomyolyse, raideur.

Affections du rein et des voies urinaires

Rétention urinaire, incontinence urinaire.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés (voir «Grossesse/Allaitement»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleurs thoraciques, trouble de la régulation de la température (p.ex. hypothermie, fièvre), œdème périphérique, douleurs.

Investigations

Augmentation des CPK, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l'hémoglobine glycosylée.

Description de certains effets indésirables

Symptômes extra-pyramidaux (EPS)

Schizophrénie: dans une étude clinique contrôlée à long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par aripiprazole (27.1 %) comparativement aux patients traités par halopéridol (59.2 %). Dans une étude clinique à long terme de 26 semaines, contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3 % chez les patients traités par aripiprazole et de 13.1 % chez les patients recevant le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée à long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8 % chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7 % chez les patients traités par olanzapine.

Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23.5 % chez les patients traités par aripiprazole et de 53.3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26.6 % chez les patients traités par aripiprazole et de 17.6 % chez les patients traités par lithium. Pendant la phase d'entretien de 26 semaines de l'étude clinique contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18.2 % chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7 % chez les patients du groupe placebo.

Dystonie

Des symptômes de dystonie, à savoir des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent: spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et/ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, leur fréquence d'apparition et leur intensité sont plus grandes avec des antipsychotiques de première génération très puissants et à plus fortes doses. Un risque plus élevé de dystonie aiguë a été observé chez des hommes et des groupes plus jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28'242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0.3 %) était similaire à celle observée sous placebo (0.2 %). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0.4 % contre 0.02 % chez les patients recevant le placebo.

Valeurs de laboratoire

Des élévations des CPK, généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3.5 % des patients traités par aripiprazole et chez 2.0 % des patients recevant le placebo. Aucune différence clinique notable n'a été observée entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo en ce qui concerne d'éventuelles variations cliniquement significatives des paramètres biologiques contrôlés en routine.

Enfants et adolescents

Schizophrénie chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus

Dans une étude clinique à court terme contrôlée contre placebo et impliquant 302 adolescents schizophrènes (âge: 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): la somnolence/sédation et les symptômes extrapyramidaux ont été très fréquents (≥10 %). Sécheresse de la bouche et augmentation de l'appétit ont été fréquemment rapportés (≥1 %, < 10 %).

Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez des adolescents présentant des épisodes maniaques ou mixtes d'un trouble bipolaire de type I et traités par 10 mg d'aripiprazole par jour, ont généralement été similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents: somnolence (17.8 %), fatigue (11.7 %) et akathisie (12.1 %) ont été très fréquemment rapportés (≥1/10) et une dyskinésie a été fréquente (≥1/100, < 1/10).

Par rapport aux adultes, les effets indésirables les plus fréquents avec 30 mg d'aripiprazole par jour ont été les suivants:

Très fréquent (≥1/10): trouble extrapyramidal (28.8 %), somnolence (20.3 %) akathisie (16.9 %)

Fréquent (≥1/100): dystonie, troubles gastriques, augmentation de la fréquence cardiaque et troubles de l'attention.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul, à des doses allant jusqu'à 1 260 mg, ont été rapportés chez des patients adultes, sans conséquence létale. Les signes et symptômes potentiellement importants incluaient léthargie, élévation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées et vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Aucun de ces cas de surdosage avec de l'aripiprazole en monothérapie, à des doses allant jusqu'à 195 mg, n'a entraîné le décès d'un enfant. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. En ce qui concerne les patients hospitalisés, il n'a été rapporté aucun effet clinique significatif relatif aux signes vitaux, aux analyses biologiques ou à un ECG.

Traitement

Un surdosage requiert une prise en charge symptomatique et des mesures d'assistance des fonctions vitales, comme la perméabilité des voies respiratoires, l'oxygénation et la ventilation. Il faut tenir compte de l'effet possible d'autres médicaments. Par conséquent, il convient d'instaurer immédiatement une surveillance cardiovasculaire, et un monitorage électrocardiographique continu doit être mis en place pour détecter les arythmies éventuelles. Après tout surdosage confirmé ou suspecté, une surveillance médicale étroite est indiquée jusqu'à la guérison du patient.

L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la C_max de l'aripiprazole d'environ 41 % et l'AUC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.

