CellCept Filmтаблетки 500 мг 3 x 50 шт.

Qu’est-ce que le CellCept et quand doit-il être utilisé?

CellCept contient du mycophénolate mofétil comme principe actif. Il se présente en emballages de 50 et 150 comprimés pelliculés violets ou de 100 et 300 gélules bleues et marron, ou encore en flacon de poudre pour la préparation d'une suspension, à prendre les uns comme les autres par voie orale (c'est-à-dire par la bouche).

Le mycophénolate mofétil fait partie d'un groupe de médicaments qui aident à bloquer la réaction naturelle de défense de l'organisme contre des organes transplantés.

Les comprimés pelliculés, les gélules ou la suspension de CellCept sont utilisés pour empêcher que votre organisme rejette le rein, le cœur ou le foie qui vous a été greffé. CellCept est généralement utilisé en association avec d'autres médicaments tels que la ciclosporine et des corticoïdes.

CellCept ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand CellCept ne doit-il pas être utilisé?

CellCept peut provoquer des malformations congénitales ainsi que des fausses couches.

C'est pourquoi vous ne devez pas prendre CellCept si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être, ou si vous planifiez une grossesse pendant le traitement ou durant les 6 semaines après la fin du traitement.

Vous ne devez pas prendre CellCept si vous allaitez.

S'il est possible que vous tombiez enceinte, discutez avec votre médecin des méthodes de contraception les plus adaptées.

S'il est possible que vous tombiez enceinte, mais que vous ne pouvez pas ou ne voulez pas utiliser les méthodes de contraception nécessaires, vous ne devez pas prendre CellCept.

CellCept ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité à son principe actif, le mycophénolate mofétil. L'utilisation de CellCept chez l'enfant et l'adolescent n'a pas encore été suffisamment étudiée (sauf en ce qui concerne les enfants et les adolescents ayant bénéficié d'une greffe de rein).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de CellCept?

CellCept peut provoquer des malformations congénitales ainsi que des fausses couches.

C'est pourquoi vous devez discuter avec votre médecin de la méthode de contraception la plus adaptée.

Si vous êtes atteint(e) du syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelly-Seegmiller, maladie rare du métabolisme, vous devez en informer votre médecin. Dans un tel cas, vous ne devez pas prendre CellCept.

En cas de problèmes gastro-intestinaux actuels ou anciens, par exemple en cas d'ulcère de l'estomac, CellCept doit être utilisé avec précaution.

Le médecin fera procéder régulièrement à des contrôles de votre formule sanguine, étant donné que CellCept peut influer sur la formation du sang dans la moelle osseuse. Si des taches bleues ou des saignements inattendus apparaissent, informez-en votre médecin.

Etant donné que CellCept affaiblit les défenses immunitaires de l'organisme, le risque d'infection par des agents pathogènes augmente. Si vous présentez les signes d'une infection (p.ex. fièvre, maux de gorge), vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Les patients présentant une sensibilité accrue à la lumière solaire doivent se protéger du soleil et des rayons UV en portant des vêtements couvrants et en utilisant une crème solaire à fort indice de protection.

La suspension de CellCept est édulcorée à l'aspartam. Aussi les patients souffrant de phénylcétonurie (maladie du métabolisme) ne doivent-ils prendre ce médicament qu'après en avoir parlé avec leur médecin.

Dans une évaluation cumulative de cas signalés avec CellCept, un petit nombre de cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA, le corps ne forme pas ou plus de globules rouges) a été rapporté, en majorité chez des patients ayant subi une transplantation rénale ou pancréatique et traités par CellCept en association avec d'autres médicaments déprimant le système de défense de l'organisme. Chez quelques patients, un rétablissement de la numération des globules rouges a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par CellCept. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon (voir «Quels effets secondaires CellCept peut-il provoquer?»).

Pendant la thérapie et au moins six semaines après la fin du traitement avec CellCept, vous ne devez pas donner de sang.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant la thérapie et jusqu'à 90 jours après la fin du traitement avec CellCept.

Évitez de conduire ou d'utiliser des machines en cas de somnolence, de confusion, de vertiges, de tremblements ou de baisse de la tension musculaire.

Si vous prenez d'autres médicaments tels que l'azathioprine, le tacrolimus, l'isavuconazol ou la ciclosporine A, qui sont parfois administrés aux patients ayant bénéficié d'une greffe d'organe, ou si vous prenez des anti-acides et des inhibiteurs de la pompe à protons (médicaments neutralisant l'acide gastrique), de la cholestyramine (médicament destiné à faire baisser le taux de graisses dans le sang), du telmisartan (médicament pour baisser l'hypertension artérielle), des antibiotiques comme la rifampicine, de la norfloxacine en association avec le métronidazole, de la ciprofloxacine ou de l'amoxicilline associée à l'acide clavulanique ou encore de l'aciclovir ou du ganciclovir (médicaments contre les infections virales), veuillez en informer votre médecin, car des interactions entre CellCept et ces médicaments sont possibles.

Si vous devez être vacciné(e), votre médecin vous conseillera et vous dira si une vaccination est possible dans votre cas.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'autres maladies, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

CellCept peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

CellCept ne doit pas être pris pendant la grossesse, car il peut nuire à l'enfant à naître (risque de malformations congénitales) ou provoquer des fausses couches! Toute grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par CellCept. Deux tests de grossesse négatifs à intervalle de 8-10 jours sont nécessaires à cet effet, avant le début du traitement. D'autres tests de grossesse doivent être effectués pendant les visites de contrôle.

S'il est possible que vous tombiez enceinte, mais que vous ne pouvez pas ou ne voulez pas utiliser les méthodes de contraception nécessaires, vous ne devez pas prendre CellCept. Si vous tombez néanmoins enceinte, consultez immédiatement votre médecin.

Vous devez vous soumettre à une contraception efficace avec deux méthodes de contraception fiables avant de commencer à prendre CellCept, pendant que vous prenez CellCept ainsi que pendant les six semaines suivant la fin du traitement par CellCept. Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l'être, informez-en immédiatement votre médecin.

Hommes et femmes aptes à procréer

Chez les hommes (capables de procréer et ayant subi une vasectomie) traités par CellCept, l'utilisation de préservatifs est recommandée pendant le traitement et durant au moins 90 jours après la fin du traitement.

Il est recommandé aux partenaires d'hommes traités par CellCept d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et durant au moins 90 jours après la fin du traitement.

Allaitement

Vous ne devez pas utiliser CellCept si vous allaitez.

Comment utiliser CellCept?

Votre médecin vous dira comment prendre ce médicament. Il est important que vous preniez les comprimés pelliculés, les gélules ou la suspension en respectant strictement ses directives.

Veuillez aussi lire attentivement l'information destinée aux patients des médicaments que vous prenez en association avec CellCept (corticoïdes et ciclosporine).

D'une manière générale, CellCept est pris selon le schéma suivant:

Pour empêcher le rejet d'un rein greffé

Adultes

La première dose est administrée aussi tôt que possible après la greffe de rein. Il faut prendre chaque jour deux grammes (2 g) de principe actif (soit 4 comprimés pelliculés, 8 gélules ou 10 ml de suspension). La dose quotidienne est généralement répartie en deux prises, ce qui revient à avaler 2 comprimés pelliculés, 4 gélules ou 5 ml de suspension le matin et 2 comprimés pelliculés, 4 gélules ou 5 ml de suspension le soir.

Certains patients reçoivent 3 g (soit 6 comprimés pelliculés, 12 gélules ou 15 ml de suspension) par jour, la moitié le matin et l'autre moitié le soir.

Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)

Le médecin établit la dose appropriée sur la base de la surface corporelle (calculée à partir de la taille et du poids). La dose recommandée est de 600 mg/m² deux fois par jour.

Pour empêcher le rejet d'un cœur ou d'un foie greffé

Adultes

La première dose est administrée aussi tôt que possible après la greffe de cœur ou de foie. Il faut prendre chaque jour trois grammes (3 g) de principe actif (soit 6 comprimés pelliculés, 12 gélules ou 15 ml de suspension). La dose quotidienne est généralement répartie en deux prises, ce qui revient à avaler 3 comprimés pelliculés, 6 gélules ou 7,5 ml de suspension le matin et 3 comprimés pelliculés, 6 gélules ou 7,5 ml de suspension le soir.

En règle générale, les comprimés pelliculés, les gélules et la suspension de CellCept sont pris à jeun. Prenez les comprimés pelliculés ou les gélules sans les croquer, avec un verre d'eau. Les comprimés pelliculés ne doivent être ni cassés ni broyés. Les gélules ne doivent pas être ouvertes.

Il est préférable que le pharmacien prépare lui-même la suspension de CellCept avant de vous la remettre.

Pour aspirer la suspension, utilisez la pipette de la manière suivante:

1. Agitez le flacon bien fermé avant chaque utilisation.
2. Otez le bouchon de sécurité enfants.
3. Poussez le piston à fond en direction de l'embout. Insérez fermement l'embout de la pipette dans l'adaptateur du flacon.
4. Retournez l'ensemble (flacon et pipette).
5. Tirez lentement sur le piston de la pipette jusqu'à ce que vous ayez aspiré (en nombre de millilitres) la quantité voulue de médicament (voir dessin).
6. Retournez de nouveau l'ensemble (flacon et pipette) et retirez lentement la pipette du flacon.
7. Ejectez le contenu de la pipette directement dans la bouche. Ne mélangez la suspension à aucun autre liquide avant la prise.
8. Fermez le flacon après chaque utilisation à l'aide du bouchon de sécurité enfants.
9. Immédiatement après l'utilisation: ôtez le piston de la pipette, rincez-le à l'eau courante et laissez sécher la pipette à l'air libre jusqu'à la prochaine utilisation.

Vous devez prendre CellCept en suivant toujours scrupuleusement les instructions du médecin. N'arrêtez pas de prendre le médicament avant que votre médecin vous l'ait ordonné.

Votre médecin vous recommandera peut-être de prendre une dose plus faible si votre rein ne fonctionne pas encore correctement.

Ne changez pas de votre propre chef la dose prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou, au contraire, trop forte.

Erreurs d'utilisation

Que faire lorsque CellCept a été pris en trop grandes quantités?

Si vous avez pris une quantité de comprimés pelliculés, de gélules ou de suspension supérieure à celle qui vous a été prescrite - que ce soit en une fois ou sur l'ensemble de la journée -, vous devez immédiatement consulter votre médecin.

Que faire si vous avez pris trop peu de CellCept ou si vous avez oublié une dose?

Prenez aussi vite que possible la quantité manquante de comprimés pelliculés, de gélules ou de suspension; ensuite, continuez à prendre CellCept conformément aux instructions.

Si vous avez oublié de prendre plus d'une dose, prenez immédiatement contact avec votre médecin.

Information destinée au pharmacien

Il est préférable que la suspension de CellCept soit préparée par un pharmacien avant d'être remise au patient. Il importe d'éviter tout contact direct de la substance sèche et de la suspension prête à l'emploi avec la peau et les muqueuses.

Préparation de la suspension

1. Agitez plusieurs fois le flacon fermé pour rendre la poudre moins compacte.
2. Mesurez 94 ml d'eau purifiée (aqua purificata) dans une éprouvette graduée.
3. Versez environ la moitié de l'eau purifiée dans le flacon. Fermez le flacon et agitez-le soigneusement pendant environ 1 minute.
4. Versez le reste de l'eau dans le flacon et agitez de nouveau le flacon fermé pendant environ une minute.
5. Otez le bouchon de sécurité enfants. Insérez l'adaptateur dans le col du flacon.
6. Refermez soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfants. Cela permet de bien positionner l'adaptateur et garantit la sécurité enfants du bouchon protecteur.
7. Ecrivez la date de péremption de la suspension prête à l'emploi sur l'étiquette du flacon (la suspension se conserve 60 jours après sa préparation).

Quels effets secondaires CellCept peut-il provoquer?

CellCept affaiblit les mécanismes de défense du corps humain, afin que le rein, le cœur ou le foie qui vous a été greffé ne soit pas rejeté. De ce fait, l'organisme ne peut plus non plus se défendre aussi efficacement qu'auparavant contre les infections. Il arrive donc que les patients prenant CellCept présentent plus souvent des infections par des bactéries, des champignons ou des virus au niveau de la peau, de la bouche, de l'intestin, des poumons et des voies urinaires. Chez un très petit nombre de patients ayant été traités par des médicaments tels que CellCept, destinés à prévenir le rejet d'un organe greffé, on a observé des maladies cancéreuses au niveau du tissu lymphatique et de la peau. Votre médecin fera procéder régulièrement à des analyses sanguines afin de déceler d'éventuelles modifications des éléments du sang ou des substances qui sont transportées dans le sang (sucre, corps gras, cholestérol, par exemple).

Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés (≥65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé d'infections, de saignements de l'appareil digestif et d'œdèmes du poumon. Des difficultés respiratoires ont en outre été observées nettement plus fréquemment chez les patients âgés ayant subi une transplantation rénale que chez les patients plus jeunes.

La prise de CellCept peut entraîner les effets secondaires suivants:

Toutes les indications

Très fréquents (>10% des patients):

Infections, anémie, diminution du nombre de globules blancs, maux de tête, hypertension, toux, difficultés respiratoires, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, troubles digestifs, nausées, vomissements, manque de force, infiltration d'eau dans les tissus, fièvre.

Fréquents (1 à 10% des patients):

Tumeurs bénignes et ulcères de la peau, formation de nouveaux tissus corporels, perte de poids, inflammation de l'œsophage ou de la muqueuse buccale, inflammation, hémorragies ou ulcères du tractus gastro-intestinal, occlusion intestinale, élévation des phosphatases alcalines dans le sang, perte de cheveux, sensation de malaise, pancréatite, allergie.

Des malformations congénitales ont été observées chez les enfants de femmes ayant pris CellCept en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs pendant la grossesse.

Des fausses couches spontanées sont survenues chez les patientes ayant pris CellCept (essentiellement pendant le premier trimestre).

Chez les patients ayant subi une transplantation rénale:

Très fréquents (>10% des patients):

Augmentation du cholestérol ou diminution du phosphate dans le sang, sang dans les urines.

Fréquents (1 à 10% des patients):

Cancer de la peau, saignement de la peau, élévation du nombre de globules blancs, diminution du nombre de plaquettes, de globules rouges et de globules blancs, hyperacidité, élévation du sucre, du potassium, des graisses, de la lactate déshydrogénase ou de la créatinine dans le sang, diminution du calcium, du potassium ou du magnésium dans le sang, confusion, dépression, troubles du sommeil, vertiges, augmentation de la tension musculaire, fourmillements, somnolence, tremblements, accélération du rythme cardiaque, diminution de la pression artérielle, accumulation de liquide entre la plèvre et les poumons (épanchement pleural), diminution de l'appétit, ballonnements, élévation des paramètres hépatiques, hépatite, éruption cutanée, douleurs articulaires, faiblesse musculaire, frissons, hernie, douleurs.

Chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque:

Très fréquents (>10% des patients):

Saignement de la peau, élévation du nombre de globules blancs, diminution du nombre de plaquettes, hyperacidité, élévation du cholestérol, du sucre, du potassium, des graisses, de l'urée, de la lactate déshydrogénase ou de la créatinine dans le sang, diminution du potassium, du magnésium dans le sang, confusion, dépression, troubles du sommeil, vertiges, augmentation de la tension musculaire, fourmillements, somnolence, tremblements, accélération du rythme cardiaque, diminution de la pression artérielle, accumulation de liquide entre la plèvre et les poumons (épanchement pleural), diminution de l'appétit, ballonnements, élévation des paramètres hépatiques, éruption cutanée, douleurs articulaires, faiblesse musculaire, frissons, hernie, douleurs.

