Дифлюкан раствор для в/в инъекций 200 мг / 100 мл флакон 100 мл

состав

Активный компонент

Флуконазол.

Вспомогательные материалы

Порошок флуконазола для приготовления суспензии: Aroma aurantii, Acidum citricum anhydricum (E330), Natrii benzoas (E211), ксантановая камедь (E415), Titanii dioxidum (E171), Saccharum, Silica colloidalis anhydrica, Natrii citras (E331).

Раствор для инфузий: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia qs.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Порошок для приготовления суспензии 50 мг / 5 мл и 200 мг / 5 мл (форте).

Инфузионный раствор 2 мг / 1 мл.

Показания / возможные применения

Кандидоз слизистых оболочек. К ним относятся заражение ротоглоточного тракта и пищевода, а также кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (раздражение у людей с зубными рядами).

Можно лечить пациентов без сопутствующих заболеваний, а также пациентов со сниженным иммунитетом.

Острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз.

Профилактика кандидозной инфекции у пациентов со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Дерматомикозы, включая микоз стопы, tinea corporis, tinea cruris, кожные инфекции Candida и разноцветный лишай.

Использование при микозах ногтей клинически не доказано.

Кандидемия.

Криптококковый менингит и профилактика рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом. У некоторых пациентов с криптококковым менингитом флуконазол действует медленнее, чем амфотерицин B или комбинация амфотерицина B и флуцитозина. Однако показатели излечения существенно не различаются.

Дифлюкан также можно использовать при других криптококковых инфекциях (например, легочных, кожных).

Пациенты без сопутствующих заболеваний, пациенты со СПИДом, пациенты с трансплантатами органов и другие пациенты с иммуносупрессией также могут лечиться флуконазолом.

Дифлюкан не следует применять для лечения опоясывающего лишая у детей и подростков.

Дозировка / применение

Суточную дозу флуконазола следует определять в зависимости от типа и тяжести грибковой инфекции. В большинстве случаев вагинальный кандидоз поддается лечению разовой дозой. Терапию инфекций, требующих введения нескольких доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические параметры или лабораторные тесты не покажут, что активная грибковая инфекция не исчезла. Слишком короткая продолжительность лечения может привести к рецидивам активной инфекции. Больным СПИДом с криптококковым менингитом или рецидивирующим кандидозом поверхностных слизистых оболочек обычно требуется длительная терапия для предотвращения рецидивов.

взрослые люди

1. ротоглоточный кандидоз: 50–100 мг один раз в сутки в течение 7–14 дней.
   В случае тяжелого иммунодефицита лечение можно продолжать в течение более длительного периода времени.
2. Атрофический кандидоз полости рта у носителей зубных протезов: 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
   При этом необходимо проводить антисептическую обработку зубов.
3. Рекомендуемая доза флуконазола при кандидозе пищевода составляет: от 200 до 400 мг в первый день, затем от 100 до 200 мг один раз в день в течение 14–30 дней (пока кандидоз пищевода не перейдет в стадию ремиссии). У пациентов с тяжелыми нарушениями иммунной функции продолжительность лечения может быть увеличена.
4. вагинальный кандидоз: 150 мг однократно.
5. Профилактика Candida-инфекции у пациентов с нейтропенией, вызванной химио- или лучевой терапией: 200-400 мг один раз в сутки.
   Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после достижения количества нейтрофилов> 1000 / мм 3 .
6. Профилактика кандидоза ротоглотки у химиотерапевтических больных без тяжелой нейтропении: 400 мг 1 раз в неделю.
7. Дерматомикозы (например, tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) и кандидоз кожи: 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
   Tinea pedis может потребовать лечения до 6 недель.
8. Разноцветный лишай: 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель или 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.
   Некоторым пациентам достаточно разовой дозы 300-400 мг. В других случаях может потребоваться третья доза 300 мг при еженедельном режиме.
9. Кандидемия: 400 мг в первый день, затем по 200 мг один раз в день в последующие дни. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа. Если ответ неадекватный, дозу можно увеличить до 400 мг один раз в сутки.
10. Криптококковый менингит: 400 мг в первый день, затем по 200-400 мг один раз в день в последующие дни в зависимости от реакции пациента. Продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Обычно это 6-8 недель.
11. Профилактика рецидивов криптококкового менингита у больных СПИДом: после первичного лечения можно продолжить применение флуконазола в дозе 200 мг один раз в сутки в качестве супрессивной терапии. Пока нет опыта в отношении необходимой продолжительности терапии, рекомендуется неограниченное лечение, но не менее 12 месяцев.

