Фторурацил Тева 250 мг / 5 мл флакон 5 мл

состав

Действующее вещество: фторурацил.

Вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Раствор для инъекций / инфузий 50 мг / мл:

Флаконы 250 мг / 5 мл, 500 мг / 10 мл, 1000 мг / 20 мл, 5000 мг / 100 мл.

Показания / возможное использование

Лечение злокачественных опухолей прямой кишки, толстой кишки, молочной железы, желудка, поджелудочной железы, печени, матки, шейки матки, яичника и мочевого пузыря.

Дозировка / применение

Фторурацил Тева 5000 мг (флакон 100 мл) предназначен исключительно для центрального цитостатического производства в больнице и не должен вводиться пациенту как таковой.

Обычная дозировка

Фторурацил Тева вводят в виде монотерапии или комбинированной терапии в дозах 300–600 мг / м 2 поверхности тела в день, неразбавленных в виде медленной болюсной инъекции или разбавленных в виде непрерывной инфузии в течение 24 часов. Максимальная суточная доза не должна превышать 1 г.

Подробности можно найти в литературе.

В сочетании с препаратами фолиевой кислоты используются более низкие дозы.

Приготовление инфузионного раствора и срок годности: см. В разделе «Другая информация».

Специальные инструкции по дозировке

При нарушенной функции костного мозга (лейкоциты ниже 4000 / мм³, тромбоциты ниже 100000 / мм³), при тяжелой печеночной или почечной недостаточности, с плохим питательным статусом, до 30 дней после серьезной операции и после значительной потери веса, дозировка в следующем цикле должна быть изменена на один Уменьшите от трети до половины или увеличьте интервал без терапии.

У пациентов с ожирением или если отек, асцит или задержка жидкости привели к увеличению веса, для дозировки следует использовать целевой вес или поверхность.

Педиатрия. Клинические исследования эффективности и безопасности у детей и подростков отсутствуют.

Фторурацил Тева следует немедленно прекратить, если появляются какие-либо из следующих симптомов:

Желудочно-кишечные побочные эффекты: стоматит, мукозит, тяжелая диарея, рвота, желудочно-кишечные изъязвления или кровотечение.

Гематологические побочные эффекты: количество лейкоцитов ниже 3000 / мм³, количество тромбоцитов ниже 80000 / мм³.

Побочные эффекты на центральную или периферическую нервную систему: атаксия, тремор, спутанность сознания, дезориентация.

Побочные эффекты со стороны сердца: дисритмия, ишемия и сердечная недостаточность, инфаркт.

Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока побочные эффекты не исчезнут. В целом решение о возобновлении терапии зависит от уровня выздоровления, побочных эффектов и состояния отдельного пациента.

В случаях серьезных желудочно-кишечных, сердечных или неврологических побочных эффектов, как правило, не рекомендуется возобновлять лечение фторурацилом-тева.

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения должна определяться специалистом в зависимости от типа и течения заболевания.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу.

Фторурацил не следует применять при тяжелых инфекциях. Активные прививки не следует проводить в связи с терапией фторурацилом. Следует избегать контакта с полиовакциной.

Фторурацил Тева не следует применять с бривудином (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Взаимодействия»).

Между лечением бривудином и началом терапии Фторурацилом Тева должен быть интервал не менее 4 недель.

У пациентов с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Предупреждения и меры предосторожности

Регулярные анализы крови должны быть проверены во время лечения с Фторурацилом Тева При возникновении побочных эффектов, связанных с гематологическими, сердечными, желудочно-кишечными или неврологическими заболеваниями, см. «Особые инструкции по дозировке».

Существует связь между дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) и усилением токсического действия фторурацила (см. Также «Взаимодействия»).

Существует также связь между токсичностью фторурацила и полиморфизмом тимидилатсинтазы (TYMS). Экспрессия TYMS обусловлена ​​промотором гена TYMS. Существуют варианты с удвоением (2R), тройным (3R) или кратным субъединице 28 пар оснований в области промотора. Токсичность фторурацила обратно пропорциональна количеству повторов (R). Пациенты с гомозиготным генотипом 2R / 2R в 20-20 раз чаще имеют токсичность 3-4 степени и в 6 раз выше, чем у гетерозиготного генотипа 2R / 3R, чем у гомозиготного генотипа 3R / 3R.

Кардиотоксичность

Лечение фторпиримидинами было связано с кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения на ЭКГ (включая, в очень редких случаях, продление интервала QT). Эти побочные эффекты чаще встречаются у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, чем у тех, кто получает болюсную инъекцию. В анамнезе ишемическая болезнь сердца может быть фактором риска побочных эффектов со стороны сердца. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые испытывали боль в груди во время циклов лечения, и пациентов с известными заболеваниями сердца. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае тяжелой кардиотоксичности, лечение должно быть прекращено.