Fréquents (1 à 10% des patients):

Cancer de la peau, inflammation cutanée, diminution du calcium et du phosphate dans le sang, sang dans les urines.

Chez les patients ayant subi une transplantation hépatique:

Très fréquents (>10% des patients):

Élévation du nombre de globules blancs, diminution du nombre de plaquettes, élévation du sucre, du potassium, de la créatinine ou de l'urée dans le sang, diminution du calcium, du potassium, du magnésium, du phosphate dans le sang, confusion, dépression, troubles du sommeil, vertiges, fourmillements, tremblements, accélération du rythme cardiaque, diminution de la pression artérielle, accumulation de liquide entre la plèvre et les poumons (épanchement pleural), diminution de l'appétit, ballonnements, élévation des paramètres hépatiques, hépatite, éruption cutanée, frissons, hernie, douleurs.

Fréquents (1 à 10% des patients):

Saignement de la peau, diminution du nombre de plaquettes, de globules rouges et de globules blancs, hyperacidité, élévation du cholestérol et des graisses dans le sang, augmentation de la tension musculaire, somnolence, douleurs articulaires, faiblesse musculaire, sang dans les urines.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Si vous prenez CellCept sous forme de gélules, avalez-les entières sans les ouvrir. Si une gélule se casse, lavez, à l'eau et au savon, la zone de peau entrée en contact avec la poudre. Si de la poudre provenant d'une gélule endommagée parvient dans vos yeux ou dans votre bouche, lavez-les soigneusement et abondamment à l'eau courante. Evitez tout contact de la suspension prête à l'emploi avec la peau. En cas de contact accidentel, nettoyez soigneusement la zone touchée avec de l'eau et du savon. Le port de gants à usage unique est recommandé pendant la préparation du médicament et pour l'essuyage de l'extérieur du flacon/bouchon et de la table par après.

Les comprimés pelliculés, les gélules, poudre pour suspension et la suspension prête à l'emploi ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Médicament tenir hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Une fois préparée, la suspension se conserve pendant 60 jours. Le pharmacien inscrira la date limite d'utilisation sur l'étiquette du flacon. Rapportez à votre pharmacien tout reste de suspension, comprimés pelliculés et gélules non utilisés.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient CellCept?

1 gélule de CellCept renferme 250 mg de principe actif (mycophénolate mofétil), un colorant (E132), croscarmellose sodique (produit à partir de coton génétiquement modifié) et autres excipients nécessaires à la fabrication.

1 comprimé de CellCept renferme 500 mg de principe actif (mycophénolate mofétil), un colorant (E132), croscarmellose sodique (produit à partir de coton génétiquement modifié) et autres excipients nécessaires à la fabrication.

1 ml de suspension de CellCept prête à l'emploi renferme 200 mg de principe actif (mycophénolate mofétil), lécithine (produit à partir d'huile de soja génétiquement modifié), des aromatisants: de la vanilline et autres, un édulcorant (aspartam), sorbitol (produit à partir de maïs génétiquement modifié), un agent conservateur: méthylparaben (E218).

Numéro d’autorisation

53337, 53338, 54701 (Swissmedic).

Où obtenez-vous CellCept? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 100, 300 gélules de CellCept à 250 mg.

Emballages de 50, 150 comprimés pelliculés de CellCept à 500 mg.

L'emballage contenant de la poudre pour préparation d'une suspension contient un flacon à 35 g de principe actif (donnant après préparation une suspension à 200 mg de principe actif par ml) avec adaptateur et 2 pipettes pour administration orale.

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è CellCept e quando si usa?

CellCept contiene il principio attivo micofenolato mofetile. Le confezioni disponibili contengono 50 oppure 150 compresse di colore lilla, 100 oppure 300 capsule di colore blu e marrone oppure 1 flacone con polvere per la preparazione di una sospensione da assumere per via orale (per bocca).

Il micofenolato mofetile appartiene ad un gruppo di farmaci indicati per inibire la naturale reazione di difesa dell'organismo nei confronti di un organo trapiantato.

Le compresse, le capsule o la sospensione di CellCept sono indicate per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti che hanno subíto un trapianto di reni, cuore o fegato. In generale CellCept viene associato ad altri farmaci, quali ciclosporina e corticosteroidi.

CellCept può essere usato solamente su prescrizione del medico.

Quando non si può usare CellCept?

CellCept può causare malformazioni congenite nel nascituro e portare a degli aborti.

Per questi motivi non dovrebbe assumere CellCept se è incinta o pensa di esserlo oppure se sta programmando una gravidanza durante il trattamento o entro le 6 settimane seguenti il trattamento.

Non può assumere CellCept se sta allattando.

Se esiste l'eventualità di rimanere incinta, parli con il suo medico riguardo ai migliori metodi contraccettivi.

Se esiste l'eventualità di rimanere incinta, ma non vuole o non può adottare le misure contraccettive necessarie, non può assumere CellCept.

CellCept non va usato in caso di ipersensibilità al principio attivo micofenolato mofetile. Non sono disponibili dati sufficienti riguardo all'uso di CellCept nei bambini e negli adolescenti, ad eccezione di bambini e adolescenti che hanno ricevuto un trapianto renale.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di CellCept?

CellCept può causare malformazioni congenite nel nascituro e portare a degli aborti.

Parli pertanto con il suo medico riguardo al migliore metodo di contraccezione.

Se soffre di una rara malattia del metabolismo, ossia della sindrome di Lesch-Nyhan o sindrome di Kelly-Seegmiller, ne informi il suo medico o il suo farmacista, poiché in questi casi l'assunzione di CellCept è sconsigliata.

In caso di problemi avuti in passato, oppure con disturbi in atto a livello gastrointestinale, per esempio in caso di ulcera gastrica, l'uso di CellCept richiede prudenza.

Il medico la sottoporrà regolarmente a test di controllo del quadro ematologico, in quanto CellCept può compromettere l'emopoiesi nel midollo osseo. Informi il suo medico in caso di imprevista comparsa di macchie bluastre o di emorragie.

L'inibizione del sistema immunitario da parte di CellCept può aumentare le infezioni da agenti patogeni. Riferisca immediatamente al suo medico qualsiasi evidenza di un'infezione (ad es. febbre, dolori al collo).

I pazienti con un'elevata sensibilità ai raggi solari devono proteggersi dalla luce del sole e dai raggi UV con l'uso di indumenti protettivi e l'applicazione di preparati specifici con un elevato fattore di protezione.

La sospensione di CellCept è dolcificata con aspartame. Pertanto ai pazienti affetti da fenilchetonuria (una malattia del metabolismo) si consiglia l'assunzione di CellCept soltanto dopo aver consultato il medico.

In un'analisi cumulativa di casi osservati con CellCept, è stato riferito un piccolo numero di casi di cosiddetta Pure Red Cell Aplasia (PRCA, l'organismo non produce o produce solo in numero ridotto i globuli rossi), soprattutto nei pazienti con trapianto di rene o di pancreas, che siano stati trattati con CellCept in associazione con altri farmaci che inibiscono il sistema di difesa endogeno. In alcuni pazienti è stato osservato un recupero del quadro ematologico dopo interruzione del trattamento con CellCept o dopo riduzione della dose. Si consiglia di modificare la terapia immunosoppressiva nei pazienti trapiantati solo con estrema cautela, per non mettere a rischio il trapianto. (vedi «Quali effetti collaterali può avere CellCept?»).

Durante la terapia e per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento con CellCept non deve donare sangue.

Durante la terapia e fino a 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento con CellCept gli uomini non devono donare sperma.

Eviti di guidare l'auto o di manovrare macchinari se avverte sonnolenza, confusione, vertigini, tremore o scarso tono muscolare.

Se assume altri medicinali, come azatioprina, tacrolimo, isavuconazolo o ciclosporina A, che sono somministrati anche a pazienti che hanno ricevuto un trapianto d'organo, antiacidi e inibitori della pompa protonica (medicinali per la neutralizzazione degli acidi gastrici), colestiramina (medicinale per la riduzione dei lipidi nel sangue), telmisartan (medicinale per la riduzione della pressione sanguigna), gli antibiotici rifampicina, norfloxacina in combinazione con metronidazolo, ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico o aciclovir o ganciclovir contro le infezioni virali, deve informare il suo medico, in quanto CellCept può interagire con questi farmaci.

Se si dipende da vaccinazioni preventive? Spetterà al medico curante indicare l'opportunità o meno di sottoporsi ad una vaccinazione.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere CellCept durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve prendere CellCept, in quanto può procurare danni al feto (o causare malformazioni congenite) o portare all'aborto! Prima di iniziare una terapia con CellCept deve essere esclusa una gravidanza. Per questo motivo, prima dell'inizio del trattamento, due test di gravidanza eseguiti a distanza di 8-10 giorni devono risultare negativi.

Altri test di gravidanza dovrebbero essere eseguiti durante gli appuntamenti delle visite di controllo.

Se esiste l'eventualità di rimanere incinta ma non vuole o non può adottare le misure contraccettive necessarie, non può assumere CellCept. Tuttavia, se dovesse rimanere incinta, si rivolga immediatamente al suo medico.

Prima di iniziare la terapia con CellCept, per l'intera durata della terapia e per sei settimane dopo la sua interruzione, è richiesto l'uso di un contraccettivo efficace con due metodi contraccettivi affidabili. Informi subito il suo medico se è incinta o se ha in programma una gravidanza.

Uomini e donne in età fertile

Agli uomini (in grado di procreare e vasectomizzati), che sono sottoposti al trattamento con CellCept, viene consigliato l'utilizzo di preservativi durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo il termine del trattamento.

Alle compagne degli uomini sottoposti a trattamento con CellCept viene consigliato di adottare un metodo contraccettivo affidabile durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo il termine del trattamento.

Allattamento

CellCept non può essere usato se sta allattando.

Come usare CellCept?

Il medico le spiegherà come deve prendere il farmaco. È importante che le compresse, le capsule o la sospensione vengano assunte esattamente secondo la prescrizione del medico.

Legga attentamente anche l'informazione destinata ai pazienti dei medicamenti assunti in combinazione con CellCept – sia dei corticosteroidi sia della ciclosporina.

In generale CellCept si prende nel modo seguente:

Per impedire il rigetto del rene trapiantato

Adulti

La prima dose si somministra appena possibile dopo il trapianto. La dose raccomandata è di due grammi (2 g) di principio attivo (4 compresse, 8 capsule o 10 ml di sospensione) al giorno. Generalmente, la dose giornaliera è ripartita in due somministrazioni, pertanto si prendono 2 compresse, 4 capsule o 5 ml di sospensione al mattino e 2 compresse, 4 capsule o 5 ml di sospensione alla sera.

A certi pazienti possono essere prescritti 3 g (6 compresse, 12 capsule o 15 ml di sospensione) al giorno, anche in questo caso si assume metà della dose giornaliera al mattino e l'altra metà alla sera.

Bambini e adolescenti a partire da 3 mesi di età fino ai 18 anni

La dose sarà prescritta dal medico sulla base della superficie corporea (calcolata in base all'altezza e al peso). La dose raccomandata di 600 mg/m² dovrà essere assunta due volte al giorno.

Per impedire il rigetto del cuore trapiantato o del fegato trapiantato

Adulti

La prima dose deve essere somministrata appena possibile dopo il trapianto di cuore e/o fegato. La dose raccomandata è di tre grammi (3 g) di principio attivo (6 compresse, 12 capsule o 15 ml di sospensione) al giorno. Generalmente la dose giornaliera è ripartita in due somministrazioni, pertanto si prendono 3 compresse, 6 capsule o 7,5 ml di sospensione al mattino e 3 compresse, 6 capsule o 7,5 ml di sospensione alla sera.

In generale, l'assunzione di CellCept in compresse, capsule o sospensione deve avvenire a stomaco vuoto. Prenda le compresse o le capsule senza masticarle, con un bicchier d'acqua. Le compresse non devono essere spezzate né schiacciate. Le capsule non devono essere aperte.

Si consiglia di farsi preparare la sospensione di CellCept dal farmacista prima di ritirarla.

Con l'uso del dispenser per la somministrazione orale, aspirare la sospensione come indicato di seguito:

1. Prima di ogni uso agitare il flacone chiuso.
2. Rimuovere il cappuccio di chiusura a prova di bambino.
3. Premere lo stantuffo del dispenser a fondo verso il basso in direzione della punta. Introdurre saldamente la punta del dispenser nell'adattatore del flacone aperto.
4. Capovolgere l'intera unità (flacone e dispenser).
5. Tirare lentamente verso l'alto lo stantuffo del dispenser, fino a raggiungere la quantità desiderata (in ml) di farmaco (vedi figura).
6. Capovolgere di nuovo l'intera unità (flacone e dispenser) e rimuovere lentamente il dispenser dal flacone.
7. Prendere la sospensione direttamente in bocca. La sospensione non deve essere miscelata con altri liquidi.
8. Dopo ogni utilizzo richiudere il flacone applicando il cappuccio di chiusura a prova di bambino.
9. Immediatamente dopo l'utilizzo: staccare lo stantuffo dal dispenser, risciacquarlo sotto acqua corrente e lasciarlo asciugare all'aria fino al momento dell'uso successivo.

CellCept deve essere assunto rispettando esattamente le istruzioni del medico. Non interrompa il trattamento senza autorizzazione del medico.

Se il rene non funziona ancora bene, è possibile che il suo medico le consigli una dose più bassa.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Errori nell'uso del farmaco

Cosa fare se è stata presa una dose troppo elevata di CellCept?

Se sono state prese più capsule/compresse/sospensione di quanto prescritto come dose singola o giornaliera, consulti immediatamente il suo medico.

Come comportarsi se è stata presa una dose troppo bassa di CellCept o è stata dimenticata una somministrazione?

Prenda il più presto possibile le capsule/compresse/sospensione mancanti; poi continui ad assumere CellCept come prescritto.

Se ha dimenticato di prendere più di 1 dose, si rivolga subito al suo medico.

Informazioni per il farmacista

Prima della consegna al paziente, si raccomanda di far preparare la sospensione di CellCept a un farmacista. È necessario evitare un contatto diretto della sostanza liofilizzata ed anche della sospensione pronta con la pelle o la mucosa.

Preparazione della sospensione

1. Agitare ripetutamente il flacone chiuso per disciogliere la polvere.
2. Misurare 94 ml di acqua purificata in un cilindro graduato.
3. Versare nel flacone circa la metà dell'acqua purificata. Chiudere il flacone e agitarlo con cura per circa 1 minuto.
4. Aggiungere il volume di acqua rimanente e agitare nuovamente il flacone chiuso per circa 1 minuto.
5. Rimuovere il cappuccio di chiusura a prova di bambino. Inserire l'adattatore nel collo della bottiglia.
6. Richiudere bene il flacone con il cappuccio di chiusura a prova di bambino. Così viene garantito il posizionamento corretto dell'adattatore nel flacone, come anche la sicura per bambini del cappuccio di chiusura.
7. Scrivere la data di scadenza della sospensione preparata sull'etichetta del flacone (la sospensione ricostituita ha la durata di 60 giorni).

Quali effetti collaterali può avere CellCept?