Способ введения

Флуконазол доступен как для перорального (капсулы и порошок для суспензии), так и для внутривенного введения (раствор для инфузий). Форма приема зависит от клинического состояния пациента.

Дифлюкан в / в выпускается в виде 0,9% раствора NaCl. Инфузионный раствор можно вводить со скоростью до 10 мл / мин. может быть применено.

Поскольку биодоступность при пероральном введении сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, переключение с внутривенного на пероральное введение (или наоборот) возможно без корректировки дозы.

Особые инструкции по дозировке

Детский возраст от 4 недель и подростки (см. «Фармакокинетика», раздел «Кинетика в особых группах пациентов»).

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность терапии зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол назначают один раз в день.

Дозировка для детей и подростков зависит от их массы тела (см. Ниже). Не следует превышать максимальную дозу 400 мг в день (что соответствует максимальной дозе для взрослых).

Рекомендуемая доза флуконазола при кандидозных инфекциях слизистых оболочек составляет 2-3 мг / кг один раз в сутки. Начальная доза 4-6 мг / кг может быть введена в первый день, чтобы быстрее достичь стабильной концентрации.

Для лечения кандидемии и криптококковых инфекций рекомендуемая доза составляет 6-12 мг / кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

У пациентов с ослабленным иммунитетом, которые относятся к группе повышенного риска из-за нейтропении, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, рекомендуемая доза для профилактики кандидоза составляет 3-12 мг / кг один раз в день, в зависимости от тяжести и ожидаемой продолжительности нейтропении.

Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после достижения количества нейтрофилов> 1000 / мм 3 .

Новорожденные до 4 недель

Новорожденные медленно выводят флуконазол. В первые 2 недели жизни следует использовать ту же дозу мг / кг массы тела, что и у детей старшего возраста, но только каждые 72 часа. В течение 3-й и 4-й недель жизни такую ​​же дозу следует вводить каждые 48 часов.

Пожилые пациенты

Если почечная функция не нарушена, коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность

Флуконазол в основном выводится с мочой в неизмененном виде. Для разовой дозы коррекции дозы не требуется.

В случае многократного приема Дифлюкана пациенты с нарушением функции почек должны получить начальную дозу от 50 до 400 мг. Затем следует скорректировать суточную дозу следующим образом (в зависимости от показаний).

Если известны только значения креатинина сыворотки (C cr ), клиренс креатинина (Cl) можно оценить по следующей формуле:

Женщины: 0,85 × указанное выше значение

Фармакокинетические данные у детей с почечной недостаточностью отсутствуют. Поэтому рекомендации по дозировке для этой популяции не могут быть сделаны.

Противопоказания

• известная гиперчувствительность к флуконазолу или одному из вспомогательных веществ Дифлюкана, а также к другим соединениям азола.
• одновременное лечение препаратами, которые метаболизируются через изофермент цитохрома P450 CYP3A4 и которые могут удлинять интервал QT, такими как хинидин, эритромицин или сертиндол (см. « Предупреждения и меры предосторожности» ).

Предупреждения и меры предосторожности

QT продолжительность

Тщательное исследование QT для флуконазола недоступно. Тем не менее, некоторые азолы были связаны с удлинением интервала QT на ЭКГ, а случаи удлинения QTc и torsades de pointes очень редко сообщались в постмаркетинговом опыте приема флуконазола. Поэтому флуконазол следует применять с осторожностью при наличии потенциально проаритмических факторов риска. Эти факторы риска включают врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатии (особенно при сердечной недостаточности), уже существующие симптоматические аритмии, синусовую брадикардию и электролитный дисбаланс (особенно гипокалиемию). Риск также увеличивается при одновременном приеме других препаратов, удлиняющих интервал QTc.

Поэтому одновременное лечение такими препаратами может быть противопоказано (см. Также «Взаимодействие» и «Противопоказания»).

Перед началом и во время лечения флуконазолом необходимо контролировать электролитный баланс и при необходимости корректировать такие нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Гепатотоксичность

При применении флуконазола наблюдались редкие случаи тяжелой гепатотоксичности, в том числе со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с тяжелым основным заболеванием. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом, не может быть установлено очевидной связи с общей суточной дозой, продолжительностью лечения, полом или возрастом пациента. В целом гепатотоксичность флуконазола была обратимой после прекращения лечения.

Во время лечения флуконазолом следует регулярно проводить функциональные пробы печени. Пациенты, у которых во время лечения флуконазолом развиваются отклонения в тестах функции печени, должны находиться под наблюдением на предмет развития более тяжелого поражения печени. Прием флуконазола следует прекратить, если развиваются клинические признаки заболевания печени, которое может быть связано с приемом флуконазола. Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.

