КАНДЕСАРТАН-АМЛОДИП Мефа Капс 16мг/5мг

Qu'est-ce que Candesartan-Amlodipin-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Candesartan-Amlodipin-Mepha contient les principes actifs candésartan cilexétil et amlodipine. Ces deux substances aident à contrôler l'hypertension artérielle.

Le candésartan appartient à un groupe de principes actifs appelés «antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II». L'angiotensine II est une substance propre au corps qui entraîne un rétrecissement des vaisseaux sanguins et augmente ainsi la pression artérielle. Le candésartan bloque les effets de l'angiotensine II, ce qui dilate les vaisseaux sanguins et diminue la pression artérielle.

L'amlodipine appartient à un groupe de principes actifs appelés «inhibiteurs calciques». L'amlodipine arrête l'influx de calcium dans la paroi des vaisseaux sanguins et empêche ainsi le rétrecissement des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne également une diminution de la pression artérielle.

Candesartan-Amlodipin-Mepha est utilisé pour le traitement de l'hypertension chez les patients adultes dont la pression artérielle ne peut pas être suffisamment contrôlée par une monothérapie ou dont la pression artérielle est déjà contrôlée par l'association d'amlodipine et de candésartan qui sont toutefois pris séparément à la même dose.

Quand Candesartan-Amlodipin-Mepha ne doit-il pas être pris?

Candesartan-Amlodipin-Mepha ne doit pas être pris

• en cas d'hypersensibilité à l'amlodipine ou à d'autres antagonistes calciques, au candésartan cilexétil à l'un des composants de ce médicament;
• si vous souffrez d'une pression artérielle très diminuée (hypotension);
• si vous souffrez d'un rétrécissement sévère de la voie d'éjection du ventricule gauche (sténose aortique) ou d'un état de choc (situation où votre cœur n'est plus en mesure de fournir suffisamment de sang à votre corps);
• si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque suite à un infarctus du myocarde;
• si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir «Candesartan-Amlodipin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»);
• si vous souffrez d'affections hépatiques graves ou d'une congestion biliaire (trouble de l'écoulement de la bile hors de la vésicule biliaire);
• si vous souffrez de diabète sucré ou d'une fonction rénale diminuée et que vous êtes traité par l'aliskirène, un principe actif hypotenseur.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Les capsules de Candesartan-Amlodipin-Mepha contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

En raison d'éventuels effets indésirables comme des nausées, des vertiges ou de la fatigue, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Vous devez éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemouse lorsque vous prenez Candesartan-Amlodipin-Mepha, étant donné qu'une forte chute de pression artérielle peut survenir.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Candesartan-Amlodipin-Mepha,

• si vous avez eu un infarctus du myocarde récemment.
• si vous souffrez d'insuffisance cardiaque.
• si vous souffrez d'une forte augmentation de la pression artérielle (crise hypertensive).
• si vous avez une pression artérielle basse (hypotension).
• si vous êtes âgé et que votre dose doit être augmentée.
• si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux ou si vous êtes sous dialyse.
• si vous avez subi une greffe du rein récemment.
• si vous devez vomir, si vous avez vomi plus fréquemment récemment ou si vous souffrez de diarrhée.
• si vous souffrez d'hyperaldostéronisme primaire, une affection des glandes surrénales.
• si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral.
• si vous prenez l'un des médicaments hypotenseurs suivants:
  • un inhibiteur de l'ECA (p.ex. énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus au diabète sucré,
  • de l'aliskirène.

Votre médecin peut vérifier votre fonction rénale, votre pression arterielle et la quantité d'électrolytes (p.ex. potassium) dans votre sang à intervalles réguliers.

Avant toute intervention chirurgicale, informez votre médecin ou dentiste que vous prenez Candesartan-Amlodipin-Mepha. Si ce médicament est utilisé simultanément avec certains anesthésiques, une chute de la pression artérielle peut survenir.

On ne dispose pas d'expérience relative à l'utilisation de Candesartan-Amlodipin-Mepha chez les enfants (de moins de 18 ans). Par conséquent, le médicament ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie, en particulier d'une maladie du foie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà ou avez pris récemment d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication !).

Votre médecin doit éventuellement modifier la dose de ces autres médicaments ou prendre d'autres mesures. Dans certains cas, il se peut que vous deviez arrêter l'utilisation de l'un de ces médicaments. Ceci concerne surtout les médicaments suivants lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec Candesartan-Amlodipin-Mepha:

• kétoconazole, itraconazole (antifongiques)
• ritonavir (inhibiteurs de la protéase contre les infections par le VIH)
• rifampicine, érythromycine, clarithromycine (antibiotiques)
• millepertuis (Hypericum perforatum)
• vérapamil, diltiazem (médicaments pour le cœur)
• dantrolène (perfusion administrée en cas de trouble grave de la température corporelle)
• simvastatine (médicament pour baisser le cholestérol)
• médicaments hypotenseurs, y compris bêtabloquants, diazoxide et inhibiteurs de l'ECA ou aliskirène (voir également la rubrique «Quand Candesartan-Amlodipin-Mepha ne doit-il pas être pris?»)
• anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac, le célécoxibe ou l'étoricoxibe (médicaments contre les douleurs et les inflammations)
• acide acétylsalicylique (médicaments contre les douleurs et les inflammations) lorsque vous prenez plus de 3 g par jour
• préparations à base de potassium ou contenant du sel de substitution contenant du potassium (médicaments qui augmentent la teneur en potassium dans votre sang)
• héparine (un médicament pour fluidifier le sang)
• comprimés qui augmentent la production d'urine et son élimination (diurétiques)
• lithium (un médicament pour le traitement d'affections psychiques)
• tacrolimus, sirolimus, temsirolimus et évérolimus (médicament ayant un effet sur le système immunitaire)
• ciclosporine (médicament qui supprime le système immunitaire)

Candesartan-Amlodipin-Mepha peut encore réduire votre pression artérielle, si vous prenez déjà d'autres médicaments qui abaissent la pression artérielle.

Candesartan-Amlodipin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous envisagez une grossesse ou si vous allaitez, vous ne pouvez pas prendre Candesartan-Amlodipin-Mepha. Si vous tombez enceinte au cours du traitement par Candesartan-Amlodipin-Mepha, prévenez immédiatement votre médecin, qui décidera de la nécessité de l'interruption du traitement médicamenteux.

Comment utiliser Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien si vous n'êtes pas sûr.

La dose journalière recommandée pour les adultes est d'une capsule du dosage prescrit.

Prenez toujours les capsules au même moment de la journée avec ou sans repas avec un peu d'eau.

Si vous avez pris une dose supérieure à celle prescrite, avertissez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre une capsule, sautez la dose oubliée. Prenez la dose suivante au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la capsule que vous avez oublié de prendre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Candesartan-Amlodipin-Mepha peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez la prise de Candesartan-Amlodipin-Mepha et consultez immédiatement le médecin si l'une des réactions suivantes survient:

• halètement soudain, douleur dans la poitrine, essoufflement ou troubles respiratoires
• gonflement des paupières, du visage ou des lèvres
• gonflement de la langue et de la gorge, ce qui entraîne une grande difficulté à respirer
• réactions cutanées sévère, y compris forte éruption cutanée, urticaire, rougeur cutanée sur tout le corps, fortes démangeaisons, cloques, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique ou autres réactions allergiques
• infarctus du myocarde, rythme cardiaque anormal
• inflammation du pancréas qui peut entraîner de fortes douleurs dans le ventre et le dos accompagnées d'une sensation de malaise prononcée

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de l'utilisation du candésartan seul ou de l'amlodipine seule:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Œdèmes (accumulation d'eau dans les tissus).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Des infections des voies respiratoires, maux de tête, obnubilation, vertiges, fatigue, faiblesse, somnolence, une hypotension artérielle (souvent chez des patients insuffisants cardiaques), nausées, douleurs abdominales, rougeur faciale, maux de dos, détresse respiratoire, palpitations cardiaques, déficiences visuelles (y compris vision double), trouble de la digestion, modifications des habitudes de défécation, diarrhée, constipation, gonflements des chevilles, crampes musculaires.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Insomnie, variations de l'humeur, dépression, anxiété, tremblements, troubles du goût, évanouissement, baisse de la sensibilité aux stimulations sensorielles, perceptions anormales sur la peau (fourmillements),  acouphènes (bourdonnements d'oreilles), troubles du rythme cardiaque, pression sanguine trop basse, toux, nez qui coule ou nez bouché, vomissements, sécheresse buccale, chute des cheveux, taches rouges sur la peau, coloration de la peau, transpiration accrue, éruption cutanée, urticaire, démangeaisons, sensibilité à la lumière, douleurs articulaires, douleurs musculaires, troubles urinaires, besoin d'uriner plus fréquent ou pendant la nuit, troubles de l'érection, augmentation de volume des glandes mammaires, douleur, malaise, perte ou prise de poids.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Confusion.