Hémodialyse

Il n'existe pas de données relatives au surdosage. Puisque l'aripiprazole est éliminé tel quel par voie rénale et qu'il est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l'hémodialyse ait un effet.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05AX12

Mécanisme d'action

L'action d'Aripiprazol Xiromed sur la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose essentiellement sur l'aripiprazole. Comme c'est le cas pour d'autres médicaments traitant efficacement la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, son mécanisme d'action précis ne peut pas être clairement établi. À ce jour, son efficacité serait due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D₂ et sérotoninergiques 5-HT_1a et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_2a. L'aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D₂ et D₃, sérotoninergiques 5-HT_1a et 5-HT_2a, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D₄, sérotoninergiques 5-HT_2c et 5-HT₇, α1-adrénergiques et histaminiques H₁. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Pharmacodynamique

Dans des modèles animaux, l'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes d'hypoactivité dopaminergique.

Chez l'homme: Dans une étude de tomographie par émission de positrons chez des volontaires sains, utilisant des doses allant de 0.5 mg à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du ¹¹C-raclopride (un ligand du récepteur D₂) au niveau du noyau caudé et du putamen.

Efficacité clinique

Adultes

Schizophrénie: Dans 3 études contrôlées contre placebo menées pendant 46 semaines sur 1'228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration significativement plus prononcée des symptômes négatifs et positifs que le placebo. L'aripiprazole parvient à maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.

Dans une étude comparative de 52 semaines avec l'halopéridol, une amélioration significative et prononcée des symptômes négatifs ainsi qu'une amélioration comparable des symptômes positifs ont été observées avec l'aripiprazole.

Dans une étude de 26 semaines, contrôlée contre placebo, menée avec des patients stables souffrant de schizophrénie chronique, le groupe aripiprazole a présenté une continuité du succès thérapeutique significativement meilleure.

Dans une étude multinationale de 52 semaines en double aveugle sur la schizophrénie aiguë, contrôlée contre halopéridol, incluant 1'278 patients souffrant de symptômes dépressifs de gravité variable (valeur moyenne initiale de 12.6 sur l'échelle de la dépression de Montgomery-Asberg), une amélioration significative et prononcée des symptômes dépressifs a été observée chez les patients sous aripiprazole.

Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), contrôlée contre olanzapine, un gain pondéral ≥7 % par rapport au poids initial est apparu chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.

Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: Dans trois études de 3 semaines, contrôlées contre placebo, auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo pour la réduction des symptômes maniaques sur trois semaines. Ces études ont inclus des patients avec ou sans symptômes psychotiques, et avec ou sans cyclicité rapide.

Dans une étude de 3 semaines, contrôlée versus placebo, avec administration d'une dose fixe en monothérapie chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole n'a pas démontré une efficacité supérieure au placebo.

Dans deux études de 12 semaines, contrôlées contre placebo et contre traitement actif auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte avec ou sans symptômes psychotiques dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve à trois semaines d'une efficacité supérieure à celle du placebo. Après 12 semaines, l'aripiprazole avait maintenu son efficacité de façon comparable au lithium et à l'halopéridol. De même, après 12 semaines, l'aripiprazole avait atteint un taux de rémission des symptômes comparables à celui du lithium et de l'halopéridol.

Dans une étude de 6 semaines, contrôlée contre placebo, auprès de patients souffrant de troubles bipolaires de type I (avec ou sans symptômes psychotiques) et n'ayant pas atteint une réponse satisfaisante à un traitement de 2 semaines par le lithium seul ou le valproate seul (à une concentration sérique thérapeutique), l'ajout d'aripiprazole au traitement en cours a permis une meilleure réduction des symptômes maniaques par rapport au lithium seul ou au valproate seul.

Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole dans le cadre d'une phase de stabilisation avant la randomisation, l'aripiprazole s'est montré supérieur au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques, mais non dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n = 78, placebo n = 83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n = 39, placebo n = 28) ont complété la phase de 26 semaines.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Schizophrénie: Dans une étude contrôlée contre placebo réalisée sur 6 semaines auprès de 302 adolescents schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a enregistré de manière statistiquement significative une amélioration plus prononcée des symptômes psychotiques que le placebo.

Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: Dans une étude de 4 semaines contrôlée contre placebo, incluant 296 enfants et adolescents (10-17 ans) qui remplissaient les critères DSM-IV d'un trouble bipolaire de type I avec épisode maniaque ou mixte aigu (avec ou sans symptômes psychotiques) et présentaient une valeur initiale Y-MRS ≥20 points, l'aripiprazole a été supérieur au placebo en termes de réduction du score Y-MRS sur 4 semaines (critère d'évaluation principal de l'efficacité):

* p < 0.05 et ** p < 0.001 comparés au placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

Une phase d'entretien de cette étude, d'une durée de 26 semaines, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, a étudié le maintien de l'efficacité.