Кожные реакции

В редких случаях у пациентов развиваются тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, AGEP (острый генерализованный экзантематозный пустулез или синдром DRESS, включая синдром DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) во время лечения флуконазолом, характеризующимся тремя или более следующих симптомов: кожная реакция (например, сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка и лимфаденопатия, а также одно или несколько системных осложнений, таких как гепатит, миокардит, нефрит, перикардит, интерстициальная пневмония или васкулит. DRESS-синдром может быть связан с Может возникнуть задержка в несколько недель.

Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которая может быть связана с флуконазолом, лечение следует прекратить. Если у пациентов с инвазивными / системными грибковыми инфекциями появляется сыпь, за ними следует внимательно наблюдать и отменить флуконазол, если появляются буллезные поражения, многоформная эритема или дополнительные системные симптомы, такие как лихорадка или лимфаденопатия.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций.

Применение у женщин детородного возраста

Сообщалось о врожденных аномалиях у детей, матери которых подвергались воздействию флуконазола во время беременности (особенно в первом триместре) (см. «Беременность / кормление грудью»). Сообщалось также о самопроизвольных абортах. Поэтому женщинам детородного возраста следует использовать надежный метод контрацепции во время терапии и в течение примерно 1 недели (т.е. от 5 до 6 периодов полувыведения) после последней дозы.

Эндокринные эффекты

Сообщалось о недостаточности коры надпочечников (надпочечников) при применении азольных противогрибковых средств (включая флуконазол). В большинстве случаев это было обратимо. В частности, в этом отношении следует контролировать пациентов с уже существующими факторами риска недостаточности надпочечников и тех, кто проходит системную терапию глюкокортикоидами.

Нарушение функции почек

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью (см. Также «Особые указания по дозировке»).

Взаимодействия (см. Также «Взаимодействия»)

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4 и ингибитором изофермента CYP2C19. Назначение флуконазола пациентам, одновременно принимающим вещества, метаболизируемые CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, может привести к повышению уровня этих веществ в сыворотке крови. Если эти вещества имеют узкий терапевтический индекс, следует тщательно наблюдать за пациентами.

Гиперчувствительность

Анафилаксия описывается редко.

Порошок дифлюкана для приготовления суспензии содержит сахарозу. Пациентам с наследственными проблемами фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы и недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарство.

Бутылка на 100 мл с флуконазолом 200 мг содержит по 15 ммоль Na + и Cl‑, флакон на 200 мл с флуконазолом 400 мг содержит по 30 ммоль Na + и Cl‑. Поскольку парентеральная форма Дифлюкана содержит физиологический раствор, следует учитывать гидратацию у пациентов с ограничением натрия или жидкости.

Взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику флуконазола

Индукторы ферментов

Одновременное введение флуконазола и рифампицина привело к снижению AUC флуконазола (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) на 25% и снижению периода полувыведения флуконазола на 20%. Таким образом, если одновременно используется рифампицин, может потребоваться увеличение дозы флуконазола.

Влияние других индукторов ферментов не исследовалось. Однако можно предположить, что совместное лечение с другими сильными индукторами CYP3A4 (такими как карбамазепин, фенитоин, митотан, энзалутамид или препараты зверобоя) приводит к сопоставимым изменениям. Следует отметить, что индукция фермента может продолжаться не менее 4 недель после прекращения приема соответствующего индуктора.

Гидрохлоротиазид

Одновременный прием гидрохлоротиазида (многократные дозы) и флуконазола увеличивал концентрацию флуконазола в плазме на 40%. У здоровых людей коррекции дозы не требуется. Однако это увеличение экспозиции флуконазола следует учитывать у пациентов с почечной недостаточностью.

Влияние флуконазола на фармакокинетику других препаратов

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 CYP2C9 и CYP3A4 и ингибитором CYP2C19. Одновременный прием флуконазола с лекарственными препаратами, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, может привести к повышению уровня этих веществ в сыворотке крови. Соответственно, может быть увеличен риск нежелательных эффектов. Полученные последствия зависят от соответствующего активного ингредиента и его терапевтического диапазона. Поэтому за пациентами, принимающими такие сопутствующие препараты, необходимо тщательно наблюдать. Здесь следует отметить, что ингибирующие ферменты эффекты флуконазола сохраняются после отмены.

