Гардасил суспензия для инъекций предварительно заполненный шприц 0.5 мл

состав

Активные ингредиенты:

Доза вакцины с 0,5 мл вакцинной суспензии содержит ок.

Вирус папилломы человека 1 типа 6, белок L1 2,3 : 20 мкг

Вирус папилломы человека 1 тип 11, белок L1 2,3 : 40 мкг

Вирус папилломы человека 1 тип 16, белок L1 2,3 : 40 мкг

Вирус папилломы человека 1 типа 18, белок L1 2,3 : 20 мкг

1 Вирус папилломы человека = ВПЧ

2 белка L1 в форме вирусоподобных частиц, полученных в клетках дрожжей ( Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (штамм 1895)) по технологии рекомбинантных ДНК

3 адсорбируется на аморфный адъювант сульфат гидроксифосфата алюминия

добавки:

Хлорид натрия, L-гистидин, полисорбат 80, борат натрия, алюминий в виде аморфного сульфата гидроксифосфата алюминия (0,225 мг Al), вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Предварительно заполненный шприц с 0,5 мл суспензии для инъекций (20 мкг ВПЧ 6, 18 и 40 мкг ВПЧ 11, 16 каждый).

Показания к применению / Применение

Гардасил является вакциной для профилактики следующих заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18:

• Рак шейки матки, предраковые поражения в области половых органов (шейки матки, вульвы и влагалища), анальный рак, предраковые изменения в области анального отдела и генитальные бородавки (остроконечная кондилома) у женщин и девочек в возрасте от 9 лет.
• Анальная карцинома, предраковые поражения в анальной области и генитальные бородавки (Condyloma acuminata) вследствие ВПЧ 6 и 11 у мужчин и мальчиков в возрасте от 9 до 26 лет.

Информацию об эффективности и иммунном ответе в различных исследуемых группах населения с учетом возраста и пола можно найти в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» и в разделе «Фармакодинамика».

Гардасил следует использовать в соответствии с официальными рекомендациями по вакцинации.

Дозировка / Применение

дозировка

Лица в возрасте от 9 до 13 лет:

Гардасил можно вводить в соответствии с режимом 2 доз: 2 однократные дозы по 0,5 мл каждая: 0 и 6 месяцев (см. Раздел «Свойства / эффекты, клиническая эффективность»).

Если вторая доза дается раньше, чем через 6 месяцев после первой дозы, всегда следует давать 3-ю дозу.

Гардасил также можно вводить в соответствии с 3-х дозовой схемой: 3 однократные дозы по 0,5 мл каждая: 0, 2, 6 месяцев.

Вторая доза должна быть дана не ранее, чем через месяц после первой дозы, а третья - не ранее, чем через три месяца после второй дозы. Все три дозы следует вводить в течение 12 месяцев.

Лица в возрасте от 14 лет и старше:

Гардасил следует назначать в соответствии с 3-х дозовой схемой: 3 разовые дозы по 0,5 мл каждая: 0, 2, 6 месяцев.

2-я доза должна быть дана не ранее, чем через 1 месяц после 1-й дозы, а 3-я доза должна быть дана не ранее, чем через 3 месяца после 2-й дозы. Все 3 дозы должны быть даны в течение одного года.

Гардасил следует использовать в соответствии с официальными рекомендациями по вакцинации.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность гардасила у детей до 9 лет не изучалась. Нет доступных исследований (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Для тех, кто уже получил одну или две дозы Гардасила, рекомендуется, чтобы схема с 3 дозами также была дополнена Гардасилом (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Требуется ли дополнительная доза в настоящее время неизвестно.

Тип приложения

Вакцина должна вводиться внутримышечно, предпочтительно в дельтовидную область плеча или в верхнюю переднелатеральную область бедра.

Гардасил не следует вводить внутрисосудисто. Поскольку данные для подкожного и внутрикожного введения отсутствуют, эти типы приложений не рекомендуются (см. Раздел «Инструкции по применению»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ.

Люди, которые развивают симптомы, наводящие на мысль о гиперчувствительности после введения одной дозы Гардасила, не должны получать другую дозу Гардасила.

Администрация Гардасил следует отложить, если человек, подлежащий вакцинации, страдает от острого, тяжелого, лихорадочного заболевания. Однако легкая инфекция, такая как верхние дыхательные пути, или легкое повышение температуры не является противопоказанием к вакцинации.

Предупреждения и меры предосторожности

Решение о вакцинации должно быть принято после рассмотрения возможного предыдущего воздействия ВПЧ и потенциальной выгоды от него.

Как и для всех инъекционных вакцин, соответствующие варианты лечения должны быть немедленно доступны в случае менее анафилактических реакций после введения вакцины.

Обмороки (обмороки), иногда связанные с падениями, могут возникать после или даже перед любой вакцинацией, особенно у подростков, как психогенный ответ на инъекцию иглы. Это может сопровождаться во время фазы восстановления различными неврологическими симптомами, такими как преходящее нарушение зрения, парестезия и тонико-клонические движения конечностей.

Синкопа, иногда связанная с падениями, чаще отмечалась у подростков после вакцинации гардасилом, чем после введения других вакцин этой возрастной группы (см. Раздел «Побочные эффекты»).

Поэтому люди должны лежать или сидеть во время вакцинации гардасилом и находиться под наблюдением в течение примерно 15 минут после вакцинации и оставаться в безопасном положении для предотвращения травм в результате обморока.

Как и во всех вакцинах, вакцинация гардасилом может не защищать всех вакцинированных людей. Гардасил защищает только от заболеваний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 и, в ограниченной степени, от заболеваний, вызванных определенными родственными типами ВПЧ (см. Раздел «Свойства / эффекты, фармакодинамика») . Таким образом, надлежащие меры для защиты от венерических заболеваний должны быть сохранены.

Гардасил следует применять только профилактически и не оказывает влияния на активные инфекции ВПЧ или уже существующие клинические заболевания.

Терапевтический эффект для Гардасил не был обнаружен. Поэтому вакцина не показана для лечения рака шейки матки, дисплазии шейки матки высокой степени, вульвы и вагинальных или генитальных бородавок. Вакцина также не предназначена для предотвращения прогрессирования других поражений, связанных с ВПЧ.

Гардасил не защищает от повреждений, вызванных вакцинным типом ВПЧ, если человек, который должен быть вакцинирован, инфицирован соответствующим типом ВПЧ во время вакцинации (см. Раздел «Фармакодинамика»).

При использовании Гардасил следует учитывать распространенность различных типов ВПЧ в разных географических районах.

Вакцина не заменяет рутинный скрининг на рак шейки матки. Поскольку ни одна вакцина не эффективна на 100%, а Гардасил не защищает от всех типов ВПЧ и не эффективен при существующих инфекциях ВПЧ, скрининг на рак шейки матки остается чрезвычайно важным и должен проводиться в соответствии с рекомендациями.

Эффективность против анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN 1/2/3), анального рака и персистирующих анальгетических инфекций изучалась только в подгруппе мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (популяция МСМ = мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами). В популяции МСМ существует более высокий риск заражения ВПЧ в анальной области по сравнению с общей популяцией. Ожидается, что абсолютная польза от вакцинации для профилактики анального рака в общей популяции будет отражена заболеваемостью среди женщин и гетеросексуальных мужчин.

Безопасность и иммуногенность вакцины изучались у детей в возрасте 7–12 лет с известной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в течение 1 месяца после третьей дозы (7 месяцев) (см. Раздел «Фармакодинамика»). ,

У людей с нарушенной иммунной функцией вследствие лечения сильнодействующими иммунодепрессантами, генетического дефекта или по другим причинам иммунный ответ на вакцину может не развиться.