Il est plus difficile d'interpréter les données relatives à l'efficacité issues de cette phase de l'étude en raison des modifications apportées au schéma expérimental et du départ de certains participants à l'étude.

Après 12 semaines de traitement, l'efficacité pouvait être établie comme suit:

*p < 0.05 et ** p < 0.001 comparés au placebo

^# Observed Cases; ^## Last Observation Carried Forward-Imputation

La somnolence, la fatigue, les troubles extrapyramidaux et l'akathisie ont été les effets indésirables les plus fréquents dans les données totalisées des groupes de traitement de 10 mg et 30 mg avec une fréquence supérieure à celle du placebo pendant les 4 premières semaines de traitement (voir «Effets indésirables»).

Les effets indésirables suivants ont montré une relation dose-effet: trouble extrapyramidal (fréquence: à 10 mg: 9.1 %, à 30 mg: 28.8 % et avec le placebo: 1.7 %) et akathisie (fréquence: à 10 mg: 12.1 %, à 30 mg: 20.3 % et avec le placebo: 1.7 %).

La modification moyenne du poids corporel chez les adolescents participant à l'étude, après 4 semaines, 12 semaines ou 30 semaines, a été de 0.7 kg, 2.4 kg ou 5.8 kg sous aripiprazole et de 0.7 kg, 0.2 kg ou 2.3 kg sous placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

Les pics plasmatiques de l'aripiprazole sont atteints dans les 3 à 5 heures suivant son administration. La biodisponibilité absolue du comprimé après administration orale est de 87 %. La prise de l'aripiprazole pendant un repas n'a aucune incidence sur sa biodisponibilité.

Distribution

L'aripiprazole est distribué dans tout l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4.9 l/kg. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine. Les concentrations de l'aripiprazole à l'état d'équilibre ont été atteintes en l'espace de 2 semaines. L'accumulation d'aripiprazole est prévisible en cas d'utilisation répétée. À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique de l'aripiprazole est proportionnelle à la dose. La disponibilité de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ne varie pas au cours de la journée. L'activité de ce métabolite principal présent dans le plasma humain a été établie in vitro ainsi que dans les expérimentations animales.

Métabolisme

L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-désalkylation. Des études in vitro ont montré que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est l'entité principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole représentait environ 40 % de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.

Élimination

Environ 8 % de la population blanche n'a pas la capacité de métaboliser le substrat du CYP2D6. Ils sont classés dans la catégorie des «métaboliseurs lents», tandis que le pourcentage restant fait partie des «métaboliseurs rapides». Par rapport aux métaboliseurs rapides, les métaboliseurs présentent une augmentation d'environ 80 % de leur exposition à l'aripiprazole et une réduction d'environ 30 % de l'exposition au métabolite actif. Par conséquent, l'exposition des métaboliseurs lents à la fraction active totale d'une dose d'aripiprazole administrée est approximativement de 60 % supérieure à celle des métaboliseurs rapides. La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents. L'aripiprazole n'a pas de rôle inhibiteur ou inducteur de la métabolisation du substrat du CYP2D6. Après administration orale unique de ¹⁴C-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 % d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18 % ont été retrouvés inchangés dans les selles. La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0.7 ml/min/kg et elle est principalement hépatique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une étude administrant une dose unique (15 mg d'aripiprazole) chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (classes A, B, et C du score de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.

Troubles de la fonction rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 sont comparables chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les sujets sains jeunes en ce qui concerne l'exposition (AUC).

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été établi lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans est similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.

Tabagisme et origine ethnique

L'analyse de population n'a pas révélé de différence cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou d'effet lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Sexe

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains et chez les patients schizophrènes, qu'ils soient de sexe masculin ou de sexe féminin.

Données précliniques

Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; IC₅₀ égale à 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme. Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. À une posologie de 20 mg/kg/jour à 60 mg/kg/jour (correspondant à 6.5- à 19.5 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m² de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse). Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour (correspondant à 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m² de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire des sulfoconjugués provenant des métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.

Le métabolisme présystémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations de ces sulfoconjugués dans la bile humaine à une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6 % de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6 %).

Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 à 0.9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0.5 à 5 fois la dose en mg/m² de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m² de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (correspondant à 10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19.5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m² de surface corporelle).

Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes.

Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.

Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers essais («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).

L'aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d'aberrations dans le «in vitro assay» sur des cellules CHL sans activation métabolique.

Le «in vivo micronucleus assay» chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d'un mécanisme qui n'a pas de pertinence pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68112 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Décembre 2020