Из-за большого количества задействованных активных ингредиентов невозможно здесь перечислить всех потенциальных партнеров по взаимодействию. Если одновременно используются другие препараты, всегда следует обращаться к информации об их продуктах, чтобы узнать об их метаболических путях и любых корректировках доз (или других мерах), которые могут потребоваться. Это особенно относится к пациентам, принимающим несколько препаратов одновременно, и пациентам с одновременным нарушением функции печени или почек.

Субстраты CYP3A4, которые могут увеличивать продолжительность интервала QT, представляют риск желудочковых тахиаритмий, в том числе torsades de pointes, при одновременном применении с ингибиторами ферментов, такими как флуконазол. Следовательно, одновременный прием флуконазола с такими лекарственными средствами может быть противопоказан (см. Также «Противопоказания»).

Следует также отметить, что в случае лекарств, в которых активный ингредиент применяется в качестве пролекарства и превращается в активный ингредиент со значительным участием CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, одновременное использование ингибитора фермента, такого как флуконазол, приводит к клинически значимое снижение концентраций активного ингредиента в плазме и, таким образом, может привести к снижению эффективности. Это касается, например, лозартана. В случае одновременного приема препаратов с флуконазолом необходимо тщательно контролировать артериальное давление у этих пациентов. Другой пример - клопидогрель.

Несколько примеров (в алфавитном порядке) приведены ниже для трех затронутых ферментов CYP450:

Субстраты CYP3A4 : альфентанил, бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам), бортезомиб, бозентан, блокаторы кальциевых каналов, карбамазепин, циклоспорин, циклофосфамид, алкалоиды спорыньи, эритромицин, этинилэстрадиды, некоторые, HCl (см. фентокортико (см. некоторые ниже), ниже ингибиторы -CoA-редуктазы (например, аторвастатин, симвастатин; см. ниже), метадон, олапариб, ингибиторы протеазы (такие как атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир, типранавир), рифабутин, тиролимус, тиролимус.

Субстраты CYP2C9 : пероральные антикоагулянты, бозентан, целекоксиб, циклофосфамид, флувастатин (см. Ниже), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, например, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, напроксен), фенилоксикам.

Субстраты CYP2C19 : циталопрам, индометацин, фенобарбитал, ингибиторы протонной помпы, тофацитиниб, вальпроевая кислота, вориконазол (см. Ниже).

Вориконазол: два исследования взаимодействия с вориконазолом (субстрат CYP2C9 и CYP2C19) показали значительное увеличение воздействия вориконазола при одновременном введении флуконазола, независимо от дозы двух партнеров по взаимодействию. Поэтому одновременный прием двух азольных противогрибковых препаратов не рекомендуется.

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы: если флуконазол вводится одновременно с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин) или CYP2C9 (например, флувастатин), увеличивается риск миопатии или рабдомиолиза. Следовательно, если одновременное применение считается необходимым, следует контролировать уровни креатининкиназы (КК) и наблюдать за пациентами на предмет возможных симптомов миопатии или рабдомиолиза (мышечная боль или болезненность, слабость). Лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы необходимо прекратить при значительном повышении концентрации КК или при подозрении на миопатию или рабдомиолиз.

Глюкокортикоиды: после отмены флуконазола повышенная активность CYP3A4 может привести к ускоренному метаболизму преднизона и других глюкокортикоидов, возможно, с последствиями надпочечниковой недостаточности. Поэтому пациентов, длительно принимающих флуконазол и глюкокортикоиды, следует тщательно контролировать на предмет возможных признаков надпочечниковой недостаточности после отмены флуконазола. Здесь следует отметить, что ингибирование ферментов постепенно уменьшается.

Оральные контрацептивы: были проведены два фармакокинетических исследования комбинированных пероральных контрацептивов (0,03 мг этинилэстрадиола + 0,15 мг левоноргестрела) и многократных доз флуконазола. При приеме флуконазола 50 мг в день уровни гормонов существенно не изменились. После приема 200 мг флуконазола в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличились на 40% и 24% соответственно. Таким образом, влияние на эффективность контрацепции маловероятно.

Исследования контрацептивов с другими прогестиновыми компонентами не проводились.

Другие фармакокинетические взаимодействия:

Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол может повышать уровень одновременно вводимого амитриптилина или нортриптилина в плазме, что может усиливать их нежелательные эффекты. Следует рассмотреть возможность определения концентрации амитриптилина / нортриптилина в плазме в начале комбинированной терапии и примерно через 1 неделю. Дозу амитриптилина / нортриптилина, возможно, придется скорректировать.

