Авастин инфузионный концентрат 400 мг / 16 мл 1 флакон 16 мл

состав

Активное вещество: бевацизумабум (гуманизированное моноклональное антитело, продуцируемое в клетках СНО (яичника китайского хомячка)).

Вспомогательные вещества: дигидрат трегалозы, фосфат натрия, полисорбат 20 (изготовленный из генетически модифицированной кукурузы), вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Прозрачная до слегка опалесцирующей, от бесцветной до светло-коричневой стерильной жидкости для внутривенного вливания.

В 1 флаконе по 4 мл содержится 100 мг бевацизумаба.

В 1 флаконе по 16 мл содержится 400 мг бевацизумаба.

Показания к применению / Применение

Метастатическая толстая кишка или ректальная карцинома

Авастин (бевацизумаб) показан для лечения первой линии у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки в сочетании со следующими химиотерапиями:

• 5-фторурацил / фолиновая кислота
• 5-фторурацил / фолиновая кислота / иринотекан
• Капецитабин / оксалиплатин (XELOX)

Авастин показан в качестве терапии второй линии в сочетании с режимом химиотерапии иринотеканом или оксалиплатином у пациентов с метастатическим колоректальным или ректальным раком с предшествующей химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана с авастином или без него.

Метастатический рак молочной железы

Авастин (бевацизумаб) показан в комбинации с паклитакселом для лечения первой линии пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы.

Продвинутая, метастатическая или рецидивирующая немелкоклеточная карцинома легкого (NSCLC)

Терапия первой линии в сочетании с химиотерапией на основе цисплатина и гемцитабина при неоперабельной, прогрессирующей, метастатической или рецидивирующей неклеточной эпителиальной немелкоклеточной карциноме легких (NSCLC).

Прогрессивный и / или метастатический почечно-клеточный рак

Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а показан для лечения первой линии у пациентов с нефрэктомией с запущенной и / или метастатической почечно-клеточной карциномой.

Глиобластома (ВОЗ класс IV)

Авастин показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующей глиобластомой (класс ВОЗ IV) после предшествующей терапии темозоломидом.

рак яичников

Не леченные пациенты

Авастин используется в комбинации с карбоплатином и паклитакселом для лечения нелеченных пациентов с раком яичников (стадии III и IV ФИО), у которых опухоль не может быть полностью удалена и за которой последовала дальнейшая операция (второй взгляд с интервалом разоблачение) не приносит пользы, индексируется.

Рецидивирующие, чувствительные к платине

Авастин в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом показан для лечения пациентов с рецидивирующим платиночувствительным раком эпителия яичников, раком яичников или первичной карциномой брюшины (с интервалом без платины не менее 6 месяцев).

Рецидивирующие, устойчивые к платине пациенты

Авастин показан в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином для лечения пациентов с рецидивирующей устойчивой к платине эпителиальной карциномой яичника, карциномой маточной трубы или первичной карциномой брюшины, получавших до двух предыдущих схем химиотерапии и ранее не получавших лечение бевацизумом или другими видами бевацизма. ингибиторы.

рак шейки матки

Авастин показан для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в сочетании с химиотерапией (см. «Свойства / эффекты; рак шейки матки»).

Дозировка / Применение

общий

Для обеспечения прослеживаемости биотехнологических препаратов рекомендуется документировать торговое наименование и номер партии для каждой обработки.

Начальная доза Авастина должна быть дана для более чем 90 минут в виде внутривенного вливания. Если первая инфузия хорошо переносится, вторая инфузия может быть введена в течение 60 минут. Если инфузия, вводимая в течение более 60 минут, переносится хорошо, то для всех последующих инфузий достаточно 30 минут.

Не применять в качестве быстрого внутривенного вливания или болюса.

Не применять или смешивать с инфузиями Авастина с растворами глюкозы.

Снижение дозы Авастина из-за побочных эффектов не рекомендуется. При необходимости следует полностью или временно прекратить прием Авастина (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Метастатическая толстая кишка или ректальная карцинома

Рекомендуемая доза Авастина для внутривенного вливания:

Терапия первой линии: 5 мг / кг массы тела один раз каждые две недели или 7,5 мг / кг массы тела один раз каждые три недели.

Терапия второй линии: 5 мг / кг или 10 мг / кг массы тела один раз каждые две недели или 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела один раз каждые три недели.

Рекомендуется продолжить лечение Авастином до прогрессирования заболевания.

Метастатический рак молочной железы

Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг / кг массы тела, вводимой один раз каждые 2 недели, или 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение Авастином до прогрессирования злокачественного заболевания.

Продвинутая, метастатическая или рецидивирующая немелкоклеточная карцинома легкого (NSCLC)

Авастин предоставляется в дополнение к химиотерапии цисплатином и гемцитабином на срок до 6 циклов лечения. Впоследствии Авастин продолжают в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания.

Рекомендуемая доза Авастина в сочетании с химиотерапией цисплатином и гемцитабином составляет 7,5 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Прогрессивный и / или метастатический почечно-клеточный рак

Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг / кг массы тела один раз каждые две недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжить лечение Авастином до прогрессирования заболевания. Доза 5 мг / кг массы тела не изучалась.

Глиобластома (ВОЗ класс IV)

Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг / кг массы тела каждые две недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжить лечение Авастином до прогрессирования заболевания. Дозировка 15 мг / кг каждые 3 недели не подтверждается представленными данными.

рак яичников

Не леченные ранее пациенты:

Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и паклитакселом на срок до 6 циклов лечения. Впоследствии Авастин вводят в течение 15 месяцев или до прогрессирования заболевания, если это более вероятно. Рекомендуемая доза Авастина составляет 7,5 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рецидивные пациенты, чувствительные к платине:

Авастин назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение 6-10 циклов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение 6-8 циклов лечения. Впоследствии Авастин вводят до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза Авастина составляет 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рецидивирующие, устойчивые к платине пациенты:

При приеме в комбинации с паклитакселом, топотеканом (еженедельно) или пегилированным липосомальным доксорубицином рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг / кг массы тела один раз каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. В сочетании с топотеканом, вводимым в дни 1-5, рекомендуемая доза Авастина составляет 15 мг / кг массы тела каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

рак шейки матки

Авастин предоставляется в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.

Рекомендуемая доза Авастина составляет 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Особые инструкции по дозировке

Дети и подростки

Авастин не одобрен для пациентов в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность Авастина не были установлены в этой группе пациентов (см. Конец рубрик «Свойства / Эффекты» и «Фармакокинетика»).

Имеются сообщения о случаях немандибулярного остеонекроза у пациентов в возрасте до 18 лет. Следует также обратить внимание на данные о дисплазии эпифизарной пластинки в экспериментах на животных (см. «Доклинические данные»).

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты не требуют коррекции дозы (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Побочные реакции»).

почечная недостаточность

Безопасность и эффективность Авастина не были изучены у пациентов с почечной недостаточностью.

печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность Авастина не были изучены у пациентов с печеночной недостаточностью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из наполнителей в зависимости от композиции.

Повышенная чувствительность к клеточным продуктам СНО (яичника китайского хомячка) или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.

Беременность.

Предупреждения и меры предосторожности

Желудочно-кишечные перфорации и свищи

Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития перфорации желудочно-кишечного тракта и перфорации желчного пузыря при лечении Авастином (см. «Побочные эффекты»). У пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта следует прекратить прием Авастина.

Пациенты с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получающие Авастин, могут подвергаться повышенному риску развития свищей между влагалищем и желудочно-кишечным трактом (желудочно-кишечно-влагалищные свищи) (см. «Неблагоприятные эффекты»).

Свищи вне желудочно-кишечного тракта

Пациенты, получающие Авастин, могут подвергаться повышенному риску развития свищей (см. «Побочные эффекты»). Avastin следует навсегда прекратить у пациентов с трахеопищеводными (TE) свищами или другими свищами 4 степени. Существует ограниченная информация о продолжающемся применении Авастина у пациентов с другими свищами. В случае возникновения внутренних свищей, которые не находятся в желудочно-кишечном тракте, следует рассмотреть возможность отмены Авастина.

кровотечение

Пациенты, получавшие Авастин, подвергаются повышенному риску кровотечения, особенно кровотечений, связанных с опухолью (см. «Побочные эффекты», «Кровоизлияния»). Avastin следует прекратить для пациентов с кровотечением 3 или 4 степени на терапии Avastin.

Пациенты с нелеченными метастазами в ЦНС, оцениваемые на основе визуализации или показаний и симптомов, обычно исключались из клинических испытаний с Авастином. По этой причине риск кровоизлияния в ЦНС проспективно не изучался в рандомизированных клинических исследованиях у этих пациентов (см. Раздел «Легочное кровотечение или кровохарканье»). Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомов кровотечения ЦНС, и лечение с Avastin следует прекратить в случае внутричерепного кровоизлияния.

Поскольку в клинических исследованиях исключено ежедневное использование нестероидных противовоспалительных препаратов [НПВП] (ацетилсалициловая кислота в дозах> 325 мг в день и другие НПВП), опыт применения Авастина в сочетании с этими веществами отсутствует.

Нет информации о профиле безопасности Авастина у пациентов с врожденными нарушениями свертываемости крови, коагулопатии или у пациентов, которые получали полные дозы антикоагулянтов до начала лечения Авастином для лечения тромбоэмболии, поскольку такие пациенты были исключены из клинических испытаний. Поэтому следует проявлять осторожность, прежде чем начинать лечение Авастином у таких пациентов.

Пациенты, которые получили антикоагулянты для профилактики, имеют ограниченную информацию. Тем не менее, у этих пациентов частота кровотечений 3 степени и выше не повышалась. То же самое относится и к пациентам, у которых развился венозный тромбоз при лечении Авастином и которые одновременно получали полную дозу варфарина и Авастина.

Нет опыта применения аценокумарола или фенпрокумона в комбинации с авастином.

Легочное кровотечение или кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточной карциномой легкого (НМРЛ), получавшие Авастин, могут подвергаться риску тяжелого и иногда фатального легочного кровотечения или кровохарканья (см. «Неблагоприятные эффекты» / «Связанные с опухолью кровоизлияния»). Пациенты с недавним легочным кровотечением или кровохарканьем (> 1/2 чайной ложки крови на одно событие) не должны лечиться Авастином.