CellCept riduce i meccanismi di difesa immunitaria dell'organismo, in modo da prevenire un eventuale rigetto del rene, del cuore o del fegato trapiantato. Pertanto l'organismo non è in grado di difendersi dalle infezioni con le stesse capacità di sempre. I pazienti che assumono CellCept possono quindi andare incontro più frequentemente a infezioni di origine batterica, micotica o virale a livello della cute, della bocca, dell'intestino, dei polmoni e delle vie urinarie. In un numero estremamente ridotto di pazienti, che sono stati trattati con farmaci come CellCept per la profilassi del rigetto d'organo, sono state osservate malattie tumorali a carico del tessuto linfatico e della pelle. Il suo medico la sottoporrà regolarmente ad esami del sangue per stabilire se vi sono variazioni a livello delle cellule del sangue o delle sostanze che sono trasportate nel sangue (ad es. zuccheri, grassi, colesterolo).

Per i pazienti anziani (≥65 anni), in confronto ai pazienti giovani, può sussistere un rischio maggiore di infezioni, emorragie all'apparato digerente ed edemi polmonari. Nei pazienti anziani che hanno subito un trapianto di rene, è stata inoltre osservata in modo evidente una dispnea più frequente rispetto ai pazienti più giovani.

Con l'assunzione di CellCept possono manifestarsi anche i seguenti effetti collaterali:

Tutti i campi di applicazione

Molto frequente (>10% dei pazienti):

Infezioni, anemia, riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue, mal di testa, pressione sanguigna elevata, tosse, respiro corto, dolore addominale, costipazione, diarrea, disturbi della digestione, nausea, vomito, debolezza, accumulo di liquido nei tessuti, febbre.

Frequente (da 1 a 10% dei pazienti):

Tumori e ulcere cutanee di carattere benigno, neoformazioni di tessuti corporei, perdita di peso, infiammazione dell'esofago o della mucosa orale, infiammazione, sanguinamenti o ulcere del tratto gastrointestinale, ostruzione intestinale, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di capelli, malessere, pancreatite, allergia.

Sono state osservate malformazioni congenite nei figli di donne che hanno assunto CellCept in combinazione con altri farmaci immunosoppressori durante la gravidanza.

Nelle pazienti che hanno assunto CellCept vi sono stati aborti spontanei (soprattutto nel primo trimestre).

Nei pazienti che hanno subito un trapianto di reni:

Molto frequente (>10% dei pazienti):

Colesterolo elevato o livello ridotto di fosfati nel sangue, sangue nell'urina.

Frequente (da 1 a 10% dei pazienti):

Cancro della pelle, emorragia cutanea,  aumento della conta dei globuli bianchi, diminuzione delle piastrine, dei globuli rossi e bianchi nel sangue, iperacidità, aumento dei livelli di zucchero, potassio, grassi, lattato deidrogenasi o creatinina nel sangue, riduzione di calcio, potassio o magnesio nel sangue, confusione, depressione, disturbi del sonno, vertigini, aumento della tensione muscolare, formicolio, sonnolenza, tremore, palpitazioni, bassa pressione sanguigna, accumulo di liquido tra polmoni e pleura, diminuzione dell'appetito, flatulenza, aumento dei valori epatici, epatite, eruzione cutanea, dolori articolari, debolezza muscolare, brividi, ernia, dolori.

Nei pazienti che hanno subito un trapianto del cuore:

Molto frequente (>10% dei pazienti):

Emorragia cutanea, aumento della conta dei globuli bianchi, diminuzione delle piastrine, dei globuli rossi e bianchi nel sangue, iperacidità, colesterolo elevato, aumento dei livelli di zucchero, potassio, grassi, urea, lattato deidrogenasi o creatinina nel sangue, riduzione di potassio o magnesio nel sangue, confusione, depressione, disturbi del sonno, vertigini, aumento della tensione muscolare, formicolio, sonnolenza, tremore, palpitazioni, bassa pressione sanguigna, accumulo di liquido tra polmoni e pleura, diminuzione dell'appetito, flatulenza, aumento dei valori epatici, eruzione cutanea, dolori articolari, debolezza muscolare, brividi, ernia, dolori.

Frequente (da 1 a 10% dei pazienti):

Cancro della pelle, infiammazione cutanea, basso livello di calcio o fosfato nel sangue, sangue nell'urina.

Nei pazienti che hanno subito un trapianto di fegato:

Molto frequente (>10% dei pazienti):

Aumento della conta dei globuli bianchi, diminuzione delle piastrine nel sangue, aumento dei livelli di zucchero, potassio, creatinina o urea nel sangue, riduzione di calcio, potassio, magnesio e fosfati nel sangue, confusione, depressione, disturbi del sonno, vertigini, formicolio, tremore, palpitazioni, bassa pressione sanguigna, accumulo di liquido tra polmoni e pleura, diminuzione dell'appetito, flatulenza, aumento dei valori epatici, epatite, eruzione cutanea, brividi, ernia, dolori.

Frequente (da 1 a 10% dei pazienti):

Emorragia cutanea, diminuzione di piastrine, globuli bianchi e rossi nel sangue, iperacidità, aumento del colesterolo e dei grassi nel sangue, aumento della tensione muscolare, sonnolenza, dolori articolari, debolezza muscolare, sangue nelle urine.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Se si assume CellCept in capsule, le capsule devono essere deglutite intere senza essere aperte. Se una capsula si rompe, occorre lavare con acqua e sapone la pelle che è entrata in contatto con la polvere. Se la polvere di una capsula rotta entra in contatto con gli occhi o la bocca, lavare la parte interessata con abbondante acqua corrente. Evitare il contatto con la sospensione preparata. Se tuttavia dovesse verificarsi un contatto con la pelle, detergere a fondo con acqua e sapone la parte interessata. Si raccomanda di indossare guanti monouso durante la preparazione e la pulizia della parte esterna del flacone/del tappo nonché del tavolo dopo la preparazione.

Le compresse, le capsule, la polvere per la preparazione della sospensione e la sospensione non conservare a temperatura superiore ai 30 °C e fuori della portata dei bambini.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Dopo la ricostituzione, la sospensione ha una durata di 60 giorni. Il farmacista annoterà la data di scadenza sull'etichetta del flacone. Faccia smaltire la sospensione, le compresse e le capsule non utilizzate dal suo farmacista.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene CellCept?

1 capsula di CellCept contiene 250 mg di principio attivo (micofenolato mofetile), E132 come colorante, croscarmellosa sodica (prodotto da cotone geneticamente modificato) e altri eccipienti per la preparazione delle capsule.

1 compressa di CellCept contiene 500 mg di principio attivo (micofenolato mofetile), E132 come colorante, croscarmellosa sodica (prodotto da cotone geneticamente modificato) e altri eccipienti per la preparazione delle compresse.

1 ml di sospensione di CellCept contiene dopo la preparazione 200 mg di principio attivo (micofenolato mofetile), lecitina (prodotto da olio di soja geneticamente modificato), aromi: vanillina e altri, dolcificante (aspartame), sorbitolo (prodotto da mais geneticamente modificato), conservante: metilparabene (E218).

Numero dell’omologazione

53337, 53338, 54701 (Swissmedic).

Dove è ottenibile CellCept? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezione da 100 e da 300 capsule di CellCept 250 mg.

Confezione da 50 e da 150 compresse di CellCept 500 mg.

La confezione con la polvere per la preparazione della sospensione contiene un flacone con 35 mg di principio attivo (dopo la preparazione produce una sospensione con 200 mg di principio attivo per ml) incluso 1 adattatore e 2 dispenser per la somministrazione orale.

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff

Mofetili Mycophenolas.

Hilfsstoffe

Kapseln

Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), color.: E132, excipiens pro capsula.

Filmtabletten

Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), color.: E132, excipiens pro compresso obducto.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Lecithinum et soja (aus gentechnisch verändertem Sojabohnenöl hergestellt), aromatica: vanillinum et alia, aspartamum, sorbitolum (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), conserv.: E 218, excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Praeparatio cryodesiccata: polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), acidum citricum, natrii chloridum, pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 250 mg.

Filmtabletten zu 500 mg.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Pulver mit 35 g; entspricht nach Rekonstitution 200 mg/ml.

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflasche mit Trockensubstanz 500 mg; die zubereitete Infusionslösung enthält 6 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

CellCept ist in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstossungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Bitte beachten Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für Corticosteroide und Ciclosporin, die in Kombination mit CellCept verwendet werden.

Die erste Dosis von CellCept soll so früh wie möglich nach einer Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation verabreicht werden.

Die Infusionslösung kann bei Nieren- und Lebertransplantation anstelle der oralen Formen über einen Zeitraum bis zu 14 Tagen eingesetzt werden. Die Verabreichung von CellCept Kapseln, Filmtabletten oder Suspension sollte beginnen, sobald eine orale Medikation des Patienten möglich ist.

Intravenöse Anwendung

Vorsicht: Die CellCept i.v. Lösung darf nicht als schnelle Infusion oder Bolus-Injektion intravenös verabreicht werden.

Nieren- und Lebertransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Nieren- und Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g).

Die erste Dosis von CellCept i.v. sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation verabreicht werden. Nach der Rekonstitution zu einer Lösung mit der Konzentration 6 mg/ml ist CellCept i.v. als langsame intravenöse Infusion über mindestens 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene zu verabreichen (Infusionspumpe). Die geeignete Infusionsgeschwindigkeit beträgt 84 ml/Stunde.

Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ist eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung nicht erforderlich. Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Patienten liegen keine Daten zur intravenösen Verabreichung vor.

Orale Verabreichung

Nierentransplantation

Erwachsene

Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2× 4 Kapseln/2× 2 Filmtabletten/2× 5 ml Suspension) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g CellCept pro Tag (2× 6 Kapseln/2× 3 Filmtabletten/2× 7,5 ml Suspension) angewendet werden.

Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen für Mycophenolsäure (MPA), die eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung erforderlich machen würden.

Kinder und Jugendliche (Alter 3 Monate bis 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ist die Suspension besonders geeignet.

Bei Anwendung der festen oralen Arzneiformen können Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² CellCept Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m² können CellCept Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).

Herztransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Bei Herztransplantatabstossung liegt kein Grund zur Dosiskorrektur vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Herztransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Lebertransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Lebertransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Anwendungshinweise

Es wird empfohlen, die oralen Darreichungsformen von CellCept nüchtern einzunehmen. Bei Patienten mit stabilem Nierentransplantat kann CellCept mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Falls erforderlich, kann die Suspension über eine Nasenmagensonde mit einem Durchmesser von mindestens 8 French (Mindestmass des inneren Durchmessers 1,7 mm) verabreicht werden.

Zubereitung der Suspension und der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

CellCept sollte bei Herz- oder Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten liegen keine Daten vor.

Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²), denen CellCept in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte CellCept nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).

Leberinsuffizienz

Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht empfohlen.

Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor.

Myelosuppression

Für Patienten die Neutropenie entwickeln (ANC <1,3× 10³/µl), muss CellCept abgesetzt oder dessen Dosis muss herabgesetzt werden; ferner sollten entsprechende diagnostische Tests durchgeführt und der Patient nach Bedarf behandelt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Für Patienten dieser Altersgruppe ist ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen vorhanden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

CellCept ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

CellCept ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).

CellCept ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht: Die CellCept i.v. Lösung darf nicht als schnelle oder Bolus-Injektion intravenös verabreicht werden.

Neoplasien

Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut. Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Wie bei allen Patienten, die einem erhöhten Hautkrebsrisiko ausgesetzt sind, sollte der Kontakt zu Sonnen- und UV-Licht durch Tragen schützender Kleidung und Verwendung eines Lichtschutzfilters mit hohem Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Infektionen

Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit - beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den drei kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation traten letale Infekte bei Patienten, welche CellCept oder die Kontrolltherapie in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ähnlich häufig (<2%) auf. In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Herztransplantation traten letale Infekte bei 1,7% der Patienten unter Behandlung mit CellCept und bei 3,8% der Patienten unter Behandlung mit Azathioprin in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva auf.

Bei Herztransplantationspatienten, die mit CellCept behandelt wurden, kam es häufiger zu Infektionen durch Herpesviren (H. simplex, H. zoster und Zytomegalie-Virus) als bei Patienten, die Azathioprin erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Auch bei den mit CellCept behandelten Leberpatienten kam es im Vergleich zu den mit Azathioprin behandelten häufiger zu Herpes-simplex-Infektionen.

Derartige Infektionen umfassen eine latente virale Reaktivierung wie beispielsweise Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung, oder Infektionen verursacht durch Polyomaviren. Über Fälle von Hepatitis aufgrund einer Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung wurde bei mit Immunsuppressiva behandelten Trägerpatienten berichtet. Bei mit CellCept behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen JC-Virus-assoziierten Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen PML und Mycophenolat-Mofetil kann wegen anderer Einflussfaktoren wie z.B. der zu Grunde liegenden Krankheit, Immunsuppressiva-Begleitmedikation und Latenzzeit nicht geklärt werden. Dennoch kann eine Rolle von Mycophenolat-Mofetil nicht ausgeschlossen werden. Bei immunsupprimierten Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, sollte der Arzt daher auch die PML differentialdiagnostisch berücksichtigen.

Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde während der Anwendung von CellCept bei nierentransplantierten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden Ausgang einhergehen, manchmal mit Verlust des Nierentransplantats. Die Überwachung der Patienten kann dazu beitragen, Patienten mit einem Risiko für eine BK-Virus-assoziierten Nephropathie zu erkennen. Bei Patienten, welche Anzeichen einer BK-Virus-assoziierten Nephropathie entwickeln, sollte eine Reduktion der Immunsuppression in Betracht gezogen werden.

Blut und Immunsystem

In einer kumulativen Auswertung von mit CellCept berichteten Fälle wurde über eine kleine Anzahl von Fälle von Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]), überwiegend bei Patienten mit Nieren- oder Pankreastransplantation, berichtet, die mit CellCept in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren. Bei einigen Patienten wurde nach Unterbruch oder Dosisreduktion der Behandlung mit CellCept eine Erholung des roten Blutbilds beobachtet. Eine Änderung der immunsuppressiven Behandlung bei Transplantationspatienten sollte mit grosser Vorsicht erfolgen, um nicht das Transplantat zu gefährden.

Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, jegliche Anhaltspunkte für Infektionen, das unerwartete Auftreten blauer Flecken, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarkaplasie sofort zu melden.

Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, denen CellCept für die Prophylaxe der Abstossungsreaktion verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie [absolute Neutrophilenzahl (ANC) <500/µl].

Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g CellCept verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.

Das Auftreten einer Neutropenie kann von CellCept, den Begleitmedikamenten, einer viralen Infektion oder einer Kombination dieser Faktoren herrühren.

Bei Patienten, denen CellCept verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls CellCept abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.

Bei Patienten unter CellCept in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen wurden Fälle von Hypogammaglobulinämien mit wiederholten Infektionen berichtet. Bei Patienten die wiederholt Infektionen zeigen, sollten die IgG-Serumspiegel gemessen werden und gegebenenfalls die Therapie angepasst werden. In einigen Fällen normalisierten sich die IgG-Spiegel nach einem Wechsel von CellCept auf eine alternative immunsuppressive Therapie.

Blutspende

Patienten sollten während der Therapie und mindestens 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit CellCept kein Blut spenden.

Impfung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schutzimpfungen während der Behandlung mit CellCept unter Umständen weniger wirksam sind und dass auf die Anwendung von Lebendimpfstoffen verzichtet werden sollte (siehe «Interaktionen»).

Gastrointestinaltrakt

Da CellCept mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Verdauungstrakt – wie gastrointestinale Ulzera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht wird, sollte CellCept Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes mit Vorsicht verabreicht werden.

CellCept ist ein Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer (IMPDH); daher sollte CellCept bei Patienten vermieden werden, die an dem seltenen, vererbten Mangel an Hypoxanthin-Guanin-phosphoribosyltransferase (HGPRT), zum Beispiel Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom, leiden.

Interaktionen

Vorsicht ist bei der Umstellung von Kombinationstherapien geboten, wenn Therapieschemata mit Immunsuppressiva, die die enterohepatische Rezirkulation von MPA beeinflussen (z.B. Ciclosporin), auf andere, denen dieser Effekt fehlt (wie z.B. Sirolimus oder Belatacept), umgestellt werden - oder umgekehrt -, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen könnte.

Bei einer Umstellung der Kombinationstherapie oder zur Sicherstellung einer ausreichenden Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z.B. Abstossungsrisiko - Antibiotikabehandlung, antiinfektiöse Behandlung mit Interaktionspotential – siehe Rubrik «Interaktionen») kann ein therapeutisches Drug-Monitoring von MPA angebracht sein).

Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von CellCept zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»). Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten zwei Stunden nach einer CellCept-Einnahme verabreicht werden, um den Einfluss auf die Absorption zu minimieren.

Es wird empfohlen, CellCept nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate eine Knochenmarkaplasie hervorrufen können und ihre gleichzeitige Verabreichung nicht geprüft worden ist.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten, beispielweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Anwendung bei Schwangerschaft/Stillzeit

CellCept ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Anwendung bei Samenspende

Männer sollten während der Therapie und bis 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit CellCept keinen Samen spenden.

Anwendung bei Niereninsuffizienz

Die Gabe von höheren Dosen als 1 g zweimal täglich an nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²) ausserhalb der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation oder nach Behandlung der akuten refraktären Abstossung ist zu vermeiden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei transplantierten Patienten mit verzögerter Funktionsaufnahme des Nierentransplantats wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Patienten müssen jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Es liegen keine Daten zu herz- oder lebertransplantatierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Anwendung bei Patienten mit Phenylketonurie

CellCept Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Aspartam. Daher sollte die Suspension nur unter Vorsicht an Patienten mit Phenylketonurie verabreicht werden.

Interaktionen

DNA-Polymerase-Inhibitoren

Aciclovir, Probenecid und andere aktiv tubulär sezernierte Arzneimittel

Aciclovir und seine Prodrugs (z.B. Valaciclovir), Probenecid und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil werden die AUC von MPAG um 8,6% und die AUC von Aciclovir um 17,4% erhöht. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz kann es zu einem weiteren Konzentrationsanstieg beider Substanzen kommen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolat-Mofetil an Affen bewirkt eine Verdreifachung der AUC von MPAG.

Bei einer Kombination von Mycophenolat-Mofetil mit anderen aktiv tubulär sezernierten Medikamenten sind die Patienten engmaschig zu überwachen.

Ganciclovir

Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.

Antazida mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept mit PPI (wie Lansoprazol und Pantoprazol), wurde eine um bis zu 30% verminderte Exposition gegenüber Mycophenolsäure (MPA) und eine bis zu 60% niedrigere C_max beobachtet. In einer klinischen Studie mit nierentransplantierten Patienten und in einer Analyse epidemiologischer Daten waren die Raten an akuten Abstossungsreaktionen und Transplantatverlust in CellCept-Patienten mit und ohne PPI-Komedikation vergleichbar.

Diese klinische Beobachtung kann auf die Antazida Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid extrapoliert werden, da bei diesen die verminderte Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept deutlich geringer ist.

Komplexbildner

Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf

Aufgrund der Verringerung der Absorption bzw. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs durch Cholestyramin wird die AUC von Mycophenolsäure um 40% reduziert. Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkung auf den enterohepatischen Kreislauf wie Antibiotika sollten wegen einer möglichen Reduzierung der Wirksamkeit von CellCept nur unter engmaschiger Kontrolle der MPA-Spiegel angewendet werden.

Phosphatbinder

Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und CellCept verringerte die C_max und die AUC_0-12 von MPA um 30% bzw. 25%.

Immunosuppressivum

Ciclosporin A

Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolat-Mofetil nicht beeinflusst.

Allerdings beeinflusst Ciclosporin A die enterohepatische Rezirkulation von MPA. So führte bei Nierentransplantationspatienten die gleichzeitige Verabreichung von CellCept und Ciclosporin A zu einem Abfall der MPA-Exposition um 30-50% im Vergleich zu Patienten, welche Sirolimus oder Belatacept und vergleichbare Dosen von CellCept erhielten.

Umgekehrt ist mit Veränderungen der MPA-Exposition zu rechnen, wenn Patienten von Ciclosporin A auf eines der Immunosuppressiva ohne Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf von MPA umgestellt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tacrolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus und CellCept hatte bei Lebertransplantatempfängern keinen Einfluss auf die AUC oder die C_max von MPA. Ein ähnlicher Befund wurde in einer neueren Studie bei Nierentransplantatempfängern festgestellt.

Bei Nierentransplantationspatienten war aufgezeigt worden, dass die Konzentration von Tacrolimus durch CellCept nicht verändert wird.

Jedoch kam es bei gut eingestellten Lebertransplantationspatienten nach wiederholter Gabe von CellCept (1,5 g zweimal täglich) unter gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus zu einer Zunahme der Tacrolimus-AUC um ca. 20%.

Antibiotika

Rifampicin

Nach dosisbezogener Korrektur beobachtete man bei einem einzelnen Patienten, der ein Herz-Lungen-Transplantat erhalten hatte und dem gleichzeitig Rifampicin verabreicht wurde, eine Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition (AUC_0–12) um 70%. Es wird daher empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.

Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Es liegen Informationen über die folgenden Antibiotika vor:

Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulansäure

Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde berichtet, dass es in den Tagen, welche unmittelbar auf die Einnahme von oralem Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure folgten, zu einer Reduktion der MPA-Talspiegel («pre-dose (trough) MPA concentrations») um 54% gekommen ist. Dieser Effekt tendiert dazu, unter fortgesetzter Antibiotika-Anwendung abzunehmen, und verschwindet nach Abbruch der Antibiotikabehandlung. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.

Norfloxacin und Metronidazol: Norfloxacin in Kombination mit Metronidazol reduzierten synergistisch die AUC_0-48 von MPA nach einer Einzeldosis CellCept um 30%. Wurden diese Antibiotika separat verabreicht, war der Einfluss auf die systemische MPA-Exposition geringeren Ausmasses.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Bei Anwendung der Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol wurde kein Einfluss auf die systemische MPA-Exposition (AUC, C_max) festgestellt.

Mycostatin/Tobramycin/Cefuroxim:

Bei oraler Anwendung einer Mixtur aus Tobramycin, Cefuroxim und Mycostatin zur selektiven Darmdekontamination nach Lebertransplantation muss mit einer ungefähr 30% geringeren Exposition gegenüber MPA während der Gabe der Antibiotika gerechnet werden.

Orale Kontrazeptiva

Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig CellCept (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05-0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von CellCept auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass CellCept die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von CellCept nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).

Arzneimittel, die die Glucuronidierung beeinflussen

Durch die begleitende Gabe von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von MPA hemmen, kann die Exposition gegenüber MPA erhöht werden (z.B. wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol eine Erhöhung der MPA AUC_0-∞ um 35% beobachtet). Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit CellCept Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Telmisartan und CellCept führte zu einer etwa 30%igen Abnahme der Mycophenolsäure-(MPA-)Konzentration. Telmisartan verändert durch verstärkte Expression von PPAR-gamma (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) die MPA-Elimination, was wiederum zu erhöhter UGT1A9-Expression und -Aktivität führt und die Glucuronidierung verstärkt. Beim Vergleich der Raten von Transplantatabstossung und -verlust oder der Nebenwirkungsprofile zwischen Patienten unter CellCept mit gleichzeitiger Telmisartan-Medikation und Patienten unter CellCept ohne Telmisartan-Medikation wurden keine klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktion festgestellt.

Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten nicht Patienten mit beeinträchtigter Immunreaktion verabreicht werden, da die Bildung von Antikörpern gegen Vakzine vermindert werden könnte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsfähige Frauen und Männer

Fertilität

CellCept ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). In tierexperimentellen Studien erwies sich Mycophenolat-Mofetil als teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität zu beobachten.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn einer CellCept Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eine unbeabsichtigte Exposition des Embryos gegenüber Mycophenolat auszuschliessen. Es wird empfohlen, 8–10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8–10 Tagen vor Behandlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit eines Transplantats), muss ein Schwangerschaftstest unmittelbar vor Behandlungsbeginn und ein weiterer Test 8–10 Tage danach durchgeführt werden. Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.

Schwangerschaftsverhütung

Frauen

CellCept ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Vor Beginn der Behandlung müssen fortpflanzungsfähige weibliche Patienten auf das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen hingewiesen und hinsichtlich der Schwangerschaftsverhütung und Schwangerschaftsplanung beraten werden. Gebärfähige Frauen müssen, sofern nicht Abstinenz als Verhütungsmethode gewählt wurde, vor Beginn einer Therapie mit CellCept, während der Therapie, sowie bis sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung zwei verlässliche Verhütungsmethoden gleichzeitig anwenden, von denen mindestens eine hochwirksam sein muss.

Männer

Zur väterlichen Exposition mit CellCept liegen derzeit nur begrenzte klinische Daten vor. Diese Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition mit Mycophenolat hin.

Nichtklinische Daten belegen, dass die Mycophenolat-Dosis, die über die Samenflüssigkeit auf eine potenziell schwangere Partnerin übertragen werden könnte, 200-fach niedriger als die geringste teratogene Konzentration bei Tieren ist. Daher wird das Schädigungsrisiko über die Samenflüssigkeit als vernachlässigbar erachtet. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch genotoxische Effekte bei einer Exposition festgestellt, die ungefähr das 2,5-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen betrug. Daher kann ein Risiko für genotoxische Effekte auf Spermazellen nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, um ein Schädigungsrisiko für einen Fötus, der während oder direkt nach der Behandlung des Vaters gezeugt wurde, auszuschliessen, wird folgende Vorsichtsmassnahme empfohlen: Sexuell aktiven männlichen Patienten und/oder ihren Partnerinnen wird geraten, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie bis mindestens 90 Tage nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode (Kondome) anzuwenden. Die Anwendung von Kondomen gilt sowohl für fortpflanzungsfähige Männer als auch für Männer mit Vasektomie, da die Risiken, die mit dem Transfer von Samenflüssigkeit verbunden sind, auch bei Männern mit Vasektomie bestehen. Fortpflanzungsfähige männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken, ein Kind zu zeugen, informiert und entsprechend beraten werden.

Schwangerschaft

CellCept ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). CellCept ist ein humanes Teratogen mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte (hauptsächlich im ersten Trimenon) und angeborene Fehlbildungen bei mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing-Erfahrung»). In der medizinischen Fachliteratur wurde über ein Risiko für Spontanaborte nach Mycophenolat-Mofetil-Exposition von 45% bis 49% berichtet. Im Vergleich dazu wurde bei organtransplantierten Patientinnen, die mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, eine Häufigkeit von Spontanaborten zwischen 12% und 33% angegeben.

In der veröffentlichten Literatur wurden bei 23% bis 27% der Lebendgeburten nach Schwangerschaften mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition angeborene Fehlbildungen (einschliesslich multipler Fehlbildungen bei einzelnen Neugeborenen) beschrieben. Im Vergleich dazu wird das Risiko für Fehlbildungen in der Gesamtbevölkerung auf ungefähr 2% der Lebendgeburten und bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter der Behandlung mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolat-Mofetil auf ungefähr 4% bis 5% geschätzt.

Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden nach der Markteinführung die folgenden angeborenen Fehlbildungen (zum Teil auch multiple Fehlbildungen) am häufigsten gemeldet:

• Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;
• Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
• Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).
• Anomalien der Niere

Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen

• Mikrophthalmie
• Kongenitale Plexus choroideus–Zysten;
• Agenesie des Septum pellucidum;
• Agenesie des olfaktorischen Nervs.

Diese Ergebnisse sind vereinbar mit den teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen, in denen es bei fehlender maternaler Toxizität zum Absterben (Resorption) des Fetus oder zu Fehlbildungen kam (siehe «Präklinische Daten»). Wehen und Entbindung: Die Sicherheit von CellCept während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Studien mit Ratten haben ergeben, dass Mycophenolat-Mofetil in die Milch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. CellCept ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

CellCept könnte eine Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollen das Autofahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden, falls bei ihnen unter der Behandlung mit CellCept Arzneimittelnebenwirkungen wie Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Tremor oder Hypotonie auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Erfahrung

Schätzungsweise insgesamt 1557 Patienten erhielten in klinischen Zulassungsstudien CellCept zur Vorbeugung akuter Organabstossung. Davon wurden 991 in die gepoolten renalen Studien ICM1866, MYC022 und MYC023, 277 in die hepatische Studie MYC2646 und 289 in die kardiale Studie MYC1864 eingeschlossen. Patienten aller Studienarme erhielten zudem Ciclosporin und Corticosteroide. Zu den häufigsten und/oder schwersten unerwünschten Wirkungen gehörten in den Zulassungsstudien Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis und Emesis.

Darüber hinaus gab es Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit bestimmter Infektionen, z.B. opportunistische Infektionen.

In den drei kontrollierten Studien zur Prävention der Abstossungsreaktion nach Nierentransplantation ergab sich für Tagesdosen von 2 g Mycophenolat-Mofetil ein insgesamt besseres Sicherheitsprofil als für Tagesdosen von 3 g.

Das Sicherheitsprofil von CellCept bei Patienten, die wegen einer refraktären Nierentransplantatabstossung behandelt wurden, war mit dem vergleichbar, was in den zulassungsrelevanten Studien zur Prävention einer Nierentransplantatabstossung bei einer Tagesdosis von 3 g beobachtet worden war. Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten, die CellCept erhielten, häufiger berichtet wurden als bei Patienten mit i.v. Corticosteroiden, waren hauptsächlich Diarrhöe und Leukopenie, gefolgt von Anämie, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Sepsis, Übelkeit mit Emesis und Dyspepsie.

Das Nebenwirkungsprofil von CellCept i.v. gleicht dem nach oraler Verabreichung von CellCept.

Kinder und Jugendliche (3 Monate bis 18 Jahre)

Die Art der unerwünschten Wirkungen, die in einer klinischen Studie mit 100 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren, welche oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolat-Mofetil erhielten, beobachtet wurden, war im Allgemeinen ähnlich wie bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 1 g CellCept erhielten.

Die folgenden behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen traten jedoch bei Kindern und Jugendlichen mit einer Häufigkeit von mehr als 10% auf und sie waren bei Kindern und Jugendlichen, vor allem bei denjenigen unter 6 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen häufiger: Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis, Infektionen, Anämie.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Ältere Patienten (≥65 Jahre) können einem höheren Risiko für Nebenwirkungen aufgrund von Immunsuppression unterliegen, insbesondere wenn sie CellCept im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten. Diese Patienten können im Vergleich zu jüngeren Personen ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.

Nebenwirkungsprofil von CellCept bei pivotalen klinischen Studien

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Aufgrund der grossen Unterschiede, die in der Häufigkeit bestimmter UAW bei verschiedenen transplantatbezogenen Indikationen festgestellt wurden, wird die Häufigkeit nach Nieren-, Leber- und Herztransplantationspatienten getrennt aufgeführt.

Nierentransplantationsstudien mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (991 Patienten mit CellCept behandelt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Bakterielle Infektionen (39,9%), Virale Infektionen (16,3%).

Häufig:

Pilzinfektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Leukopenie (28,6%), Anämie (20,0%).

Häufig:

Thrombozytopenie, Leukozytose, Ekchymose, Panzytopenie.

Gelegentlich:

Pseudolymphom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hypercholesterinämie (11,0%), Hypophosphatämie (10,8%).

Häufig:

Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hyperlipämie, Hyperkaliämie, Azidose, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Gewichtsverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Schlafstörung, Depression, Verwirrung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen (14,8%).

Häufig:

Tremor, Schwindel, Parästhesien, Hypertonus (muskulär), Somnolenz.

Herzerkrankungen

Häufig:

Tachykardie.

Gefässeerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie (27,5%).

Häufig:

Hypotonie, Venenthrombose (nur i.v.)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:

Dyspnoe (12,2%), Husten (11,4%).

Häufig:

Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Diarrhöe (30,4%), Abdominalschmerzen (22,4%), Übelkeit (18,4%), Obstipation (18,0%), Dyspepsie (13,0%), Emesis (10,6%),

Häufig:

Flatulenz, Ösophagitis, Appetitverlust, Gastritis, Gastrointestinales Ulkus, Gastrointestinale Blutung, Ileus, Colitis, Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels, Erhöhung der Leberenzymwerte, Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Hautausschlag, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Arthralgie, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Hämaturie (10,0%).

Häufig:

Erhöhte Kreatininwerte im Blut.

Gelegentlich:

Erhöhte Harnstoffwerte im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Ödeme (21,0%), Fieber (18,6%), Asthenie (10,8%).

Häufig:

Schmerzen, Hernie, Unwohlsein, Schüttelfrost.

Herztransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (289 Patienten mit CellCept behandelt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virale Infektionen (31,1%), Bakterielle Infektionen (19,0%), Pilzinfektionen (13,1%).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie (45,0%), Leukozytose (42,6%), Leukopenie (34,4%), Thrombozytopenie (24,2%), Ekchymose (20,1%).

Häufig:

Pseudolymphom.

Gelegentlich:

Panzytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hyperglykämie (48,4%), Hypercholesterinämie (46,0%), Hypokaliämie (32,5%), Hypomagnesiämie (20,1%), Hyperkaliämie (16,3%), Azidose (14,9%), Hyperlipämie (13,8%).

Häufig:

Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Gewichtsverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlafstörung (43,3%), Depression (20,1%), Verwirrung (14,2%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen (58,5%), Schwindel (34,3%), Tremor (26,3%), Hypertonus (muskulär) (17,3%), Parästhesien (15,6%) Somnolenz (12,8%).

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Tachykardie (22,8%).

Gefässeerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie (78,9%), Hypotonie (34,3%).

Häufig:

Venenthrombose (nur i.v.).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:

Dyspnoe (44,3%), Husten (40,5%), Pleuraerguss (18%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit (56,1%), Diarrhöe (52,6%), Obstipation (43,6%), Abdominalschmerzen (41,9%), Emesis (39,1%), Dyspepsie (22,1%), Flatulenz (18,0%), Appetitverlust (14,2%).

Häufig:

Gastritis, Ösophagitis, Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Stomatitis, Colitis, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels (23,5%), Erhöhung der Leberenzymwerte (17,3%)

Häufig:

Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich:

Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Hautausschlag (26,0%).

Häufig:

Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig:

Muskelschwäche (13,8%), Arthralgie (10,0%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Erhöhte Kreatininwerte im Blut (42,2%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (36,7%).

Häufig:

Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Ödeme (67,5%), Fieber (56,4%), Asthenie (49,1%), Schmerzen (42,2%), Schüttelfrost (13,5%), Hernie (12,1%).

Häufig:

Unwohlsein.

Lebertransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (277 Patienten mit CellCept behandelt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Bakterielle Infektionen (27,4%), Virale Infektionen (14,1%), Pilzinfektionen (10,1%).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Benigne Neoplasie der Haut, Neoplasie.

Gelegentlich:

Hautkrebs.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Leukopenie (45,8%), Anämie (43,0%), Thrombozytopenie (38,3%), Leukozytose (22,4%).

Häufig:

Ekchymose, Panzytopenie.

Gelegentlich:

Pseudolymphom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hyperglykämie (43,7%), Hypomagnesiämie (39,0%), Hypokaliämie (37,2%), Hypokalzämie (30,0%), Hyperkaliämie (22,0%), Hypophosphatämie (14,4%).

Häufig:

Hyperlipämie, Azidose, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlafstörung (52,3%), Depression (17,3%), Verwirrung (17,3%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen (53,8%), Tremor (33,9%), Schwindel (16,2%), Parästhesien (15,2%).

Häufig:

Somnolenz, Hypertonus (muskulär).

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Tachykardie (22,0%).

Gefässeerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie (62,1%), Hypotonie (18,4%).

Häufig:

Venenthrombose (nur i.v.).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:

Pleuraerguss (34,3%), Dyspnoe (31,0%), Husten (15,9%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Abdominalschmerzen (62,5%), Übelkeit (54,5%), Diarrhöe (51,3%), Obstipation (37,9%), Emesis (32,9%), Appetitverlust (25,3%), Dyspepsie (22,4%), Flatulenz (18,8%).

Häufig:

Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Ösophagitis, Gastritis, Ileus, Colitis, Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Erhöhung der Leberenzymwerte (24,9%), Hepatitis (13,0%).

Häufig:

Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels.

Gelegentlich:

Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Hautausschlag (17,7%).

Häufig:

Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Arthralgie, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Erhöhte Kreatininwerte im Blut (19,9%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (10,1%).

Häufig:

Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Fieber (52,3%), Ödeme (48,4%), Schmerzen (46,6%), Asthenie (35,4%), Hernie (11,6%), Schüttelfrost (10,8%).

Häufig:

Unwohlsein.

Weitere Informationen zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Infektionen

Alle Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle, virale und Pilzinfektionen (darunter solche mit potenziell letalem Verlauf), einschliesslich Infektionen durch opportunistische Erreger und Reaktivierung latenter Virusinfektionen. Das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.

Die schwerwiegendsten Infektionen waren Sepsis und Peritonitis.

Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter CellCept (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.

Maligne Tumoren

Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.

In unterstützenden klinischen Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Follow-up von 42 Monaten.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Zytopenien, einschliesslich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, stellen ein bekanntes mit Mycophenolat assoziiertes Risiko dar und können zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder beitragen.

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten gastrointestinalen Störungen waren Ulzeration und Blutungen, die als mit Mycophenolat assoziierte Risiken bekannt sind. In den Zulassungsstudien wurden häufig orale, ösophageale, gastrische oder intestinale Ulzera, oft kompliziert durch Blutungen, sowie Hämatemesis, Melena und hämorrhagische Formen der Gastritis und Colitis gemeldet. Die häufigsten gastrointestinalen Störungen waren jedoch Diarrhöe, Übelkeit und Emesis. Endoskopische Untersuchungen von Patienten mit CellCept-bedingtem Diarrhöe zeigten isolierte Fälle intestinaler Zottenatrophie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödeme, einschliesslich peripherer, Gesichts- und Skrotal-Ödeme, wurden in den Zulassungsstudien sehr häufig gemeldet. Muskuloskelettale Schmerzen wie Myalgie, Nacken- und Rückenschmerzen wurden ebenfalls sehr häufig gemeldet.

Postmarketing-Erfahrung

Nebenwirkungsprofil von CellCept bei Postmarketing-Erfahrung

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:

Protozoen-Infektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich:

Lymphome, lymphoproliferative Erkrankung.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Gelegentlich:

Erythroblastopenie (PRCA), Knochenmarksdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Pankreatitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

Überempfindlichkeit.

Gelegentlich:

Hypogammaglobulinämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Lungenfibrose, Interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiektase, Lymphozele.

Infektionen

Schwere, lebensbedrohliche Infektionen wie Meningitis und infektiöse Endokarditis sind gelegentlich gemeldet worden. Ausserdem gibt es Hinweise auf ein häufigeres Auftreten bestimmter Infektionsarten wie Tuberkulose sowie atypischer Infektionen durch Mykobakterien.

Bei mit CellCept behandelten Patienten wurden progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) und BK-Virus-assoziierte Nephropathie beobachtet.

Kongenitale Erkrankungen und Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Überdosierung

Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von CellCept beim Menschen sind sehr beschränkt. Die Fälle gemeldeter Überdosierung liegen im Rahmen des bekannten Sicherheitsprofils des Präparates.

MPA und MPAG können durch Hämodialyse nicht eliminiert werden. Bei hohen Plasmakonzentrationen von MPAG (>100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe Mengen MPAG beseitigen. MPA kann mittels Gallensäurebinder wie Cholestyramin entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

Klinische Wirksamkeit

Nierentransplantation

Erwachsene

Drei Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion verglichen zwei verschiedene Dosierungen von oralem CellCept (zweimal täglich 1 g und zweimal täglich 1,5 g) mit Azathioprin (2 Studien) oder Placebo (1 Studie) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden.

Primärer Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe mit Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation (bioptisch nachgewiesene akute Abstossungsreaktion oder Tod, Organverlust oder vorzeitiger Studienabbruch aus anderen Gründen).

CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin verminderte statistisch signifikant (p <0,05) die Häufigkeit von Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Azathioprin:

Studie USA (N=499): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 31,1% (19,8%), CellCept 3 g 31,3% (17,5%), Azathioprin 47,6% (38,0%).

Studie Kanada/Australien (N=503): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 38,2% (19,7%), CellCept 3 g 34,8% (15,9%), Azathioprin 50% (35,5%).

Studie Europa (N=491): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 30,3% (17,0%), CellCept 3 g 38,8% (13,8%), Placebo 56% (46,4%).

Es konnte bezüglich Organverlust und Tod des Patienten (12 Monate nach Transplantation) kein Vorteil von CellCept festgestellt werden.

Behandlung der refraktären Abstossungsreaktion

In einer randomisierten offenen Vergleichsstudie wurden 150 nierentransplantierten Patienten mit einer refraktären akuten Organabstossungsreaktion täglich entweder 3 g MMF oder intravenöse Corticosteroide verabreicht. Es ergab sich eine Verminderung der Häufigkeit von Organverlust oder Tod nach 6 Monaten für CellCept 14,3% vs. intravenöse Corticosteroide 26,0% (p=0,062).

Pädiatrie

In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 18 Jahren (33 Patienten <6 Jahre, 8 Patienten <2 Jahre) war der Anteil der mittels Biopsie nachgewiesenen Abstossungsreaktionen über alle Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre, 12 Jahre bis 18 Jahre) ähnlich und mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die kumulative Häufigkeit von Organverlust (5%) und Tod des Patienten (2%) 12 Monate nach der Transplantation war ebenfalls gleich bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten.

Herztransplantation

In einer Studie mit 650 Patienten (davon 72 Placebo) erhielten die Patienten zweimal täglich 1,5 g CellCept (N=289) oder einmal täglich 1,5–3 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht (N=289) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Es fand sich kein Unterschied zwischen CellCept und Azathioprin in beiden Primärendpunkten: (1) bioptisch nachgewiesene Abstossungsreaktion mit Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter, Retransplantation oder Tod mit 32% bei CellCept vs. 35% bei Azathioprin und (2) Transplantatüberleben innerhalb der ersten 12 Monate (Tod oder Retransplantation) mit 6,2% bei CellCept vs. 11,4% bei Azathioprin.

Lebertransplantation

In einer Studie mit 565 Patienten wurde bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 g CellCept intravenös gefolgt von zweimal täglich 1,5 g CellCept oral verabreicht bzw. im Kontrollarm 1-2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht intravenös gefolgt von täglich 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht oral, jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Primäre Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit waren: (1) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation eine oder mehrere mittels Biopsie nachgewiesene und behandelte Abstossungsreaktionen erlitten, starben oder sich einer Retransplantation unterziehen mussten, und (2) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation einen Organverlust (Tod/Retransplantation) erlitten. Patienten, welche die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden hinsichtlich Abstossungsreaktion und Organverlust (Tod/Retransplantation) ein Jahr lang nachbeobachtet.

Resultate

In den (Intent-to-treat-) Primäranalysen war CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion wirksamer (38,5% vs. 47,7%; p=0,025) als Azathioprin und in Bezug auf das Überleben gleich wirksam (Tod oder Retransplantation nach 12 Monaten 14,7% vs. 14,6%).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil wurde bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten untersucht.

Das pharmakokinetische Profil von Mycophenolsäure ist bei Nieren- und Herztransplantationspatienten ähnlich.

Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral oder 1,0 g intravenös erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral oder i.v.

In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die C_max um zirka 40% unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach Transplantation). Dies wird als Nichtstationarität der MPA-Pharmakokinetik bezeichnet.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil rasch und zu einem grossen Teil absorbiert und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Mycophenolat-Mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht nachweisbar.

Aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6–12 Stunden nach der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Auch nach intravenöser Verabreichung von CellCept ist zu erwarten, dass teilweise eine enterohepatische Rückresorption stattfindet.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure nach oraler Gabe von Mycophenolat-Mofetil beträgt 94%.

Die Einnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (MPA-AUC) von Mycophenolat-Mofetil, das Nierentransplantationspatienten in Dosen von zweimal täglich 1,5 g verabreicht wurde. Die Maximalkonzentration (C_max) von MPA nahm jedoch in Gegenwart von Nahrung um 40% ab.

Kapseln, Filmtabletten und Suspension sind bioäquivalent.

Die MPA-AUC-Werte der Nierentransplantationspatienten, die eine Infusion von zweimal täglich 1 g CellCept intravenös pro Tag in der unmittelbaren Posttransplantationsphase erhielten, sind vergleichbar mit den Werten, die nach oraler Gabe von zweimal täglich 1 g CellCept beobachtet werden.

Distribution

MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. Dieser Wert hängt von der Nierenfunktion ab. Veränderungen der Albuminbindung nach Therapiebeginn erklären möglicherweise die Variabilität der MPA-Pharmakokinetik. MPAG (MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion in vitro auf 62% zurück.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil präsystemisch vollständig zum aktiven MPA metabolisiert. Nach intravenöser Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil ebenfalls rasch und vollständig in MPA umgewandelt.

MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (die Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über die enterohepatische Rezirkulation wieder zurück in freies MPA umgewandelt; auch ein kleinerer Anteil an Acylglucuronid (AcMPAG) wird gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch aktiv und steht im Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von MMF (Diarrhöe, Leukopenie) verantwortlich zu sein.

Elimination

Ca. 93% der Dosis wird über die Nieren grösstenteils als MPAG ausgeschieden, ca. 5,5% über die Faeces. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t_½ von MPA erschwert. Die scheinbare Halbwertzeit beträgt ungefähr 16-18 Std.

Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen organischen Anionen-Transportern.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) war die AUC von MPA bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²) um 28–75% höher als die AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger schwerer Niereninsuffizienz. Die AUC von MPAG war ebenfalls erhöht. Die durchschnittliche Zunahme der AUC von MPA bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war mit dem Anstieg der MPA-AUC bei Erhöhung der Tagesdosis von Mycophenolat-Mofetil von 2 g auf 3 g täglich vergleichbar.

Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion

Bei Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC_0–12 vergleichbar mit derjenigen von Patienten ohne Verzögerung der Transplantatfunktion, doch die MPAG-AUC_0-12 war gegenüber letzteren um das Doppelte bis Dreifache erhöht.

Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Leberinsuffizienz

Bei leichter und mässiggradiger Leberzirrhose (Child Pugh A und B) war die Pharmakokinetik von MPA und MPAG durch die Leberparenchymerkrankung unbeeinflusst. Untersuchungen bei schwerem Leberparenchymschaden und akuter Funktionsstörung liegen nicht vor.

Pädiatrische Patienten

Bei 55 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahren), denen oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolat-Mofetil (bis maximal zweimal täglich 1 g) verabreicht wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche CellCept in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte in allen Altersgruppen waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase ähnlich.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil und seinen Metaboliten war, basierend auf limitierten Studiendaten, bei älteren Transplantationspatienten im Vergleich zu jüngeren Transplantationspatienten nicht verändert.

Präklinische Daten

Das Blut bildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolat-Mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war grösser). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat-Mofetil stimmt mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden.

Karzinogenität

In experimentellen Modellen war Mycophenolat-Mofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Karzinogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder C_max) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder C_max) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.

Genotoxizität

Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase-Test und der In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronucleustest) deuteten darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil in stark zytotoxischen Dosen ein Potenzial aufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Andere Genotoxizitätsuntersuchungen (Mutagenese-Test in Bakterien, mitotischer Genkonversion-Test in der Hefe oder der Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) zeigten keine mutagene Wirkung.

Fertilitätsstörungen

Mycophenolat-Mofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit (C_max) dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-fachen (C_max) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2-fachen (C_max) empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Filialgeneration (F₁) Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-fachen (C_max) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen (C_max) der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen (P₁-Weibchen) sowie bei den Nachkommen der ersten Filialgeneration (F₂-Weibchen oder -Männchen) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.

Reproduktionstoxizität

In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit (C_max) dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

CellCept Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen soll nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Infusionslösung von CellCept i.v. darf nicht mit anderen intravenös zu verabreichenden Arzneimitteln oder Infusionszusätzen gemischt oder mit diesen gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundiert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

CellCept, Kapseln, Filmtabletten, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und CellCept i.v., Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Kapseln/Filmtabletten/Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen/Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Da für Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung nachgewiesen wurde (siehe «Schwangerschaft»), sollten die Filmtabletten und Kapseln von CellCept nicht zerstossen oder geöffnet werden. Patienten sollten eine Inhalation und den Haut-oder Schleimhautkontakt mit dem in den Kapseln und der oralen Suspension (vor der Zubereitung) von CellCept enthaltenen Pulver vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.

Zubereitung der Suspension

Es wird empfohlen, CellCept Suspension vor Abgabe an den Patienten von einer Fachperson zubereiten zu lassen. Es wird empfohlen, bei der Zubereitung sowie beim Abwischen der Aussenseite der Flasche/des Deckels und des Tisches nach der Zubereitung, Einmalhandschuhe zu tragen.

1. Schütteln Sie die verschlossene Flasche mehrmals zur Auflockerung des Pulvers.
2. Messen Sie 94 ml gereinigtes Wasser (Aqua purificata) in einem Messzylinder ab.
3. Füllen Sie ungefähr die Hälfte des gereinigten Wassers in die Flasche. Verschliessen Sie die Flasche und schütteln Sie sorgfältig ca. 1 Minute.
4. Füllen Sie die Flasche mit der Restmenge des Wassers auf und schütteln Sie die verschlossene Flasche erneut ca. 1 Minute.
5. Entfernen Sie die kindergesicherte Verschlusskappe. Setzen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein.
6. Verschliessen Sie die Flasche wieder fest mit der kindergesicherten Verschlusskappe. Dadurch wird der richtige Sitz des Flaschenadapters in der Flasche sowie die Kindersicherung der Verschlusskappe gewährleistet.
7. Schreiben Sie das Verfallsdatum der zubereiteten Suspension auf das Flaschenetikett. Nach Zubereitung ist die Suspension 60 Tage haltbar.

Zubereitung der Infusionslösung (6 mg/ml)

CellCept i.v. enthält kein antibakterielles Konservierungsmittel. Die Rekonstitution und Verdünnung des Produkts muss daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen. CellCept i.v. muss vor Gebrauch mit 5%‑iger Glucose-Infusionslösung rekonstituiert und verdünnt werden. Für die Herstellung einer 1 g-Dosis sind 2 Durchstechflaschen CellCept i.v. erforderlich.

1. a. Der Inhalt einer Durchstechflasche CellCept i.v. wird durch Zugabe von 14 ml 5%‑iger Glucose-Infusionslösung rekonstituiert.
   b. Zur Auflösung des Arzneimittels die Durchstechflaschen vorsichtig schütteln.
   c. Vor der Verdünnung muss überprüft werden, ob die erhaltene Lösung klar und farblos ist. Die Durchstechflaschen sind zu verwerfen, wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.
2. a. Die rekonstituierten Lösungen von 2 Durchstechflaschen sind mit 140 ml 5%‑iger Glucose-Infusionslösung weiter auf ein Gesamtvolumen von 168 ml bzw. auf eine Mycophenolat-Mofetil-Konzentration von 6 mg/ml zu verdünnen.
   b. Es ist zu prüfen, ob die hergestellte Lösung klar und farblos ist. Die Infusionslösung ist zu verwerfen, wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.

Wenn die Infusionslösung nicht unmittelbar vor Verabreichung hergestellt wird, ist sie spätestens 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels zu infundieren. Bei 15–30 °C lagern.

Zulassungsnummer

53337 (Kapseln), 53338 (Filmtabletten), 54701 (Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), 54688 (Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

August 2019.

Composition

Principe actif

Mofetili Mycophenolas.

Excipients

Capsules

Carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), color.: E132, excipiens pro capsula.

Comprimés pelliculés

Carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), color.: E132, excipiens pro compresso obducto.

Poudre pour suspension buvable

Lecithinum et soja (produit à partir d'huile de soja génétiquement modifié), aromatica: vanillinum et alia, aspartamum, sorbitolum (produit à partir de maïs génétiquement modifié), conserv.: E 218, excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Lyophilisat pour solution pour perfusion

Praeparatio cryodesiccata: polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), acidum citricum, natrii chloridum, pro vitro.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 250 mg.

Comprimés pelliculés à 500 mg.

Poudre pour suspension buvable: 35 g de poudre; correspondant à 200 mg/ml après reconstitution.

Lyophilisat pour solution pour perfusion: flacon à 500 mg de lyophilisat; la solution pour perfusion reconstituée contient 6 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

CellCept est indiqué en association avec des corticoïdes et la ciclosporine pour la prévention des réactions de rejet aiguës chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de rein, de cœur ou de foie.

Posologie/Mode d’emploi

Veuillez-vous reporter aux informations de prescription complètes pour les corticoïdes et la ciclosporine utilisés en association avec CellCept.

La première dose de CellCept doit être administrée aussi tôt que possible après la transplantation rénale, cardiaque ou hépatique.

La préparation pour perfusion peut être utilisée lors de transplantations rénales et hépatiques à la place des formes orales pendant 14 jours au maximum. L'administration des capsules, des comprimés pelliculés ou de la suspension de CellCept doit débuter dès que les patients tolèrent le traitement oral.

Administration intraveineuse

Attention: la solution i.v. de CellCept ne doit pas être administrée en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.

Transplantations rénales et hépatiques

Adultes

La dose recommandée chez les transplantés rénaux et hépatiques est de 1 g deux fois par jour (dose journalière: 2 g).

La première dose de CellCept i.v. doit être administrée au cours des 24 heures suivant la greffe. Après reconstitution de la solution à une concentration de 6 mg/ml, CellCept i.v. doit être administré en perfusion intraveineuse lente sur une période d'au moins 2 heures dans une veine périphérique ou centrale (pompe à perfusion). La vitesse de perfusion appropriée est de 84 ml/heure.

Aucune diminution de la dose ni interruption du traitement ne sont nécessaires en cas d'épisode de rejet d'un rein greffé. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible sur l'administration intraveineuse en pédiatrie.

Administration orale

Transplantation rénale

Adultes

Le meilleur rapport risque/bénéfice thérapeutique est obtenu avec une dose quotidienne de 2 g (2× 4 capsules/2× 2 comprimés pelliculés/2× 5 ml de suspension). Chez les transplantés rénaux, une dose journalière de 2 g est généralement recommandée. Si une immunosuppression plus marquée paraît justifiée chez certains patients, il est possible d'administrer 3 g de CellCept par jour (2× 6 capsules/2× 3 comprimés pelliculés/2× 7,5 ml de suspension).

Chez les patients avec retard fonctionnel du rein greffé, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les patients doivent être toutefois attentivement surveillés (voir «Pharmacocinétique»). Un rejet du greffon n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) nécessitant une réduction de la dose ou l'interruption de l'administration du produit.

Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² deux fois par jour par voie orale (jusqu'à une dose journalière maximale de 2 g). La suspension convient particulièrement bien au traitement des enfants et des adolescents.

Lors d'utilisation des formes orales solides, les patients avec une surface corporelle de 1,25 à 1,5 m² peuvent prendre les capsules de CellCept à raison de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne: 1,5 g). Les patients avec une surface corporelle supérieure à 1,5 m² peuvent prendre les capsules ou les comprimés pelliculés de CellCept à raison de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne: 2 g).

Transplantation cardiaque

Adultes

La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). En cas de rejet du greffon, il n'y a aucune raison de corriger la dose.

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations cardiaques en pédiatrie.

Transplantation hépatique

Adultes

La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations hépatiques en pédiatrie.

Mode d'emploi

Il est recommandé de prendre les formes orales de CellCept à jeun. Chez les transplantés rénaux stables, CellCept peut être pris avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).

Si nécessaire, la suspension de CellCept peut être administrée via une sonde gastrique de n° 8 Charrière au moins (diamètre interne minimal: 1,7 mm).

Préparation de la suspension et de la solution pour perfusion: voir «Remarques particulières».

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisance rénale

Chez les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère, CellCept ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru. Aucune donnée n'est disponible chez de tels patients.

Des transplantés rénaux souffrant de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) auxquels CellCept a été administré à raison de doses uniques ont présenté, par rapport à des patients atteints d'insuffisance rénale moins sévère ou à des sujets sains, des AUC plus importantes en ce qui concerne le MPA et le glucuronide du MPA (MPAG) plasmatiques. De tels transplantés rénaux ne doivent pas recevoir CellCept à des doses supérieures à 1 g deux fois par jour et doivent être attentivement surveillés (voir aussi «Interactions»).

Insuffisance hépatique

Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas recommandé d'adapter la dose.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques avec atteinte grave du parenchyme hépatique.

Myélosuppression

Chez les patients qui développent une neutropénie (ANC <1,3× 10³/µl), il convient d'arrêter CellCept ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.

Patients âgés

Chez le patient âgé, la dose recommandée est la même que chez l'adulte. Les patients âgés courent un risque accru d'effets indésirables (voir «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.

CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).

CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).

CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Attention: la solution i.v. de CellCept ne doit pas être administrée en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.

Néoplasmes

Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme c'est le cas chez tous les patients exposés à un risque accru de cancer cutané, il convient de se protéger du soleil et des rayons UV en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un filtre à fort indice de protection.

Infections

Une répression excessive du système immunitaire peut également accroître la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, aux infections létales et aux septicémies (voir «Effets indésirables»).

Au cours des trois études contrôlées consacrées à la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, des infections létales se sont produites avec une fréquence identique (<2%) chez les patients recevant, en association avec d'autres immunosuppresseurs, soit CellCept, soit le traitement témoin. Dans l'étude contrôlée sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation cardiaque, des infections létales sont survenues chez 1,7% des patients sous CellCept et chez 3,8% des patients sous traitement par l'azathioprine associée à d'autres immunosuppresseurs.

Chez des transplantés cardiaques ayant été traités par CellCept, les infections à virus herpès (h. simplex, h. zoster et cytomégalovirus) ont été plus fréquentes que chez des patients qui avaient reçu de l'azathioprine (voir «Effets indésirables»).

Les infections à h. simplex ont également été plus fréquentes chez les transplantés hépatiques ayant reçu CellCept que chez ceux traités par l'azathioprine.

Les infections de ce genre comprennent la réactivation d'une infection virale latente telle que, par exemple, la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C, ou d'infections causées par des polyomavirus. Des cas d'hépatite dus à la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs du virus sous traitement immunosuppresseur.

Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par CellCept.

Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.

Une néphropathie liée au virus BK a été signalée lors de l'utilisation de Cellcept chez des patients ayant subi une transplantation rénale. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal. Une surveillance adéquate des patients peut contribuer à identifier ceux qui ont un risque de développer une néphropathie liée au virus BK. Chez les patients présentant des symptômes de néphropathie liée au virus BK, il convient d'envisager une réduction de l'effet immunosuppresseur.

Sang et système immunitaire

Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec CellCept, un petit nombre de cas d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par CellCept. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.

Les patients traités par CellCept doivent être avertis de la nécessité de signaler immédiatement tout signe évoquant des infections ainsi que la survenue inattendue d'hématomes, de saignements ou d'autres symptômes d'aplasie médullaire.

Jusqu'à 1,5% des patients transplantés rénaux ayant reçu CellCept pour prévenir une réaction de rejet ont souffert d'une neutropénie sévère [nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl].

Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de CellCept par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.

La survenue d'une neutropénie peut être due à CellCept, aux médicaments associés, à une infection virale ou à l'association de ces facteurs.

Chez les patients traités par CellCept, il convient de surveiller le nombre de neutrophiles et, le cas échéant, d'arrêter CellCept ou d'en réduire la dose (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Une formule sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant le premier mois du traitement, deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant la première année.

Des cas d'hypogammaglobulinémies avec infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant des infections récurrentes, il convient de doser les taux sériques d'IgG et, le cas échéant, d'adapter le traitement. Dans certains cas, les taux d'IgG se sont normalisés après remplacement de CellCept par un autre traitement immunosuppresseur.

Don de sang

Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement avec CellCept et au moins 6 semaines après la fin de celui-ci.

Vaccination

Les patients doivent être avertis que les vaccinations préventives peuvent être moins efficaces pendant le traitement par CellCept et qu'il faut s'abstenir d'utiliser des vaccins vivants (voir «Indications»).

Tractus gastro-intestinal

Etant donné que l'on associe CellCept à une incidence accrue d'effets indésirables au niveau de l'appareil digestif − ulcères gastro-intestinaux, hémorragies, perforations, par exemple −, ce produit doit être administré avec précaution aux patients présentant une grave affection gastro-intestinale.

CellCept est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); l'utilisation de CellCept doit donc être évitée chez les patients souffrant d'un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), par exemple un syndrome de Lesch-Nyhan ou un syndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est recommandée lors du passage d’un schéma d’association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l’exposition au MPA.

En cas de substitution du traitement d’association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet - traitement antibiotique, traitement anti-infectieux avec potentiel d’interactions – voir la rubrique «Interactions»), un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être indiquée.

La prudence est recommandée lors de l’administration de principes actifs d’autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l’efficacité de CellCept (voir «Interactions»). Le sévélamer et d’autres chélateurs du phosphate doivent être administrés deux heures après la prise de CellCept afin de minimiser l’influence sur l’absorption.

Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l’azathioprine, car ces deux produits peuvent provoquer une aplasie médullaire et leur administration simultanée n’a pas été testée.

Groupes de patients particuliers

Utilisation chez les patients âgés

Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d’effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d’hémorragies gastro-intestinales et d’œdèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).

Utilisation pendant la grossesse/l’allaitement

CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Utilisation en cas de don de sperme

Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement avec CellCept et jusqu’à 90 jours après la fin de celui-ci.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

L’administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) doit être évitée en dehors de la période qui suit immédiatement la transplantation ou le traitement du rejet aigu réfractaire (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).

Un ajustement posologique n’est pas recommandé pour les patients transplantés dont le rein tarde à redevenir fonctionnel. Par contre, de tels patients doivent être surveillés très attentivement (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»). On ne dispose pas de données sur les patients transplantés du cœur ou du foie souffrant d’insuffisance rénale sévère.

Utilisation chez les patients présentant une phénylcétonurie

La poudre destinée à la préparation de la suspension de CellCept contient de l’aspartame. Aussi la suspension doit-elle être administrée avec prudence aux patients présentant une phénylcétonurie.

Interactions

Inhibiteurs de l’ADN polymérase

Aciclovir, probénécide et autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire

L’aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d’autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l’aciclovir sont administrés ensemble, l’AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l’aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.

L’administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l’AUC du MPAG.

Lors de l’administration combinée de mycophénolate mofétil et d’autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.

Ganciclovir

Sur la base des résultats d’une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s’attendre à ce que l’administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s’attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n’est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Anti-acides à base d’hydroxyde de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons

Lors de l’administration concomitante de CellCept et d’IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique (MPA) allant jusqu’à 30% et une diminution de la C_max allant jusqu’à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n’en ayant pas reçu.

Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d’aluminium), car la diminution de l’exposition est nettement plus faible lors de l’administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.

Agents complexants

Cholestyramine ou autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique

Du fait de la diminution de l’absorption ou de l’interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l’AUC de l’acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d’autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d’une possible réduction de l’efficacité de CellCept.

Chélateurs de phosphate

L’administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la C_max et de l’AUC_0–12 du MPA d’environ 30% et 25%, respectivement.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine A

La pharmacocinétique de la ciclosporine A n’a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.

Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l’administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l’exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.

Inversement, il faut s’attendre à des modifications de l’exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n’interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA (voir «Mises en garde et précautions»).

Tacrolimus

L’administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n’a entraîné aucune modification de l’AUC et de la C_max du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d’une étude récente.

Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n’était apparemment pas modifiée par CellCept.

Cependant, l’administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l’AUC du tacrolimus d’environ 20%.

Antibiotiques

Rifampicine

Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l’exposition à l’acide mycophénolique (AUC_0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l’exposition au MPA et d’adapter les doses de CellCept de sorte que l’efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.

Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l’exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).

Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants:

Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique

Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d’amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l’interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l’exposition au MPA et d’adapter les doses de CellCept de sorte que l’efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.

Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l’AUC_0-48 du MPA de 30% après une dose unique de CellCept. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l’effet sur l’exposition systémique au MPA a été moins important.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l’exposition systémique au MPA (AUC, C_max) n’a été constatée lors de l’utilisation de l’association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.

Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:

Lors de l’administration orale d’un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s’attendre à une diminution d’environ 30% de l’exposition au MPA pendant l’administration des antibiotiques.

Contraceptifs oraux

Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l’éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n’a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n’influe pas sur l’effet des inhibiteurs de l’ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n’est pas modifiée par l’administration simultanée de CellCept (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).

Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison

L’administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l’exposition au MPA (p.ex. lors de l’administration concomitante d’isavuconazol, un accroissement de l’AUC_0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que CellCept.

L’administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d’environ 30% de la concentration d’acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l’élimination du MPA par une hausse de l’expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l’expression et l’activité de l’UGT1A9 et stimule la glucurono-conjugaison. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d’effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

Vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d’anticorps pourrait être réduite.

Grossesse/Allaitement

Hommes et femmes aptes à procréer

Fertilité

CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Contre-indications»). Des études sur les animaux ont montré que le mycophénolate mofétil est tératogène (voir «Données précliniques»). Aucun impact sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités avec du mycophénolate mofétil.

Test de grossesse

Avant l'instauration du traitement par CellCept, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml pour exclure l'exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test huit à dix jours après le premier. S'il n'est pas possible d'effectuer deux tests à un intervalle de huit à dix jours avant le début du traitement pour les greffes de donneurs décédés (en raison de la disponibilité non prévisible d'un transplant), un test de grossesse doit être fait immédiatement avant le début du traitement et un deuxième, huit à dix jours après. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.

Contraception

Femmes

CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir «Contre-indications»).

Avant le début du traitement, les patientes capables de procréer doivent être informées du risque accru de fausse couche pendant la grossesse et de malformations congénitales, et être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par CellCept, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie.

Hommes

Les données cliniques sur l'exposition paternelle à CellCept sont encore limitées. Ces données n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après une exposition paternelle au mycophénolate.

Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du fœtus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.

Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un fœtus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace (préservatifs) pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs concerne aussi bien les hommes fertiles que les hommes ayant subi une vasectomie, car les risques associés au passage dans le liquide séminal demeurent présents chez les hommes ayant subi une vasectomie. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.

Grossesse

En raison de son potentiel mutagène et tératogène, CellCept est contre-indiqué en cas de grossesse (voir «Contre-indications»). CellCept est un tératogène humain lié à un risque accru d'avortements spontanés (surtout durant le premier trimestre) et de malformations congénitales en cas d'exposition de la mère durant la grossesse (voir «Effets indésirables: expérience après commercialisation»). Les articles spécialisés rapportent un risque d'avortements spontanés après une exposition au mycophénolate mofétil de 45 à 49%. Par comparaison, la fréquence des avortements spontanés chez les patientes ayant subi une greffe d'organe et traitées avec d'autres immunosuppresseurs se situe entre 12 et 33%.

Les publications indiquent que, après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse, 23 à 27% des naissances vivantes présentent des malformations congénitales (y compris des malformations multiples chez certains nouveau-nés). Par comparaison, le risque de malformations dans la population globale est estimé à environ 2% des naissances vivantes et, parmi les femmes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées avec des immunodépresseurs autres que le mycophénolate mofétil, à environ 4 à 5%.

Après la commercialisation du médicament, les malformations congénitales (dont des malformations multiples) les plus fréquemment déclarées pour des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse ont été les suivantes:

• malformations faciales, p.ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
• anomalies de l'oreille (p.ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'œil (p.ex. colobome, microphtalmie);
• malformations des doigts (p.ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
• anomalies cardiaques, p.ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
• malformations de l'œsophage (p.ex. atrésie œsophagienne);
• malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida);
• anomalies du rein.

Les malformations suivantes ont en outre été isolément rapportées:

• microphtalmie;
• kystes congénitaux du plexus choroïde;
• agénésie du septum pellucidum;
• agénésie du nerf olfactif.

Ces résultats sont compatibles avec les études tératologiques chez le rat et le lapin, dans lesquelles, malgré l'absence de toxicité maternelle, on a constaté la mort du fœtus (résorption) ou des malformations (voir «Données précliniques»). Contractions et accouchement: l'innocuité de CellCept pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.

En raison de son potentiel d'effets indésirables sévères chez le nourrisson, CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été effectuée. CellCept pourrait avoir des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines s'ils présentent des effets indésirables tels que somnolence, confusion, vertiges, tremblements ou hypotonie au cours du traitement par CellCept (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Expérience clinique

Au total, on estime que 1557 patients ont reçu CellCept dans le cadre d'études cliniques pivot sur la prévention du rejet aigu d'organe. Parmi ces derniers, 991 ont été inclus dans les études rénales regroupées ICM1866, MYC022 et MYC023, 277 dans l'étude hépatique MYC2646 et 289 dans l'étude cardiaque MYC1864. Les patients de tous les bras de traitement ont reçu en plus de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Parmi les effets indésirables les plus fréquents et/ou les plus graves observés pendant les études pivot figurent diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements.

En outre, il est arrivé que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.

Dans les trois études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de sécurité que la dose quotidienne de 3 g.

Le profil de sécurité de CellCept chez des patients traités en raison d'un rejet réfractaire de greffe rénale était comparable à celui observé dans les études pivot sur la prévention du rejet de greffe rénale à la dose quotidienne de 3 g. Les effets indésirables ayant été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu CellCept que chez les patients traités par corticostéroïdes i.v. étaient principalement les suivants: diarrhée et leucopénie, suivis d'anémie, nausées, douleurs abdominales, septicémie, nausées avec vomissements et dyspepsie.

Le profil de tolérance de CellCept i.v. est semblable à celui observé après administration orale de CellCept.

Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)

La nature des effets indésirables observés dans une étude clinique chez 100 patients de pédiatrie âgés de 3 mois à 18 ans ayant reçu 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour par voie orale a été dans l'ensemble identique à celle observée chez des patients adultes recevant 1 g de CellCept deux fois par jour.

Les effets indésirables ci-après, dus au traitement et observés avec une fréquence supérieure à 10% chez les enfants et les adolescents, sont survenus plus souvent chez ces derniers – en particulier chez les enfants de moins de six ans – que chez les adultes: diarrhée, leucopénie, septicémie, infections, anémie.

Patients âgés (≥65 ans)

Les patients âgés (≥65 ans) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression, en particulier lorsqu'ils prennent CellCept dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé. Ces patients peuvent être exposés, par rapport à des personnes plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires.

D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous CellCept que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.

Profil de tolérance de CellCept lors des études cliniques pivot

Les effets indésirables (EI) observés dans le cadre d'études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000). En raison des grandes différences de fréquence constatées pour certains EI dans diverses indications de greffe, la fréquence est mentionnée séparément, selon qu'ils s'agit de transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.

Etudes chez des transplantés rénaux traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (991 patients traités par CellCept)

Infections et infestations

Très fréquents:

Infections bactériennes (39,9%), infections virales (16,3%).

Fréquents:

Infections fongiques.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquents:

Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents:

Leucopénie (28,6%), anémie (20,0%).

Fréquents:

Thrombopénie, leucocytose, ecchymose, pancytopénie.

Occasionnels:

Pseudolymphome.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents:

Hypercholestérolémie (11,0%), hypophosphatémie (10,8%).

Fréquents:

Hyperglycémie, hypokaliémie, hyperlipémie, hyperkaliémie, acidose, hypocalcémie, hypomagnésémie, perte de poids.

Troubles psychiatriques

Fréquents:

Troubles du sommeil, dépression, confusion.

Troubles du système nerveux

Très fréquents:

Céphalées (14,8%).

Fréquents:

Tremblements, vertiges, paresthésies, hypertonie (musculaire), somnolence.

Affections cardiaques

Fréquents:

Tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents:

Hypertension (27,5%).

Fréquents:

Hypotension, thrombose veineuse (uniquement i.v.)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents:

Dyspnée (12,2%), toux (11,4%).

Fréquents:

Epanchement pleural.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents:

Diarrhée (30,4%), douleurs abdominales (22,4%), nausées (18,4%), constipation (18,0%), dyspepsie (13,0%), vomissements (10,6%).

Fréquents:

Flatulences, œsophagite, perte d'appétit, gastrite, ulcère gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, iléus, colite, stomatite.

Troubles hépato-biliaires

Fréquents:

Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase, élévation des enzymes hépatiques, élévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents:

Éruption cutanée, alopécie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents:

Arthralgie, faiblesse musculaire.

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquents:

Hématurie (10,0%).

Fréquents:

Élévation du taux de créatinine dans le sang.

Occasionnels:

Elévation du taux d'urée dans le sang.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents:

Œdèmes (21,0%), fièvre (18,6%), asthénie (10,8%).

Fréquents:

Douleurs, hernie, malaise, frissons.

Etude chez des transplantés cardiaques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (289 patients traités par CellCept)

Infections et infestations

Très fréquents:

Infections virales (31,1%), infections bactériennes (19,0%), infections fongiques (13,1%).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquents:

Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquents:

Anémie (45,0%), leucocytose (42,6%), leucopénie (34,4%), thrombopénie (24,2%), ecchymoses (20,1%).

Fréquents:

Pseudolymphome.

Occasionnels:

Pancytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents:

Hyperglycémie (48,4%), hypercholestérolémie (46,0%), hypokaliémie (32,5%), hypomagnésémie (20,1%), hyperkaliémie (16,3%), acidose (14,9%), hyperlipémie (13,8%).

Fréquents:

Hypophosphatémie, hypocalcémie, perte de poids.

Troubles psychiatriques

Très fréquents:

Troubles du sommeil (43,3%), dépression (20,1%), confusion (14,2%).

Troubles du système nerveux

Très fréquents:

Céphalées (58,5%), vertiges (34,3%), tremblements (26,3%), hypertonie (musculaire) (17,3%), paresthésies (15,6%), somnolence (12,8%).

Affections cardiaques

Très fréquents:

Tachycardie (22,8%).

Affections vasculaires

Très fréquents:

Hypertension (78,9%), hypotension (34,3%).

Fréquents:

Thrombose veineuse (uniquement i.v.).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents:

Dyspnée (44,3%), toux (40,5%), épanchement pleural (18%).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents:

Nausées (56,1%), diarrhée (52,6%), constipation (43,6%), douleurs abdominales (41,9%), vomissements (39,1%), dyspepsie (22,1%), flatulences (18,0%), perte d'appétit (14,2%).

Fréquents:

Gastrite, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, stomatite, colite, iléus.

Troubles hépato-biliaires

Très fréquents:

Élévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase (23,5%), élévation du taux d'enzymes hépatiques (17,3%)

Fréquents:

Augmentation de la phosphatase alcaline.

Occasionnels:

Hépatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquents:

Éruption cutanée (26,0%).

Fréquents:

Alopécie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents:

Faiblesse musculaire (13,8%), arthralgie (10,0%).

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquents:

Élévation du taux de créatinine dans le sang (42,2%), élévation du taux d'urée dans le sang (36,7%).

Fréquents:

Hématurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents:

Œdèmes (67,5%), fièvre (56,4%), asthénie (49,1%), douleurs (42,2%), frissons (13,5%), hernie (12,1%).

Fréquents:

Sensation de malaise.

Etude chez des transplantés hépatiques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (277 patients traités par CellCept)

Infections et infestations

Très fréquents:

Infections bactériennes (27,4%), infections virales (14,1%), infections fongiques (10,1%).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquents:

Néoplasie cutanée bénigne, néoplasie.

Occasionnels:

Cancer de la peau.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquents:

Leucopénie (45,8%), Anémie (43,0%), thrombopénie (38,3%), leucocytose (22,4%).

Fréquents:

Ecchymoses, pancytopénie.

Occasionnels:

Pseudolymphome.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents:

Hyperglycémie (43,7%), hypomagnésémie (39,0%), hypokaliémie (37,2%), hypocalcémie (30,0%), hyperkaliémie (22,0%), hypophosphatémie (14,4%).

Fréquents:

Hyperlipémie, acidose, perte de poids, hypercholestérolémie.

Troubles psychiatriques

Très fréquents:

Troubles du sommeil (52,3%), dépression (17,3%), confusion (17,3%).

Troubles du système nerveux

Très fréquents:

Céphalées (53,8%), tremblement (33,9%), Etourdissements (16,2%), paresthésies (15,2%).

Fréquents:

Somnolence hypertonie (musculaire).

Affections cardiaques

Très fréquents:

Tachycardie (22,0%).

Affections vasculaires

Très fréquents:

Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%).

Fréquents:

Thrombose veineuse (uniquement i.v.).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents:

Epanchement pleural (34,3%), dyspnée (31,0%), toux (15,9%).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents:

Douleurs abdominales (62,5%), nausées (54,5%), diarrhée (51,3%), constipation (37,9%), vomissements (32,9%), perte d'appétit (25,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (18,8%).

Fréquents:

Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, œsophagite, gastrite, iléus, colite, stomatite.

Troubles hépato-biliaires

Très fréquents:

Elévation du taux d'enzymes hépatiques (24,9%), hépatite (13,0%).

Fréquents:

Elévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines.

Occasionnels:

Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate-déshydrogénase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents:

Eruption cutanée (17,7%).

Fréquents:

Alopécie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents:

Arthralgies, faiblesse musculaire.

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquents:

Élévation du taux de créatinine dans le sang (19,9%), élévation du taux d'urée dans le sang (10,1%).

Fréquents:

Hématurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents:

Fièvre (52,3%), œdèmes (48,4%), douleurs (46,6%), asthénie (35,4%), hernie (11,6%), frissons (10,8%).

Fréquents:

Sensation de malaise.

Autres informations sur des effets indésirables sélectionnés

Infections

Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque accru d'infections bactériennes, virales et fongiques (dont certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris d'infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes et de réactivation d'infections virales latentes. Le risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.

Les infections les plus graves étaient la septicémie et la péritonite.

Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous CellCept (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.

Tumeurs malignes

Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).

Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.

Lors d'études cliniques complémentaires sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, y compris la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie et la pancytopénie, représentent un risque connu associé au mycophénolate et peuvent conduire ou contribuer à l'apparition d'infections et d'hémorragies.

Troubles gastro-intestinaux

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves étaient des ulcères et des hémorragies, qui sont connus comme étant des risques associés au mycophénolate. Dans le cadre des études pivot, il a fréquemment été fait état d'ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques ou intestinaux, souvent compliqués par des hémorragies, ainsi que d'hématémèses, de mélénas et de formes hémorragiques de gastrite et de colite. Les troubles gastro-intestinaux les plus fréquents étaient toutefois la diarrhée, les nausées et les vomissements. Des examens endoscopiques de patients présentant une diarrhée liée au traitement par CellCept ont révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des œdèmes, y compris des œdèmes périphériques, faciaux et scrotaux ont très fréquemment été signalés au cours des études pivot. Des douleurs musculosquelettiques telles que myalgies, douleurs cervicales et dorsales ont également été très fréquemment signalées.

Expérience après commercialisation

Profil d'effets indésirables de CellCept dans le cadre de l'expérience après commercialisation

Les effets indésirables (EI) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Occasionnels:

Infections à protozoaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels:

Lymphomes, maladie lymphoproliférative.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels:

Érythroblastopénie (PRCA), dépression médullaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents:

Pancréatite.

Affections du système immunitaire

Fréquents:

Hypersensibilité.

Occasionnels:

Hypogammaglobulinémie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels:

Fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, bronchectasie, lymphocèle.

Infections

Des infections sévères compromettant le pronostic vital, telles que méningite et endocardite bactérienne, ont été signalées occasionnellement. Il existe en outre des éléments évocateurs d'une fréquence accrue de certains types d'infection tels que tuberculose et infections atypiques à mycobactéries.

Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP) et de néphropathie associée au BK virus ont été observés chez des patients traités par CellCept

Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Voir «Grossesse/Allaitement»).

Surdosage

L'expérience concernant les cas de surdosage chez l'homme est très limitée. Les cas de surdosage signalés se situent dans le cadre du profil de tolérance connu du produit.

Le MPA et le MPAG ne peuvent pas être éliminés par l'hémodialyse. En cas de concentrations plasmatiques élevées de MPAG (>100 µg/ml), celle-ci permet toutefois d'éliminer de petites quantités de MPAG. L'administration d'agents séquestrant les acides biliaires, telle la cholestyramine, permet d'éliminer le MPA.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA06

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Le mycophénolate mofétil (MMF) est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc la synthèse de novo du nucléotide de la guanosine. Etant donné que la synthèse de novo des purines est indispensable à la multiplication des lymphocytes B et T, alors que d'autres types de cellules peuvent mettre à profit le mécanisme de réutilisation des purines, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Efficacité clinique

Transplantation rénale

Adultes

Trois études sur la prévention des réactions de rejet aiguës ont comparé CellCept administré par voie orale à deux posologies (respectivement 1 g et 1,5 g deux fois par jour) à l'azathioprine (2 études) et à un placebo (1 étude), tous les produits étant associés à la ciclosporine et aux corticoïdes.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la proportion de patients présentant dans chaque groupe un échec thérapeutique au cours des six mois suivant la transplantation (rejet aigu attesté par biopsie ou décès, perte d'organe ou abandon prématuré de l'étude pour d'autres raisons).

Associé aux corticoïdes et à la ciclosporine, CellCept a entraîné une réduction statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des échecs thérapeutiques au cours des six mois suivant la transplantation par rapport aux patients traités par l'azathioprine:

Etude USA (n = 499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 31,1% (19,8%); sous 3 g de CellCept: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).

Etude Canada/Australie (n = 503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 38,2% (19,7%); sous 3 g de CellCept: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).

Etude Europe (n = 491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 30,3% (17,0%); sous 3 g de CellCept: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).

CellCept n'a témoigné d'aucun avantage en termes de perte d'organe et de décès (12 mois après la transplantation).

Traitement des réactions de rejet réfractaires

Dans une étude comparative ouverte et randomisée, 150 transplantés rénaux présentant un rejet aigu réfractaire ont reçu chaque jour soit 3 g de MMF, soit des corticoïdes par voie intraveineuse. Il s'est produit une diminution de la fréquence des pertes d'organe et des décès à six mois sous CellCept (14,3%) par rapport aux corticoïdes intraveineux (26,0%) (p = 0,062).

Pédiatrie

Dans une étude menée chez 100 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 18 ans (33 patients <6 ans; 8 patients <2 ans), la proportion des rejets attestés par biopsie était semblable entre les groupes (3 mois à <6 ans, 6 ans à <12 ans, 12 ans à 18 ans) et comparable avec celle enregistrée chez les adultes. La fréquence cumulée des pertes d'organe (5%) et des décès (2%) 12 mois après la transplantation était également identique à celle observée chez des transplantés rénaux adultes.

Transplantation cardiaque

Dans une étude menée chez 650 patients (dont 72 sous placebo), les malades ont reçu 1,5 g de CellCept deux fois par jour (n = 289) ou 1,5-3 mg d'azathioprine par kg de poids corporel une fois par jour (n = 289), en association avec la ciclosporine et des corticoïdes. Il n'a été constaté aucune différence entre CellCept et l'azathioprine du point de vue des deux critères d'évaluation primaires: (1) réaction de rejet attestée par biopsie avec dégradation des paramètres hémodynamiques, nouvelle transplantation ou décès (32% sous CellCept contre 35% sous azathioprine) et (2) survie du greffon au cours des 12 premiers mois (décès ou nouvelle transplantation) (6,2% sous CellCept contre 11,4% sous azathioprine).

Transplantation hépatique

Dans une étude menée chez 565 patients, il a été procédé soit à l'administration de CellCept par voie intraveineuse à raison de 1 g deux fois par jour pendant 14 jours au maximum, puis par voie orale à raison de 1,5 g deux fois par jour, soit à l'administration d'azathioprine par voie intraveineuse à raison de 1-2 mg par kg de poids corporel, puis par voie orale à raison de 1-2 mg par kg de poids corporel et par jour; chaque produit était associé à la ciclosporine et à des corticoïdes. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient les suivants: (1) proportion de patients ayant présenté au cours des six mois après la transplantation une ou plusieurs réactions de rejet attestées par biopsie et traitées, étant décédé ou ayant bénéficié d'une nouvelle transplantation et (2) proportion de patients avec perte d'organe (décès/nouvelle transplantation) au cours des douze mois suivant la greffe. Les patients ayant prématurément arrêté le traitement ont été suivis pendant un an au titre du dépistage des réactions de rejet ou des pertes d'organe (décès/nouvelle transplantation).

Résultats

Dans les analyses primaires (intent-to-treat), CellCept associé aux corticoïdes et à la ciclosporine s'est révélé plus efficace que l'azathioprine dans la prévention des réactions de rejet aiguës (38,5% contre 47,7%; p = 0.025) et aussi efficace du point de vue de la survie (décès ou nouvelle transplantation après 12 mois: 14,7% contre 14,6%).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil a été étudiée chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Le profil pharmacocinétique de l'acide mycophénolique est identique chez les transplantés rénaux et les transplantés cardiaques.

Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale ou 1,0 g par voie intraveineuse, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale ou i.v.

Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du cœur et du foie était inférieure de 30% environ et la C_max inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3-6 mois après la greffe). C'est ce qu'on appelle la non stationnarité pharmacocinétique du MPA.

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé, par une métabolisation présystémique complète, en MPA, son métabolite actif. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas décelable dans le plasma.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration un deuxième pic de concentration plasmatique du MPA. Après administration intraveineuse de CellCept, il faut également s'attendre à une réabsorption entéro-hépatique partielle.

La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique après administration orale de mycophénolate mofétil est de 94%.

La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ampleur de l'absorption (AUC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à des transplantés rénaux à raison de 1,5 g deux fois par jour. La concentration maximale du MPA (C_max) a toutefois diminué de 40% en présence de nourriture.

Les capsules, les comprimés pelliculés et la suspension sont bioéquivalents.

L'AUC du MPA chez des transplantés rénaux ayant reçu une perfusion intraveineuse de 1 g de CellCept deux fois par jour pendant la phase immédiatement postérieure à la greffe est comparable aux valeurs recueillies après administration orale de 1 g de CellCept deux fois par jour.

Distribution

A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Cette valeur dépend de la fonction rénale. Des modifications de la liaison à l'albumine après le début du traitement pourraient expliquer la variabilité de la pharmacocinétique du MPA. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.

Métabolisme

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est entièrement métabolisé en MPA actif au niveau présystémique. Après administration intraveineuse, le mycophénolate mofétil est également rapidement et entièrement métabolisé en MPA.

Dans le foie, le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase (l'isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre par la recirculation entéro-hépatique; une faible proportion d'acylglucuronide (AcMPAG) est également formée. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d'être responsable de certains effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Elimination

Environ 93% de la dose sont éliminés par les reins, en grande partie sous forme de MPAG, tandis que 5,5% environ le sont avec les fèces. Le MPAG sécrété dans la bile est soumis à un cycle entéro-hépatique.

La détermination de la demi-vie d'élimination (t_½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16-18 heures. L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'AUC du MPA chez des transplantés rénaux atteints de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) était de 28-75% supérieure à l'AUC enregistrée chez des personnes saines ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'AUC du MPAG était également accrue. L'augmentation moyenne de l'AUC du MPA chez les graves insuffisants rénaux était comparable à celle enregistrée lorsque la dose de mycophénolate mofétil avait été portée de 2 à 3 g par jour.

Patients avec retard fonctionnel du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC_0-12 moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC_0-12 du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique

Une cirrhose hépatique légère à modérée (classes A et B de la classification de Child-Pugh) n'a pas influé sur la pharmacocinétique du MPA et du MPAG. Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une grave atteinte du parenchyme hépatique et un trouble fonctionnel aigu.

Patients pédiatriques

Les paramètres pharmacocinétiques de CellCept ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m² deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu CellCept à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.

Patients âgés (≥65 ans)

Sur la base de données d'études limitées, la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites était inchangée chez les transplantés âgés par rapport aux transplantés plus jeunes.

Données précliniques

Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate mofétil correspond aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme.

Cancérogénicité

Le mycophénolate mofétil n'a pas généré de tumeurs dans les modèles expérimentaux. La dose maximale testée au cours de l'expérimentation animale pour la recherche d'une carcinogénicité a mis en évidence une disponibilité systémique (AUC ou C_max) supérieure d'un facteur 2 à 3 à celle trouvée chez des transplantés rénaux ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour, respectivement supérieure d'un facteur 1,3 à 2 à la disponibilité systémique (AUC ou C_max) chez des patients transplantés cardiaques ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour.

Génotoxicité

Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la tymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.

Troubles de la fertilité

Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rats. La disponibilité systémique (C_max) de cette dose correspond à 2 à trois fois (C_max) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois (C_max) la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F₁) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois (C_max) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois (C_max) celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P₁) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F₂), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.

Toxicité sur la reproduction

Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du fœtus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du cœur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique (C_max) de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités

La poudre destinée à la préparation d'une suspension orale de CellCept ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

La solution pour perfusion de CellCept i.v. ne doit pas être ajoutée à d'autres médicaments ou mélanges administrés par voie intraveineuse, ni être perfusée en même temps que ces derniers par la même tubulure.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Capsules, comprimés pelliculés, poudre pour la préparation d'une suspension orale de CellCept, lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusion de CellCept i.v.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Médicament à tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Capsules/comprimés pelliculés/poudre pour la préparation d'une suspension orale/lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusion

Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène avéré (voir «Grossesse»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés ni ouvrir les capsules de CellCept. La poudre contenue dans les capsules et pour la préparation d'une suspension orale de CellCept ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.

Préparation de la suspension

Il est recommandé de faire préparer la suspension de CellCept par un professionnel de la santé avant de la remettre au patient. Le port de gants à usage unique est conseillé durant la préparation mais aussi par après, lors de l'essuyage de l'extérieur du flacon/bouchon et de la table.

1. Agiter plusieurs fois le flacon fermé pour rendre la poudre moins compacte.
2. Mesurez 94 ml d'eau purifiée (aqua purificata) dans une éprouvette graduée.
3. Versez environ la moitié de l'eau purifiée dans le flacon. Fermez le flacon et agitez-le consciencieusement pendant environ une minute.
4. Versez le reste de l'eau dans le flacon et agitez de nouveau le flacon fermé pendant une minute.
5. Otez le bouchon de sécurité enfants. Placez l'adaptateur dans le col du flacon.
6. Refermez fermement le flacon avec le bouchon de sécurité. L'adaptateur est maintenant bien en place, de même que le bouchon de sécurité enfants.
7. Inscrivez la date de péremption de la solution préparée sur l'étiquette du flacon (la suspension se conserve pendant 60 jours après sa préparation).

Préparation de la solution pour perfusion (6 mg/ml)

CellCept i.v. ne contient pas de conservateur antibactérien. La reconstitution et la dilution du produit doivent donc intervenir dans des conditions d'asepsie. CellCept i.v. doit être reconstitué et dilué avant emploi dans un soluté glucosé à 5%. Deux flacons-ampoules perforables de CellCept i.v. doivent être utilisés pour la préparation d'une dose de 1 g.

1. a. Reconstituer le contenu d'un flacon-ampoule perforable de CellCept i.v. en ajoutant 14 ml de soluté glucosé à 5%.
   b. Agiter délicatement le flacon pour dissoudre le médicament.
   c. Avant toute dilution ultérieure, vérifier que la solution obtenue est limpide et incolore. Eliminer le flacon en cas de turbidité ou de coloration.
2. a. Diluer les solutions reconstituées de deux flacons dans 140 ml de soluté glucosé à 5% pour un volume total de 168 ml et une concentration de mycophénolate mofétil de 6 mg/ml.
   b. Vérifier que la solution obtenue est limpide et incolore. Eliminer la solution pour perfusion en cas de turbidité ou de coloration.

Si la solution pour perfusion n'est pas préparée immédiatement avant l'administration, elle doit être perfusée au plus tard 3 heures après la reconstitution et la dilution du médicament. Conserver à 15-30 °C.

Numéro d’autorisation

53337 (capsules), 53338 (comprimés pelliculés), 54701 (poudre pour suspension buvable), 54688 (lyophilisat pour solution pour perfusion) (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Août 2019.