Теофиллин

В исследовании взаимодействия ежедневный прием 200 мг флуконазола в течение 14 дней приводил к 18% снижению средней скорости элиминации из плазмы субстрата CYP1A2 теофиллина. Пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или имеющие повышенный риск отравления теофиллином, должны находиться под наблюдением на предмет признаков интоксикации теофиллином во время терапии флуконазолом. При появлении признаков токсичности лечение следует соответственно скорректировать.

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты

Исследование взаимодействия на здоровых добровольцах показало увеличение протромбинового времени на 12% при одновременном применении флуконазола и варфарина. Исследования с аценокумаролом или фенпрокумоном отсутствуют. После получения разрешения на продажу у пациентов, получавших одновременно флуконазол и варфарин, было описано увеличение протромбинового времени с явлениями кровотечения (носовое кровотечение, гематурия, мелена, желудочно-кишечные кровотечения). Если пациенты, получающие антикоагулянтную терапию с антагонистами витамина К, одновременно получают флуконазол, следует тщательно контролировать МНО и при необходимости корректировать дозу антикоагулянтов.

Амфотерицин B

In vitro был обнаружен антагонизм между амфотерицином B и производными азола. Механизм действия имидазолов основан на угнетении синтеза эргостерина в клеточной мембране грибов. Амфотерицин B связывается со стероидами в клеточной мембране и изменяет их проницаемость. Аналогичный эффект может иметь место с липосомальным амфотерицином B. Клиническое значение этого антагонизма еще не известно.

В экспериментах на животных одновременное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным мышам с ослабленным иммунитетом и иммунокомпетентным мышам показало следующие результаты: антагонизм двух активных ингредиентов при системной инфекции A. fumigatus; отсутствие взаимодействия с внутричерепной инфекцией Cryptococcus neoformans; небольшая добавка, антимикотический эффект при системной инфекции C. albicans. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Беременность / период лактации

беременность

Следует избегать использования флуконазола во время беременности, за исключением случаев серьезных или потенциально опасных для жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для плода. Перед началом терапии следует исключить беременность (для применения женщинам детородного возраста см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях у детей, матери которых лечили высокими дозами флуконазола (400-800 мг / день) в течение трех и более месяцев во время беременности (особенно в первом триместре). Это характерная редкая форма пороков развития, включающая следующие аномалии: брахицефалия, расщелина неба и другие пороки развития лица, аномальное развитие крыши черепа, длинных костей, тонких ребер, искривление бедренной кости и артрогрипоз, а также врожденные пороки сердца. Нельзя исключать связь между применением флуконазола и этими побочными эффектами.

Также были сообщения о самопроизвольных абортах и ​​врожденных аномалиях (особенно сердечно-сосудистой системы) у детей, матери которых лечили флуконазолом всего 150 мг однократно или многократно в первом триместре.

В исследованиях на животных дозы, токсичные для матери, также вызывали нежелательные эффекты на плод (см. «Доклинические данные»).

Кормление грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко. Концентрации флуконазола, аналогичные таковым в плазме, были обнаружены в грудном молоке (см. «Фармакокинетика»). Расчетная суточная доза флуконазола младенцем с грудным молоком (исходя из потребления грудного молока 150 мл / кг / день) составляет примерно 40% от рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) и 13% от рекомендованной дозы для слизистые оболочки грудных детей - кандидоз.

Не рекомендуется кормление грудью при применении флуконазола, особенно в высоких дозах.

Однако после однократного приема флуконазола 150 мг кормление грудью можно продолжать. Однако рекомендуется сцеживать и отказываться от молока в течение первых 48 часов после приема внутрь.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследования влияния флуконазола на способность управлять автомобилем не проводились. Однако флуконазол может вызывать нежелательные эффекты, такие как головокружение и, в редких случаях, судороги, которые могут ухудшить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

нежелательные эффекты

Следующие нежелательные эффекты наблюдались со следующей частотой во время лечения флуконазолом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100) , редко ≥1 / 10 000, (<1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (в основном на основе спонтанных отчетов по надзору за рынком, точная частота не может быть надежно оценена).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилаксия, ангионевротический отек.

Нарушения обмена веществ и питания

Редко: гипокалиемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Психиатрическое заболевание

Нечасто: бессонница, сонливость.

Расстройства нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, дисгевзия, судороги.

Редко: тремор.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто: головокружение.

Сердечное заболевание

Редко: удлинение интервала QT, пуанты с торсами.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: сухость во рту, метеоризм, диспепсия.

Заболевания печени и желчного пузыря

Часто: повышение АЛТ и / или АСТ, повышение щелочной фосфатазы.

Нечасто: гипербилирубинемия, желтуха, холестаз.