энцефалопатия

Сообщалось о постмаркетинговых сообщениях об энцефалопатии (включая гипераммонемическую энцефалопатию и лейкоэнцефалопатию), связанной с лечением 5-фторурацилом. Признаки и симптомы энцефалопатии включают изменения психического состояния, дезориентацию, кому или атаксию. Если возникает какой-либо из этих симптомов, лечение следует немедленно прекратить и определить уровень аммиака в сыворотке. Если уровень аммиака в сыворотке высок, следует начать лечение по снижению уровня аммиака.

Следует соблюдать осторожность при назначении фторурацила пациентам с почечной и / или печеночной недостаточностью. Пациенты с почечной и / или печеночной недостаточностью могут иметь повышенный риск гипераммонемии и гипераммонемической энцефалопатии.

бривудина

Бривудин не следует использовать с фторурацилом. Сообщалось о смертельных случаях от этого взаимодействия наркотиков. После окончания лечения бривудином и до начала терапии фторурацилом требуется период ожидания не менее 4 недель. В качестве дополнительной меры предосторожности следует определить активность фермента DPD у пациентов, которые недавно получали бривудин перед началом лечения препаратом, содержащим 5-фторпиримидин. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после последней дозы фторурацила (см. «Противопоказания» и «Взаимодействия»).

В случае случайного введения бривудина пациентам, получавшим фторурацил, следует прекратить действие обоих веществ и принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры для предотвращения системных инфекций и обезвоживания. Признаки токсичности 5-фторурацила включают тошноту, рвоту, диарею и, в тяжелых случаях, стоматит, мукозит, токсический эпидермальный некролиз, нейтропению и депрессию костного мозга.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)

Редкая, неожиданная и тяжелая токсичность при использовании 5-FU, такая как стоматит, диарея, мукозит, нейтропения и нейротоксичность, были объяснены ограниченной активностью DPD. Пациенты с низкой активностью DPD или ее отсутствием - фермент, участвующий в расщеплении фторурацила, - подвергаются повышенному риску серьезных, опасных для жизни или смертельных побочных эффектов, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит DPD не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными сложными гетерозиготными мутациями в локусе DPYD (например, DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3-варианты), что может привести к полному или почти полному отсутствию ферментативной активности DPD (как определено в лабораторных испытаниях), имеют самый высокий риск возникновения опасного для жизни или смертельного побочного эффекта и не должны лечиться 5-фторурацилом (см. «Противопоказания»). Не существует доказанной дозировки, которая была бы безопасна для пациентов с полным отсутствием активности DPD.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A / HapB3) показали повышенный риск тяжелой токсичности при лечении 5-фторурацилом.

Частота гетерозиготных генотипов DPYD * 2A в гене DPYD у кавказских пациентов составляет приблизительно 1%, 1,1% для c.2846A> T, 2,6% - 6,3% для вариантов c.1236G> A / HapB3 и 0, От 07% до 0,1% для c.1679T> G. Генотипирование этих аллелей рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности. Информация о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от кавказцев, ограничена. Нельзя исключать, что другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой токсичности.

Особую осторожность следует проявлять у пациентов с частичным дефицитом DPD (например, с гетерозиготными мутациями в локусе DPYD), где преимущества 5-фторурацила перевешивают риски - учитывая пригодность альтернативного режима химиотерапии, не содержащего фторпиримидин. Регулярный контроль с корректировкой дозы должен проводиться в зависимости от токсичности. У этих пациентов можно рассмотреть возможность снижения начальной дозы, чтобы избежать сильной токсичности. Недостаточно данных для рекомендации конкретной дозы у пациентов с частичной активностью DPD, измеренной с помощью специального теста. Сообщалось, что варианты DPYD * 2A, c.1679T> G приводили к большему снижению ферментативной активности, чем другие варианты, связано с более высоким риском побочных эффектов. Влияние сниженной дозы на эффективность в настоящее время неясно. Поэтому, если нет серьезных токсических эффектов, доза может быть увеличена при тщательном наблюдении за пациентом. Пациенты с отрицательным тестом на вышеуказанные аллели могут по-прежнему подвергаться высокому риску серьезных побочных эффектов.

У пациентов с неизвестным дефицитом DPD, которых лечат 5-фторурацилом, а также у пациентов с отрицательным тестом на конкретные варианты DPYD, могут возникать опасные для жизни токсические явления, которые проявляются в форме острой передозировки (см. «Передозировка») , В случае острой токсичности 2-4 степени лечение следует немедленно прекратить. Постоянное прерывание следует рассматривать на основании клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

взаимодействия

Взаимодействия, которые усиливают токсичность, наблюдались при одновременном введении фторурацила и интерферона альфа-2а, циклофосфамида, винкристина, метотрексата, цисплатина и доксорубицина.