Très rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100'000)

Diminution des globules blancs (leucocytopénie), diminution des plaquettes (thrombopénie), glycémie augmentée (hyperglycémie), rigidité ou tension musculaire, maladies des nerfs au niveau des membres, réactions inflammatoires des petits vaisseaux sanguins, inflammation dü pancréas (pancréatite), inflammation de la muqueuse de l'estomac (gastrite), diminution de la fonction rénale, épaississement des gencives, inflammation du foie (hépatite), jaunisse (ictère), augmentation des enzymes du foie, infarctus du myocarde, sensibilité à la lumière.

Des réactions allergiques, y compris des réactions cutanées sévères (érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson) et des gonflements du visage ont été observés très rarement. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu et un médecin doit être consulté immédiatement.

Des troubles de la motricité liés p.ex. une augmentation ou diminuation du tonus muscularie, de la fièvre, une accélération du pouls, des saignements de nez ont également été rapportés à une fréquence indéterminée.

Des altérations cutanées sévères caractérisées par un décollement de l'épiderme sous forme de bulles (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportées à une fréquence indéterminée.

Si vous souffrez des effets indésirables susmentionnées ou d'autres effets indésirables, veuillez en informer votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Au cas où vous seriez en possession de médicaments périmés, veuillez les rapporter à la pharmacie qui se chargera de leur élimination.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Principes actifs

Une capsule de Candesartan-Amlodipin-Mepha à 8 mg/5 mg contient 8 mg de candésartan cilexétil et 5 mg d'amlodipine.

Une capsule de Candesartan-Amlodipin-Mepha à 8 mg/10 mg contient 8 mg de candésartan cilexétil et 10 mg d'amlodipine.

Une capsule de Candesartan-Amlodipin-Mepha à 16 mg/5 mg contient 16 mg de candésartan cilexétil et 5 mg d'amlodipine.

Une capsule de Candesartan-Amlodipin-Mepha à 16 mg/10 mg contient 16 mg de candésartan cilexétil et 10 mg d'amlodipine.

Excipients

Candesartan-Amlodipin-Mepha contient des excipients lactose monohydraté, amidon de maïs, carmellose calcique, macrogol 8000, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, eau, jaune de quinoléine (dans les doses de 16 mg/5 mg, 8 mg/10 mg et 8 mg/5 mg), oxyde de fer jaune (dans les doses de 8 mg/10 mg et 8 mg/5 mg), dioxyde de titane, gélatine.

Encre (dans les doses de 16 mg/5 mg et 8 mg/10 mg): gomme laque, oxyde de fer noir, propylène glycol, solution d'ammoniaque concentrée, hydroxyde de potassium.

Numéro d'autorisation

67656 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Candesartan-Amlodipin-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les emballages suivants sont disponibles:

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg: emballages de 28 et 98 capsules.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: emballages de 28 et 98 capsules.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg: emballages de 28 et 98 capsules.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/10 mg: emballages de 28 et 98 capsules.

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 1.3

Che cos'è Candesartan-Amlodipin-Mepha e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Candesartan-Amlodipin-Mepha contiene come principi attivi il candesartan cilexetil e l'amlodipina. Entrambi sono utilizzati per il controllo della pressione arteriosa elevata (ipertensione arteriosa).

Il candesartan appartiene a una classe di principi attivi chiamati «antagonisti dei recettori dell'angiotensina II». L'angiotensina II è una sostanza prodotta naturalmente dall'organismo, che provoca il restringimento dei vasi sanguigni, facendo aumentare la pressione arteriosa. Il candesartan blocca gli effetti dell'angiotensina II, inducendo la dilatazione dei vasi sanguigni e la conseguente diminuzione della pressione arteriosa.

L'amlodipina appartiene a una classe di principi attivi chiamati «bloccanti del canale del calcio». L'amlodipina blocca il flusso di calcio nella parete dei vasi sanguigni, inibendo il restringimento dei vasi sanguigni e inducendo di conseguenza una diminuzione della pressione arteriosa.

Candesartan-Amlodipin-Mepha viene utilizzato per il trattamento della pressione arteriosa elevata nei pazienti adulti per i quali la pressione arteriosa non è sufficientemente controllata mediante amlodipina o candesartan in monoterapia oppure è già controllata con la terapia combinata di amlodipina e candesartan, ma assunti separatamente nella stessa dose.

Quando non si può assumere Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Non si può assumere Candesartan-Amlodipin-Mepha

• se è allergico all'amlodipina o ad altri calcio-antagonisti, al candesartan cilexetil o a uno qualsiasi dei componenti di questo medicamento;
• se soffre di una forte diminuzione della pressione sanguigna (ipotensione);
• se soffre di un grave restringimento del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica) o di uno stato di shock (il cuore quindi non è più in grado di fornire abbastanza sangue all'organismo);
• se soffre di insufficienza cardiaca a seguito di un infarto miocardico;
• se è in gravidanza o sta allattando (vedere la rubrica «Si può assumere Candesartan-Amlodipin-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?»);
• se soffre di gravi patologie epatiche o colestasi (disturbo del flusso biliare in uscita dalla cistifellea);
• se soffre di diabete mellito o funzionalità renale compromessa ed è in trattamento con aliskiren, un principio attivo per ridurre la pressione arteriosa.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Le capsule di Candesartan-Amlodipin-Mepha contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

A causa dei possibili effetti indesiderati, come nausea, capogiri o stanchezza, questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Candesartan-Amlodipin-Mepha non deve essere assunto insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché ciò può potenziarne l'effetto antipertensivo.

Informi il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Candesartan-Amlodipin-Mepha,

• se ha avuto recentemente un infarto.
• se soffre di insufficienza cardiaca.
• se soffre di un forte aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensiva).
• se soffre di pressione arteriosa bassa (ipotensione).
• se è una persona anziana e la sua dose deve essere aumentata.
• se ha problemi epatici o renali oppure deve sottoporsi a dialisi.
• se ha subito recentemente un trapianto di rene.
• se soffre di vomito o ne ha sofferto di recente con maggiore frequenza oppure se soffre di diarrea.
• se soffre di iperaldosteronismo primario, una patologia della ghiandola surrenale.
• se ha già avuto un ictus.
• se assume uno dei seguenti medicamenti per ridurre la pressione arteriosa:
  • un ACE-inibitore (ad es. enalapril, lisinopril, ramipril), in particolare se ha problemi renali correlati al diabete mellito,
  • aliskiren.

Il suo medico può controllare la sua funzionalità renale, la sua pressione arteriosa e i suoi livelli di elettroliti (ad es. potassio) nel sangue ad intervalli regolari.

Prima di un intervento chirurgico, informi il suo medico o il suo dentista che sta assumendo Candesartan-Amlodipin-Mepha. Se questo medicamento viene usato insieme a determinati anestetici, può verificarsi un abbassamento della pressione arteriosa.

Non esiste alcuna esperienza sull'uso di Candesartan-Amlodipin-Mepha nei bambini (al di sotto di 18 anni). Per questo motivo il medicamento non deve essere somministrato ai bambini e agli adolescenti.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie, in particolare di malattia del fegato
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa), li ha assunti di recente o li applica esternamente.

Il suo medico potrebbe dover modificare la dose di questi altri medicamenti oppure adottare altre misure. In alcuni casi potrebbe essere necessario interrompere uno di questi medicamenti. Questo requisito vale in particolare per i seguenti medicamenti, se assunti insieme a Candesartan-Amlodipin-Mepha:

• Ketoconazolo, itraconazolo (medicamenti contro le infezioni fungine)
• Ritonavir (un cosiddetto inibitore delle proteasi contro le infezioni da HIV)
• Rifampicina, eritromicina, claritromicina (antibiotici)
• Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
• Verapamil, diltiazem (medicamenti per il cuore)
• Dantrolene (un'infusione in caso di gravi alterazioni della temperatura corporea)
• Simvastatina (per abbassare i livelli di colesterolo)
• Medicamenti per ridurre la pressione arteriosa, compresi i beta-bloccanti, il diazossido e gli ACE- inibitori o l'aliskiren (vedere anche la rubrica «Quando non si può assumere Candesartan- Amlodipin-Mepha?»)
• Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), come ibuprofene, naproxene, diclofenac,  celecoxib o etoricoxib (medicamenti contro il dolore e le infiammazioni)
• Acido acetilsalicilico (medicamento contro il dolore e le infiammazioni), in caso di assunzione di una  dose superiore a 3 g al giorno
• Preparati a base di potassio o surrogati del sale contenenti potassio (medicamenti che aumentano i  livelli di potassio nel sangue)
• Eparina (un medicamento anticoagulante)
• Diuretici (medicamenti per aumentare la quantità di urina prodotta)
• Litio (medicamento per il trattamento di patologie psichiche)
• Tacrolimus, sirolimus, temsirolimus ed everolimus (medicamenti utilizzati per influenzare il sistema  immunitario)
• Ciclosporina (un medicamento utilizzato per sopprimere il sistema immunitario).

Candesartan-Amlodipin-Mepha può ulteriormente ridurre la sua pressione sanguigna, se già utilizza altri medicamenti che abbassano la pressione sanguigna.

Si può assumere Candesartan-Amlodipin-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in gravidanza, sta pianificando una gravidanza o sta allattando al seno, non deve assumere Candesartan-Amlodipin-Mepha. Se dovesse restare incinta durante la somministrazione di Candesartan-Amlodipin-Mepha informi immediatamente il medico, che deciderà se sia il caso di sospendere il trattamento o no.

Come usare Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. Se ha dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose giornaliera raccomandata per gli adulti è di una capsula nel dosaggio prescritto.

Assuma le capsule sempre alla stessa ora del giorno con un po' d'acqua, indipendentemente dai pasti.

Se ha assunto una dose superiore a quella prescritta, consulti immediatamente il medico o il farmacista.

Se ha dimenticato di assumere una capsula, tralasci completamente questa dose. Assuma quindi la dose successiva alla solita ora. Non assuma una quantità doppia se ha dimenticato di assumere la dose precedente.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può avere effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Interrompa l'assunzione di Candesartan-Amlodipin-Mepha e consulti immediatamente il medico se manifesta una delle seguenti reazioni:

• Affanno improvviso durante la respirazione, dolore al torace, fiato corto o difficoltà respiratoria
• Gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra
• Gonfiore della lingua e della gola, che causa gravi difficoltà respiratorie
• Gravi reazioni cutanee, tra cui intensa eruzione cutanea, orticaria, arrossamento cutaneo su tutto il corpo, intenso prurito, formazione di vescicole, desquamazione e gonfiore della pelle, infiammazione delle mucose (sindrome di Stevens-Johnson), necrolisi epidermica tossica o altre reazioni allergiche
• Infarto cardiaco, battito cardiaco anormale
• Infiammazione del pancreas, che può causare gravi dolori addominali e mal di schiena associati a marcata sensazione di malessere

Inoltre, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati durante l'uso di candesartan o amlodipina in monoterapia:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Edemi (accumuli d'acqua nei tessuti).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezioni delle vie respiratorie, mal di testa, stordimento, capogiri, stanchezza, debolezza, sonnolenza, abbassamento della pressione arteriosa (frequentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca), nausea, dolori alla pancia, arrossamento del viso, dolore alla schiena, difficoltà respiratorie, palpitazioni, disturbi della vista (inclusa visione doppia), disturbi digestivi, cambiamento delle abitudini intestinali, diarrea, stitichezza, gonfiore alle caviglie, crampi muscolari.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Insonnia, sbalzi di umore, depressione, ansia, tremori, disturbi del gusto, svenimento, ridotta sensibilità alla stimolazione sensoriale, percezioni cutanee anormali (formicolio),  tinnito (ronzio nelle orecchie), disturbi del ritmo cardiaco, pressione sanguigna troppo bassa, tosse, naso che cola o congestionato, vomito,  secchezza della bocca, perdita di capelli, macchie rosse sulla pelle, alterazione del colore della pelle, aumento della sudorazione, eruzione cutanea, orticaria, prurito, fotosensibilità, dolori articolari e muscolari, disturbi dell'urinazione, urinazione più frequente o notturna, disturbi dell'erezione, ingrossamento delle ghiandole mammarie, dolore, malessere, aumento o perdita di peso.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Confusione.

Molto raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100'000)

Diminuzione dei globuli bianchi (leucocitopenia), diminuzione delle piastrine (trombocitopenia), aumento dei livelli di zucchero nel sangue (iperglicemia), rigidità o tensione muscolare, malattie dei nervi negli arti, reazioni infiammatorie dei piccoli vasi sanguigni, infiammazione del pancreas (pancreatite), infiammazione della mucosa dello stomaco (gastrite), riduzione della funzionalità renale, ispessimento delle gengive, infiammazione del fegato (epatite), ittero, aumento degli enzimi epatici, infarto miocardico, fotosensibilità.

Molto raramente sono state osservate anche reazioni allergiche, incluse gravi reazioni cutanee (eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson) e gonfiore del viso. In questi casi, è necessario interrompere il trattamento e consultare immediatamente un medico.

Con frequenza non nota sono stati riferiti disturbi nell'esecuzione dei movimenti, associati ad es. ad un aumento o ad una diminuzione dello stato di tensione muscolare, febbre, accelerazione delle pulsazioni, sangue dal naso.

Con frequenza non nota è stata riferita l'insorgenza di alterazioni cutanee acute caratterizzate dal distacco bolloso dell'epidermide (necrolisi epidermica tossica).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Se è in possesso di medicamenti scaduti, li riporti in farmacia per lo smaltimento.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Candesartan-Amlodipin-Mepha?

Principi attivi

Una capsula di Candesartan-Amlodipin-Mepha da 8 mg/5 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 5 mg di amlodipina.

Una capsula di Candesartan-Amlodipin-Mepha da 8 mg/10 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 10 mg di amlodipina.

1 capsula di Candesartan-Amlodipin-Mepha da 16 mg/5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 5 mg di amlodipina.

Una capsula di Candesartan-Amlodipin-Mepha da 16 mg/10 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 10 mg di amlodipina.

Sostanze ausiliarie

Candesartan-Amlodipin-Mepha contiene le sostanze ausiliarie lattosio monoidrato, amido di mais, carmellosa calcica, macrogol 8000, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, acqua, giallo di chinolina (nei dosaggi da 16 mg/5 mg, 8 mg/10 mg e 8 mg/5 mg), ossido di ferro giallo (nei dosaggi da 8 mg/10 mg e 8 mg/5 mg), titanio diossido, gelatina.

Inchiostro (nei dosaggi da 16 mg/5 mg e 8 mg/10 mg): gommalacca, ossido di ferro nero, glicole propilenico, soluzione di ammoniaca concentrata, potassio idrossido.

Numero dell'omologazione

67656 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Candesartan-Amlodipin-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Candesartan-Amlodipin-Mepha da 8 mg/5 mg: confezioni da 28, 98 capsule.

Candesartan-Amlodipin-Mepha da 8 mg/10 mg: confezioni da 28, 98 capsule.

Candesartan-Amlodipin-Mepha da 16 mg/5 mg: confezioni da 28, 98 capsule.

Candesartan-Amlodipin-Mepha da 16 mg/10 mg: confezioni da 28, 98 capsule.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 1.3

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Candesartan Cilexetil/Amlodipin als Amlodipin besilat.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Carmellose-Calcium, Macrogol 8000, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg enthalten 102 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg enthalten 212 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg und Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/10 mg enthalten 204 mg Lactose-Monohydrat.

Kapselhülle:

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg und Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: Chinolingelb, Eisenoxid gelb, Titandioxid, Gelatine.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg: Chinolingelb, Titandioxid, Gelatine.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/10 mg: Titandioxid, Gelatine.

Tinte:

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg und Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: Schellack, Eisenoxid schwarz, Propylenglykol, konzentrierte Ammoniaklösung, Kaliumhydroxid.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Hartkapsel 8 mg/5 mg enthält:

8 mg Candesartan Cilexetil und Amlodipin 5 mg als Amlodipin besilat 6.94 mg.

1 Hartkapsel 8 mg/10 mg enthält:

8 mg Candesartan cilexetil und Amlodipin 10 mg als Amlodipin besilat 13.87 mg.

1 Hartkapsel 16 mg/5 mg enthält:

16 mg Candesartan cilexetil und Amlodipin 5 mg als Amlodipin besilat 6.94 mg.

1 Hartkapsel 16 mg/10 mg enthält:

16 mg Candesartan cilexetil und Amlodipin 10 mg als Amlodipin besilat 13.87 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candesartan-Amlodipin-Mepha ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, sowie zur Behandlung von Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht hinreichend kontrolliert werden kann und/oder als Ersatztherapie bei Patienten, die mit der freien Kombination von Candesartan und Amlodipin in gleichen Dosierungen bereits eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Candesartan-Amlodipin-Mepha beträgt eine Kapsel täglich.

Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf eine Kombinationstherapie mit Candesartan-Amlopdipin-Mepha umgestellt werden.

Wenn klinisch indiziert, kann die direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, welche Candesartan und Amlodipin separat erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Candesartan-Amlodipin-Mepha umgestellt werden.

Candesartan-Amlodipin-Mepha kann mit oder ohne Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Candesartan-Amlodipin-Mepha soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Candesartan-Amlodipin-Mepha ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz wird eine Überwachung des Kaliumspiegels und des Kreatinins empfohlen. Da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, Niereninsuffizienz im Endstadium (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) oder bei Hämodialyse nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Die Kombination von Candesartan mit einem ACE-Hemmer und einem kaliumsparenden Diuretikum wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden.

Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation, so dass die üblichen Dosierungen empfohlen werden. Amlodipin und Candesartan Cilexetil sind nicht dialysierbar.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Dosiserhöhungen ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»). Für hochbetagte Patienten ist nur wenig Information verfügbar.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe, auf Dihydropyridinderivate oder auf einen der Hilfsstoffe;
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• Schwere Leberinsuffizienz und Obstruktion der Gallengänge und/oder Cholestase.
• Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
• Gleichzeitige Anwendung von Candesartan-Amlodipin-Mepha mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe «Interaktionen» und «Pharmakodynamik»).
• Schockzustand (einschliesslich kardiogenem Schock).
• Schwere Hypotonie.
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Candesartan

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Candesartan-Amlodipin-Mepha sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Candesartan-Amlodipin-Mepha ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).

Allgemein

Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet.

Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder arteriosklerotisch zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist nicht während einer Schwangerschaft zu beginnen. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als unumgänglich angesehen wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen auf alternative antihypertensive Behandlungen umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzen.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sofort abzusetzen und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/ Stillzeit»).

Gleichzeitige Therapie mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Bei Anwendung von Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens), erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sind nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck anzuwenden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck besonders sensibel auf eine AT1-Rezeptor Blockade aufgrund eines reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems reagieren. Deshalb ist bei Dialysepatienten Candesartan unter gründlicher Überwachung des Blutdrucks sorgfältig zu titrieren.

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Ein Volumen- und/oder Natriummangel sollte daher vor Anwendung von Candesartan ausgeglichen werden.

Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und falls nötig, sollte eine intravenöse Infusion, z.B. von physiologischer Kochsalzlösung 9 mg/ml (0.9%) verabreicht werden. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Candesartan bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakodynamik»).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eine Dreifachkombination aus einem ACE- Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit Nierenarterien-Stenose

Andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Arzneimittel wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.

Niereninsuffizienz

Wie bei anderen Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, können bei empfindlichen Patienten unter Candesartan Veränderungen in der Nierenfunktion erwartet werden.

Bei Hypertonikern mit schwerer Niereninsuffizienz, welche mit Candesartan behandelt werden, sollte eine periodische Überwachung des Kalium- und Kreatininspiegels in Betracht gezogen werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz im Endstadium sind gering (z.B. Kreatinin-Clearance <15 ml/min/1,73 m² BSA).

Die Nierenfunktion sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz periodisch überprüft werden. Während der Dosistitration wird eine Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen beschränkte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Candesartan bei Patienten mit einer Nierentransplantation vor.

Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren besondere Vorsicht geboten.

Hyperkaliämie

Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System wirken, kann eine Hyperkaliämie verursachen.

Das Risiko eine Hyperkaliämie zu entwickeln, welche tödlich verlaufen kann, ist bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetikern sowie bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die den Kaliumspiegel erhöhen können und/oder bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen erhöht.

Bevor eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, in Betracht gezogen wird, sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden. Die zu berücksichtigenden wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkaliämie sind:

• Diabetes, eingeschränkte Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre),
• Die Kombination mit einem oder mehreren Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen und/oder Präparate zur Kaliumergänzung.
• kaliumhaltige Präparate zur Salzsubstitution
• kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, auch selektive COX-2-Hemmer), Heparin, Immunsupressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim,
• Zusätzliche Komplikationen, insbesondere Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Nierenerkrankung (z.B. durch Infektionskrankheiten), zelluläre Lyse (z.B. akute Ischämie der Gliedmassen, Rhabdomyolyse, ausgedehntes Trauma).

Eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliumspiegels bei Risikopatienten wird empfohlen.

Anästhesie und operative Eingriffe

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.

Amlodipin

Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende ischämische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE-Inhibitoren, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienz-verschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.

Candesartan-Amlodipin-Mepha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

In klinischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Komponenten dieser fixen Wirkstoff-Kombinationen beobachtet.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Candesartan-Amlodipin-Mepha

Der blutdrucksenkende Effekt von Candesartan-Amlodipin-Mepha kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer antihypertensiver Arzneimittel verstärkt werden.

Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potenzial

Basierend auf ihren pharmakologischen Eigenschaften ist davon auszugehen, dass die folgenden Arzneimittel wie z.B. Baclofen, Amifostin, Neuroleptika oder Antidepressiva den blutdrucksenkenden Effekt aller Antihypertensiva einschliesslich Candesartan-Amlodipin-Mepha verstärken können. Weiter kann eine orthostatische Hypotension durch Alkohol verstärkt werden.

Kortikosteroide (systemische Anwendung)

Reduktion des antihypertensiven Effekts.

Die für die einzelnen Wirkstoffe Candesartan und Amlodipin identifizierten Interaktionen können auch unter der fixen Wirkstoff-Kombination auftreten.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Candesartan

In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.

Basierend auf in-vitro-Daten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von den Cytochrom P450 Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist.

Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Interaktionen von klinischer Relevanz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.

Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan cilexetil nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan cilexetil mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.

Wirkung von Candesartan auf andere Arzneimittel

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten inklusive Candesartan beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Candesartan kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten inklusive Candesartan, zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure oder anderen nicht selektiven NSAR kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten.

Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Candesartan

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

(Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Amlodipin

Andere Antihypertensiva: Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Inhibitoren, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Aufgrund der synergistischen Wirkung von Amlodipin und anderen Antihypertensiva kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung bei einer Kombinationstherapie kommen.

Theophyllin, Ergotamin: Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

Grapefruit (-saft): Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Wirkung von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Simvastatin: Die wiederholte Anwendung von 10 mg Amlodipin in Kombination mit 80 mg Simvastatin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Simvastatin zu einem Anstieg der Simvastatin-Plasmaspiegel um 77%. Die Dosierung von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin erhalten, auf 20 mg pro Tag begrenzt sein.

Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State Parameter von Atorvastatin.

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel-und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Es sind keine Studien zur Wechselwirkung von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden sowie bei anderen Populationen, mit Ausnahme von derjenigen nierentransplantierter Patienten, durchgeführt worden. Verschiedene Studien an nierentransplantierten Patienten haben gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin sich unterschiedlich auf die Talkonzentration von Ciclosporin auswirkt. Die Wirkung reicht vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Steigerung von 40%. Bei nierentransplantierten Patienten, die Amlodipin erhalten, sollte den Ciclosporin-Werten besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CPY3A4-Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit mTOR-Inhibitoren kann Amlodipin die Exposition von mTOR-Inhibitoren erhöhen.

Sonstige: In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indometacin hat.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Amlodipin

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin führte bei älteren Hypertoniepatienten (69 bis 87 Jahre) zu einer Zunahme der systemischen Verfügbarkeit von Amlodipin um 57%. Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin bei gesunden Probanden (18 bis 43 Jahre) veränderte die systemische Verfügbarkeit von Amlodipin nicht signifikant (Anstieg der AUC um 22%). Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) können die Plasmaspiegel von Amlodipin in stärkerem Ausmass erhöhen als Diltiazem. Die klinische Relevanz der genannten Beobachtungen ist unklar. Jedoch sollte Amlodipin in der Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren, v.a. bei älteren Patienten, mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Clarithromycin: Da Clarithromycin ein CYP3A4-Inhibitor ist, besteht bei Patienten, die Clarithromycin gemeinsam mit Amlodipin erhalten, ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Clarithromycin ist eine engmaschige Beobachtung der Patienten angezeigt.

CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte deshalb mit Vorsicht angewendet werden, wenn die Verabreichung gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren erfolgt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In Zusammenhang mit Candesartan-Amlodipin-Mepha:

Candesartan-Amlodipin-Mepha ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Candesartan

In der Schwangerschaft ist die Anwendung von Candesartan kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen unter Candesartan-Behandlung müssen darauf hingewiesen werden, ehe sie eine Schwangerschaft planen, sodass mit dem behandelnden Arzt die angemessenen Optionen erörtert werden können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Candesartan sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten induzieren beim Menschen bekanntermassen toxische Effekte beim Fetus (Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und beim Neugeborenen (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie).

Amlodipin

Bislang liegen keine Untersuchungen über die sichere Anwendung von Amlodipin bei schwangeren und stillenden Frauen vor.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien zeigten lediglich im mehrfach über der empfohlenen maximalen Humandosierung liegenden Bereich Effekte auf Geburt und Wehen (siehe «Präklinische Daten - Reproduktionstoxizität»).

Amlodipin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Candesartan-Amlodipin-Mepha

Candesartan-Amlodipin-Mepha ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Candesartan

Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Candesartan darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Candesartan essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).

Amlodipin

Erfahrungen am Menschen zeigen, dass Amlodipin in die Muttermilch übergeht. Bei 31 stillenden Müttern mit schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck ergab sich ein medianes Amlodipin-Konzentrationsverhältnis von 0.85 (Milch/Plasma) nach Verabreichung von Amlodipin. Behandelt wurde mit einer Initialdosis von 5 mg Amlodipin 1× täglich, welche nach Bedarf angepasst wurde. Die mittlere, nach Körpergewicht angepasste Tagesdosis betrug 6 mg bzw. 98.7 µg/kg. Für den Säugling ergab sich durch das Stillen eine geschätzte Tagesdosis Amlodipin von 4.17 µg/kg.

Wird die Anwendung von Amlodipin während der Stillzeit notwendig, soll abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Informationen über die möglichen Auswirkungen von Candesartan-Amlodipin-Mepha auf die Fruchtbarkeit vor.

Candesartan

Tierversuche haben gezeigt, dass Candesartan cilexetil keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Ratten hatte.

Amlodipin

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Amlodipin auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während der Behandlung mit Candesartan auftreten können. Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten, welche Amlodipin einnehmen, unter Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Sehbeeinträchtigungen oder Übelkeit leiden, kann dies die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Vorsicht ist vor allem zu Beginn der Behandlung geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Candesartan-Amlodipin-Mepha

Es wurden keine klinischen Studien mit Candesartan-Amlodipin-Mepha durchgeführt. Die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen werden weiter unten beschrieben.

Die Nebenwirkungen, die bereits für eine der beiden Einzelsubstanzen (Candesartan oder Amlodipin) berichtet wurden, können auch mögliche Nebenwirkungen von Candesartan-Amlodipin-Mepha sein, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Candesartan

Behandlung der Hypertonie

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Allgemein waren die unerwünschten Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Dosierung, Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan Cilexetil (2.4 %) und Placebo (2.6 %) annähernd gleich.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Atemwegsinfektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperkaliämie*, Hyponatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Schwindel.*

Funktionsstörungen der Gefässe und des Herzens

Häufig (nur bei Herzinsuffizienz-Patienten häufig): Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Husten*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Nausea.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: erhöhte Leberenzymwerte, abnormale Leberfunktion oder Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Knochenerkrankungen, Bindegewebes

Häufig: Rückenschmerzen.

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Niereninsuffizienz*, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium*.

* Diese unerwünschten Wirkungen wurden bei Hypertonie-Patienten nach Markteinführung sehr selten beobachtet, häufig hingegen in klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Hypertonie-Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.

Kausale Zusammenhänge dieser unerwünschten Wirkungen mit Candesartan cilexetil sind unklar.

Labor

Im Allgemeinen hatte Candesartan keinen klinisch relevanten Einfluss auf die routinemässig bestimmten Laborwerte. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringes Absinken des Hämoglobins. Erhöhungen von Kreatinin, Harnstoff oder Kalium und eine Abnahme von Natrium wurden beobachtet.

Eine Zunahme von Serum-ALAT (S-GPT) wurde unter Candesartan etwas häufiger beobachtet als unter Placebo (1.3% vs. 0.5%). Für Hypertonie-Patienten, welche mit Candesartan behandelt werden, sind keine routinemässigen Laboruntersuchungen notwendig.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird eine periodische Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amlodipin

Amlodipin wird gut vertragen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukozytopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Schlaflosigkeit, Stimmungsveränderungen (einschliesslich Angst).

Selten: Verwirrung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz.

Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypoästhesien, Parästhesien.

Sehr selten: erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie.

Nicht bekannt: extrapyramidale Erkrankung.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern).

Sehr selten: Herzinfarkt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Rötung im Gesicht.

Gelegentlich: Hypotonie.

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Husten, Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).

Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.

Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzyme (meistens begleitet durch Cholestase).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Exanthem, Urtikaria, .

Sehr selten: Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeit.

Unbekannt: Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödeme (11.1%).

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Schmerzen, Unwohlsein, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung mit der Fixdosis-Kombination Candesartan/Amlodipin beim Menschen.

Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung von Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Deutliche und andauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan in Form einer Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan Cilexetil in Dosen von bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.

Behandlung

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebenswichtigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle Massnahmen nicht ausreichen.

Candesartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden.

Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.

Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen.

Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, bedingt durch Amlodipin-Überdosierung, verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka, kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation für Vasokonstriktiva besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.

Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C09DB07

Wirkungsmechanismus

Candesartan-Amlodipin-Mepha vereint zwei antihypertensiv wirksame Komponenten mit sich ergänzenden Wirkmechanismen zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie: Candesartan Cilexetil, ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, und Amlodipin, ein Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ.

Die Kombination dieser beiden Substanzen hat einen additiven antihypertensiven Effekt und bewirkt eine stärkere Blutdrucksenkung als jede der beiden Komponenten alleine.

Candesartan Cilexetil

Wirkungsmechanismus

Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie, der Herzinsuffizienz und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorgan-Schäden. Die wichtigsten physiologischen Effekte von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT1) ausgelöst.

Candesartan cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT1-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.

Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Dies wurde in kontrollierten klinischen Studien mit Atacand im Vergleich zu ACE-Hemmern bestätigt. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.

Die antagonistische Wirkung des Angiotensin II-(AT1)-Rezeptors resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin I- sowie Angiotensin II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.

Pharmakodynamik

Hypertonie

Erwachsene

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan cilexetil eine dosisabhängige, langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes. Die antihypertensive Wirkung ist zurückzuführen auf eine Verminderung des totalen peripheren Widerstandes, während die Herzfrequenz, das Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen nicht beeinflusst werden. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene first-dose Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei weiterführender Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung mit jeder Dosierung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Candesartan cilexetil bewirkt eine wirkungsvolle Blutdrucksenkung während des gesamten 24 Stunden Dosierungsintervalls mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt. Candesartan cilexetil kann als Monotherapie oder bei ungenügendem Ansprechen in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, wie Thiazid-Diuretika und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, eingenommen werden. Candesartan cilexetil ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.

Candesartan cilexetil besitzt hämodynamische Effekte in der Niere. Es erhöht den renalen Blutfluss und hält die glomeruläre Filtrationsrate konstant oder erhöht diese, während der renale vaskuläre Widerstand und die Filtrationsfraktion reduziert werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus zeigt eine 12-wöchige Behandlung mit Candesartan cilexetil 8 mg bis 16 mg keine Auswirkungen auf die Blutglucose oder das Lipidprofil.

In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die kognitive Funktion und die Lebensqualität an 4'937 älteren Patienten (Alter 70-89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160-179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg) untersucht.

Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.

* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12.5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.

Herzinsuffizienz

In einer hämodynamischen Studie bei 174 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und verringerter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Auswurffraktion LVEF ≤40%) verringerte Candesartan cilexetil den systemischen Gefässwiderstand und den Lungenkapillardruck.

Die Wirkung von Candesartan auf Mortalität und Morbidität wurde in zwei multinationalen, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA-Klasse II-IV und LVEF ≤40%), die entweder mit Candesartan (n=2028) oder einer Kombination aus Candesartan und ACE-Hemmer (n=2548) behandelt wurden, untersucht. Patienten unter einer optimalen Basistherapie wurden entweder auf Placebo oder Candesartan cilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, im Durchschnitt 23 mg) und im Mittel über 40 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung erhielten 60% der Patienten, die immer noch Candesartan cilexetil einnahmen (89%), die Zieldosis von 32 mg.

Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (hazard ratio [HR] 0.77, 95% CI 0.67-0.89, p<0.001) und mit Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.96, p=0.011) signifikant gesenkt. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%, resp. 15%.

Auch der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92, p=0.001) und Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0.87, 95% CI 0.78-0.98, p=0.021) signifikant reduziert.

Die Gesamtmortalität in der gepoolten Analyse beider Studien ergab HR 0.88, 95% CI 0.79-0.98, p=0.018.

Die Behandlung mit Candesartan cilexetil führte zu einer Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse in beiden Studien (p=0.008, resp. p=0.020).

Amlodipin

Wirkungsmechanismus

Der antihypertensive Effekt von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung an den glatten Muskelzellen der Gefässe.

Die antiischämische Wirkung ist in ihrem genauen Mechanismus noch nicht völlig geklärt. Bekannt ist, dass Amlodipin über die folgenden zwei Wege Angina pectoris Anfälle verhindert:

1. Amlodipin erweitert periphere Arteriolen und reduziert auf diese Weise den totalen peripheren Widerstand («Afterload»), dem das Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
2. Der Wirkmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich eine Dilatation der grossen Koronargefässe und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Gefässdilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina), und vermindert durch Rauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.

Pharmakodynamik

Amlodipin verhindert den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen, d.h. Amlodipin blockiert die langsamen Kanäle («slow channel blocker»), bzw. es wirkt als Calciumantagonist.

Klinische Wirksamkeit

Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1× tägliche Dosierung zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung während 24 h, sowohl im Liegen als auch im Stehen. Die Wirkung tritt langsam ein.

Nach einmal täglicher Verabreichung von Amlodipin ist bei Anginapatienten die totale Belastungszeit, die Zeit bis zum Anfall sowie die Zeit bis zur Senkung von 1 mm des ST-Segments verlängert. Zudem ist die Anfallshäufigkeit und der Nitroglycerinbedarf reduziert.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Hämodynamische Studien und auf Belastung basierende kontrollierte klinische Studien zeigten aufgrund der gemessenen Belastbarkeitstoleranz, der linksventrikulären Auswurffraktion und der klinischen Symptomatologie, dass Amlodipin bei herzinsuffizienten Patienten der NYHA-Klassen II bis IV das klinische Bild nicht verschlechtert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Absorption

Candesartan Cilexetil

Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan cilexetil-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilität.

Die mittlere Peak-Serumkonzentration (C_max) wird 3 bis 4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.

Amlodipin

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin nahrungsunabhängig gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%.

Steady-State-Konzentrationen werden nach 7- bis 8-tägiger Anwendung erreicht.

Distribution

Candesartan Cilexetil

Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das sichtbare Verteilungsvolumen beträgt 0.1 l/kg.

Amlodipin

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97.5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweisse gebunden sind.

Metabolismus

Candesartan Cilexetil

Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung eliminiert (CYP2C9).

Amlodipin

Der Amlodipin-Metabolismus wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) vermittelt. Die Amlodipin-Clearance ist gering und es wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit mässig starken CYP3A4-Inhibitoren (Diltiazem) oder Substanzen, die den Stoffwechsel über CYP3A4 induzieren, nachgewiesen. Interaktionsstudien mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) oder –induktoren (z.B. Rifampicin) wurden nicht durchgeführt.

Amlodipin wird grösstenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.

Elimination

Candesartan Cilexetil

Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung. Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0.37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0.19 ml/min/kg. Die renale Elimination erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.

Nach einer oralen Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.

Amlodipin

Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Candesartan Cilexetil

Erwachsene: Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von C_max um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.

Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Atacand behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörungen

Candesartan Cilexetil

Erwachsene: Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe eine um ca. 50% erhöhte C_max und um ca. 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.

Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um ca. 50% erhöhte C_max und eine um ca. 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.

Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Candesartan Cilexetil

Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten C_max von Candesartan um ca. 50% und AUC um ca. 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan Cilexetil sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.

Amlodipin

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten der Komponenten dieser fixen Kombination werden im Folgenden beschrieben.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Candesartan

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrösserung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) wurden durch Candesartan ausgelöst. Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

Mutagenität

Candesartan

Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter klinischen Bedingungen keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen hat.

Amlodipin

Mutagenitätsstudien zeigten keine Wirkstoff-bezogene Effekte weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.

Karzinogenität

Candesartan

Es gab keine Hinweise auf eine Kanzerogenität.

Amlodipin

Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0.5, 1.25 und 2.5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie, und für Ratten das doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m² Basis) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.

Reproduktionstoxizität

Candesartan

In Tierstudien mit Candesartan-Cilexetil wurden spätfetale und neonatale Nierenschäden festgestellt. Es wird angenommen, dass der zugrundeliegende Mechanismus pharmakologisch über die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vermittelt wird.

Amlodipin

Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m² Basis) nicht beeinflusst.

In Reproduktionsstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (mit der 50-fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen.

* Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg.

Weitere Daten

Das Renin-Angiotensin-Aldosterone-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der Nieren. Bei jungen Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass Blockaden im RAAS zu einer abnormalen Nierenentwicklung führen. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkten Einfluss auf das RAAS haben, kann Auswirkungen auf die normale Nierenentwicklung haben. Daher darf Kindern unter 1 Jahr Candesartan nicht verabreicht werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67656 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2020.

Interne Versionsnummer: 1.3

Composition

Principes actifs

Candésartan cilexétil/amlodipine sous forme de bésilate d'amlodipine.

Excipients

Contenu des capsules:

Lactose monohydraté, amidon de maïs, carmellose calcique, macrogol 8000, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg contient 102 mg de lactose monohydraté.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg contient 212 mg de lactose monohydraté.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg et Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg contiennent 204 mg de lactose monohydraté.

Enveloppe des capsules:

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg et Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: jaune de quinoléine, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg: jaune de quinoléine, dioxyde de titane, gélatine.

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/10 mg: dioxyde de titane, gélatine.

Encre d'impression:

Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg et Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: gomme laque, oxyde de fer noir, propylène glycol, solution d'ammoniaque concentrée, hydroxyde de potassium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 capsule à 8 mg/5 mg contient:

8 mg de candésartan cilexétil et 5 mg d'amlodipine sous forme de bésilate d'amlodipine 6.94 mg.

1 capsule à 8 mg/10 mg contient:

8 mg de candésartan cilexétil et 10 mg d'amlodipine sous forme de bésilate d'amlodipine 13.87 mg.

1 capsule à 16 mg/5 mg contient:

16 mg de candésartan cilexétil et 5 mg d'amlodipine sous forme de bésilate d'amlodipine 6.94 mg.

1 capsule à 16 mg/10 mg contient:

16 mg de candésartan cilexétil et 10 mg d'amlodipine sous forme de bésilate d'amlodipine 13.87 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Candesartan-Amlodipin-Mepha est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle ainsi que pour le traitement des patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie et/ou comme traitement de substitution chez les patients dont la tension artérielle est déjà suffisamment contrôlée par le candésartan et l'amlodipine administrés simultanément à la même dose.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie recommandée de Candesartan-Amlodipin-Mepha est d'une capsule par jour.

Chez les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie, le passage à un traitement combiné par Candesartan-Amlodipin-Mepha peut être envisagé.

Pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, le passage immédiat d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé.

Les patients recevant du candésartan et de l'amlodipine séparément peuvent passer à la dose correspondante de Candesartan-Amlodipin-Mepha.

Candesartan-Amlodipin-Mepha peut être pris avec un peu de liquide, pendant les repas ou en dehors des repas.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Candesartan-Amlodipin-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Une surveillance des taux de potassium et de créatinine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. L'expérience étant limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) ou sous hémodialyse, la prudence est de mise chez ces patients.

L'association de candésartan avec un inhibiteur de l'ECA et un diurétique d'épargne potassique est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.

Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale, de telle sorte que des doses normales sont recommandées. L'amlodipine et le candésartan cilexétil ne sont pas dialysables.

Patients âgés (plus de 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients âgés. La prudence est toutefois recommandée en cas d'augmentation de la dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Peu d'informations sont disponibles pour les patients très âgés.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

Aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité de l'amlodipine chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est disponible.

Contre-indications

• Hypersensibilité aux principes actifs, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des excipients
• Grossesse et allaitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»)
• Insuffisance hépatique sévère, obstruction des voies biliaires et/ou cholestase
• Œdème angioneurotique héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II
• L'utilisation concomitante de Candesartan-Amlodipin-Mepha avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (voir «Interactions» et «Pharmacodynamique»)
• Choc (y compris choc cardiogénique)
• Hypotension sévère
• Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de haut grade)
• Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde

Mises en garde et précautions

Candésartan

Hypersensibilité/œdème angioneurotique

Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan-Amlodipin-Mepha et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan-Amlodipin-Mepha (voir «Contre-indications»).

Généralités

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou d'affections rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë et le traitement concomitant par des médicaments actifs sur ce système.

Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'affections artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Grossesse

Le traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être instauré au cours de la grossesse. A moins que le traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»).

Traitement concomitant avec un inhibiteur de l'ECA dans l'insuffisance cardiaque

Le risque d'effets indésirables, en particulier d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la

fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë), peut augmenter quand le candésartan est utilisé en association avec un inhibiteur de l'ECA (voir «Effets indésirables»).

La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et du candésartan n'est également pas recommandée. L'utilisation de ces associations doit être faite uniquement sous le contrôle d'un spécialiste et il faut surveiller régulièrement la fonction rénale, l'ionogramme sanguin et la pression artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Hémodialyse

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièrement sensible au blocage des récepteurs

AT1, en raison de l'hypovolémie et de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, les doses de candésartan doivent être ajustées prudemment avec une surveillance étroite de la pression artérielle des patients hémodialysés.

Hypotension

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. En conséquence, une déplétion volémique et/ou sodée devra être corrigée avant toute administration de candésartan.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient devra être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse, par ex. de solution saline physiologique à 9 mg/ml (0.9%). Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de candésartan n'est pas recommandée chez ces patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions» et «Pharmacodynamique»).

Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et candésartan est également déconseillée. De telles associations ne doivent être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle (voir «Interactions»).

Patients ayant des sténoses des artères rénales

D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l'ECA, peuvent augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi être le cas avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Insuffisance rénale

Comme pour d'autres substances bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications au niveau de la fonction rénale sont prévisibles chez les patients sensibles prenant du candésartan.

Une surveillance régulière des taux sanguins du potassium et de la créatinine doit être prise en considération chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et traités par du candésartan. L'expérience chez le patient présentant une insuffisance rénale très sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal est minime (p.ex. clairance de la créatinine <15 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).

Un contrôle régulier de la fonction rénale s'impose chez les patients insuffisants cardiaques. Une surveillance de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée durant la période de titration de la dose.

Transplantation rénale

Les expériences cliniques disponibles sur l'utilisation du candésartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.

Sténose des valves aortique et mitrale ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses de la valve aortique ou mitrale importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone peut provoquer une hyperkaliémie.

Le risque de développer une hyperkaliémie, qui peut être fatal, est augmenté chez les sujets âgés, chez les patients avec une insuffisance rénale et chez les patients diabétiques ainsi que chez les patients traités de façon concomitante avec d'autres médicaments qui peuvent augmenter les niveaux de potassium, et/ou chez les patients avec des complications supplémentaires.

Avant de considérer l'utilisation concomitante de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport risque/bénéfice devrait être évalué et d'autres alternatives considérées.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie dont il faut tenir compte sont:

• diabète, insuffisance rénale, âge (>70 ans),
• combinaison avec un ou plusieurs médicament qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou les suppléments potassiques,
• les substituts de sel contenant du potassium,
• les diurétiques d'épargne potassique, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les produits anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs comme la cyclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime,
• les complications supplémentaires, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique, l'aggravation de la fonction rénale, néphropathies soudaines (p.ex. pathologies infectieuses), la lyse cellulaire (p.ex. ischémie aiguë d'un membre, la rhabdomyolyse, un traumatisme étendu).

Une étroite surveillance du potassium sérique est recommandée chez les patients à risque.

Anesthésie et interventions chirurgicales

Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.

Amlodipine

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, l'amlodipine sera utilisée avec précaution chez les insuffisants hépatiques.

Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d'action et d'entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée d'action et d'entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.

Administration chez le patient insuffisant cardiaque

Dans une étude au long cours contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque des classes NYHA III et IV (sans symptômes cliniques ou résultats objectifs indiquant une affection ischémique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ou cardiovasculaire à des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de dérivé digitalique et de diurétiques. Sous amlodipine, dans la même population, la survenue d'un œdème pulmonaire a été significativement plus fréquente, bien que, par rapport au placebo, aucune différence dans l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'ait été constatée.

Candesartan-Amlodipin-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune interaction entre les deux composants de ces combinaisons fixes de principes actifs n'a été observée dans les études cliniques.

Effet d'autres médicaments sur Candesartan-Amlodipin-Mepha

L'effet hypotenseur de Candesartan-Amlodipin-Mepha peut être renforcé par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.

Médicaments potentiellement hypotenseurs

Sur la base de leurs propriétés pharmacologiques, on peut supposer que les médicaments suivants, tels que le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques ou les antidépresseurs, peuvent renforcer l'effet hypotenseur de tous les antihypertenseurs, y compris Candesartan-Amlodipin-Mepha.

En outre, l'alcool peut accentuer une éventuelle hypotension orthostatique.

Corticostéroïdes (administration systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

Les interactions identifiées pour les principes actifs individuels candésartan et amlodipine peuvent également se produire avec l'association fixe de principes actifs.

Interactions liées au candésartan

Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.

Au vu des données recueillies in vitro, on peut conclure qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les isoenzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (p.ex. éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.

Etant donné que les enzymes participant au métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont largement inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, la prudence est recommandée lors de la prise concomitante de candésartan cilexétil et des anticoagulants mentionnés. Un contrôle étroit de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable, au moins au début du traitement, à l'arrêt du traitement et lors d'augmentations de la dose.

Effet du candésartan sur d'autres médicaments

Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le candésartan. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par le candésartan. Le risque de toxicité du lithium peut aussi être accru lors de traitement concomitant par des diurétiques et du candésartan.

Une diminution de l'effet hypotenseur peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le candésartan, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs.

L'association d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent également apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.

Effet d'autres médicaments sur le candésartan

L'effet hypotenseur du candésartan peut être renforcé par la prise concomitante d'autres antihypertenseurs.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

(Voir «Mises en garde et précautions»).

La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l'alimentation.

Interactions liées à l'amlodipine

Autres antihypertenseurs: l'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux. Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.

Théophylline, ergotamine: les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.

(Jus de) pamplemousse: l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est en général pas recommandée, car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive. Cela pourrait être dû à un polymorphisme génétique du CYP3A4, l'enzyme principal du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude réalisée chez 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a été constaté.

Effet de l'amlodipine sur d'autres médicaments

Simvastatine: l'administration répétée de 10 mg d'amlodipine en association à 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l'administration isolée de simvastatine. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.

Atorvastatine: l'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) avec de l'atorvastatine (80 mg) n'a pas eu d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.

Digoxine: des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.

Éthanol (alcool): des doses simples et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.

Warfarine: chez les volontaires masculins sains, l'administration concomitante d'amlodipine ne modifie pas de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.

Ciclosporine: aucune étude portant sur les interactions entre la ciclosporine et l'amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Différentes études sur des patients greffés des reins ont démontré que l'administration simultanée de ciclosporine et d'amlodipine avait un effet différent sur la concentration résiduelle de ciclosporine. Cet effet peut aller de l'absence de modification à une augmentation moyenne de 40%. Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l'objet d'une surveillance particulière.

Tacrolimus: en cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.

Inhibiteurs du mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): les inhibiteurs du mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs du mTOR.

Autres: des essais in vitro avec du plasma humain ont montré que l'amlodipine n'a pas d'influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine et de l'indométacine.

Effet d'autres médicaments sur l'amlodipine

Cimétidine: la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine.

Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration simultanée d'aluminium/magnésium (antiacides) et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.

Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration simultanée de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine a entraîné une augmentation de la disponibilité systémique de l'amlodipine de 57% chez des patients hypertendus âgés (de 69 à 87 ans). L'administration simultanée d'érythromycine n'a pas entraîné de modification significative de la disponibilité systémique de l'amlodipine (augmentation de l'AUC de 22%) chez des volontaires sains (âgés de 18 à 43 ans). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. La pertinence clinique de ces observations n'est pas clairement établie. Toutefois, l'amlodipine doit être utilisée avec une prudence particulière en association avec des inhibiteurs du CYP3A4, surtout chez les patients âgés.

Clarithromycine: comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance étroite des patients est indiquée.

Inducteurs du CYP3A4: on ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence lorsqu'elle est administrée en association avec des inducteurs du CYP3A4.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

En relation avec Candesartan-Amlodipin-Mepha:

Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse.

Candésartan

L'utilisation de Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous candésartan doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par le candésartan et éventuellement initier un traitement alternatif.

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Amlodipine

Il n'existe encore aucune étude sur la sécurité d'emploi de l'amlodipine chez la femme enceinte ou qui allaite.

Les études sur la reproduction animale n'ont montré des effets sur l'accouchement et le travail qu'à des doses dépassant plusieurs fois la dose humaine maximale recommandée (voir «Données précliniques - Toxicité sur la reproduction»).

L'amlodipine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.

Allaitement

Candesartan-Amlodipin-Mepha

Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Candésartan

On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. Il ne faut pas administrer candésartan pendant l'allaitement. Afin d'exclure tout effet indésirable potentiel pour l'enfant, il est recommandé d'arrêter l'allaitement si le traitement par candésartan s'avère essentiel (voir «Contre-indications»).

Amlodipine

Les expériences humaines montrent que l'amlodipine passe dans le lait maternel. Chez 31 mères allaitantes souffrant d'hypertension gravidique, un rapport de concentration médian d'amlodipine de 0.85 (lait/plasma) a été constaté après l'administration d'amlodipine. Ces femmes étaient traitées avec une dose initiale de 5 mg d'amlodipine 1x par jour, qui pouvait être adaptée selon les besoins. La dose quotidienne moyenne ajustée selon le poids corporel était de 6 mg ou 98.7 µg/kg. La dose quotidienne d'amlodipine reçue par le nourrisson dans le lait maternel est estimée à 4.17 µg/kg.

Si l'utilisation d'amlodipine est nécessaire pendant l'allaitement, il convient de sevrer le nourrisson.

Fertilité

Il n'y a pas d'information disponible sur les effets potentiels de Candesartan-Amlodipin-Mepha sur la fertilité.

Candésartan

L'expérimentation animale a montré que le candésartan cilexétil n'a pas d'effets négatifs sur la fertilité chez le rat.

Amlodipine

Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'amlodipine sur la fertilité chez l'humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice d'effets délétères (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Toutefois, il faut tenir compte du fait qu'un traitement par le candésartan peut occasionnellement provoquer des vertiges ou de la fatigue.

L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par de l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, des troubles visuels ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

La prudence est recommandée, en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Candesartan-Amlodipin-Mepha

Aucune étude clinique n'a été menée avec Candesartan-Amlodipin-Mepha. Les effets indésirables associés à chacune des différentes substances sont décrits ci-dessous.

Les effets indésirables précédemment rapportés avec l'un des composants individuels (candésartan ou amlodipine) peuvent également être des effets indésirables potentiels de Candesartan-Amlodipin-Mepha, même s'ils n'ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période suivant la commercialisation.

Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000).

Candésartan

Traitement de l'hypertension

Des études cliniques contrôlées ont montré que le candésartan présente un profil d'effets secondaires comparable au placebo. De façon générale, les effets secondaires ont été légers et transitoires. La survenue d'effets secondaires n'a pas de rapport avec le dosage, l'âge ou le sexe. L'arrêt du traitement à la suite d'effets secondaires a été presque identique avec le candésartan cilexétil (2,4%) et avec le placebo (2,6%).

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: hyperkaliémie*, hyponatrémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées.

Très rares: vertiges.*

Affections cardiaques et vasculaires

Fréquents (fréquents seulement chez des patients insuffisants cardiaques): hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: toux*.

Affections gastro-intestinales

Très rares: nausées.

Affections hépatobiliaires

Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique ou hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Très rares: arthralgie, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale*, y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).

Investigations

Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium*

* Ces effets indésirables ont été très rarement observés chez des hypertendus après la mise sur le marché; par contre, ils ont été fréquents dans les études cliniques chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur l'hypertension sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde.

Des liens de causalité entre ces effets indésirables et le candésartan cilexétil ne sont pas élucidés.

Examens de laboratoire

De façon générale, le candésartan n'a pas eu d'effet significatif en clinique sur les examens de laboratoire courants. Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, une légère diminution de l'hémoglobine a été observée. Des élévations de la créatinine, de l'urée ou du potassium ainsi qu'une diminution du sodium ont été observées.

Une augmentation des taux sériques d'ALAT (SGPT) a été observée un peu plus souvent sous candésartan que sous placebo (1,3% vs 0,5%). Aucun examen de laboratoire de routine n'est nécessaire pour les hypertendus traités par le candésartan.

Une surveillance régulière de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée chez le patient insuffisant cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).

Amlodipine

L'amlodipine est bien tolérée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: leucopénie, thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions allergiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnie, modifications de l'humeur.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, céphalées, somnolence.

Occasionnels: tremblements, dysgueusie, syncopes, hypoesthésies, paresthésies.

Très rares: hypertonie musculaire, neuropathie périphérique.

Cas isolés: trouble extrapyramidal.

Affections oculaires

Occasionnels: déficiences visuelles.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes.

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations cardiaques.

Très rares: infarctus du myocarde, arythmies (comprenant bradycardie, tachycardies ventriculaires et fibrillation auriculaire), qui ne peuvent cependant pas être différenciées de l'évolution naturelle de la maladie sous-jacente.

Affections vasculaires

Fréquents: rougeur du visage.

Occasionnels: hypotension.

Très rares: vasculite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée, rhinite.

Très rares: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, nausées.

Occasionnels: vomissements, dyspepsie, modification des habitudes de défécation, sécheresse buccale.

Très rares: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent accompagnée d'une cholestase).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: alopécie, purpura, coloration de la peau, hyperhidrose, prurit, rash, photosensibilité.

Très rares: angiœdème, érythème multiforme, urticaire, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgies, myalgies, crampes musculaires, dorsalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: œdèmes (11.1%).

Fréquents: fatigue.

Occasionnels: asthénie, douleurs, malaise, douleurs thoraciques.

Investigations

Occasionnels: prise de poids, perte de poids.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptomes

Il n'y a pas d'expérience de surdosage avec l'association fixe de candésartan et d'amlodipine chez l'homme.

Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage massif d'amlodipine pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et prolongée allant jusqu'au choc avec issue fatale a été rapportée.

Sur la base de considérations pharmacologiques, les manifestations d'un surdosage de candésartan sont probablement une hypotension et des vertiges. Les rapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis.

Traitement

Si une hypotension survient, un traitement symptomatique doit être instauré et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes relevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, p.ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.

Le candésartan n'est pas excrété par hémodialyse.

L'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à deux heures après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption d'amlodipine.

Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles.

Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage d'amlodipine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes du calcium.

L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.

Propriétés/Effets

Code ATC

C09DB07

Mécanisme d'action

Candesartan-Amlodipin-Mepha associe deux composants antihypertenseurs aux mécanismes d'action complémentaires pour contrôler la tension artérielle chez les patients atteints d'hypertension essentielle: le candésartan cilexétil, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et l'amlodipine, un inhibiteur des canaux calciques de type dihydropyridine.

L'association de ces deux composants produit un effet antihypertenseur conjugué, diminuant la tension artérielle de manière plus importante que lors de traitement par chacun des composants pris séparément.

Candésartan cilexétil

Mécanisme d'action

L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.

Le candésartan n'inhibe pas l'ECA, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Cela a été confirmé lors d'études cliniques contrôlées avec le candésartan, qui le comparent à des inhibiteurs de l'ECA. Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.

L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.

Pharmacodynamique

Hypertension

Adultes

Lors d'hypertension, le candésartan cilexétil provoque une baisse de la pression artérielle dose-dépendante et durable. L'action antihypertensive est due à une diminution de l'ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Le candésartan cilexétil provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration journalière. Le candésartan cilexétil peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d'autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium de type dihydropyridine. Le candésartan cilexétil a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.

Le candésartan cilexétil possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il augmente le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant, voire l'augmente, tandis qu'il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.

Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de candésartan cilexétil ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.

L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mm Hg et/ou pression diastolique 90-99 mm Hg).

Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.

Insuffisance cardiaque

Le candésartan cilexétil a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).

L'effet du candésartan sur la mortalité et la morbidité a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (n=2028) ou par une association de candésartan et d'inhibiteur de l'ECA (n=2548). Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers candésartan cilexétil (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.

Le critère de jugement associé de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0.77; IC à 95%: 0.67 à 0.89, p<0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,85; IC à 95%: 0.75 à 0.96, p=0.011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, resp. de 15%.

De même, le critère de jugement associé de mortalité totale ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0.80; IC à 95%: 0.70 à 0.92, p=0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0.87; IC à 95%: 0.78 à 0.98, p=0.021).

Dans l'analyse conjointe des deux études, l'évaluation de la mortalité totale a montré un RR de 0.88, avec un IC à 95% de 0.79-0.98, p=0.018.

Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p=0.008 et p=0.020).

Amlodipine

Mécanisme d'action

L'effet antihypertenseur de l'amlodipine résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux.

Le mécanisme précis de l'effet anti-ischémique n'est pas encore entièrement élucidé. On sait que l'amlodipine prévient les crises d'angor de deux manières:

1. L'amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s'oppose le travail du cœur. Étant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.

Pharmacodynamique

L'amlodipine empêche l'influx transmembranaire d'ions de calcium dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses. En d'autres termes, l'amlodipine bloque les canaux lents («slow channel blocker») et agit comme un antagoniste du calcium.

Efficacité clinique

Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L'effet s'installe progressivement.

Chez les patients angineux, une dose quotidienne d'amlodipine augmente la capacité de charge totale, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu'à l'abaissement de 1 mm du segment ST. En outre, elle réduit la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.

Administration chez le patient insuffisant cardiaque

Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées se basant sur la capacité de charge ont montré que l'amlodipine n'aggrave pas le tableau clinique chez les patients ayant une insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV lorsque les mesures portent sur la tolérance à l'effort, la fraction d'éjection du ventricule gauche et les symptômes cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

Absorption

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d'environ 40% après une prise orale d'une solution de candésartan cilexétil. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d'environ 34% avec une très faible variabilité.

Le pic moyen de concentration sérique (C_max) est atteint 3 à 4 heures après la prise du comprimé. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses, dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n'est pas significativement influencée par l'alimentation.

Amlodipine

Après la prise de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée, indépendamment de la prise de nourriture; les pics de concentration sont atteints au bout de 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue chez l'être humain est d'environ 64 à 80%. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.

Distribution

Candésartan cilexétil

Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0,1 l/kg.

Amlodipine

Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont pu montrer que l'amlodipine circulante est liée à 97.5% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Candésartan cilexétil

Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n'est éliminé qu'en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9).

Amlodipine

L'amlodipine est essentiellement métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450(CYP) 3A4 (voie principale). La clairance de l'amlodipine est faible et aucune interaction cliniquement significative n'a été démontrée avec des inhibiteurs modérés du CYP-3A4 (diltiazem) ou avec des substances qui induisent le métabolisme par le CYP 3A4. Aucune étude portant sur les interactions n'a été réalisée avec des inhibiteurs plus puissants (kétoconazole, itraconazole ou ritonavir, p. ex.) ou des inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, p. ex.).

L'amlodipine est pour l'essentiel métabolisée en métabolites inactifs.

Élimination

Candésartan cilexétil

La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'env. 0.37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.

Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces env. 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.

Amlodipine

Dix pour cent de la substance inchangée et 60% des métabolites sont excrétés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures et permet une administration une fois par jour.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Candésartan cilexétil

Adultes: Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh-Score 6-9), on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de C_max et une augmentation de 78% de l'ASC.

L'expérience acquise en matière d'utilisation du candésartan chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Contre-indications»).

Troubles de la fonction rénale

Candésartan cilexétil

Adultes: Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la C_max du candésartan d'env. 50% et de l'ASC d'env. 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Sa demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.

Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la C_max de 50% et de l'ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.

La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Candésartan cilexétil

Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la C_max présente une élévation d'env. 50% et l'ASC une élévation d'environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de candésartan cilexétil est comparable chez les patients âgés et jeunes.

Amlodipine

Le délai jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient obtenues est identique chez les patients âgés et chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine semble être diminuée, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination. L'augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a correspondu aux valeurs escomptées chez les patients du groupe d'âge respectif examiné (voir également «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Les données précliniques recueillies pour les composés de cette association fixe sont décrites ci-dessous.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Candésartan

Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l'organe cible n'a été observé lors de l'administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (p.ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l'être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n'avoir aucune signification clinique.

Mutagénicité

Candésartan

Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n'a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques.

Amlodipine

Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.

Carcinogénicité

Candésartan

Aucun signe d'un effet carcinogène n'a été mis en évidence.

Amlodipine

Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m² et chez le rat au double de cette dose*) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.

Toxicité sur la reproduction

Candésartan

Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l'intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Amlodipine

Un traitement par l'amlodipine (pendant 64 jours avant l'accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l'accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m²) n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats.

Les études de reproduction animales (rates) ont montré qu'un traitement à base d'amlodipine (dose 50 fois supérieure à la dose humaine maximale recommandée) entraînait un retard de l'accouchement et un travail plus long.

* Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.

Autres données

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle décisif dans le développement des reins. On a pu démontrer chez de jeunes souris que des inhibitions du SRAA entraînent un développement anormal des reins. L'administration de médicaments influençant directement le SRAA peut affecter le développement normal des reins. C'est pourquoi le candésartan ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d'un an.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67656 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.

Numéro de version interne: 1.3