Редко: гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, печеночная недостаточность (иногда со смертельным исходом).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Нечасто: кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая фиксированную лекарственную сыпь).

Редко: алопеция, отек лица, эксфолиативный дерматит, тяжелые кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром AGEP и DRESS; см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Нечасто: миалгия.

Общие болезни

Нечасто: быстрая утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

У некоторых пациентов, особенно с тяжелыми основными заболеваниями, такими как СПИД или злокачественные новообразования, наблюдались аномальные функциональные тесты почек и печени, а также гематологические нарушения, такие как эозинофилия и анемия (см. «Предупреждения и меры предосторожности») во время лечения флуконазолом и аналогичными препаратами препаратов, но его клиническая значимость и связь с лечением флуконазолом неясны.

Педиатрия

В клинических исследованиях профиль и частота побочных реакций (включая лабораторные исследования) у детей были аналогичны таковым у взрослых.

Передозировка

Сообщалось о случаях галлюцинаций и / или параноидального поведения после передозировки флуконазола (с дозами до 8 200 мг).

Специфического противоядия нет. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение (с поддерживающими мерами и, при необходимости, промыванием желудка).

Флуконазол в основном выводится с мочой; форсированный объемный диурез, вероятно, увеличит экскрецию. Гемодиализ в течение 3 часов снижает концентрацию в плазме примерно на 50%.

Свойства / эффекты

Код УВД: J02AC01

Фармакодинамика

Флуконазол, противогрибковый триазол, является специфическим ингибитором синтеза стеролов у грибов. Флуконазол оказывает специфическое действие на цитохром P-450-зависимые ферменты грибов.

На животной модели эффективность против следующих грибковых инфекций может быть показана как после внутривенного, так и после перорального введения:

• Инфекции, вызываемые Candida sp. , включая системный кандидоз у животных с ослабленным иммунитетом,
• Заражение Cryptococcus neoformans , включая внутричерепные инфекции
• Инфекции, вызванные Microsporum sp. ,
• Инфекции, вызванные Trichophyton sp. ,
• Инфекции Blastomyces dermatitidis ,
• Инфекции, вызываемые Coccidioides immitis , включая внутричерепные инфекции и
• Инфекции Histoplasma capsulatum у здоровых животных и животных с ослабленным иммунитетом.

Описаны суперинфекции другими видами Candida, кроме Candida albicans. Эти виды Candida (например, Candida krusei) часто не чувствительны к флуконазолу. В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Фармакокинетика

поглощение

Фармакокинетические свойства флуконазола аналогичны после внутривенного и перорального приема. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается; Уровень в плазме и системная биодоступность составляют более 90% от концентраций в плазме, достигаемых после внутривенного введения.

Концентрации в плазме через 15 минут после 30-минутной инфузии 50 мг и 100 мг составляют 0,94 мг / л и 2,1 мг / л соответственно. При ежедневном дозировании 90% стабильной концентрации в плазме достигается через 4-5 дней . Если доза увеличивается вдвое в первый день лечения, 90% стабильной концентрации в плазме достигается на второй день .

Концентрации в плазме пропорциональны дозе. Пиковые концентрации в плазме после однократного перорального приема 100 мг и 400 мг флуконазола составляют 1,9 мг / л и 6,7 мг / л.

При пероральном приеме в течение 6-10 дней максимальная концентрация в плазме крови в 2,5 раза выше, чем у разовой дозы.

Одновременный прием пищи не влияет на всасывание внутрь. В состоянии натощак максимальные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 0,5–1,5 часа после приема лекарства.

распределение

Объем распределения близок к общему количеству воды в организме (0,8 л / кг). Связывание с белками плазмы низкое (12%).

Концентрации в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме.

У пациентов с менингеальной грибковой инвазией уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют 80% от уровня в плазме. Если мозговые оболочки не воспалены, концентрация в спинномозговой жидкости составляет 60% от концентрации в плазме.

В роговом слое, эпидермисе и потовых железах кожи достигаются высокие концентрации флуконазола выше уровня сыворотки. Флуконазол накапливается в роговом слое. При однократной суточной дозе 50 мг в течение 12 дней концентрации флуконазола в роговом слое составляли 73,3 мкг / г через 12 дней и все еще составляли 5,8 мкг / г через семь дней после прекращения лечения. При дозе 150 мг один раз в неделю в течение 2 недель максимальная концентрация в роговом слое на 7 день составляла 23,4 мкг / г, а через 7 дней после второй дозы все еще составляла 7,1 мкг / г.