Сообщалось о гемолитическом уремическом синдроме после длительного применения фторурацила в сочетании с митомицином.

В сочетании с препаратами фолиевой кислоты эффекты фторурацила усиливаются и токсичность возрастает.

Фторурацил Тева не следует применять с соривудином и его аналогами необратимых ингибиторов дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), так как ингибирование фермента приводит к накоплению и повышению токсичности фторурацила.

Между началом лечения Соривудином и началом терапии Фторурацилом Тева должен быть интервал не менее 4 недель.

Бривудин: было описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром), которое основано на необратимом ингибировании дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, которое приводит к повышенной токсичности фторпиримидина, потенциально смертельно. Следовательно, бривудин нельзя использовать вместе с фторурацилом (см. «Противопоказания» и «Предупреждения и меры предосторожности»). После прекращения лечения бривудином необходимо подождать не менее 4 недель, прежде чем начинать терапию фторурацилом. В качестве дополнительной меры предосторожности следует определить активность фермента DPD у пациентов, недавно получавших бривудин. перед началом лечения с помощью Фторурацила Тева (см. «Противопоказания» и «Предупреждения и меры предосторожности»). Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после последней дозы фторурацила.

Когда одновременно вводили фенитоин и системный фторурацил, сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме, что приводило к симптомам интоксикации фенитоином.

Если фенитоин и фторурацил-тева назначаются одновременно, уровень фенитоина в плазме следует регулярно проверять.

Беременность / кормление грудью

Не известно, проникает ли фторурацил через плаценту у людей.

Недостаточно данных по применению у беременных. Фторурацил обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием на животных. Соответственно, Фторурацил Тева строго противопоказан на протяжении всей беременности.

У женщин с детородным потенциалом беременность должна быть исключена до начала терапии, и во время терапии должны быть приняты меры контрацепции.

Не известно ли фторурацил из организма в материнском молоке. Женщины, которые получают препарат, не должны кормить грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Соответствующие исследования не проводились.

нежелательные эффекты

Токсичность фторурацила зависит от дозы, вида применения (болюсная инъекция или непрерывная инфузия) и общего состояния.

Распространенными побочными эффектами являются нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, мукозит, диарея, стоматит, анорексия), депрессия костного мозга и нежелательные воздействия на кожу (алопеция, ладонно-подошвенная эритема). Это может быть ограничение дозы.

Следующие нежелательные эффекты наблюдались с фторурацилом:

Инфекции и паразитарные болезни

Очень часто: инфекции, сепсис.

Нечасто: тяжелые инфекции (из-за иммуносупрессии).

Расстройства крови и лимфатической системы

Общие: лейкопения, нейтропения, анемия (3-4 степени), фебрильная нейтропения.

Редкие: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы

Редкий: анафилактический шок.

Расстройства нервной системы

Редкие: атаксия, дизартрия, нистагм, неврит зрительного нерва.

Очень редко: лейкоэнцефалопатия, частично необратимая экстрапирамидная или кортикальная дисфункция мозжечка.

Не известно : hyperammonaemic энцефалопатии.

Психические расстройства

Редкие: дезориентация, эйфория, растерянность.

Глазные болезни

Редкие: слезотечение как первый признак стеноза слезного протока.

Сердечное заболевание

Очень редко: боль в области сердца, сердечные дисритмии, сердечный приступ, ишемия и сердечная недостаточность со случайным летальным исходом, остановка сердца.

Неизвестно: перикардит.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Редкий: бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: геморрагическая диарея, диарея, рвота, мукозит, стоматит, тошнота, анорексия (3-4 степени).

Редкие: кровотечение, боль в животе.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатоцеллюлярное повреждение.

Очень редко: летальный некроз печени.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: ладонно-подошвенная эритема.

Общее: алопеция.

Редкие: дерматит, гиперпигментация, светочувствительность, сыпь, крапивница.

Очень редко: изменения в ногтях, выпадение ногтей, коричневое изменение цвета кожи вдоль прядей вен.

В случае анафилактического шока, должны быть приняты обычные контрмеры.

Диарея обычно реагирует на антидиарейные препараты.

Противорвотные средства могут оказывать положительное влияние на тошноту и рвоту.

Если терапия фторурацилом прервана, ладонно-подошвенная эритема постепенно регрессирует в течение 5-7 дней. Пальмарно-подошвенный синдром также можно лечить одновременным пероральным приемом пиридоксина в дозах от 100 до 150 мг в день.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска для препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Electronic Vigilance System). Вы можете найти информацию об этом на www.swissmedic.ch.

передозировка

Основными симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, стоматит, кровотечение, лейкопения и / или тромбоцитопения. Подходящими контрмерами являются прекращение терапии или снижение дозы и, в зависимости от симптомов, переливания крови, лейкоцитов или тромбоцитов и антиинфекционная терапия.

Свойства / эффекты

Код ATC: L01BC02

Фтороурацил, фторированный пиримидин, ингибирует деление клеток, блокируя синтез ДНК (путем ингибирования тимидилатсинтетазы) и путем образования неправильно структурированной РНК (включение фторурацила). Явное ингибирующее влияние на рост ряда перевиваемых опухолей было продемонстрировано у животного. Клинически временные и в основном частичные ремиссии могут быть достигнуты при отдельных типах опухолей, которые могут сопровождаться субъективным облегчением и обезболиванием.

Фармакокинетика

распределение

Объем распределения составляет от 0,2 до 0,5 л / кг.

10% фторурацила связано с белками плазмы.

После внутривенной инъекции фторурацил распределяется в опухолях, слизистой оболочке кишечника, костном мозге и печени, а также в других тканях организма. Несмотря на ограниченную растворимость жира, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и распространяется в спинномозговую жидкость и ткани мозга.

Концентрации в опухолевой ткани и спинномозговой жидкости могут быть выше, чем в плазме.

метаболизм

Фторурацил в основном метаболизируется в печени до неактивных продуктов, включая диоксид углерода, мочевину и α-фтор-β-аланин (FBAL).

5-Фторурацил далее катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (DPD) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Фермент дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо до 5-фторуреидопропионовой кислоты (FUPA).

Наконец, β-уреидопропионаза FUPA расщепляется до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выделяется с мочой. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) ограничивает скорость. Отсутствие DPD может привести к повышенной токсичности 5-фторурацила (см. «Противопоказания» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) участвует в метаболизме, для которого известен генетический полиморфизм.

Метаболизм фторурацила замедляется у пациентов с недостаточностью дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).

устранение

60–90% радиоактивно меченного фторурацила выделяется в виде CO 2 . Менее 15% дозы из организма без изменений в моче. Период полувыведения фторурацила составляет 5–20 минут и зависит от дозы.

Кинетика особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования при почечной и печеночной недостаточности не проводились.

Доклинические данные

Фторурацил, как и большинство цитостатиков, обладает гематотоксическим, слизистым, тератогенным, иммунотоксическим и эмбриотоксическим действием на животных.

Исследования in vitro и in vivo описывают мутагенный потенциал фторурацила.

Другие уведомления

Несовместимость

Лекарственное средство можно смешивать только с лекарственными средствами, перечисленными в разделе «Инструкции по обращению».

Влияние диагностических методов

Методы обнаружения билирубина (иктерические индексы) и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут привести к увеличению или ложноположительным значениям.

Срок годности / специальные инструкции по хранению

Лекарственное средство следует использовать только до даты, обозначенной «EXP» на контейнере.

Фторурацил Тева следует хранить при 15–25 ° C и защищать от света (не хранить в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

После вскрытия флакона раствор следует использовать немедленно с микробиологической точки зрения. При необходимости открытый флакон можно хранить при температуре 15–25 ° C не более 24 часов.

Инфузионные растворы, смешанные с NaCl 0,9% или глюкозой 5% в концентрации 3 мг / мл, физически и химически стабильны в течение 2 дней при комнатной температуре (15–25 ° C); однако с микробиологической точки зрения и с учетом большой продолжительности введения их следует применять немедленно.

Инструкция по обращению

При температуре хранения ниже 15 ° C может происходить кристаллическое осаждение активного вещества.

Перед использованием растворов необходимо убедиться, что как неразбавленные, так и разбавленные растворы не содержат частиц. Флаконы с неразбавленными растворами, содержащими видимые частицы, можно осторожно подогреть до 60 ° С. Если частицы растворяются в течение короткого времени, раствор можно использовать после охлаждения до температуры тела. Разбавленные растворы, содержащие частицы, не должны использоваться и должны утилизироваться в соответствии с правилами.

Раствор для инфузий

Требуемое количество Фторурацила Тева смешивают с 250 мл NaCl 0,9% или глюкозы 5%.

Обработка цитостатика

При работе с Фторурацилом Тева, приготовлении инфузионного раствора и его утилизации следует руководствоваться указаниями по цитостатикам.

Фторурацил Тева вызывает раздражение: следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Номер одобрения

47160 (Swissmedic).

Владелец маркетинговой авторизации

Teva Pharma AG, Базель.