Вакцину следует вводить с осторожностью лицам с тромбоцитопенией или другими нарушениями свертываемости крови, поскольку эти люди могут кровоточить после внутримышечного введения.

В настоящее время неизвестно, как долго защитный эффект будет длиться. Долгосрочная защитная эффективность была продемонстрирована в течение 4,5-летнего периода у женщин и 6 лет у мужчин после завершения схемы вакцинации с 3 дозами. В настоящее время проводятся дополнительные исследования для более длительного периода наблюдения (см. Раздел «Фармакодинамика») .

Нет данных о безопасности, иммуногенности или эффективности, которые подтверждают возможность замещения Gardasil другими вакцинами против ВПЧ.

взаимодействия

Все клинические испытания исключали субъектов, получавших иммуноглобулины или препараты крови в течение 6 месяцев до первой дозы.

Одновременное введение с другими вакцинами

Одновременное введение гардасила (но в разных местах инъекций для инъекционных вакцин) с рекомбинантной вакциной против гепатита В не влияло на иммунный ответ на типы ВПЧ. Частота серопротекции (доля вакцинированных лиц, достигших концентрации защитного антитела против HBs ≥10 мМЕ / мл) не изменялась (96,5% при совместном введении и 97,5% при использовании только одной вакцины против гепатита В). Средние геометрические уровни анти-HBs антител были ниже при совместном введении. Имеет ли это клиническое значение, неизвестно.

Совместное введение гардасила с вакцинами, отличными от рекомбинантных вакцин против гепатита В, не изучалось.

Подарок с гормональными контрацептивами

В клинических испытаниях 57,5% женщин, вакцинированных гардасилом, в возрасте от 16 до 26 лет и 31,2% в возрасте от 24 до 45 лет использовали гормональные контрацептивы в течение периода вакцинации. Использование гормональных контрацептивов, по-видимому, не влияет на иммунный ответ на Гардасил.

Беременность / Грудное вскармливание

беременность

Никаких конкретных исследований по введению вакцины беременным женщинам не проводилось. Если во время программы исследования после первой или второй дозы была беременность на исходном уровне, дальнейшие дозы вакцины не вводились до завершения беременности.

В рамках программы клинического развития у 3819 женщин (1894 в группе Гардасил и 1925 в группе плацебо) была по крайней мере одна беременность. Не было никаких существенных различий в типе аномалий или пропорции беременностей с нежелательным исходом между группами Gardasil и плацебо. Эти данные (более 1000 беременностей после вакцинации) не указывают на риск порока развития или токсичности для плода / новорожденного.

Исследования на животных не показывают прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную токсичность (см. Раздел «Доклинические данные»). У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов (см. Раздел «Доклинические данные»).

Данные по применению Гардасила при беременности не указывают на сигнал безопасности. Однако имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать применение Гардасила во время беременности. Следовательно, вакцинация или завершение курса первичной вакцинации, который уже начался, должны быть перенесены на точку зрения после беременности.

лактация

В клинических испытаниях кормящим матерям давали гардасил или плацебо. Частота нежелательных явлений у матери и ее ребенка была одинаковой в группах Гардасил и плацебо. Кроме того, иммуногенность вакцины у кормящих матерей была сопоставима с иммуногенностью вакцины у женщин, которые не кормили грудью во время вакцинации.

Поэтому гардасил можно давать во время кормления грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Не было проведено никаких исследований воздействия на способность управлять автомобилем и использовать машины.

Неблагоприятные эффекты

В 7 клинических испытаниях (6 из них плацебо-контролируемые) субъекты получали Гардасил или плацебо при регистрации и приблизительно через 2 и 6 месяцев. Только несколько субъектов (0,2%) прекратили участие в исследовании из-за побочных эффектов. Переносимость активно проверялась либо у всех участников исследования (6 исследований), либо в заранее установленной подгруппе (одно исследование) в течение 14 дней после каждой дозы Гардазила или плацебо и документировалась в дневниках. Таким образом, побочные эффекты были зарегистрированы у 10 088 субъектов в группе Гардасил (n = 6,995 женщин в возрасте от 9 до 45 лет, 3,093 мужчин в возрасте от 9 до 26 лет при регистрации) и у 7,995 субъектов в группе плацебо (5000 м). 692 женщины и 2 303 мужчины).

Наиболее распространенными побочными реакциями были реакции в месте инъекции (в течение 5 дней после вакцинации у 77,1% вакцинированных лиц) и головная боль (16,6% вакцинированных людей). Эти побочные эффекты обычно были слабыми или умеренными.

Следующее резюме включает связанные с вакциной нежелательные эффекты, наблюдаемые у субъектов, получающих гардасил с частотой, по меньшей мере, 1,0% и чаще, чем у получателей плацебо. Они перечислены по частотам, определенным следующим образом:

[Очень часто (≥1 / 10); общий (≥1 / 100, <1/10); иногда (≥1 / 1'000, <1/100); редко (≥1 / 10'000, <1/1000); очень редко (<1 / 10'000), включая единичные случаи]

Резюме также включает побочные реакции, о которых Гардасил сообщал о спонтанном появлении на рынке.

Эта информация основана на спонтанных сообщениях населения, размеры которого малоизвестны. Поэтому невозможно достоверно оценить частоту возникновения всех событий или установить причинно-следственную связь с вакциной. Поэтому частота этих побочных эффектов указывается как «единичные случаи».

Инфекции и заражения

Отдельные случаи: целлюлит в месте инъекции.

Заболевания крови и лимфатической системы

Отдельные случаи: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), лимфаденопатия.

Расстройства иммунной системы

Отдельные случаи: реакции гиперчувствительности, такие как анафилактические / анафилактоидные реакции, аутоиммунные заболевания. Постмаркетинговое исследование показало, что у привитых женщин частота заболеваемости несколько выше, чем у невакцинированных женщин при следующих аутоиммунных заболеваниях:

Коэффициент тиреоидита у Хашимото, уровень заболеваемости 1,29 (ДИ 95%, 1,08-1,56), коэффициент неврита зрительного нерва, показатель заболеваемости 1,45 (ДИ 95%, 1,00-2,91) (статистически значимого увеличения нет).

Заболевания нервной системы

Очень часто: головная боль (16,6%).

Отдельные случаи: острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM), синдром Гийена-Барре, головокружение, обмороки, иногда сопровождающиеся тонико-клоническими движениями. Показатели отчетности (число зарегистрированных случаев на миллион перемещенных доз вакцины) для обмороков выше в постмаркетинговом наблюдении за Гардасилом, чем для вакцины против гепатита В. В возрастной группе от 10 до 26 лет частота сообщений в 2 раза выше, в других возрастных группах - в 4 раза. При дополнительном рассмотрении сообщений без возраста частота сообщений об обмороке в Гардасиле как минимум в 15 раз выше, чем в случае гепатита В вакцины.

сосудистое заболевание

Отдельные случаи: тромбоз глубоких вен.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Общее: тошнота.

Отдельные случаи: рвота.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Отдельные случаи: генерализованная сыпь и кожные реакции, такие как мультиформная эритема, алопеция, дерматит (буллезный и везикулярный), узловатая эритема.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Общее: боль в конечности.

Отдельные случаи: артралгия, миалгия.

Общие расстройства и условия администрации сайта

Очень часто: В месте инъекции: эритема (21,4%), боль (79,9%), отек (22,9%).

Общий: лихорадка; в месте введения: гематома, зуд.

Нечасто: лихорадка ≥40 ° С

Отдельные случаи: усталость, озноб, усталость, недомогание.

Кроме того, исследователь считает, что следующие нежелательные эффекты в клинических исследованиях связаны с вакцинацией или плацебо с частотой ниже 1%:

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Очень редко: бронхоспазм.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Редкий: крапивница.

Девять случаев (0,06%) крапивницы были зарегистрированы в группе Гардасил и 20 случаев (0,15%) в группе, получавшей адъювантсодержащее плацебо.

В клинических исследованиях субъекты сообщали ( безопасная популяция ) обо всех возникающих изменениях здоровья в течение периода наблюдения. Из 15 706 получателей гардасила и 13 617 получателей плацебо было зарегистрировано 39 случаев неспецифического артрита / артропатии, из которых 24 были в группе гардасила и 15 были в группе плацебо.

передозировка

Сообщалось о случаях передозировки с Гардасилом. Профиль побочных реакций после передозировки, как правило, был сопоставим с таковым после рекомендуемой однократной дозы Гардасила.

Свойства / Действие

Код УВД: J07BM01

Фармакотерапевтическая группа: вирусная вакцина.

Механизм / фармакодинамических

Гардасил представляет собой адъювантную неинфекционную, рекомбинантную, четырехвалентную вакцину, полученную из высокоочищенных вирусоподобных частиц (VLPs) основного капсидного белка L1 HPV типов 6, 11, 16 и 18. VLPs не способны реплицировать или инфицировать клетки и, следовательно, не могут вызывать инфекцию. ВПЧ поражает только людей; Тем не менее, исследования на вирусе папилломы на животных аналогах предполагают, что эффективность вакцин L1 VLP опосредуется развитием гуморального иммунного ответа.

По оценкам, ВПЧ типов 16 и 18 отвечают примерно за:

• 70% рака шейки матки,
• 75-80% анальных карцином,
• 80% аденокарциномы in situ (AIS),
• От 45 до 70% высокой степени цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN 2/3),
• 25% цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (ЦИН 1),
• 70% ВПЧ-ассоциированных интраэпителиальных новообразований высокой степени вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3),
• 80% ВПЧ-ассоциированной интраэпителиальной анальной неоплазии высокой степени (AIN 2/3).

Остальные 20-30% случаев CIN 2/3, VIN 2/3 и VaIN 2/3 связаны с типами вакцин, отличных от ВПЧ.

На ВПЧ типов 6 и 11 приходится примерно 90% генитальных бородавок и 10% цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкого уровня (CIN 1). CIN 3 и AIS широко признаны в качестве непосредственных предшественников инвазивного рака шейки матки.

Термин «предшественники злокачественных поражений в области половых органов» в разделе «Показания / применение» относится к цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (CIN 2/3), интраэпителиальной неоплазии вульвы высокой степени (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища высокой степени влагалища (VaIN). 2/3).

Термин «предшественники злокачественных поражений в анальной области» в категории «показания / применения» относится к интраэпителиальной неоплазии высокой степени в анальной области (AIN 2/3).

Показания основаны на демонстрации эффективности гардасила у женщин в возрасте от 16 до 45 лет и мужчин в возрасте от 16 до 26 лет и на демонстрации иммуногенности гардасила у детей и подростков в возрасте от 9 до 15 лет.

Для вакцин против ВПЧ защитная минимальная концентрация антител еще не установлена. Важность клеточного иммунного ответа в качестве защиты от ВПЧ-заболевания не определена, и поэтому данные отсутствуют.

Клиническая эффективность

Эффективность у женщин от 16 до 26 лет

Эффективность гардасила оценивалась в 4 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях II фазы (исследования 005, 007) и III (исследования 013, 015) с участием 20'541 женщин в возрасте от 16 до 26 лет. Эти женщины не проверяли наличие уже существующей инфекции ВПЧ до регистрации или до вакцинации.

Первичные конечные точки для определения защитной эффективности включали ВПЧ 6, 11, 16 и 18 ассоциированных поражений вульвы и влагалища (генитальные бородавки, VIN, VaIN) и CIN любой степени тяжести и рака шейки матки (исследование 013, FUTURE I), HPV 16 и 18 ассоциированных CIN 2/3, AIS и рак шейки матки (исследование 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 и 18 ассоциированные персистирующие инфекции и заболевания (исследование 007) и HPV 16 ассоциированные персистирующие инфекции (исследование 005).

Данные об эффективности представлены на основе комбинированной оценки исследований. Эффективность против CIN 2/3 или AIS, ассоциированного с HPV 16/18, основана на данных исследований 005 (только для ассоциированных конечных точек HPV 16), 007, 013 и 015. Эффективность для всех других конечных точек основана на исследованиях 007, 013 и 015 Средний период наблюдения составил 4,0 года для исследования 005 и 3,0 года для исследований 007, 013 и 015. Соответственно, средний период наблюдения для комбинированного исследования (005, 007, 013 и 015) составил 3,6. года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты комбинированной оценки. Эффективность гардасила против ВПЧ-ассоциированной болезни была продемонстрирована для каждого из 4 типов вакцин против ВПЧ.

Интраэпителиальная неоплазия шейки матки CIN 2/3 (дисплазия средней и высокой степени тяжести) и аденокарцинома in situ (AIS) служили суррогатными маркерами рака шейки матки в клинических испытаниях.

Эффективность у женщин, которые были отрицательными для соответствующих типов вакцины против ВПЧ

Первичный анализ эффективности для типов вакцины против ВПЧ (6, 11, 16 и 18) был проведен для группы эффективности по протоколу (СИЗ) (т.е. субъектов, которые получили все 3 прививки в течение одного года после регистрации) не было серьезных нарушений протокола, которые были бы отрицательными для соответствующих типов ВПЧ до первой дозы вакцины до 1 месяца после 3-й дозы (определяемой как посещение до 7-го месяца). Эффективность рассчитывали, начиная с посещения 7-го месяца. В целом, 73% субъектов были отрицательными при включении в исследование (ПЦР-отрицательные и серонегативные) для всех 4 типов ВПЧ.

Эффективность для соответствующих конечных точек была исследована через 2 года после включения в исследование и в конце исследования (средний период наблюдения = 3,6 года) в группе по протоколу и представлена ​​в таблице 1.

В дополнительной оценке была исследована эффективность гардасила в отношении ВПЧ 16/18, связанных с CIN 3 и AIS.

Таблица 1: Эффективность гардасила против поражений шейки матки высокой степени тяжести в группе СИЗ

* Число субъектов, по крайней мере, с одним последующим наблюдением после 7 месяца.

** Согласно вирусологическим данным, первый случай CIN 3 у пациента с хронической инфекцией HPV типа 52, вероятно, связан с этим типом HPV. ВПЧ типа 16 был обнаружен только в одном из 11 образцов (месяц 32,5). ВПЧ 16 не был обнаружен в образце ткани, полученном с использованием LEEP (Loop Electro-Excision Процедура). Во втором случае CIN 3 у пациента с инфекцией ВПЧ типа 51 в 1-й день (выявлено в 2 из 9 образцов) ВПЧ 16 был обнаружен в 1 из 9 образцов из материала биопсии (в месяце 51) и ВПЧ типа 56 в 3 из 9 образцов ткани извлечены в 52 месяца с использованием LEEP.

*** Период наблюдения составлял до 4 лет для субъектов (медиана составляла 3,6 года).

Примечание: точечные оценки и доверительные интервалы были скорректированы для личного периода наблюдения.

В комбинированной оценке исследований в конце исследования

• Эффективность Гардасила против ВПЧ 6, 11, 16 и 18, соответственно, была связана с КИН 1 95,9% (95% ДИ: 91,4, 98,4).
• Эффективность Гардасила против ВПЧ 6, 11, 16 и 18, соответственно, была связана с КИН (1, 2, 3) или АИС 96,0% (95% ДИ: 92,3, 98,2).
• Эффективность Гардасила против ВПЧ 6, 11, 16 и 18 соответственно была связана с VIN 2/3 и VaIN 2/3 100% (95% ДИ: 67,2, 100) и 100% (95% ДИ: 55, 4, 100).
• Эффективность гардасила против ВПЧ 6, 11, 16 и 18 ассоциированных генитальных бородавок составила 99,0% (95% ДИ: 96,2, 99,9)

В исследовании 012 эффективность Гардасила против персистирующих инфекций согласно 6-месячному определению (положительные образцы при 2 или более последовательных визитах по крайней мере 6 месяцев ± 1 месяц) по ВПЧ-16 составила 98,7% (95% ДИ: 95,1, 99,8) или ВПЧ-18 100,0% (95% ДИ: 93,2, 100,0). Период наблюдения составил до 4 лет (в среднем 3,6 года). Эффективность против персистирующих инфекций, соответствующая 12-месячному определению по ВПЧ-16, составила 100,0% (95% ДИ: 93,9; 100,0) и по ВПЧ-18 100,0% (95% ДИ: 79 , 9, 100, 0).

В долгосрочном расширении исследования с протоколом 015 1984 года были обследованы женщины, которым на момент вакцинации было от 16 до 23 лет в базовом исследовании. В группе СИЗ ни одного случая ВПЧ-заболевания (высококвалифицированного ВПЧ типа 6/11/16/18, связанного с КИН) не наблюдалось в течение примерно 10 лет. По статистике, это исследование продемонстрировало постоянную защиту в течение примерно 8 лет.

Эффективность у женщин с признаками инфекции или заболевания из-за ВПЧ 6, 11, 16 или 18 в 1 день

Для женщин, которые были положительными по ПЦР на вакцинный тип ВПЧ в 1-й день, нет доказательств защиты от заболеваний соответствующими типами ВПЧ. Женщины, которые до вакцинации уже имели один или несколько типов вакцины против ВПЧ, были защищены от клинического заболевания оставшимися типами вакцины против ВПЧ.

Эффективность у женщин с и без ранее существовавшей инфекции или заболевания вследствие ВПЧ 6, 11, 16 и 18 соответственно.

Результаты модифицированной предметной группы [Intention-to-Treat (ITT)] женщин, которые получили по крайней мере одну дозу вакцины без учета соответствующего статуса ВПЧ в День 1, представлены в Таблице 2. Случаи заболевания были подсчитаны через один месяц после первой дозы. При включении в исследование распространенность ВПЧ-инфекций и заболеваний в этой группе приблизительно соответствовала распространенности среди всего женского населения.

Таблица 2: Эффективность гардасила против поражений шейки матки высокого класса в модифицированной группе «намерение лечить» (ITT) (все женщины независимо от статуса ВПЧ при регистрации)

* Число субъектов, по крайней мере, с одним последующим наблюдением через 30 дней после дня 1 (первая вакцинация).

** Эффективность в процентах была рассчитана на основе комбинированной оценки исследований. Эффективность против CIN 2/3 или AIS, ассоциированного с HPV 16/18, основана на данных исследований 005 (только для ассоциированных с HPV 16 конечных точек), 007, 013 и 015. Период наблюдения составлял до 4 лет для субъектов (медиана составляла 3 , 6 лет).

Примечание: точечные оценки и доверительные интервалы были скорректированы для личного периода наблюдения.

Эффективность против ВПЧ 6, 11, 16, 18 ассоциированного VIN 2/3 составляла 73,3% (95% ДИ: 40,3, 89,4) в комбинированной оценке исследования в конце исследования, по сравнению с ВПЧ 6, 11, 16, 18. ассоциированный VaIN 2/3 85,7% (95% ДИ: 37,6; 98,4) и генитальные бородавки, связанные с ВПЧ 6, 11, 16, 18, 80,3% (95% ДИ: 73,9, 85,3%) ).

В целом, у 12% субъектов в 1-й день был заметный Пап-тест, который предполагал подозрение на CIN. Эффективность была неослабно высокой у субъектов, у которых отмечался выраженный Пап-тест в 1-й день и которые были отрицательными для соответствующих типов вакцины против ВПЧ в то время. Субъекты, у которых был заметный тест Папаниколау в 1-й день и которые к этому времени уже были заражены соответствующими типами вакцины против ВПЧ, не обладали какой-либо эффективностью вакцины.

Снижение общего бремени болезней, связанных с ВПЧ, у женщин в возрасте от 16 до 26 лет

Влияние Гардасила на общий риск развития ВПЧ-ассоциированного заболевания шейки матки (вызванного любым типом ВПЧ) было изучено у 17 599 пациентов в двух исследованиях эффективности фазы III (013 и 015) с 30-го дня после первой дозы. У субъектов, которые были отрицательными в отношении 14 распространенных типов ВПЧ при включении в исследование и у которых был отрицательный Пап-тест в 1-й день, применение Гардасила в конце исследования снижало частоту CIN 2/3 или AIS, вызванную вакциной ВПЧ или другими. Вакцина ВПЧ увеличилась на 42,7% (95% ДИ: 23,7; 57,3) и частота генитальных бородавок на 82,8% (95% ДИ: 74,3; 88,8).

В модифицированной группе ITT польза от вакцины была связана с общей заболеваемостью CIN 2/3 или AIS (вызванной любым типом HPV) и генитальными бородавками со снижением на 18,4% (95% CI: 7,0; 28,4) или 62,5% (95% ДИ: 54,0; 69,5) значительно ниже, поскольку гардасил не оказывает влияния на течение инфекций или заболеваний, которые уже существуют в начале серии вакцинации.

Влияние оперативно-терапевтических мероприятий на шейку матки

Влияние гардасила на частоту хирургического вмешательства на шейке матки было исследовано у 18150 добровольцев из исследований 007, 013 и 015, независимо от причинного типа ВПЧ. В группе отрицательных по ВПЧ (отрицательных по 14 распространенным типам ВПЧ и отрицательным по Пап-тесту в 1-й день) после окончания исследования Гардасил уменьшил долю женщин, подвергающихся хирургическому вмешательству на шейке матки (Loop Electro-Excision Процедура или Простуда -Конизация ножа) должна была быть выполнена на 41,9% (95% ДИ: 27,7; 53,5). В группе ITT снижение составило 23,9% (95% ДИ: 15,2, 31,7).

Кросс-защитная эффективность

Эффективность Gardasil против CIN (любой степени тяжести) и CIN 2/3 или AIS, вызванных 10 не вакцинными типами HPV (а именно, HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 ), которые имеют структурное сходство с ВПЧ 16 или 18, основаны на комбинированных данных об эффективности фазы III (n = 17 599), при этом средний период наблюдения составил 3,7 года (в конце исследования). Эффективность против заболевания рассчитывали по конкретным группам невакцинных типов ВПЧ, ранее идентифицированных для анализа. Статистическая сила исследований не была рассчитана для расчета типоспецифической эффективности.

Первичный анализ был проведен в типоспецифичных группах населения, в которых исходные женщины были отрицательными в отношении типа ВПЧ, который был предметом соответствующего анализа эффективности; однако они могут быть положительными для других типов ВПЧ (96% от общей численности населения).

Первый анализ через 3 года не показал статистически значимых результатов для всех заранее определенных результатов. Результаты на конец исследования для комбинированной заболеваемости CIN 2/3 или AIS на этой панели показаны в Таблице 3 со средним периодом наблюдения 3,7 года. Для объединенных конечных точек была продемонстрирована статистически значимая эффективность против заболеваний типов ВПЧ с филогенетической зависимостью от ВПЧ 16 (особенно ВПЧ 31). Однако статистически значимой эффективности не было показано для типов ВПЧ с филогенетической зависимостью от ВПЧ 18 (включая ВПЧ 45). Из 10 не вакцинных типов ВПЧ, только ВПЧ 31 был статистически значимым.

Таблица 3: Результаты окончания исследования для CIN 2/3 или AIS (Тип-специфические отрицательные предметы ВПЧ) †

† Статистическая сила испытаний не была рассчитана для расчета специфической для каждого типа эффективности.

‡ Эффективность основана на снижении ассоциированной с ВПЧ 31 CIN 2/3 или AIS в группе Гардасил.

§ Эффективность основана на снижении ВПЧ 31, 33, 52 и 58, связанных с CIN 2/3 или AIS в группе Гардасил.

* Проверенные невакцинные ВПЧ типов 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59.

Эффективность у женщин от 24 до 45 лет

Эффективность гардасила у женщин в возрасте от 24 до 45 лет изучалась в плацебо-контролируемом рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III (исследование 019, БУДУЩЕЕ III). В этом исследовании приняли участие 3817 женщин, и вакцинация проводилась без предшествующего лечения. Обследование на ВПЧ-инфекцию.

Основными конечными точками эффективности были комбинированная частота возникновения ВПЧ-6, 11, 16 или 18 и комбинированная частота персистирующей инфекции, связанной с ВПЧ-типом 16 или 18 (эквивалентно 6-месячному определению), генитальные бородавки, вульва и вагинальный Поражения, КИН любой степени тяжести, АИС и рак шейки матки. Средний период наблюдения в этом исследовании составил 4,0 года.

Эффективность у женщин, которые были отрицательными для соответствующих типов вакцины против ВПЧ

Первичный анализ эффективности проводился в популяции по протоколу эффективности (СИЗ) (то есть все субъекты, которые получили все 3 дозы вакцины или плацебо в течение одного года после включения в исследование, делали это и не отклонялись значительно от протокола исследования. Первая доза вакцины или плацебо, и отрицательная для соответствующих типов ВПЧ до одного месяца после третьей дозы вакцины или плацебо (месяц 7). Подсчет случаев для определения эффективности начался после контрольного исследования на седьмом месяце. В целом, 67% субъектов были отрицательными по всем 4 типам вакцины против ВПЧ (ПЦР-отрицательная и серонегативная) при включении в исследование.

Эффективность гардасила в сочетании с частотой возникновения персистирующей инфекции, связанной с ВПЧ типа 6, 11, 16 или 18, генитальными бородавками, поражениями вульвы и влагалища, CIN любой степени тяжести, AIS и раком шейки матки составила 88,7% (95% CI: 78,1 ; 94,8).

Эффективность гардасила в общей частоте персистирующей инфекции, связанной с ВПЧ-типом 16 или 18, генитальных бородавок, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени тяжести, AIS и рака шейки матки составила 84,7% (95% CI: 67,5, 93,7%) ).

Это связующее исследование основано на результатах по эффективности женщин в возрасте от 16 до 26 лет и не было изначально предназначено для демонстрации эффективности вакцины для конечной точки CIN 2/3 +. Статистическая значимость не была достигнута для связанных с ВПЧ 6, 11, 16 и 18 конечных точек CIN 2/3, AIS и для рака шейки матки, но наблюдалось значительное численное снижение (83,3%, 95% ДИ: <0 0, 99,6).

При длительном расширении исследования с использованием протокола 019 были проведены наблюдения за женщинами в возрасте от 24 до 45 лет на исходной вакцинации. В популяции СИЗ, ни одного случая заболевания ВПЧ (ВПЧ 6/11/16/18-ассоциированного CIN любой степени тяжести и генитальных бородавок) не наблюдалось в течение 8,4 года (средний период наблюдения 7,2 года).

Таблица 4-1

Эффективность вакцинации против qHPV у женщин в возрасте от 24 до 45 лет против ВПЧ 6/11/16/18 ассоциированных CIN или генитальных бородавок

Кумулятивная заболеваемость, с 1-го по 6-й год (полный набор данных анализа)

N = количество субъектов в указанной группе, которые получили по меньшей мере 1 дозу вакцины против qHPV.

n = количество субъектов в указанной популяции анализа.

AIS = аденокарцинома in situ; KI = доверительный интервал; КИН = цервикальная интраэпителиальная неоплазия; ВПЧ = вирус папилломы человека; qHPV = четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (тип 6, 11, 16, 18).

Таблица 4-2

Эффективность вакцинации против qHPV у женщин в возрасте от 24 до 45 лет против ВПЧ 6/11/16/18 ассоциированных CIN или генитальных бородавок

Кумулятивная заболеваемость, с 1-го по 6-й год (население с СИЗ - эффективность по протоколу)

N = количество субъектов в указанной группе, которые получили по меньшей мере 1 дозу вакцины против qHPV.

n = количество субъектов в указанной популяции анализа.

AIS = аденокарцинома in situ; KI = доверительный интервал; КИН = цервикальная интраэпителиальная неоплазия; ВПЧ = вирус папилломы человека; Четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (тип 6, 11, 16, 18).

Эффективность у женщин с и без ранее существовавшей инфекции или заболевания, вызванного ВПЧ 6, 11, 16 или 18

Группа «Полный набор анализа» (также известная как популяция ITT) включала женщин, которые получили по крайней мере одну вакцину в первый день независимо от их статуса ВПЧ; подсчет случаев заболевания начался в день 1. Эта популяция примерно равна женской популяции на исходном уровне по распространенности ВПЧ-инфекции или заболевания.

Эффективность гардасила в сочетании с частотой возникновения персистирующей инфекции, связанной с ВПЧ типа 6, 11, 16 или 18, генитальными бородавками, поражениями вульвы и влагалища, CIN любой степени тяжести, AIS и раком шейки матки составила 47,2% (95% CI: 33,5 ; 58,2).

Эффективность гардасила в общей частоте персистирующей инфекции, связанной с ВПЧ типа 16 или 18, генитальных бородавок, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени тяжести, AIS и рака шейки матки составила 41,6% (95% CI: 24,3, 55,2%) ).

Это связующее исследование основано на результатах по эффективности женщин в возрасте от 16 до 26 лет и не было изначально предназначено для демонстрации эффективности вакцины для конечной точки CIN 2/3 +. Статистическая значимость не была достигнута для связанных с ВПЧ 6, 11, 16 и 18 конечных точек CIN 2/3, AIS и для рака шейки матки, но наблюдалось значительное численное снижение (22,4%, 95% ДИ: <0, 0, 58,3).

Эффективность у женщин (от 16 до 45 лет) с доказанной ранее существовавшей инфекцией вакциной типа ВПЧ (серопозитивной), которая больше не выявлялась в начале серии вакцинации (ПЦР-отрицательная)

В последующем анализе данных участников, по крайней мере, с одной вакциной, у которых была обнаружена предыдущая инфекция типа вакцина-ВПЧ (серопозитивная), но в начале серии вакцин больше не обнаруживалась (ПЦР-отрицательная), Эффективность Гардасила для профилактики заболеваний, вызванных рецидивом ВПЧ того же типа, у женщин в возрасте от 16 до 26 лет составила 100% (95% ДИ: 62,8; 100,0; 0 случаев в группе Гардасил, 12 случаев в Группа плацебо [n = 2'572 из резюме исследований с молодыми женщинами]) против ВПЧ 6, 11, 16 и 18-ассоциированных CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и генитальных бородавок. У женщин в возрасте от 16 до 45 лет эффективность составила 68,2% (95% ДИ: 17,9, 89,5, 6 случаев в группе Гардасил,

Эффективность у мужчин от 16 до 26 лет

Эффективность оценивали в отношении ВПЧ 6, 11, 16 или 18 ассоциированных наружных генитальных бородавок, интраэпителиальной неоплазии полового члена / промежности / перианальной области (PIN 1/2/3) и персистирующей инфекции.

Эффективность гардасила у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет изучалась в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы (исследование 020). В общей сложности 4055 мужчин приняли участие в этом исследовании; Регистрация в исследовании и вакцинация проводились без предварительного скрининга на ВПЧ-инфекцию, средний период наблюдения составил 2,9 года.

Эффективность против анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN 1/2/3), анального рака и персистирующих инфекций анального тракта была зарегистрирована в подгруппе из 598 мужчин (Gardasil = 299, плацебо = 299), которые сообщили о половых контактах с мужчинами (популяция МСМ). = мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами), учился в кабинете 020.

В популяции МСМ существует более высокий риск заражения ВПЧ в анальной области по сравнению с общей популяцией. Ожидается, что абсолютная польза от вакцинации для профилактики анального рака среди населения в целом очень мала.

Инфекция с ВИЧ была критерием исключения (см. Также раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Эффективность у мужчин, которые были отрицательными для соответствующих типов вакцины против ВПЧ

Первичные анализы эффективности были выполнены для типов вакцины против ВПЧ (ВПЧ 6, 11, 16, 18) в популяции эффективности по протоколу (СИЗ) (т.е. все субъекты получили все 3 прививки в течение одного года после включения в Исследование не имело серьезных нарушений протокола и было отрицательным для соответствующего типа (типов) ВПЧ до 1-й дозы и до одного месяца после 3-й дозы [7-й месяц]). Подсчет случаев для определения эффективности начался после контрольного исследования на седьмом месяце. В целом, 83% мужчин (87% гетеросексуальных субъектов и 61% населения МСМ) были отрицательными для всех 4 типов ВПЧ при включении в исследование (ПЦР-отрицательный и серонегативный).

Интраэпителиальные новообразования заднего прохода AIN 2/3 (дисплазия средней и высокой степени тяжести) использовались в клинических исследованиях в качестве суррогатных маркеров анального рака.

Данные об эффективности соответствующих конечных точек были проанализированы в конце исследования (средний период наблюдения = 2,4 года) в популяции СИЗ и представлены в таблице 5. Эффективность против PIN 1/2/3 не может быть доказана.

Таблица 5: Эффективность гардасила против внешних генитальных поражений в СИЗ * у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет

* Субъекты в популяции СИЗ получили все 3 прививки в течение одного года после включения в исследование, не имели серьезных нарушений протокола и были отрицательными для соответствующего типа ВПЧ до 1-й дозы до одного месяца после 3-й дозы (7-й месяц) / соответствующие типы ВПЧ.

В конце исследования анализ анальных поражений в популяции МСМ * (медиана наблюдения = 2,15 года) показал защиту от ВПЧ 6, 11, 16, 18, связанный с AIN 2/3 74,9% (95% ДИ: 8 , 8; 95,4, 3/194 против 13/208) и AIN 2/3, связанные с ВПЧ 16 или 18, 86,6% (95% ДИ: 0,0, 99,7, 1/194 против 8/208 случаев).

В настоящее время неизвестно, как долго сохраняется защитный эффект против анальных карцином. В долгосрочном расширении исследования с протоколом 020 до 918 субъектов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет из популяции СИЗ, вакцинированной в базовом исследовании с гардасилом, не было зарегистрировано ни одного случая ассоциированных с ВПЧ типа 6/11 генитальных бородавок на срок до 9,6 месяцев. , ВПЧ 6/11/16/18-ассоциированные поражения в области наружных половых органов или ВПЧ 6/11/16/18 высокого уровня AIN любой степени в популяции МСМ (средний период наблюдения 8,5 лет).

Гардасил

Эффективность у мужчин с и без ранее существовавшей инфекции или заболевания, вызванного ВПЧ 6, 11, 16 или 18

В группу «Полный анализ» вошли мужчины, получившие хотя бы одну вакцину, независимо от их статуса ВПЧ (в первый день); подсчет случаев заболевания начался в день 1. Эта популяция в начале исследования приблизительно равна общей численности мужчин с точки зрения распространенности ВПЧ-инфекции или заболевания.

Эффективность Gardasil против ВПЧ 6, 11, 16 или 18 связанных с внешними генитальными бородавками составила 68,1% в этой популяции (95% ДИ: 48,8; 79,3).

Эффективность гардасила против ВПЧ 6, 11, 16, 18, связанных с AIN 2/3 и ВПЧ 16 или 18, связанных с AIN 2/3 в анализе подгруппы МСМ составила 54,2% (95% ДИ: 18,0, 75,3%) 18/275 против 39/276) и 57,5% (95% ДИ: -1,8, 83,9, 8/275 против 19/276 случаев).

Снижение общего бремени болезней от болезни ВПЧ у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет

Влияние гардасила на общий риск поражений в области наружных половых органов было оценено после первой вакцинации у 2545 добровольцев, включенных в исследование эффективности фазы III (исследование 020). У мужчин с отрицательным результатом в отношении 14 распространенных типов ВПЧ введение гардасила снизило частоту внешних повреждений половых органов, вызванных вакцинными или не вакцинными типами ВПЧ, на 81,5% (95% ДИ : 58,0, 93,0). В популяции «Полный набор анализа» (FAS) польза от вакцины была ниже по сравнению с общей частотой EGL со снижением на 59,3% (95% ДИ: 40,0; 72,9), так как гардасил был связан с течением Начало серии вакцинации не влияет на уже существующие инфекции или заболевания.

Влияние на частоту биопсии и хирургических терапевтических мероприятий

Влияние гардасила на биопсию и частоту лечения ЭГЛ независимо от причинного типа ВПЧ было оценено у 2545 пациентов, включенных в исследование 020. В конце исследования, в популяции вакцинированных Гардасилом ВПЧ (отрицательно для 14 распространенных типов ВПЧ), доля мужчин, которым пришлось пройти биопсию, увеличилась на 54,2% (95% ДИ: 28, 3, 71,4) уменьшено; лечение уменьшилось на 47,7% (95%: 18,4; 67,1). В популяции FAS соответствующее снижение составило 45,7% (95% ДИ: 29,0, 58,7) и 38,1% (95% ДИ: 19,4, 52,6).

иммуногенность

Анализы для определения иммунного ответа

Иммуногенность Гардасила была оценена в 20'132 (Гардасил n = 10'723, плацебо n = 9'409) девушек и женщин от 9 до 26 лет, 5'417 (Гардасил n = 3'109, плацебо n = 2'308 ) Мальчики и мужчины в возрасте от 9 до 26 лет и 3819 женщин в возрасте от 24 до 45 лет (Гардасил n = 1911, плацебо n = 1908).

Иммуногенность каждой индивидуальной вакцины типа ВПЧ определяли с использованием типоспецифического конкурентного иммуноанализа на основе Luminex (cLIA) с типоспецифичными стандартами. Этот анализ измеряет антитела к одному нейтрализующему эпитопу для каждого типа ВПЧ.

Иммунный ответ на Гардасил через 1 месяц после 3-й дозы вакцины

В клинических исследованиях у женщин в возрасте от 16 до 26 лет частота сероконверсии составила 99,8% для анти-ВПЧ через 6 месяцев после 3-й дозы во всех исследованных возрастных группах Гардасил; 99,8% для анти-ВПЧ 11; 99,8% для анти-ВПЧ 16 и 99,5% для анти-ВПЧ 18. В клиническом исследовании у женщин в возрасте от 24 до 45 лет, через месяц после третьей дозы гардасила, 98,4% были серопозитивными в отношении анти-ВПЧ 6, 98,1% серопозитивных по анти-ВПЧ 11, 98,8% серопозитивных по анти-ВПЧ 16 и 97,4% серопозитивных по анти-ВПЧ 18. В клиническом исследовании у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет были 1 месяц после третья доза гардасила 98,9% субъектов серопозитивны в отношении анти-ВПЧ 6, 99,2% серопозитивны в отношении анти-ВПЧ 11, 98,9% серопозитивны в отношении анти-ВПЧ 16 и 97,4% серопозитивны в отношении анти-ВПЧ 18 Гардасил индуцирован через 1 месяц после 3-го

Как и ожидалось, измеренные титры антител были ниже у женщин в возрасте от 24 до 45 лет (протокол 019), чем у женщин в возрасте от 16 до 26 лет.

У субъектов с излеченной инфекцией ВПЧ (серопозитивной, ПЦР-отрицательной) концентрации анти-ВПЧ-антител в группе плацебо были значительно ниже, чем в группе вакцины. Кроме того, концентрации анти-ВПЧ-антител (GMT) у субъектов, получавших вакцину, оставались на уровне или выше предела обнаружения (отсечки) в течение длительного периода наблюдения исследований фазы III (см. Ниже о стойкости антител после вакцинации с гардасилом в клинических испытаниях).

Переносимость данных об эффективности гардасила от женщин к девочкам

В клиническом исследовании (исследование 016) иммуногенность гардасила сравнивали у девочек 10–15 лет с иммуногенностью у женщин 16–23 лет. В группе вакцин уровень сероконверсии через 1 месяц после 3-й дозы составлял от 99,1 до 100% для всех типов вакцин.

В таблице 6 сравниваются анти-HPV GMTs против 6, 11, 16 и 18 классов мальчиков и девочек от 9 до 15 лет через 1 месяц после 3-й дозы с показателями от 16 до 26 лет.

Таблица 6: Переносимость данных иммуногенности между девочками в возрасте от 9 до 15 лет и женщинами в возрасте от 16 до 26 лет (в соответствии с протоколом), на основе титров, определенных cLIA

GMT - средний геометрический титр в мМЕ / мл (мм = единицы милли-мерка)

Иммунные ответы против ВПЧ были не ниже у девочек 9–15 лет на 7-м месяце, чем у женщин 16–26 лет, которые продемонстрировали эффективность в исследованиях III фазы. Иммуногенность зависела от возраста: концентрации анти-ВПЧ-антител были значительно выше в 7-м месяце у детей младше 12 лет, чем у детей старше 12 лет.

Из-за сопоставимости иммуногенности можно предположить, что эффективность гардасила может передаваться девочкам от 9 до 15 лет.

При длительном расширении исследования с использованием протокола 018 было обследовано 369 девочек в возрасте 9–15 лет в базовом исследовании. В популяции СИЗ в течение более 10,6 лет не наблюдалось ни одного случая заболевания ВПЧ (связанный с ВПЧ тип 6/11/16/18 CIN любой степени тяжести и генитальных бородавок) (средний период наблюдения 8,3 года).

Таблица 7-1

Эффективность вакцинации против ВПЧ против ВПЧ 6/11/16/18 персистирующих инфекций длительностью ≥6 месяцев

(Популяция СИЗ - эффективность по протоколу)

Продолжительность инфекции ≥6 месяцев после последовательных посещений с интервалами в 6 месяцев (± 1 месяц).

N = количество субъектов в указанной группе, которые получили по меньшей мере 1 дозу вакцины против qHPV.

n = количество субъектов, делающих по крайней мере одно последующее посещение для оценки эффективности.

KI = доверительный интервал.

ВПЧ = вирус папилломы человека.

qHPV = четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (тип 6, 11, 16, 18).

Смотрите таблицу 7-2. Злокачественные серотипы и CIN и EGL были зарегистрированы в значительных количествах.

Таблица 7-2

Эффективность вакцинации против qHPV у женщин против постоянных инфекций, не связанных с типом HPV, CIN или EGL

(«Полный анализ»)

Переносимость данных об эффективности гардасила от мужчин к мальчикам

В трех клинических исследованиях (исследование 016, 018 и 020) иммуногенность гардасила сравнивали у мальчиков в возрасте 9–15 лет и мужчин в возрасте 16–26 лет. В группе вакцин уровень сероконверсии через 1 месяц после 3-й дозы составлял от 97,4 до 99,9% для всех типов вакцин.

В Таблице 8 сравниваются анти-HPV GMTs против типов 6, 11, 16 и 18 у мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет через 1 месяц после 3-й дозы и у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет.

Таблица 8: Результаты теста на иммуногенность у мальчиков в возрасте 9–15 лет и мужчин в возрасте 16–26 лет (в соответствии с протоколом), уровни антител, определенные cLIA

GMT - средний геометрический титр в мМЕ / мл (мм = единицы милли-мерка).

Иммунные ответы против ВПЧ не были ниже в 7-м месяце у мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет, чем у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, которые продемонстрировали клиническую эффективность в исследованиях III фазы. Иммуногенность зависела от возраста: концентрации антител против ВПЧ были значительно выше на 7-м месяце у более молодых субъектов.

Из сопоставимости иммуногенности можно сделать вывод, что эффективность гардасила переносится на мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.

В долгосрочном расширении исследования с использованием протокола 018 было проведено наблюдение за 326 мальчиками, которым было 9-15 лет в базовом исследовании. В популяции PPE ни одного случая заболевания ВПЧ (поражения, связанные с ВПЧ типа 6/11/16/18 во внешней области половых органов) не наблюдалось в течение более 10,6 лет (средний период наблюдения 7,3 года).

Таблица 9

Эффективность вакцинации против qHPV у мужчин против персистирующих инфекций, вызванных ВПЧ 6/11/16/18, или EGL

(Популяция СИЗ - эффективность по протоколу)

N = количество субъектов в указанной группе, которые получили по меньшей мере 1 дозу вакцины против qHPV.

n = количество субъектов, делающих по крайней мере одно последующее посещение для оценки эффективности.

KI = доверительный интервал.

EGL = внешние поражения половых органов.

ВПЧ = вирус папилломы человека.

PIN = пенис / промежность / перианальная интраэпителиальная неоплазия.

qHPV = четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (тип 6, 11, 16, 18).

Персистенция антител после вакцинации гардасилом

Подгруппа субъектов из исследований фазы III подверглась длительному мониторингу на предмет безопасности, иммуногенности и эффективности. Общий иммуноанализ IgG Luminex (IgG LIA) использовали для оценки персистенции антител в дополнение к cLIA. Во всех популяциях (женщины, 9-45 лет, мужчины, 9-26 лет) пиковые уровни GMT-6, анти-HPV 11, 16 и анти-HPV 18 GMT были обнаружены в cLIA через 7 месяцев. После этого время по Гринвичу снова упало до 24-48 месяцев и стабилизировалось в целом. Точная продолжительность иммунитета после серии из 3 доз не была уточнена и в настоящее время изучается. Значение серозащитных антител не определено.

В настоящее время нельзя сделать никаких заявлений о необходимости повторной вакцинации гардасилом.

В протоколе 018 иммуногенность гардасила изучалась у девочек и мальчиков в возрасте 9-15 лет. Через 30 месяцев группа плацебо получила Гардасил (более поздняя группа вакцины), и все вакцинированные субъекты продолжают наблюдение. Все имеющиеся данные в настоящее время охватывают возрастную группу от 9 до 18 лет на момент вакцинации. Что касается устойчивости антител к ВПЧ 6, 11 и 16, было продемонстрировано, что более чем у 90% субъектов подросткового возраста уровень антител превышал определенный предел серопозитивности через 72 месяца (то есть 6 лет). Что касается ВПЧ 18, у 25% субъектов в 45 месяце (то есть через 3,5 года после 1-й инъекции) больше не достигался определенный порог серопозитивности, как среди мальчиков и девочек, так и в группе поздних прививок. Концентрации антител к ВПЧ-18 значительно не снижались в ходе дальнейшего наблюдения до 72 месяца (стабильное течение). В настоящее время не может быть сделано никаких заявлений о необходимости использования дополнительной вакцины с гардасилом.

У женщин в возрасте от 16 до 26 лет самый продолжительный период наблюдения был отмечен в протоколе 007, где пиковые уровни GMT против 6 HPV, 11 против HPV 16 и против HPV 18 наблюдались в 7 месяце. GMT уменьшались до 24 месяца и стабилизировались по крайней мере до 60 месяца. Точная продолжительность иммунитета после серии из 3 доз не выяснена.

В исследовании III фазы у женщин в возрасте от 16 до 26 лет, после среднего периода наблюдения 4,0 года, 90%, 95%, 98% и 60% субъектов, получавших гардасил в группе иммуногенности согласно протоколу, находились в cLIA, соответственно анти-ВПЧ-6, анти-ВПЧ-11, анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 серопозитивные.

В исследовании фазы III у женщин в возрасте от 24 до 45 лет, после среднего периода наблюдения 4,0 года, 91,5%, 92,0%, 97,4% и 47,9% субъектов, соответственно, были гардасилом Иммуногенность популяции согласно протоколу, в каждом cLIA анти-HPV-6, анти-HPV-11, анти-HPV-16 и анти-HPV-18 серопозитивны.

В исследовании III фазы у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, после среднего периода наблюдения 2,9 года, Гардасил был соответственно у 88,9%, 94,0%, 97,9% и 57,1% пациентов. Иммуногенность популяции согласно протоколу, в каждом cLIA анти-HPV-6, анти-HPV-11, анти-HPV-16 и анти-HPV-18 серопозитивны.

В этих долгосрочных последующих исследованиях девочки в возрасте от 9 до 18 лет, женщины от 16 до 45 лет и мужчины от 16 до 26 лет были серонегативными в отношении анти-ВПЧ 6 при КЛИА. анти-ВПЧ 11, анти-ВПЧ 16 и анти-ВПЧ 18 все еще были защищены от клинического заболевания.

Доказательство анамнестического иммунного ответа (иммунологическая память)

Анамнестический иммунный ответ был продемонстрирован у вакцинированных лиц, которые были серопозитивными для соответствующих типов ВПЧ до вакцинации. Кроме того, в подгруппе вакцинированных лиц, получавших еще одну дозу Гардасила через 5 лет после первой дозы серии вакцин, развился быстрый и глубокий анамнестический иммунный ответ, который был значительно выше GMT ​​против ВПЧ через 1 месяц после 3-го дня. Дозы были измерены.

ВИЧ-инфицированные

Академическое исследование по безопасности и иммуногенности Гардасила было проведено у 126 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 7-12 лет до 1 месяца после 3-й дозы (7 месяцев) (96 детей получали Гардасил). Более 96% субъектов сероконвертировали по всем четырем антигенам. У 3 из 30 детей с CD-4 надиром <15% сероконверсии с ВПЧ-18 не происходило. GMT были немного ниже, чем у ВИЧ-инфицированных людей той же возрастной группы в других исследованиях. Клиническое значение меньшего ответа неизвестно. Профиль безопасности был аналогичен профилю неинфицированных людей в других исследованиях. Вакцина не затрагивала CD4% или РНК ВИЧ в плазме.

Иммунный ответ на Гардасил при использовании режима с 2 дозами у лиц в возрасте от 9 до 13 (или 14 лет)

Клиническое исследование показало, что у девочек, получавших 2 дозы гардасила в течение 6 месяцев, ответы антител 4-х типов ВПЧ были не меньше («не хуже»), чем ответы антител у девочек через 1 месяц после последней дозы. 3 дозы гардасила вводились в течение 6 месяцев.

На 7-м месяце в популяции («на протокол») среди девочек в возрасте от 9 до 13 лет (n = 241), получавших 2 дозы гардасила (0 и 6 месяцев), иммунные ответы были не меньше и численно выше, в качестве иммунного ответа у женщин в возрасте от 16 до 26 лет (n = 246), которые получали 3 дозы гардасила (0, 2, 6 месяца).

После 36 месяцев наблюдения GMTs для всех 4 типов HPV у девочек, которые получили 2 дозы (n = 84), были не ниже («не ниже»), чем GMTs у женщин, которые получили 3 дозы (n = 86).

В том же исследовании иммунный ответ был численно ниже у девочек в возрасте 9-13 лет после 2-х дозного режима, чем в 3-х дозном режиме (n = 248 на 7-м месяце, n = 82 на 36-м месяце). Клиническое значение этого наблюдения неизвестна.

Длительность защиты 2-х дозовой схемы с гардасилом не установлена.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования не требуются для вакцин.

Доклинические данные

Исследования токсичности однократных и многократных доз и исследования местной переносимости не выявили особой опасности для человека.

Гардасил индуцировал специфический ответ антител на ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 у беременных крыс ( поколение F 0 ) после введения одной или нескольких внутримышечных инъекций. Антитела ко всем четырем типам ВПЧ были обнаружены во время беременности и, возможно, в период лактации. передать детенышей. Не было данных о влиянии вакцин на развитие, репродуктивную способность или фертильность потомства в поколении F 1 .

Введение полной дозы человеческого Gardasil (120 мкг общего белка) крысам-самцам не влияло на фертильность, такую ​​как фертильность, количество сперматозоидов и подвижность сперматозоидов. Не было никаких связанных с вакциной макроскопических или гистологических изменений яичек и никакого влияния на вес яичка.

Другие заметки

несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, это лекарство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Специальные инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2–8 ° C).

Храните предварительно заполненный шприц в коробке для защиты от света.

Не замерзай.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат следует применять только до даты, указанной на упаковке с пометкой «EXP».

Инструкция по применению

Вакцина готова к использованию; не требуется разведение или восстановление. Рекомендуемая доза вакцины должна быть дана полностью.

Хорошо встряхните перед использованием. Тщательное встряхивание непосредственно перед использованием необходимо для сохранения гомогенности суспензии вакцины. После тщательного встряхивания Гардасил представляет собой белую мутную жидкость.

Парентеральные препараты должны быть визуально проверены на предмет твердых частиц и обесцвечивания перед использованием. Продукт следует выбросить, если видны частицы или обесцвечивание.

Использование предварительно заполненного шприца

Пожалуйста, используйте одну из прилагаемых игл для инъекций. На шприце находятся две отслаивающиеся этикетки с указанием названия партии, срока годности и названия продукта.

Крепко удерживайте корпус шприца, прикрепите иглу Люэра и поворачивайте ее по часовой стрелке до тех пор, пока она надежно не окажется на шприце.

удаление

Неиспользованную вакцину или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

регистрационный номер

57735 (Swissmedic).

держатель разрешения

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Люцерн.

производитель

Merck Sharp & Dohme Corp., Sumneytown Pike, PO Box 4, Уэст-Пойнт, Пенсильвания (США)