Флуконазол проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. В исследовании с n = 10 испытуемыми флуконазол был обнаружен в грудном молоке после приема разовой дозы 150 мг в течение 48 часов. Средняя концентрация в грудном молоке соответствовала примерно 98% от концентрации в плазме матери.

метаболизм

Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

выведение

Период полувыведения из плазмы составляет примерно 30 часов. Флуконазол в основном выводится почками; 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Длительный период полувыведения из плазмы позволяет однократное введение однократной дозы при вагинальном кандидозе и однократной или однократной еженедельной дозы для лечения других показаний.

Флуконазол оказывает специфическое действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома P-450. Флуконазол не влиял на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Кинетика в особых группах пациентов

Дети и молодежь

Системный клиренс у детей примерно в два раза выше, чем у взрослых. Соответственно, период полувыведения у детей примерно на 20 часов короче, чем у взрослых (около 30 часов). При введении один раз в день устойчивое состояние было достигнуто примерно через 4-5 дней у детей, но только через 6 дней у взрослых.

Объем распределения у детей выше, чем у взрослых: 950 мл / кг у детей со средним возрастом 6 месяцев и 880 мл / кг у детей со средним возрастом 10 лет.

Фармакокинетические данные у детей и подростков

* Определено в последний день.

Стабильное состояние было достигнуто примерно через 4-5 дней у детей и через 6 дней у взрослых при дозировке один раз в день.

Недоношенные дети (гестационный возраст примерно 28 недель)

Недоношенным детям вводили внутривенно флуконазол в дозе 6 мг / кг массы тела каждые 3 дня. Внутривенное лечение проводилось максимум 5 дней, пока недоношенные дети находились в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения в первый день составил 74 часа (44–185 часов). Со временем она уменьшалась и составляла в среднем 53 часа (30-131 час) на 7-й день и 47 часов (27-68 часов) на 13-й день.

AUC (площадь под кривой) составляла 271 мкг ∙ ч / мл (173–385) в первый день. Сначала он прибавил в весе и на 7-й день в среднем составил 490 мкг ∙ ч / мл (292-734). Затем она снизилась и на 13-е сутки составила в среднем 360 мкг ∙ ч / мл (167-566).

Объем распределения в первый день составлял 1183 мл / кг (1070-1470 мл / кг), увеличивался со временем и составлял 1184 мл / кг (510-2130 мл / кг) на 7-й день и примерно на 13-й день. день 1328 мл / кг (1040-1680 мл / кг).

Пожилые пациенты

Фармакокинетика однократной пероральной дозы флуконазола 50 мг изучалась у 22 пациентов в возрасте ≥65 лет. 10 из этих пациентов также получали диуретики. Максимальная концентрация в плазме была увеличена в 1,4 раза по сравнению с данными из популяций молодых людей и была достигнута через 1,2 часа после приема внутрь. Средняя AUC была увеличена в 2,2 раза по сравнению с более молодыми людьми , период полувыведения - в 2,1 раза. расширенный. Кроме того, расчетный почечный клиренс и процент неизмененного вещества в моче были ниже у пожилых людей, чем у более молодых. В целом клиренс креатинина также снижался у пожилых людей (в среднем до 74 мл / мин). Эти данные свидетельствуют о том, что изменение фармакокинетики флуконазола у пожилых по сравнению с более молодыми пациентами связано с нарушением функции почек.

Почечная недостаточность

На фармакокинетику флуконазола сильно влияет нарушение функции почек. Период полувыведения противоположен клиренсу креатинина. При почечной недостаточности может потребоваться снижение дозы Дифлюкана (см. «Особые указания по дозировке: пациенты с нарушением функции почек»).

Гемодиализ: 3-часовой гемодиализ снизит концентрацию в плазме примерно на 50%.

Доклинические данные

Канцерогенность

Долгосрочные исследования на мышах и крысах, получавших флуконазол в ежедневных пероральных дозах 2,5 мг / кг, 5 мг / кг или 10 мг / кг (примерно в 2-7 раз больше рекомендуемой дозы для человека), не выявили каких-либо доказательств канцерогенности потенциала флуконазола. .

Самцы крыс, получавшие флуконазол в дозе 5 и 10 мг / кг / день, имели повышенную частоту гепатоцеллюлярных аденом.

Мутагенность

Тесты на мутагенность были отрицательными в четырех штаммах S. Typhimurium и в системе лимфомы мышей L5178Y с флуконазолом, с метаболической активностью и без нее.

Цитогенетические исследования in vivo (клетки костного мозга мышей после перорального введения флуконазола) и исследования in vitro (лимфоциты человека в флуконазоле 1000 мкг / мл) не предоставили никаких доказательств хромосомных мутаций.