гипертония

У пациентов, получавших Авастин, отмечалась повышенная частота гипертонии. Данные клинической безопасности указывают, что частота гипертонии зависит от дозы. Предшествующая гипертония должна быть адекватно проконтролирована до начала лечения Авастином. Нет информации о влиянии Авастина у пациентов с нелеченной гипертонией при начале лечения Авастином. Рекомендуется контролировать артериальное давление при приеме Авастина (см. «Побочные эффекты»).

В большинстве случаев гипертонию можно адекватно контролировать с помощью индивидуальной стандартной антигипертензивной терапии. Авастин следует окончательно прекратить, если клинически значимая артериальная гипертензия не может адекватно контролироваться антигипертензивным лечением или если у пациента развивается гипертоническая или гипертоническая энцефалопатия (см. Ниже и «Неблагоприятные эффекты»).

энцефалопатия

Гипертоническая энцефалопатия

Сообщалось об очень редких случаях гипертонической энцефалопатии, некоторые из которых закончились смертельным исходом. Симптомы гипертонической энцефалопатии включают головную боль, снижение внимания, спутанность сознания или ступор, с или без судорог (см. Побочные реакции и гипертония).

Задний синдром обратимой лейкоэнцефалопатии (PRLS)

Сообщалось, что в редких случаях у пациентов, которых лечили Авастином, были симптомы, согласующиеся с синдромом задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRLS). Это редкое неврологическое расстройство, характеризующееся, среди прочего, следующими симптомами: судороги, головная боль, изменения психического состояния, нарушения зрения или корковая слепота, с сопутствующей гипертензией или без нее. Диагноз PRLS должен быть подтвержден методами визуализации для исследования мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографией (МРТ). Пациентам, страдающим от PRLS, рекомендуется лечить определенные симптомы, включая гипертонию, и прекратить лечение Авастином. Безопасность повторного введения Авастина пациентам,

Дифференциальный диагноз между гипертонической энцефалопатией и синдромом задней обратимой лейкоэнцефалопатии может быть трудным, и могут также возникать смешанные формы.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией, чем при одной только химиотерапии (см. «Неблагоприятные эффекты»). ,

Avastin следует прекратить у пациентов с артериальной тромбоэмболией.

Пациенты с артериальной тромбоэмболией в анамнезе, диабетом или пациенты старше 65 лет, которые получали Авастин в сочетании с химиотерапией, имеют повышенный риск развития артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастином. При лечении таких пациентов Авастином следует соблюдать осторожность.

Венозная тромбоэмболия

Пациенты, получающие Авастин, могут подвергаться риску развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию (см. «Побочные эффекты»).

Авастин следует прекратить у пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (уровень 4), включая легочную эмболию, а пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями ≤ 3 степени следует тщательно контролировать.

Хроническая сердечная недостаточность

В клинических исследованиях сообщалось о событиях, которые соответствовали хронической сердечной недостаточности (ХСН). Симптомы варьировались от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до симптоматической ХСН, что требовало лечения или госпитализации.

Большинство пациентов с ХСН имели метастатический рак молочной железы и получали предшествующий антрациклин или предыдущую лучевую терапию левой груди, или имели другие факторы риска развития ХСН, такие как ранее существующее ишемическое заболевание или сопутствующая кардиотоксическая терапия (см. «Неблагоприятные эффекты»). , Следует соблюдать осторожность при назначении Авастина пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или ранее существовавшей хронической сердечной недостаточностью.

нейтропения

У пациентов, получавших миелотоксические схемы химиотерапии и Авастин, более тяжелая нейтропения, фебрильная нейтропения или тяжелая нейтропения (включая некоторые летальные исходы) регистрировались чаще, чем те, которые получали только химиотерапию (см. «Неблагоприятные эффекты»). ,

заживление ран

Авастин может мешать процессу заживления ран (см. «Доклинические данные» и «Неблагоприятные эффекты»). Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран со смертельным исходом.

Терапия Авастином должна начинаться не ранее чем через 28 дней после серьезной операции или только после полного заживления раны.

У пациентов, испытывающих осложнения заживления ран во время лечения Авастином, следует прекратить прием Авастина до полного заживления раны. В плановой хирургии лечение Авастином следует прекратить.

Авастин сообщал о редких случаях некротического фасциита, иногда со смертельным исходом. Эти случаи чаще всего встречались у пациентов с такими факторами риска, как иммуносупрессия, нарушения заживления ран, перфорация желудочно-кишечного тракта или образование свищей. Пациенты, у которых развивается некротический фасциит, должны прекратить терапию Авастином и незамедлительно начать соответствующее лечение (см. Также «Побочные эффекты»).

протеинурия

В клинических испытаниях частота протеинурии была выше у пациентов, принимающих Авастин в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получавших химиотерапию отдельно. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) отмечалась у 1,4% пациентов, получавших Авастин (см. «Побочные эффекты»).

В случае нефротического синдрома прием Авастина следует прекратить.

Реакции гиперчувствительности / инфузионные реакции

В некоторых клинических испытаниях часто сообщалось о реакциях гиперчувствительности / инфузии (до 5% у пациентов, получавших бевацизумаб). Инфузионные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях, включали гипертонию, гипертонические кризы, связанные с неврологическими признаками и симптомами, одышку, потери насыщения кислородом, повышенную чувствительность NCI-CTC 3 степени, боль в груди, головную боль, симптомы гриппа и диафорез , Симптомы могут возникнуть во время или сразу после вливания или до 2 дней спустя. Рекомендуется внимательно следить за пациентами во время и после приема Авастина. Avastin следует прекратить, если происходят серьезные реакции инфузии / реакции гиперчувствительности и назначается соответствующая лекарственная терапия. Нет данных об использовании премедикации.

Также нет информации о наиболее подходящем методе выявления пациентов, которых можно безопасно повторно лечить Авастином после тяжелой инфузионной реакции.

иммуногенность

Пациентов из двух исследований фазы III адъювантного рака толстой кишки иммуно анализировали на антитела к Авастину. У 14 из 2233 пациентов были обнаружены антитела к Авастину (0,6%), а у трех из этих положительных по антителам нейтрализующих антител.

Клиническое значение иммунного ответа на Авастин неизвестно. Тем не менее, ни одно из побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с антителами к Авастину, не было связано с гиперчувствительностью I типа или реакцией III типа, опосредованной иммунным комплексом.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого анализа и могут зависеть от нескольких факторов, таких как обработка образца, время отбора пробы, взаимодействия лекарств, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания. По этой причине сравнение частоты появления антител к авастину между разными показаниями или с частотой появления антител к другим терапевтическим белкам может вводить в заблуждение.

Kiefernekrose

Сообщалось о случаях некроза сосны у больных раком, получавших Авастин. Большинство из этих пациентов ранее или одновременно получали внутривенно бисфосфонаты, что является известным риском развития некроза сосны.

Поэтому следует соблюдать особую осторожность при одновременном или последовательном применении Авастина и внутривенных бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются дополнительным фактором риска.

Перед началом лечения Авастином, следует рассмотреть стоматологическое обследование и соответствующие меры предосторожности для зубов. У пациентов, получающих или получающих бисфосфонаты внутривенно, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур.

Интравитреальное приложение

Авастин не подходит для интравитреального применения.

глазные болезни

После несанкционированного интравитреального введения Авастина не сообщалось об отдельных случаях и скоплениях серьезных побочных эффектов для глаз. Они включали инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, такое как стерильный эндофтальмит, увеит и витрит, отслоение сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышенное внутриглазное давление, внутриглазное кровоизлияние, такое как стекловидное тело или кровотечение из сетчатки, и конъюнктивальное кровоизлияние. Некоторые из этих неблагоприятных явлений приводили к различным степеням нарушения зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после интравитреального использования

Было показано, что после интравитреального лечения анти-VEGF концентрация циркулирующего VEGF снижается. После интравитреального введения ингибиторов VEGF сообщалось о системных побочных эффектах, включая неглазные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические осложнения. Существует теоретический риск корреляции этих событий с ингибированием VEGF.

Яичниковая недостаточность / фертильность (см. «Беременность / кормление грудью» и «Побочные эффекты»)

Авастин может влиять на фертильность женщины. Поэтому при начале лечения Авастином следует обсудить стратегии фертильности с женщинами с детородным потенциалом.

взаимодействия

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа клинически значимых фармакокинетических взаимодействий сопутствующей химиотерапии с фармакокинетикой Авастина не наблюдалось. Пациенты, получавшие монотерапию Авастином, получали Авастин в сочетании с интерфероном альфа-2а или другими схемами химиотерапии (ИФЛ, 5-ФУ / ЛВ, карбоплатин паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин / гемцитабин) по сравнению с пациентами, получавшими Авастин Не было выявлено статистически значимых или клинически значимых различий в клиренсе Авастина.

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Бевацизумаб не оказывает существенного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38, как показали результаты исследования взаимосвязанного взаимодействия (AVF3135g).

Результаты исследования (NP18587) пациентов с метастатическим колоректальным раком показали, что бевацизумаб не оказывал существенного влияния на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов и на фармакокинетику оксалиплатина (после определения свободного и общего содержания платины).

Результаты исследования BO17704 показали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина.

Из-за высокой вариабельности пациентов и ограниченного числа протестированных пациентов результаты исследования BO17704 не позволяют сделать четкое заключение о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Результаты исследования BO17705 не показали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2a.

Нестероидные противовоспалительные препараты и антикоагулянты

Для использования нестероидных противовоспалительных препаратов или антикоагулянтов в терапии Авастина, см. «Предупреждения и меры предосторожности».

Сочетание бевацизумаба и сунитиниба

В двух клинических испытаниях у пациентов с метастатическим ПКР у 7 из 19 пациентов, получавших бевацизумаб (10 мг / кг каждые две недели) в сочетании с сунитинибом (50 мг в день), отмечалась микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА).

MAHA - это гемолитическая болезнь, характеризующаяся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдались гипертония (включая гипертонический криз), повышенный креатинин и неврологические симптомы. Все эти наблюдения были обратимыми после прекращения приема бевацизумаба и сунитиниба.

радиотерапия

Coadministration с Avastin (одобрен для отсутствия заболеваний) был связан с повышенным уровнем инфекции с добавлением Avastin (см. «Побочные эффекты»).

Беременность / Грудное вскармливание

беременность

Поскольку ангиогенез имеет решающее значение для развития плода, ингибирование ангиогенеза после введения Авастина может отрицательно повлиять на исход беременности. Было показано, что Авастин является эмбриотоксичным и тератогенным после введения кроликам (см. «Доклинические данные»).

У беременных адекватные и контролируемые исследования не проводились. Поскольку IgG проходит через плацентарный барьер, возможно, что Авастин ингибирует ангиогенез у плодов. После рождения случаи аномалий плода (включая конечности, сердечные аномалии) были зарегистрированы у женщин, получавших только бевацизумаб или в комбинации с известными эмбриотоксическими химиотерапевтическими средствами (см. «Неблагоприятные эффекты»). Авастин противопоказан при беременности. Женщинам детородного возраста настоятельно рекомендуется использовать надежную контрацепцию во время лечения Авастином.

Рождаемость (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Побочные реакции»)

Исследования безопасности при повторных дозах показали, что бевацизумаб может оказывать неблагоприятное воздействие на фертильность женщин (см. «Свойства / эффекты», «Доклинические данные»). В исследовании постоянной программы клинического развития у 295 женщин в пременопаузе отмечается более высокая частота новых случаев недостаточности яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долгосрочные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.

лактация

Неизвестно, из организма ли бевацизумаб с грудным молоком. Поскольку материнский IgG выделяется в грудное молоко и Авастин может препятствовать росту и развитию ребенка, женщинам следует воздерживаться от терапии Авастином или не кормить грудью в течение по крайней мере 6 месяцев после последнего введения Авастина.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Не было проведено никаких исследований воздействия на способность управлять автомобилем и использовать машины. Тем не менее, нет никаких доказательств того, что лечение Авастином приводит к увеличению побочных эффектов, которые могут повлиять на способность управлять автомобилем или использовать машины, или которые могут отрицательно повлиять на умственные способности.

Неблагоприятные эффекты

В клинических испытаниях более 5700 пациентов с различными злокачественными новообразованиями прошли курс лечения Авастином (в основном в сочетании с химиотерапией). Профиль безопасности этого исследуемого населения показан ниже.

Наиболее частыми побочными реакциями во всех клинических испытаниях были гипертония, усталость или астения, диарея, тошнота и боли в животе.

Наиболее серьезные побочные эффекты были следующими:

• Желудочно-кишечные перфорации.
• Кровоизлияние, в том числе легочное кровотечение / кровохарканье, которое чаще встречалось у пациентов с НМРЛ.
• Артериальная тромбоэмболия.

Гипертония, протеинурия, слизистые и легочные кровотечения зависят от дозы.

Побочные эффекты подразделяются на следующие категории: очень распространенные (≥1 / 10), общие (≥1 / 100 до <1/10), необычные (≥1 / 1'000 до <1/100), необычные (≥ 1 / 10'000 до <1 / 1'000), очень редко (<1 / 10'000). Большинство побочных реакций - это реакции, которые обычно возникают при химиотерапии. Однако Авастин в сочетании с химиотерапевтическими средствами может усиливать эти реакции. Примеры включают ладонно-подошвенную эритродизестезию [синдром кисти-стопы], связанный с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную невропатию с паклитакселом или оксалиплатином и паралич ногтя или выпадение волос с паклитакселом.

Инфекции и заражения

Общие: сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекция.

Редкий: Нектотизирующий фасциит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Общие: анемия, лимфопения.

Нарушения иммунной системы

Частота неизвестна: гиперчувствительность, инфузионные реакции со следующими возможными побочными эффектами: одышка / затруднение дыхания, приливы / высыпания / сыпь, гипотензия или гипертония, снижение парциального давления кислорода, боль в груди, ригидность и тошнота / рвота.

Эндокринные расстройства

Очень часто: отказ яичников.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Общее: обезвоживание.

Нарушения нервной системы

Очень часто: периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия.

Общие: Апоплекс, обморок, сонливость.

Редкий: Задний Обратимый Синдром Лейкоэнцефалопатии (PRLS).

Очень редко: гипертоническая энцефалопатия.

заболевания глаз

Очень часто: глазные заболевания, повышенная слезная секреция.

Дисфункция сердца

Общие: Хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия.

Дисфункция сосудов

Очень часто: гипертония.

Общие: Артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровоизлияние.

Частота неизвестна: тромботическая почечная микроангиопатия, клинически проявляющаяся как протеинурия.

дыхательная система

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, ринит, кашель.

Общие: легочная эмболия, гипоксия, одышка, носовое кровотечение, дисфония.

Частота неизвестна: Nasenseptumperforation, легочная гипертензия.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запоры, стоматит, ректальное кровоизлияние.

Общие: кишечная перфорация, подвздошная кишка, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищи (чаще всего встречаются при энтеровагинальных свищах), желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия.

Частота неизвестна: желудочно-кишечные изъязвления.

Дисфункция печени и желчи

Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря.

Дисфункция кожи

Очень часто: эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи.

Общее: Пальмарно-подошвенный синдром кистей и стоп.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Очень часто: артралгия.

Общее: мышечная слабость, миалгия, боль в спине.

Частота неизвестна: сосновый некроз. У педиатрических пациентов, получавших Авастин, остеонекроз был обнаружен не в челюстной кости, а в других местах (см. Дозировка / Применение, Специальные инструкции по дозировке).

Дисфункция почек и мочевыводящих путей

Очень часто: протеинурия.

Общие: инфекция мочевыводящих путей.

Врожденные, семейные и генетические заболевания

У женщин, получавших бевацизумаб отдельно или в комбинации с известными эмбриотоксическими химиотерапевтическими средствами, были отмечены случаи отклонений от нормы у будущего ребенка (деформации конечностей, энцефалоцеле, дефекты межжелудочковой перегородки, постоянный артериальный проток или отсутствие коронарной артерии) (см. Также «Беременность» и «Доклинические данные»).

Общие расстройства и реакции на месте применения

Очень часто: астения, усталость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки.

Общие: вялость, боль, воспаление слизистой оболочки.

Система репродукции и груди

Общие: боль в области таза.

исследования

Очень часто : потеря веса.

Желудочно-кишечные перфорации и свищи (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

Авастин был связан с серьезными случаями желудочно-кишечной перфорации. Частота этих событий варьировалась по характеру и степени тяжести: от свободного воздуха на рентгенограмме брюшной полости, которая исчезла без терапии, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях внутрибрюшное воспаление было вызвано язвой желудка, некрозом опухоли, дивертикулитом или колитом, связанным с химиотерапией.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта с частотой менее 1% у пациентов с немелкоклеточным немелкоклеточным раком легких, до 1,3% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, до 2% у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или рак яичников и до 2,7% (включая желудочно-кишечные свищи и абсцессы) у пациентов с метастатическим колоректальным или ректальным раком. Также сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. В клиническом исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) у 3,2% пациентов были желудочно-кишечные перфорации (любой степени).

Около трети случаев тяжелой перфорации желудочно-кишечного тракта закончились смертельным исходом, составив 0,2% -1% от всех пациентов, получавших Авастин.

В клинических исследованиях с Авастином, у пациентов с метастатическим колоректальным раком, соотв. Рак яичников с частотой до 2% регистрируется при желудочно-кишечных свищах (все степени) и реже у пациентов с опухолями других типов.

В одном исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота энтеровагинальных свищей составляла 8,3% для Авастина и 0,9% для контрольной группы. У всех этих пациентов облучение области малого таза проводилось ранее. У пациентов с энтеровагинальными свищами также может развиться непроходимость кишечника, которую необходимо лечить хирургическим путем и с отклонением стомы.

Свищи вне желудочно-кишечного тракта (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

Авастин был связан с серьезными случаями свищей, в том числе те, которые привели к летальному исходу.

В исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) у 1,8% пациентов, получавших Авастин, и у 1,4% контрольных пациентов развились вагинальные, пузырные или генитальные свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом кишечный тракт.

Периодические (≥ 0,1% до <1,0%) сообщения о других типах свищей (например, трахеопищеводных свищах, бронхоплевральных, мочеполовых и желчных свищах) доступны по нескольким показаниям. Случаи свищей также были получены из опыта после маркетинга. Частота случаев была задокументирована в разное время лечения Авастином в диапазоне от одной недели до более чем 1 года после начала лечения, причем большинство случаев происходило в течение первых 6 месяцев лечения.

кровотечение

В клинических испытаниях по всем показаниям общая частота случаев кровотечений 3-5 степени NCI-CTC у пациентов, получавших Авастин, составляла от 0,4% до 6,9% по сравнению с 0-4,5% у пациентов в контрольной группе. получил химию

Случаи кровотечения представляли собой преимущественно связанные с опухолью кровоизлияния (см. Ниже) и незначительное слизисто-кожное кровотечение (например, носовое кровотечение).

Связанные с опухолью кровоизлияния

Тяжелые или массивные, иногда летальные легочные кровоизлияния / кровоизлияния наблюдались в основном в исследованиях у пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого (NSCLC). Они включали случаи кровотечения из центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с метастазами в ЦНС и у пациентов с глиобластомой.

Внутричерепные кровоизлияния могут возникать у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. В исследовании AVF3708g кровоизлияние в ЦНС было зарегистрировано у 2,4% (2/84) пациентов, получавших монотерапию Авастином (оба случая 1 степени), и у 3,8% (3/79) пациентов с Авастин и иринотекан (класс 1, 2 и 4) были отмечены.

Потенциальные факторы риска включают плоскоклеточную гистологию, лечение антиревматическими / противовоспалительными препаратами (НПВП), антикоагулянтную терапию, предшествующую лучевую терапию, лечение Авастином, историю атеросклероза, локализацию центральной опухоли и кавитацию опухоли до или во время терапии. Единственными переменными со статистически значимой корреляцией с кровотечением были терапия Авастином и гистология сквамозных клеток.

Частота тяжелого или фатального кровохарканья у пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого (NSCLC) с плоскоклеточной гистологией составила 31% и 9% (все степени тяжести) без плоскоклеточной гистологии. 5% только с химиотерапией.

До 2,3% пациентов, получавших химиотерапию Авастин +, испытывали события 3-5 степени по сравнению с <1% пациентов, получавших химиотерапию в одиночку.

Тяжелое или массивное легочное кровотечение / кровохарканье может возникнуть внезапно, и до двух третей тяжелых легочных кровотечений являются летальными (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

У пациентов с раком толстой кишки или прямой кишки желудочно-кишечные кровоизлияния, включая кровотечение из прямой кишки и мелена, были зарегистрированы как кровоизлияния, связанные с опухолью, и их частота увеличивается с использованием Авастина в сочетании с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией.

Связанные с опухолью кровоизлияния также редко наблюдались в других типах опухолей и участках. Таким образом, у пациента с гепатомой и оккультными метастазами в ЦНС, кровотечением в центральной нервной системе (ЦНС) и от некротизированной саркомы на бедре до постоянного сочащегося кровотечения.

В исследовательском ретроспективном анализе данных из 13 рандомизированных исследований пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 пациента с метастазами в мозг (3,3%) было кровотечение из ЦНС (все 4 степени) при лечении Авастином. В группе без Авастина был выявлен 1 случай у 96 пациентов (1%) с кровотечением из ЦНС (5 класс). У пациентов с обработанными метастазами в головном мозге зарегистрировано кровоизлияние в ЦНС 2 степени при лечении Авастином.

Во всех клинических исследованиях с использованием Авастина слизисто-кожные кровотечения наблюдались у 50% пациентов, получавших Авастин. Обычно это был 1-й степени носового кровотечения, продолжительностью менее 5 минут, заканчивающийся без медицинского вмешательства и не требующий изменения схемы лечения Авастином, менее частое кровотечение изо рта и легкое влагалищное кровотечение. Возникновение, кажется, зависит от дозы.

Гипертония (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

Частота возникновения гипертонии (все степени тяжести) составила до 42,1% для Авастина по сравнению с до 14% для группы сравнения. Гипертония 3 и 4 степени варьировала от 0,4% до 17,9%, гипертония 4 степени (гипертонический криз) - до 1,0%. 0,2% только с химиотерапией.

Гипертонию обычно адекватно контролируют пероральными гипотензивными средствами, такими как ингибиторы АПФ, диуретики и антагонисты кальция. Она редко прекращала лечение Авастином или госпитализацию.

В очень редких случаях сообщалось о гипертонической энцефалопатии, некоторые из них закончились смертельным исходом (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Риск авастин-ассоциированной гипертонии не коррелировал с исходным уровнем, основным заболеванием или дополнительной терапией.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Два подтвержденных случая (0,8%) PRLS были зарегистрированы в одном клиническом исследовании. Симптомы обычно проходят в течение нескольких дней или улучшаются, хотя у некоторых пациентов наблюдаются неврологические последствия.

тромбоэмболии

Артериальная тромбоэмболия

Наблюдалась повышенная частота артериальной тромбоэмболии, включая апоплексию, инфаркт миокарда, преходящие ишемические приступы и другие артериальные тромбоэмболические явления.

Общая частота артериальных тромбоэмболических осложнений у Авастина была до 5,9% по сравнению с 2,1% в контрольной группе, с летальным исходом на 0,8%. 0,5%. Апоплексия (включая преходящие ишемические приступы) встречалась до 2,3% против 0,5% вкл. Инфаркт миокарда на 1,4% против 0,7%.

Клиническое исследование AVF2192g включало пациентов с метастатической колоректальной или ректальной карциномой, которых нельзя лечить иринотеканом. В этом исследовании артериальные тромбоэмболические осложнения наблюдались у 11% (11/100) пациентов, принимавших Авастин, и у 5,8% (6/104) в контрольной группе химиотерапии. В неконтролируемом клиническом исследовании (AVF3708g) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой было пролечено 6,3% (5/79) пациентов, принимающих Авастин в комбинации с иринотеканом, и 4,8% (4/84) пациентов, получавших только Авастин наблюдаются артериальные тромбоэмболические осложнения.

Венозная тромбоэмболия (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

Венозная тромбоэмболия 3-5 степени наблюдалась у 7,8% пациентов, получавших Авастин плюс химиотерапия, по сравнению с 4,9% в контрольной группе химиотерапии. Пациенты, у которых в анамнезе была венозная тромбоэмболия, могут подвергаться более высокому риску рецидива, если они получают Авастин в сочетании с химиотерапией, чем пациенты, принимающие только химиотерапию.

В клинических испытаниях у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) венозные тромбоэмболические осложнения имели степень 3-5 у до 10,6% пациентов, получавших химиотерапию и бевацизумаб, по сравнению с 5,4% пациентов, получавших химиотерапию и бевацизумаб сообщалось только с пациентами, получавшими химиотерапию.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) наблюдалась по всем опухолевым признакам, изученным до настоящего времени, но преимущественно у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Авастин увеличивал CHF 3 или выше у пациентов с метастатическим раком молочной железы до 3,5% в сравнении с Авастином 0,9% в контрольной руке. В большинстве клинических исследований с Авастином пациенты с ранее существовавшей ХСН (степень тяжести NYHA II-IV) были исключены. Таким образом, в данной группе населения нет информации о риске CHF.

Предыдущее лечение антрациклинами и / или облучением грудной стенки могло быть потенциальным фактором риска развития ХСН (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

В клиническом исследовании у пациентов с диффузной крупной В-клеточной лимфомой повышенная частота ХСН наблюдалась после введения бевацизумаба с кумулятивной дозой доксорубицина, превышающей 300 мг / м 2 . В этом исследовании III фазы сравнивали ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизон (R-CHOP) плюс бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаба. Хотя частота ХСН была выше в обеих группах, чем в предыдущих исследованиях с одним доксорубицином, частота была выше в группе R-CHOP плюс бевацизумаб (16,1% против 6,1%). По инициативе Совета по мониторингу безопасности данных набор участников исследования и продолжающееся лечение бевацизумабом были прекращены.

Заживление ран (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

Поскольку Авастин может мешать заживлению ран, пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение последних 28 дней, были исключены из участия в исследованиях III фазы.

Во всех клинических исследованиях метастатической колоректальной или ректальной карциномы не было повышенного риска послеоперационного кровотечения или осложнений заживления ран у пациентов, перенесших серьезную операцию за 28-60 дней до начала лечения Авастином. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений заживления ран в течение 60 дней после серьезной операции наблюдалось, когда пациент лечился Авастином во время операции. Заболеваемость варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15).

Серьезные осложнения заживления ран произошли с использованием Авастина, некоторые из которых закончились смертельным исходом (см. «Предупреждения и меры предосторожности, общие сведения»).

В исследованиях локально-рецидивирующего и метастатического рака молочной железы у 1,1% пациентов, получавших Авастин, наблюдались нарушения заживления ран 3-5 степени по сравнению с 0,9% пациентов в контрольной группе.

В исследовании пациентов с рецидивирующей глиобластомой (исследование AVF3708g) частота осложнений послеоперационного заживления ран (включая расхождение краниотомической раны и утечку спинномозговой жидкости) составила 3,6% у пациентов, получавших монотерапию Авастином, и 1,3 % у пациентов, получавших Авастин в комбинации с иринотеканом.

протеинурия

В клинических испытаниях у пациентов, получавших Авастин, отмечалась протеинурия в диапазоне 0,7% -38%.

Степень тяжести варьировала от клинически бессимптомной, преходящей, незначительной протеинурии до нефротического синдрома. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пролеченных пациентов, а протеинурия 4 степени (нефротический синдром) - у 1,4% пролеченных пациентов.

Пациенты с гипертонией в анамнезе могут подвергаться повышенному риску развития протеинурии при лечении Авастином. Существуют свидетельства того, что между протеинурией 1-й степени и дозой Авастина может быть связь. Перед началом лечения Авастином рекомендуется провести скрининг на протеинурию. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥2 г / 24 ч приводил к прекращению приема Авастина до выздоровления до <2 г / 24 ч.

Гиперчувствительность, инфузионные реакции (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

В некоторых клинических исследованиях пациенты, получавшие Авастин в сочетании с химиотерапией, сообщали о большем количестве анафилактических и анафилактоидных реакций, чем пациенты, получавшие только химиотерапию. Частота этих реакций в некоторых клинических исследованиях с Авастином считается распространенной (до 5% у пациентов, получавших бевацизумаб).

Яичниковая недостаточность / фертильность (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Беременность / лактация»).

Частота новых случаев недостаточности яичников, определяемая аменореей в течение трех и более месяцев, значениями ФСГ ≥30 мМЕ / мл и отрицательным тестом на беременность β-ХГЧ в сыворотке, была оценена в одном исследовании у 295 женщин в пременопаузе в рамках продолжающейся программы клинического развития , У пациентов, получавших бевацизумаб, новые случаи недостаточности яичников регистрировались чаще, чем в контрольной группе (39% против 2,6%). После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долгосрочные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.

инфекции

Было обнаружено, что рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование Авастина в сочетании с химиотерапией плюс-излучение (одобрено для лечения без заболеваний) указывает на увеличение частоты инфекций 3 и 3-5 классов с добавлением Авастина. единственная химиотерапия и лучевая терапия.

Некроз сосны (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

Сообщалось о случаях некроза сосны у пациентов, получавших Авастин. Большинство из этих случаев имели место у пациентов с известными факторами риска развития некроза, включая, в частности, внутривенное введение бисфосфонатов и / или анамнез, что требовало инвазивных стоматологических процедур.

Пожилые пациенты

В рандомизированных клинических исследованиях риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда, был выше у пациентов, получавших Авастин> 65 лет, чем у пациентов <65 лет (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Нежелательные эффекты» ниже). тромбоэмболия «).

Другие реакции с более высокой частотой, наблюдаемые у пациентов старше 65 лет, были лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения и все степени тяжести нейтропения, диарея, тошнота, головная боль и усталость.

Лабораторные отклонения

При лечении Авастином может наблюдаться снижение количества нейтрофилов, лейкоцитов и протеинурии.

Во всех клинических испытаниях имелись следующие лабораторные изменения 3 или 4 степени с повышенной частотой (≥2%) по сравнению с контрольной группой у пациентов, получавших Авастин в сочетании с химиотерапией:

Гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови, снижение количества тромбоцитов, увеличение времени протромбина и нормализованное соотношение (МНО). Клинические исследования показали, что введение Авастина связано с кратковременным повышением уровня креатинина в сыворотке (в 1,5-1,9 раза от исходного значения) с протеинурией и без нее. Наблюдаемое повышение уровня креатинина в сыворотке при лечении Авастином не было связано с повышенной частотой клинически выраженной почечной недостаточности.

передозировка

Самая высокая доза, проверенная на людях (20 мг / кг массы тела, внутривенно), вызывала сильную мигрень у некоторых пациентов.

Свойства / Действие

Код ATC: L01XC07

Механизм действия / фармакодинамики

Авастин ингибирует связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF уменьшает васкуляризацию опухолей, тем самым ингибируя рост опухолей.

Авастин (бевацизумаб) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (Ig G1 / каппа), которое избирательно связывается с фактором роста эндотелия сосудов человека (VEGF) и ингибирует его биологическую активность. Бевацизумаб содержит человеческие последовательности с антигенсвязывающими областями гуманизированного мышиного антитела, которое связывается с VEGF. Бевацизумаб получают рекомбинантной генной инженерией в системе экспрессии клеток яичника китайского хомячка в питательной среде, содержащей антибиотик гентамицин. Последующий процесс очистки включает определенные стадии инактивации вируса и удаления примесей. Гентамицин обнаруживается в конечном продукте в концентрации 0,35 ч / млн. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу около 149000 дальтон.

Введение бевацизумаба или мышиного антитела, на котором он продуцируется, привело к обширной противоопухолевой активности на моделях опухолей ксенотрансплантата у голых мышей при опухолях человека, включая опухоли толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастазирования было подавлено, а проницаемость микрососудов снижена.

Клиническая эффективность

Метастатическая толстая кишка или ректальная карцинома

Комбинированная терапия с Авастином, терапия первой линии (обзор)

Эффективность и безопасность рекомендуемой дозы Авастина (5 мг / кг массы тела каждые 2 недели) при метастатическом раке толстой или прямой кишки оценивали в четырех рандомизированных клинических испытаниях, контролируемых лекарственными средствами, в сочетании с химиотерапией на основе 5-фторурацила первой линии. , Авастин сочетался со следующими режимами химиотерапии:

• AVF2107g: один раз в неделю иринотекан / 5-фторурацил / лейковорин в виде болюса (режим ИФЛ) в общей сложности 4 недели в каждом 6-недельном цикле терапии (режим Сальца) (n = 402).
• AVF0780g: в комбинации с 5-фторурацилом / лейковорином (5-FU / LV) в виде болюса в общей сложности 6 недель в каждом 8-недельном цикле лечения (режим Roswell Park) (n = 35).
• AVF2192g: в комбинации с 5-фторурацилом / лейковорином в качестве болюса (5-FU / LV) в общей сложности 6 недель в каждом 8-недельном цикле лечения (режим Розуэлла Парк) у пациентов, которые не были оптимальными кандидатами для терапии иринотеканом первой линии ( n = 104).
• NO16966: Авастин 7,5 мг / кг массы тела каждые 3 недели в сочетании с пероральным введением капецитабина и оксалиплатина внутривенно (XELOX) или Авастин 5 мг / кг каждые 2 недели в сочетании с лейковорином и 5-фторурациловым болусом с последующей инфузией 5-фторурацила, с внутривенным оксалиплатином (ФОЛЬФОКС-4).

Комбинированная терапия с Авастином, терапия второй линии (обзор)

Два исследования Авастина были выполнены при метастатическом колоректальном или ректальном раке: лечение второй линии без предшествующего лечения Авастином (E3200) и лечение второй линии с предшествующим лечением Авастином после прогрессирования заболевания во время терапии первой линии (ML18147).

В этих исследованиях Авастин использовали в комбинации с FOLFOX-4 (5FU / LV / оксалиплатин) или фторпиримидином / иринотеканом и фторпиримидином / оксалиплатином со следующими режимами дозирования:

• E3200: Авастин 10 мг / кг массы тела каждые 2 недели в сочетании с лейковорином и болюсом 5-фторурацила с последующей инфузией 5-фторурацила с внутривенным введением оксалиплатина (FOLFOX-4).
• ML18147: Авастин 5,0 мг / кг массы тела каждые 2 недели или Авастин 7,5 мг / кг массы тела каждые 3 недели в сочетании с фторпиримидином / иринотеканом или фторпиримидином / оксалиплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после лечения первой линии Авастина в сочетании с оксалиплатином или химиотерапия на основе иринотекана. Лечение иринотеканом или оксалиплатином назначалось в соответствии с применяемым лечением первой линии.

детали исследования

AVF2107g: В этом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы, контролируемом лекарственным средством , Авастин оценивался в комбинации с ИФЛ в качестве лечения первой линии при метастатическом раке толстой или прямой кишки. После рандомизации 813 пациентов получали ИФЛ + плацебо (группа 1) или ИФЛ + Авастин (5 мг / кг каждые 2 недели, группа 2) (см. Таблицу 1). Третья группа пациентов получала 5-FU / LV (в виде болюса) + Авастин (группа 3). Поглощение в группе 3 было прекращено, как ранее было установлено в протоколе, после того, как безопасность Авастина в сочетании с режимом ИФЛ была подтверждена и признана приемлемой.

Основным параметром эффективности в этом исследовании была общая выживаемость. Добавление Авастина к ИФЛ привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей скорости ответа (подробности см. В таблице 1). По завершении сбора данных 399 смертей произошли у пациентов, рандомизированных в группу 1 (n = 225) и группу 2 (n = 174). Расчетное среднее время выживания статистически значимо увеличилось с 15,6 месяцев в группе IFL + плацебо до 20,3 месяцев в группе IFL + Авастин (p = 0,00004). Это представляет снижение риска смертности на 34% согласно регрессионному анализу Кокса. Подобное увеличение наблюдалось для продолжительности выживаемости без прогрессирования (6,2 против 10,6 месяцев, р <0,00001), частоты ответа (34,8%) % против 44,8%, р = 0, 0036) и время ответа (7,1 против 10,4 месяца). Клиническая польза Авастина с точки зрения выживания, выживаемости без прогрессирования заболевания и объективного ответа была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая возраст, пол, состояние работоспособности, локализацию первичной опухоли, количество пораженных людей. Определены органы и продолжительность метастазирования опухоли.

Результаты эффективности Авастина в сочетании с химиотерапией ИФЛ приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности для исследования AVF2107g

5 мг / кг через каждые 2 недели.

b Набор прекращен в соответствии с протоколом испытаний.

AVF2192g: В этом рандомизированном двойном слепом клиническом испытании, контролируемом лекарственными средствами, в фазе II, Авастин в комбинации с 5-FU / лейковорином оценивался как лечение первой линии при метастатическом раке толстой кишки или прямой кишки у пациентов, которые не были оптимальными кандидатами на терапию иринотеканом первой линии. После рандомизации 105 пациентов получали 5-FU / LV + плацебо и 104 пациента получали 5-FU / LV + Авастин (5 мг / кг каждые 2 недели). Пациенты лечились до прогрессирования заболевания. Добавление Авастина (5 мг / кг каждые 2 недели) к 5-FU / LV приводило к более высокой частоте объективного ответа и значительно дольше выживаемости без прогрессирования, чем при химиотерапии только 5-FU / LV. Время выживания было немного дольше.

AVF0780g:В этом рандомизированном открытом исследовании фазы II, контролируемом лекарственными средствами, Авастин в сочетании с 5-FU / LV был оценен как лечение первой линии при метастатическом колоректальном раке. После рандомизации 71 пациент получил 5-FU / LV в виде болюса или 5-FU / LV + Авастин (5 мг / кг каждые 2 недели). Третья группа из 33 пациентов получала 5-FU / LV в виде болюса + Авастин (10 мг / кг каждые 2 недели). Пациенты лечились до прогрессирования заболевания. Основными конечными точками исследования были объективный ответ и выживаемость без прогрессирования заболевания. Добавление Авастина (5 мг / кг каждые 2 недели) к 5-FU / LV приводило к более высокой частоте объективного ответа и более длительной выживаемости без прогрессирования, чем при химиотерапии только 5-FU / LV. Время выживания было немного дольше. Худшая эффективность в группе 10 мг / кг, чем в группе 5 мг / кг, остается неясной. Авастин 10 мг / кг плюс 5-FU / LV существенно не отличался от одного 5-FU / LV.

NO16966:Это было рандомизированное (бевацизумаб) двойное слепое исследование III фазы. Авастин был протестирован в дозе 7,5 мг / кг в комбинации с перорально вводимым капецитабином и внутривенно оксалиплатином (кселокс). Подарок дарили каждые 3 недели. Альтернативно, Авастин 5 мг / кг вводили вместе с лейковорином с болюсом 5-фторурацила, а затем с 5-фторурацилом, инфузированным оксалиплатином внутривенно (FOLFOX-4). Здесь лечение проходило каждые две недели. Исследование включало два раздела: начальный открытый раздел из двух частей (часть I), в котором пациенты были рандомизированы в две разные группы лечения (XELOX и FOLFOX-4). За этим последовало факториальное 4-секционное разделение 2 × 2 (часть II), в которых пациенты были случайным образом распределены на четыре группы лечения (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + Авастин, FOLFOX-4 + Авастин). Во второй части назначение лечения Авастином было двойным слепым.

В общей сложности приблизительно 350 пациентов были рандомизированы в каждую из 4 групп лечения в части исследования II.

Таблица 2. Схемы лечения в исследовании NO16966 (mCRC)

Основным параметром эффективности исследования была продолжительность выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS). Кроме того, в этом исследовании преследовались две основные цели: они должны были показать, что XELOX не уступает FOLFOX-4 и что Авастин в сочетании с химиотерапией FOLFOX-4 или XELOX превосходит только химиотерапию. В целом, в соответствующей популяции по протоколу не было продемонстрировано неполноценности группы XELOX относительно группы FOLFOX-4 с точки зрения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

Таблица 3. Основные результаты эффективности для анализа превосходства (популяция ITT, исследование № 16966)

* Первичный анализ в соответствии с протоколом.

ECOG E3200: Это было рандомизированное, контролируемое, открытое исследование фазы III. Авастин тестировали в дозе 10 мг / кг в качестве монотерапии или в комбинации с лейковорином и болюсом 5-фторурацила с последующей двухнедельной инфузией 5-фторурацила с оксалиплатином в виде внутривенного введения (FOLFOX-4) заранее пролеченные пациенты (терапия второй линии) с запущенной колоректальной карциномой. В группах исследования химиотерапии режим FOLFOX-4 использовался в той же дозировке и в том же графике, как показано в Таблице 2 для исследования NO16966.

Основным параметром эффективности в этом исследовании была общая выживаемость. Это было определено как период между рандомизацией и смертью, независимо от причины смерти. Всего было рандомизировано 829 пациентов (292 в группе FOLFOX-4, 293 в группе Avastin + FOLFOX-4 и 244 в группе монотерапии Avastin). Добавление Авастина к FOLFOX-4 привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Кроме того, наблюдались статистически значимые улучшения выживаемости без прогрессирования и объективного ответа (см. Таблицу 4).

Таблица 4. Результаты эффективности исследования E3200

а 10 мг / кг через каждые 2 недели.

b Относится к рычагу управления.

С точки зрения общей выживаемости в исследовании E3200, у пациентов, получавших Авастин в качестве монотерапии (группа преждевременно прекращена), не наблюдалось существенных различий по сравнению с пациентами с FOLFOX-4. Выживаемость без прогрессирования и объективный ответ были ниже в группе монотерапии Авастином по сравнению с группой FOLFOX (медиана PFS 2,5 месяца против 4,5 месяцев, ОР 3,3% против 8,6%).

ML18147:

Рандомизированное контролируемое открытое исследование III фазы, в котором сравнивали Авастин 5,0 мг / кг каждые 2 недели или 7,5 мг / кг каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией на основе фторпиримидина и химиотерапией на основе фторпиримидина только у пациентов с метастатическим заболеванием Карцинома толстой кишки или прямой кишки после неудачного лечения первой линии с помощью химиотерапии Авастин плюс. Пациенты с гистологически подтвержденным mCRC и прогрессированием заболевания были рандомизированы 1: 1 в течение 3 месяцев после прекращения терапии первой линии Авастина для получения химиотерапии с фторпиримидином / оксалиплатином или химиотерапии с фторпиримидином / иринотеканом с или без Авастина (химиотерапия стала зависимой связан с химиотерапией первой линии). Схемы химиотерапии, содержащие оксалиплатин / фторпиримидин или иринотекан / фторпиримидин, варьировались в соответствии с местными предпочтениями и включали в себя: упрощенный FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (режим Дуилларда), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FIFO-FIFO, FIFFO-FFOX CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОС), определяемая как время от рандомизации до смерти по любой причине. Всего было рандомизировано 820 пациентов.

Таблица 5. Результаты по эффективности исследования ML18147

Общая численность населения, n = 819

* Соответствует разнице в показателях ответов.

Население, обработанное иринотеканом, n = 476

* Соответствует разнице в показателях ответов.

Популяция оксалиплатином, n = 343

* Соответствует разнице в показателях ответов.

Результаты по эффективности на химиотерапию соответствовали результатам общей популяции.

Метастатический рак молочной железы

ECOG 2100: исследование E2100 было открытым, многоцентровым, рандомизированным, рандомизированным, контролируемым лекарством исследованием, оценивающим Авастин в комбинации с паклитакселом в лечении локально рецидивирующего или метастатического HER-2-отрицательного рака молочной железы у пациентов, которые не получали химиотерапевтическую предварительную обработку местных рецидивов и метастазов. Предварительное лечение метастатической болезни с помощью гормональной терапии было разрешено. Адъювантная терапия таксанами была разрешена только в том случае, если она была прекращена как минимум за 12 месяцев до исследования.

Пациенты были рандомизированы для получения либо паклитаксела отдельно (90 мг / м 2 один раз в неделю в течение 1 часа, в течение трех из каждых четырех недель), либо в комбинации с Авастином (10 мг / кг массы тела каждые две недели). Исследование препарата продолжалось до прогрессирования заболевания. В тех случаях, когда пациенты прекращали химиотерапию преждевременно, лечение Авастином в качестве единственного средства продолжалось до прогрессирования заболевания. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), оцененная врачами исследования. Кроме того, была проведена независимая оценка первичной конечной точки.

65% пациентов получали адъювантную химиотерапию (в том числе 19% с таксанами и 49% с антрациклинами). Характеристики пациентов между двумя группами исследования были схожими.

Результаты исследования приведены в Таблице 6.

Таблица 6. Исследование E2100 - Результаты эффективности: пациенты, включенные в критерии включения

Продвинутая, метастатическая или рецидивирующая немелкоклеточная карцинома легкого (NSCLC)

Безопасность и эффективность Авастина при лечении первой линии пациентов с НМРЛ, который не был гистологически преимущественно плоскоклеточным раком, была оценена в исследовании BO17704 в сочетании с химиотерапией на основе платины.

Исследование BO17704 представляет собой двойное слепое рандомизированное исследование фазы III, в котором сравнивали Авастин в сочетании с цисплатином и гемцитабином в сравнении с плацебо, цисплатином и гемцитабином у пациентов, не получавших химиотерапевтическое лечение, с местно-распространенным, метастатическим или рецидивирующим не плоскоклеточным НМРЛ. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS); вторичные конечные точки исследования включали общую выживаемость.

Пациенты получали химиотерапию на основе платины ( цисплатин 80 мг / м 2 в виде внутривенного вливания в 1-й день и 1250 мг / м 2).Гемцитабин в виде в / в инфузии на 1-й и 8-й день каждого 3-недельного цикла лечения) до 6 циклов (CG) с плацебо или химиотерапией CG с 7,5 или 15 мг / кг Авастина в виде в / в инфузии в 1-й день рандомизирован каждые три недели цикла. В руках Авастина Авастин можно рассматривать как монотерапию каждые 3 недели, либо до прогрессирования опухоли, либо до появления неприемлемых побочных эффектов. Данные исследования показывают, что 94% (277/296) подходящих пациентов продолжали лечение монотерапией бевацизумабом в 7 цикле. Большинство пациентов (приблизительно 62%) впоследствии получали много противоопухолевой противоопухолевой терапии. Это могло оказать влияние на выживание.

Результаты эффективности приведены в таблице 7.

Таблица 7. Результаты по эффективности в исследовании BO17704

а у пациентов с измеримым заболеванием на исходном уровне.

Прогрессивный и / или метастатический почечно-клеточный рак

BO17705

Исследование BO17705 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы. Это исследование было выполнено для оценки эффективности и безопасности Авастина в сочетании с интерфероном (ИФН) -альфа-2а по сравнению с одним ИФН-альфа-2а в качестве лечения первой линии при мРКС. 649 рандомизированных пациентов (641 пролеченных) с метастатическим почечно-клеточным раком (mRCC) имели статус Karnofsky Performance (KPS) ≥70%, метастазов в ЦНС и адекватную функцию органов. Как IFN-альфа-2a (× 3 / неделя в рекомендуемой дозе 9 миллионов МЕ), так и авастин (10 мг / кг каждые две недели), а также плацебо и IFN-альфа-2a вводились до прогрессирования заболевания. Пациенты были отобраны в соответствии с их национальностью иОценка Мотцера стратифицирована. Можно показать, что лечебные руки были сбалансированы с точки зрения прогностических факторов.

Первичной конечной точкой была общая выживаемость. Одной из вторичных конечных точек было выживание без прогрессирования. Добавление Авастина к IFN-альфа-2a улучшило как PFS, так и объективную скорость опухолевого ответа. Эти данные были подтверждены независимой радиологической экспертизой. Однако улучшение общей выживаемости по первичной конечной точке через 2 месяца не было значительным (ЧСС = 0,91). Неспособность достичь статистически значимого общего показателя выживаемости может быть связана с новыми методами лечения второй линии, которые были вновь доступны только в ходе исследования, и с предвзятостью пациентов из контрольной группы после отмены исследования в контексте анализа PFS. на Авастин (13 пациентов). Высокая доля пациентов (приблизительно 63% ИФН / плацебо, 55% Авастин / ИФН) получала различные неспецифические, после протоколов противоопухолевые терапии, включая введение противоопухолевых агентов. Результаты эффективности показаны в таблице 8.

Таблица 8. Результаты эффективности исследования BO17705

Исследовательская многовариантная модель регрессии Кокса показала, что следующие прогностические факторы тесно связаны с выживаемостью независимо от лечения: пол, количество лейкоцитов, тромбоциты, потеря веса за 6 месяцев до включения в исследование, количество органов, пораженных метастазированием, всего наибольший диаметр измеряемых опухолевых очагов (поражений-мишеней), а также показатель Мотцера. Статистическая корректировка данных относительно этих базовых факторов привела к соотношению рисков 0,78 (95% ДИ [0,63, 0,96], р = 0,0219) по отношению к лечению, таким образом демонстрируя выраженный эффект Лечение Авастином.

97 пациентов в группе IFN-альфа-2a + плацебо и 131 пациент в группе IFN-альфа-2a + Авастин, как указано в протоколе, снизили дозу IFN-альфа-2a с 9 миллионов МЕ до 6 или 3 миллионов МЕ три раза в неделю. , Анализ в подгруппах показал, что снижение дозы ИФН альфа-2а, по-видимому, не влияет на эффективность комбинации Авастина и ИФН альфа-2а. Из 131 пациента в группе исследования Авастин + ИФН альфа-2а, которые снизили дозу ИФН альфа-2а до 6 или 3 млн. МЕ, 73, 52 и 21% были свободны от прогрессирования через 6, 12 и 18 месяцев соответственно, по сравнению с 61, 43 и 17% в общей популяции всех пациентов, получавших Авастин + ИФН альфа-2а.

AVF2938: Это было рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы II, в котором тестировали Авастин в дозе 10 мг / кг (каждые 2 недели) и Авастин в одинаковой дозе в сочетании с эрлотинибом в дозе 150 мг в день у пациентов с метастатическим РКС. Всего 104 пациента были рандомизированы для получения лечения в этом исследовании: 53 для лечения Авастином 10 мг / кг каждые две недели плюс плацебо и 51 для лечения Авастином 10 мг / кг каждые две недели плюс эрлотиниб 150 мг ежедневно. Анализ первичной конечной точки не выявил различий между группой Авастин + плацебо и группой Авастин + Эрл (медиана PFS 8,5 против 9,9 месяцев). В каждой группе исследования семь пациентов ответили объективно.

Глиобластома (ВОЗ класс IV)

AVF3708g: в открытом многоцентровом рандомизированном не сравнительном исследовании (исследование AVF3708g) был изучен профиль эффективности и безопасности Авастина при лечении пациентов с глиобластомой.

Пациенты, у которых был первый или второй рецидив после лучевой терапии (которая должна была быть завершена по крайней мере за 8 недель до введения) и темозоломид, были рандомизированы (1: 1) для получения либо монотерапии Авастином (внутривенная инфузия 10 мг / кг каждые 2 недели), либо Авастин в комбинации с иринотеканом (125 мг / м 2 внутривенно или 340 мг / м 2 каждые 2 неделиiv для пациентов, одновременно получающих противоэпилептические препараты, вызывающие энзимы) до прогрессирования заболевания или неприемлемой непереносимости. Первичными конечными точками исследования были 6-месячная выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и показатели объективного ответа (ORR), оцененные независимой группой экспертов (IRFs). Другие измерения включали продолжительность PFS, время отклика и общую выживаемость. Результаты этого исследования приведены в таблице 9.

Таблица 9. Результаты по эффективности из исследования AVF3708g

1 ОРР определяли с использованием модифицированных критериев Макдональда.

* Верхний предел доверительного интервала не может быть определен.

Объективный коэффициент ответа и 6-месячная PFS (выживаемость без прогрессирования заболевания) были значительно лучше для обеих групп лечения, чем для исторического контроля. Медиана общей выживаемости была выше в группе Авастина, чем в комбинации (Авастин + Иринотекан), 9,3 против. 8,8 месяцев

рак яичников

BO17707 (ICON7): в исследовании BO17707, 1528 пациентов с эпителиальным раком яичников (стадия I или IIa FIGO (степень 3 или просто гистология чистых клеток) или стадия IIb-IV FIGO (все степени и все гистологические типы)), с карциномой фаллопиевых труб или первичная карцинома брюшины, после операции (оптимально удалена 2/3 и субоптимально удалена 1/3), и если дальнейшая операция не планировалась, пока не было зарегистрировано прогрессирование заболевания.

Рука 1: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 мг / м 2) в течение 6 циклов.

Рука 2: Авастин (7,5 мг / кг, 3 раза в неделю) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) и паклитакселом (175 мг / м 2) в течение 6 циклов. Затем Авастин на срок до 18 циклов.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) по оценке исследователя.

Результаты исследования приведены в таблице 10:

Таблица 10. Результаты эффективности из исследования BO17707 (ICON7)

1 У пациентов с измеримым заболеванием в начале исследования.

2 Окончательный анализ ОС (общего выживания) после смерти приблизительно 46,7% пациентов.

Основная цель исследования, улучшение PFS, была достигнута. В общем анализе разница PFS составляет 2,3 месяца. В группе, неоптимально опровергнутой (n = 294), была четкая разница в PFS с 16,9. 10,1 месяца, коэффициент опасности 0,67 (0, 52, 0,87). Таким образом, общий положительный эффект в первую очередь несет подгруппа "неоптимально обесценено".

Рецидив рака яичника

AVF4095g

В ходе исследования 484 пациента с платиново-чувствительным раком эпителия яичников (84%), карциномой фаллопиевых труб (6%) или первичной карциномой брюшины (10%) при первом рецидиве (преимущественно> 12 месяцев после предварительной обработки платиной) были рандомизированы в соотношении 1: 1 к любому из следующих методов лечения. назначены:

• Карбоплатин (AUC4, день 1) и гемцитабин (1000 мг / м 2 на 1 день и 8) с сопутствующим плацебо каждые 3 недели в течение времени от 6 и до 10 циклов лечения не следует плацебо в покое до прогрессирования заболевания или до появления недопустимая токсичность.
• Карбоплатин (AUC4, день 1) и гемцитабин (1000 мг / м 2 на 1 день и 8) с сопровождающим Avastin (мг 15 / кг на 1 день) каждые 3 недели в течение от 6 и до 10 циклов с последующим Avastin в одиночку до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания, оцененная исследователем на основе критериев RECIST. Другие конечные точки включали объективный ответ, продолжительность ответа, общую выживаемость и безопасность. Кроме того, была проведена независимая оценка первичной конечной точки.

Результаты исследования приведены в таблице 11.

Таблица 11. Результаты эффективности исследования AVF4095

** Окончательный анализ общей выживаемости после смерти приблизительно 73% пациентов.

GOG-0213

GOG-0213 - это открытое рандомизированное контролируемое исследование III фазы, в котором оценивали безопасность и эффективность Авастина при лечении пациентов с чувствительным к платине рецидивирующим эпителиальным яичником, маточной трубой или первичной перитонеальной карциномой без предварительной химиотерапии для рецидива. В исследование были включены пациенты, которые не имели права на хирургическое вмешательство и у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение по крайней мере шести месяцев до химиотерапии. Не было критерия исключения в отношении предшествующего антиангиогенного лечения при фронтальной терапии.

В общей сложности 673 пациента были рандомизированы в равных пропорциях по следующим двум группам лечения:

• ДЦП: карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 мг / м2 внутривенно в течение 3 часов) каждые 3 недели в течение 6-8 циклов.
• КПБ: карбоплатин (AUC5) и паклитаксел (175 мг / м2 внутривенно в течение 3 часов) плюс Авастин (15 мг / кг) каждые 3 недели в течение 6-8 циклов с последующей монотерапией Авастином (15 мг) / кг каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Основной конечной точкой эффективности было общее выживание (ОС). Наиболее важной вторичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS). Объективные показатели ответа (ОРР) также были изучены. Результаты показаны в таблице 12.

Таблица 12: Результаты эффективности из исследования GOG-0213

* Коллектив намерений лечить с измеримым заболеванием на исходном уровне

Лечение Авастином по 15 мг / кг каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел) в течение 6-8 циклов с последующим лечением монотерапией Авастином привело к клинически значимому и статистически значимому улучшению ОС по сравнению с Лечение только карбоплатином и паклитакселом.

MO22224 (AURELIA)

В исследовании MO22224 оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией для лечения платинорезистентного рецидивного рака яичника. Это исследование было разработано как открытое рандомизированное двухэтапное исследование III фазы, в котором оценивали бевацизумаб с помощью химиотерапии (CT + BV) по сравнению с одной только химиотерапией (CT).

Всего в исследование было включено 361 пациент и получавших химиотерапию (паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD)) отдельно или химиотерапией в сочетании с бевацизумабом до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности:

• КТ рука (только химиотерапия):
  • Паклитаксел 80 мг / м 2 в виде внутривенных инфузий в течение 1 часа в дни 1, 8, 15 и 22 каждые 4 недели.
  • Топотеканен 4 мг / м 2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут на дни 1, 8 и 15 раз в 4 недели. В качестве альтернативы, доза 1,25 мг / м2 может назначаться в течение 30 минут в дни 1-5 каждые 3 недели.
  • PLD 40 мг / м 2 в виде внутривенной инфузии со скоростью инфузии 1 мг / мин только в 1-й день каждые 4 недели. После цикла 1 препарат вводили в течение 1 часа.
• CT + BV arm (химиотерапия плюс бевацизумаб):
  • Выбрали химиотерапии / кг внутривенно каждые 2 недели (или бевацизумаб 15 мг / кг каждые 3 недели в комбинации с топотекана 1,25 мг / м с бевацизумаб 10 мг 2 каждые 3 недели на 1-5 дней) в сочетании.

В исследование были включены пациенты с раком яичников, у которых прогрессировало заболевание в течение 6 месяцев до начала лечения платиной и которые получали до двух предыдущих химиотерапий. 92,5% пациентов не были предварительно обработаны антиангиогенным средством.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания; Вторичные конечные точки включали объективный ответ и общую выживаемость. Результаты исследования приведены в Таблице 13. В общей сложности 115 пациентов принимали паклитаксел (55 КТ во время медианы 4 (3-6) циклов, 60 КТ + BV во время медианы 6 (4-8) циклов), всего 120 пациентов с топотеканом (63 КТ во время медианы 3 (2-5) ) Циклов: 57 CT + BV в течение медианы 6 (4-8) циклов, и в общей сложности 126 пациентов с PLD (64 CT в течение медианы 3 (2-6) циклов; 62 CT + BV в течение медианы 4 (3-6) циклов ) лечат.

Таблица 13. Результаты эффективности исследования MO22224 (AURELIA)

Все анализы, представленные в этой таблице, являются стратифицированными.

* Рандомизированные пациенты с измеримым заболеванием перед началом лечения.

** На момент окончательного анализа общей выживаемости (25 января 2013 г.) в двух группах лечения умерло в общей сложности 266 пациентов (73,7%).

рак шейки матки

GOG-0240

Эффективность и безопасность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан) в качестве лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки оценивали в исследовании GOG-0240, рандомизированной, 4-х групповой, многоцентровой фазы III Учусь, оцениваю.

Всего было рандомизировано 452 пациента.

Бевацизумаб или плацебо вводили каждые 3 недели (q3w) до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности в сочетании с 3-недельным введением

• Паклитаксел 135 мг / м 2 IV в течение 24 часов на 1 день и цисплатин 50 мг / м 2 внутривенно в день 2 мг вместе с бевацизумаба 15 / кг внутривенно или плацебо на 2 -й день, или
• Паклитаксел 175 мг / м 2 IV в течение 3 ч на 1 -й день и цисплатин 50 мг / м 2 внутривенно на 2 -й день вместе с бевацизумаба 15 мг / кг внутривенно или плацебо на 2 -й день, или
• Паклитаксел 175 мг / м 2 IV в течение 3 ч на 1 -й день и цисплатин 50 мг / м 2 внутривенно в 1 день вместе с бевацизумаба 15 мг / кг внутривенно или плацебо на 1 день, или
• Паклитаксел 175 мг / м 2 IV в течение 3 часов на 1 день и топотекана 0,75 мг / м 2 IV в течение 30 минут на 1-3 дней с бевацизумаба 15 мг / кг внутривенно или плацебо в день. 1

Пациенты, у которых был персистирующий, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак, аденосквамозная карцинома или аденокарцинома шейки матки, которые не имели права на лечение с помощью хирургического вмешательства и / или лучевой терапии.

Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОС).

Общая выживаемость в группе химиотерапии (n = 225) составила 12,9 месяца, в группе химиотерапии + бевацизумаб (n = 227) - 16,8 месяца (оценки Каплана-Мейера), коэффициент риска: 0,74 (0,58, 0,94), р = 0,0132 (Log Ранговый тест (стратифицированный).

Дети и подростки

Дополнительное введение Авастина к стандартной терапии не показало клинических преимуществ у педиатрических пациентов в двух фазовых клинических испытаниях у педиатрических больных с глиомой высокой степени, а также у педиатрических больных с метастатической рабдомиосаркомой или неабдомиосаркомой саркомы мягких тканей.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бевацизумаба была охарактеризована у пациентов с различными типами солидных опухолей. Испытанные дозы составляли 0,1-10 мг / кг еженедельно в фазе I и 3-20 мг / кг каждые две недели (q2w) или каждые 3 недели (q3w) в фазе II; в исследованиях III фазы они составляли 5 мг / кг (q2w) или 15 мг / кг (q3w). Бевацизумаб вводили в виде внутривенных инфузий во всех клинических испытаниях.

Подобно другим антителам, фармакокинетика может быть очень хорошо описана моделью из двух частей. Таким образом, бевацизумаб характеризовался во всех клинических испытаниях низким клиренсом, ограниченным объемом распределения в центральном компартменте (Vc) и длительным периодом полувыведения. Это обеспечивает стабильные терапевтические мишени для бевацизумаба в плазме в различных режимах приема (например, один раз в 2 или 3 недели).

В фармакокинетическом популяционном анализе не было обнаружено существенных различий в возрастной фармакокинетике бевацизумаба (нет корреляции между клиренсом бевацизумаба и возрастом, средний возраст составлял 59 лет с 5 и 95 процентилем от 37 до 76 лет).

Низкие уровни альбумина и высокая опухолевая нагрузка обычно указывают на тяжесть заболевания. По сравнению с типичными пациентами со средним альбумином и опухолевой нагрузкой клиренс бевацизумаба был приблизительно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем сывороточного альбумина и 7% у пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой.

поглощение

Не применимо.

распределение

Типичное значение для центрального объема распределения (Vc) составило 2,73 л для женщин и 3,28 л для мужчин, что находится в пределах диапазона, описанного для IgG и других моноклональных антител. Типичные значения периферического объема распределения (Vp) составляли 1,68 л у женщин и 2,35 л у мужчин, когда бевацизумаб вводили совместно с противоопухолевыми веществами. После корректировки данных, касающихся массы тела, мужчины показали более высокий Vc (+ 20%), чем женщины.

метаболизм

Оценка метаболизма бевацизумаба у кроликов после однократного внутривенного введения 125 I-бевацизумаба показала, что метаболический профиль аналогичен ожидаемому для нативной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. Основываясь на данных человека, можно предположить, что метаболизм и выведение бевацизумаба эквивалентно эндогенному IgG. Антитела в основном разлагаются в результате протеолиза по всему организму, включая эндотелиальные клетки, и деградация не связана главным образом с элиминацией через почки и печень. Связывание IgG с Fc-рецептором новорожденного (FcRn) защищает от деградации и, таким образом, приводит к длительному периоду полужизни.

устранение

Фармакокинетика бевацизумаба линейна в дозах от 1,5 до 10 мг / кг / неделю. В среднем клиренс составлял 0,188 л / день для пациентов женского пола и 0,220 л / день для пациентов мужского пола. После корректировки данных по массе тела клиренс бевацизумаба был выше у пациентов мужского пола (+ 17%), чем у пациентов женского пола. Согласно модели с двумя отделениями период полувыведения составляет 18 дней для типичного пациента и 20 дней для типичного пациента мужского пола.

Кинетика в особых группах пациентов

Популяционная фармакокинетика бевацизумаба была проанализирована для оценки влияния демографических характеристик. Результаты не показали существенных различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки

Фармакокинетика бевацизумаба была оценена у 152 пациентов (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с использованием популяционной фармакокинетической модели. Фармакокинетические результаты показывают, что клиренс и объем бевацизумаба были сопоставимы у детей и взрослых пациентов, нормализованных по массе тела. При рассмотрении массы тела возраст не имел значения для фармакокинетики бевацизумаба.

почечная недостаточность

Не проводилось никаких исследований для оценки фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку бевацизумаб не метаболизируется главным образом почками и не выводится из организма.

печеночная недостаточность

Не было проведено исследований по изучению фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Доклинические данные

Повторная токсичность дозы

Epiphysenentwicklung

В исследованиях макак продолжительностью до 26 недель было установлено, что Авастин вызывает дисплазию эпифизарной пластинки у животных в активной фазе роста с открытыми зонами роста. Этот эффект имел место при воздействиях, которые немного ниже ожидаемого клинического воздействия на человека в терминах средних концентраций в сыворотке.

заживление ран

У кроликов наблюдалась дозозависимая обратимая задержка заживления ран после трех-пяти доз бевацизумаба в диапазоне доз 0,5-10 мг / кг.

Поскольку уже было показано, что кролики влияют на заживление ран при дозах ниже рекомендуемой клинической дозы, можно ожидать, что бевацизумаб отрицательно повлияет на заживление ран у людей.

У макак влияние бевацизумаба на заживление линейного разреза было очень разным, и никакой зависимости от дозы не наблюдалось.

альбумин

У самцов макака бебизизумаб, назначаемый в дозе 10 мг / кг два раза в неделю или 50 мг / кг два раза в неделю в течение 26 недель, приводил к статистически значимому снижению коэффициента альбумина и альбумина / глобулина и увеличению глобулина. Эти эффекты были обратимы после прекращения действия вещества. Поскольку значения оставались в пределах нормального диапазона этих параметров, эти изменения не считались клинически значимыми.

Мутагенность / канцерогенность

Не было проведено исследований для оценки канцерогенного и мутагенного потенциала Авастина.

репродуктивная токсичность

Специальных исследований на животных для оценки влияния Авастина на фертильность не проводилось. В исследованиях токсичности макаки не наблюдалось никаких неблагоприятных воздействий на мужские репродуктивные органы после повторного приема в течение до 26 недель. Тем не менее, поскольку нет исследований на фертильность на животных, Авастин не может полностью исключить влияние на фертильность у мужчин.

У макак, получавших Авастин в течение 13 или 26 недель, была нарушена функция яичников, которая характеризовалась снижением массы яичников и / или матки и желтого тела, уменьшением пролиферации эндометрия и ингибированием развития фолликулов. Дозы, при которых происходил этот эффект, были в 2 раза больше ожидаемого воздействия на человека, измеренного по средним концентрациям в сыворотке, определенным у самок обезьян. У кроликов введение бевацизумаба в дозе 50 мг / кг приводило к значительному снижению массы яичников и количества желтых тел. Эти изменения у обезьян и кроликов были обратимыми после прекращения лечения.

Было показано, что Авастин является эмбриотоксичным и тератогенным для кроликов в дозах ниже тех, которые вызывают материнскую токсичность. Эффекты (снижение массы тела матери и плода, увеличение резорбции плода и увеличение частоты пороков развития скелета у плодов) наблюдались при всех испытанных дозах в диапазоне 10-100 мг / кг (эквивалентно 1-12 разу рекомендуемой дозы для человека). Пороки развития у плодов (например, в виде деформаций конечностей), наблюдаемые в постмаркетинговом окружении после воздействия до зачатия или в первом триместре, перечислены в разделе «Побочные реакции».

Другие заметки

несовместимость

Никаких несовместимостей между Авастином и инфузионными пакетами или системами из поливинилхлорида или полиолефинов обнаружено не было. Если бевацизумаб разбавляют растворами глюкозы (5%), определяется зависимый от концентрации профиль деградации. Поэтому Авастин не следует разбавлять растворами глюкозы, а только растворами NaCl (0,9%).

долговечность

Препарат следует применять только до даты, указанной на упаковке с пометкой «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Хранить лекарства в холодильнике (2-8 ° С). Храните флакон во внешней коробке для защиты от света.

Не замерзай. Не трясите!

Храните лекарство в недоступном для детей месте.

Инструкция по обращению и утилизации

Раствор Авастина должен готовить только медицинский работник в асептических условиях. Нанести необходимое количество Авастина и разбавить до необходимого объема введения 0,9% раствором хлорида натрия. Концентрация конечного Bevacizumabösung должна поддерживаться в диапазоне 1,4-16,5 мг / мл.

Утилизируйте неиспользованное вещество во флаконе, так как препарат не содержит консервантов. Лекарственные средства для парентерального введения должны быть проверены на загрязнение частицами и обесцвечивание перед использованием.

Поскольку Авастин не содержит антимикробного консерванта, необходимо позаботиться о стерильности приготовленного раствора.

Химическая и физическая стабильность после разбавления раствором NaCl (0,9%) составляет 48 часов при 2-30 ° C. По микробиологическим причинам приготовленный раствор следует использовать немедленно, если только он не приготовлен в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

После завершения терапии или истечения срока хранения неиспользованные остатки лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с применимыми местными правилами.

регистрационный номер

56922 (Swissmedic).

держатель разрешения

Roche Pharma (Швейцария) AG, Базель.