Плодородие

На плодовитость самцов и самок крыс не влияло ежедневное введение 5 мг, 10 мг или 20 мг флуконазола перорально или 5 мг, 25 мг или 75 мг флуконазола / кг внутривенно, хотя беременность наступала при пероральных дозах 20 мг / кг. был немного увеличен.

Репродуктивная токсичность

В исследованиях эмбриотоксичности на крысах дозы 5 или 10 мг / кг не влияли на плод. При дозах 25 мг / кг и 50 мг / кг или более анатомические аномалии (избыточное ребро, расширение лоханки почек) и замедленное окостенение наблюдались чаще. Такие аномалии плода, как волнистые ребра, волчья пасть и нарушение черепно-лицевой оссификации, были обычным явлением у крыс, получавших дозы от 80 мг / кг (примерно в 20-60 раз больше рекомендуемой дозы для человека) и 320 мг / кг. Кроме того, повысилась смертность. Эти эффекты связаны с ингибированием синтеза эстрогена у крыс и, возможно, являются следствием известных эффектов снижения эстрогена на беременность, органогенез и роды.

У беременных кроликов при всех дозах флуконазола наблюдалось нарушение набора веса. Аборты происходили при дозах выше 20 мг / кг.

В перинатальном исследовании на крысах, получавших флуконазол в дозе 5 мг, 20 мг и 40 мг внутривенно / кг, у некоторых животных была обнаружена дистоция ниже 20 мг / кг (примерно в 5-15 раз больше рекомендуемой дозы для человека) и ниже 40 мг / кг. трудовой процесс, но не ниже 5 мг / кг.

Сложный родовой процесс в этих дозах сопровождался незначительным увеличением мертворождений и уменьшением количества выживших новорожденных.

Влияние на процесс родов у крыс можно объяснить видоспецифическим антиэстрогенным эффектом высоких доз флуконазола. Эти гормональные эффекты не наблюдались у женщин, получавших флуконазол.

Прочие примечания

диабетик

1 мерная ложка 5 мл приготовленной суспензии Дифлюкана содержит 2,88 г сахарозы (соотв. 0,29 BW / 5 мл или 11,5 ккал / 5 мл).

1 мерная ложка 5 мл приготовленной суспензии Дифлюкана форте содержит 2,73 г сахарозы (что соответствует 0,27 МТ / 5 мл или 10,9 ккал / 5 мл).

Несовместимости

Хотя никаких конкретных сведений о несовместимости не известно, смешивание с любыми другими лекарствами перед инфузией не рекомендуется.

долговечность

Флуконазол можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Приготовленную суспензию можно хранить 14 дней при температуре от 5 до 30 ° C. Суспензию нельзя замораживать. Оставшаяся суспензия должна быть уничтожена через 14 дней.

Специальная информация о хранении

Хранить при комнатной температуре (15-25 ° С) в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Приготовление суспензии

По бутылке нужно постучать, чтобы взбить порошок.

Порошок флуконазола для приготовления суспензии (флуконазол 50 мг / 5 мл) и суспензия форте (200 мг / 5 мл) необходимо смешать с водой следующим образом:

• Линия ровно 24 мл допускает заливку свазера или линии воды до отметки на этикетке над сроком годности.
• Хорошо встряхнуть. Дать постоять ненадолго.
• При необходимости долейте водопроводную воду еще раз до отметки на этикетке.
• Таким образом получается 35 мл готовой к употреблению суспензии.

После добавления воды и встряхивания бутылки получается суспензия от белого до почти белого цвета.

5 мл суспензии содержат 50 мг или суспензия форте 200 мг флуконазола.

1 мерная ложка = 5 мл.

Перед каждым употреблением флакон необходимо встряхивать.

Инфузионный раствор

Совместимости

Хотя дальнейшее разведение не требуется, Дифлюкан IV совместим со следующими инфузионными растворами:

1. Декстроза 20%
2. Раствор Рингера
3. Решение Хартмана
4. Хлорид калия в декстрозе
5. Бикарбонат натрия 4,2%
6. Аминофузин
7. физиологический раствор

Дифлюкан можно вводить через ту же инфузионную линию, что и вышеуказанные растворы. Хотя никаких конкретных сведений о несовместимости не известно, смешивание с любыми другими лекарствами перед инфузией не рекомендуется.

(Относительно совместимости инфузионного раствора Дифлюкана см. Также раздел «Другая информация, несовместимости»)

Номер разрешения

Раствор Дифлюкан для инфузий: 50349 (Swissmedic).

Порошок Дифлюкан для приготовления суспензии: 51601 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии