Иксгева 120 мг / 1,7 мл раствор для инъекций 1 фл 1,7 мл

Состав

Активные ингредиенты

Деносумаб, произведенный из генетически модифицированных клеток СНО (СНО: яичник китайского хомячка).

Вспомогательные материалы

Ацетат натрия, сорбитол (E420; 78 мг / флакон), полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Раствор для инъекций.

Прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор для подкожного введения.

Каждый флакон содержит 120 мг деносумаба в 1,7 мл раствора (70 мг / мл).

Показания / возможные применения

Для лечения пациентов с метастазами в кости из солидных опухолей в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией.

Для лечения взрослых и подростков с полным созреванием скелета с гигантоклеточными опухолями кости, которые либо неоперабельны, либо резекция которых может привести к высокой заболеваемости.

Дозировка / применение

Иксгевы следует вводить под наблюдением врача.

Чтобы гарантировать отслеживаемость биотехнологических препаратов, рекомендуется задокументировать торговое наименование и номер партии для каждой обработки.

Обычная дозировка

Рекомендуемая доза Иксгевы для лечения пациентов с метастазами в кости из солидных опухолей составляет 120 мг, вводимая в виде однократной подкожной инъекции в бедро, живот или плечо один раз в 4 недели.

Рекомендуемая доза Иксгевы для лечения гигантоклеточных опухолей костей составляет 120 мг, вводимая в виде однократной подкожной инъекции в бедро, живот или плечо один раз каждые 4 недели с дополнительной нагрузочной дозой 120 мг на 8 и 15 дни лечения. в первый месяц терапии.

Все пациенты также должны получать не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D перорально в день (за исключением случая гиперкальциемии, см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Особые инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется, а мониторинг функции почек не требуется. Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) или пациенты на диализе подвергаются большему риску развития гипокальциемии. У таких пациентов следует особенно внимательно следить за уровнем кальция (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Пожилые пациенты

У пожилых людей коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки

Иксгева не рекомендуется для детей (младше 18 лет) с метастазами в кости из солидных опухолей.

Для лечения гигантоклеточных опухолей костей у подростков зрелого скелета: та же доза, что и для взрослых.

Тип применения

Инструкции по использованию, обращению и утилизации можно найти в разделе «Другая информация».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или одному из вспомогательных веществ (см. «Состав»).

Предупреждения и меры предосторожности

Иксгева содержит тот же активный ингредиент, что и Prolia (деносумаб), который используется при остеопорозе. Пациентов, получающих Иксгеву, не следует лечить одновременно Пролией.

Добавки витаминов и гипокальциемия

Перед началом лечения Иксгевой необходимо определить уровни кальция и скорректировать ранее существовавшую гипокальциемию. Добавки кальция и витамина D необходимы всем пациентам, за исключением гиперкальциемии.

Гипокальциемия может возникнуть в любой момент во время терапии Иксгевой. Уровни кальция следует контролировать до начальной дозы Иксгевы, в течение 2 недель после начальной дозы и при появлении подозрительных симптомов гипокальциемии. Дополнительный мониторинг уровня кальция следует рассмотреть у пациентов с факторами риска гипокальциемии или, если на это указывает клиническое состояние пациента. Пациентов следует попросить сообщить о симптомах, указывающих на гипокальциемию. В клинических испытаниях симптомы гипокальциемии включали парестезию или жесткость мышц, подергивания, спазмы и мышечные судороги. Если гипокальциемия возникает во время лечения Иксгевой,

Сообщалось о серьезных симптоматических гипокальциемии, включая случаи со смертельным исходом, после получения разрешения на продажу (см. «Побочные эффекты»). Большинство случаев произошло в первые несколько недель после начала терапии, но они могут возникнуть и позже. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому).

В случае рецидивирующей или клинически значимой гипокальциемии следует сопоставить пользу продолжения терапии с риском лечения.

Почечная дисфункция

Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) или пациенты на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и связанного с ней повышения уровня паратиреоидного гормона увеличивается с тяжестью дисфункции почек. У таких пациентов особенно важен регулярный мониторинг уровня кальция.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти был обычным явлением у пациентов, получавших Иксгеву. ONJ (остеонекроз челюсти) наблюдался у 1,8% пациентов после среднего общего воздействия в течение 12 месяцев. Частота возникновения остеонекроза челюсти увеличивалась с увеличением продолжительности воздействия. Общая частота подтвержденного остеонекроза челюсти составила 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,7 в течение второго года и 4,6 в последующий период. Среднее время до остеонекроза челюсти составило 20,6 месяца.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со стадией заболевания, для которой Иксгева не показана, и при длительном лечении до 7 лет, частота подтвержденного остеонекроза составила 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 - во второй год и позже. 7,1 в год.

В открытом клиническом исследовании II фазы у пациентов с гигантоклеточными опухолями кости остеонекроз челюсти (ONJ) ​​был подтвержден у 6,8% пациентов (среднее количество доз 34; диапазон 4–116). В конце исследования среднее время в исследовании, включая этап наблюдения за безопасностью, составляло 60,9 месяца (диапазон: 0–112,6). Общая частота подтвержденных ОНЧ на пациенто-год составила 1,5 на 100 пациенто-лет (0,2 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 1,5 на втором году, 1,8 на третьем году, 2,1 на четвертом году, 1,4 на пятом году и 2,2 после). Среднее время до ONJ составило 41 месяц (диапазон от 11 до 96).

К известным факторам риска остеонекроза челюсти относятся инвазивные стоматологические вмешательства (например, удаление зубов, имплантация зубов, вмешательство в полости рта), плохая гигиена полости рта или уже существующие стоматологические заболевания, инфекции, пожилой возраст, курение, предыдущее лечение бисфосфонатами или сопутствующая терапия (например, химиотерапия, кортикостероиды, ангиогенез). ). У пациентов с факторами риска остеонекроза челюсти перед началом терапии Иксгевой следует провести индивидуальный анализ риска и пользы.

Перед началом лечения Иксгевой рекомендуется осмотр полости рта лечащим врачом и стоматологический осмотр с соответствующими профилактическими мерами. Иксгева-терапию не следует начинать у пациентов с уже имеющимися стоматологическими или челюстно-лицевыми нарушениями, требующими хирургического вмешательства, или у пациентов, которые еще не восстановились после хирургического вмешательства.

Всех пациентов следует поощрять поддерживать хорошую гигиену полости рта во время лечения Иксгевой, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах в полости рта, таких как расшатывание зубов, боль или отек.

Во время лечения пациенты должны по возможности избегать инвазивных стоматологических вмешательств. У пациентов, у которых на фоне лечения Иксгевой развивается остеонекроз верхней челюсти, стоматологическая операция может ухудшить их состояние. План лечения любого пациента, у которого развивается остеонекроз, должен определяться в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и стоматологом или хирургом, имеющим опыт лечения остеонекроза. Следует рассмотреть возможность временного прерывания лечения до тех пор, пока состояние не улучшится и, по возможности, не будут устранены способствующие факторы риска.

Множественные переломы позвонков после прекращения лечения

После прекращения лечения Иксгевой могут возникнуть множественные переломы позвонков, не связанные с метастазами в кости, особенно у пациентов с такими факторами риска, как остеопороз или предыдущие переломы.

Желаемые эффекты Иксгевы на ремоделирование кости обратимы. После прекращения лечения маркеры обновления костной ткани могут повыситься, а минеральная плотность кости (МПК) может снизиться, даже ниже исходного уровня (см. «Свойства / эффекты», Фармакодинамика). Перед началом лечения Иксгевой и перед его прекращением следует провести индивидуальную оценку риска / пользы на фоне этих рисков.

Пациентам следует рекомендовать не прекращать терапию Иксгевой без консультации с врачом.

Кожные инфекции

В ходе клинических исследований наблюдались кожные инфекции (в основном бактериальное воспаление подкожной клетчатки), приводящие к госпитализации. Пациентам следует дать указание немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении бактериального воспаления подкожной клетчатки.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных переломах бедренной кости при применении Иксгевы. Атипичные переломы бедренной кости могут возникать после минимальной травмы или отсутствия травмы подвертельной и диафизарной областей бедренной кости и могут быть двусторонними. Эти события характеризуются особыми рентгенологическими данными. Также сообщалось об атипичных переломах бедренной кости у пациентов с некоторыми сопутствующими заболеваниями (например, дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при использовании определенных фармацевтических агентов (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти события также произошли без антирезорбтивной терапии. Во время лечения Иксгевой пациентам следует рекомендовать сообщать о любой новой или необычной боли в бедре, бедре или паху. Пациентов с этими симптомами следует обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости; контралатеральное бедро также должно быть исследовано.

Гиперкальциемия после лечения у пациентов с гигантоклеточными опухолями кости и у пациентов с неполным ростом скелета

Сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии, требующей госпитализации, и об остром поражении почек от недель до месяцев после лечения у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, получавших Иксгеву, и у пациентов, которые еще не завершили рост скелета. По завершении лечения пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов гиперкальциемии; При наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность периодического мониторинга уровня кальция в сыворотке крови, а также необходимо пересмотреть необходимые пациенту добавки кальция и витамина D (см. «Побочные эффекты»).

Предупреждения относительно вспомогательных материалов

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует использовать Иксгеву.

Взаимодействия

Исследования взаимодействия не проводились.

Фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не были изменены сопутствующей химиотерапией и / или гормональной терапией в клинических испытаниях или предыдущим внутривенным введением бисфосфонатов.

Беременность / период лактации

Беременность

Данных о применении деносумаба беременными недостаточно. Репродуктивная токсичность была показана в исследовании на обезьянах (cynomolgus), которые получали дозы деносумаба на протяжении всей беременности, что привело к воздействию AUC в 12 раз выше, чем доза для человека (см. «Доклинические данные»).

Иксгеву не следует использовать во время беременности, если нет явной необходимости. Женщинам следует рекомендовать не беременеть во время лечения Иксгевой и в течение как минимум 5 месяцев после этого.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли деносумаб с грудным молоком. Исследования на мышах с нокаутом предполагают, что недостаток лиганда RANK может нарушить созревание молочных желез во время беременности и, следовательно, производство молока в послеродовом периоде (см. «Доклинические данные»). Использование Иксгевы не рекомендуется во время кормления грудью.

Фертильность

Данных о влиянии деносумаба на фертильность человека нет. Исследования на животных не показывают прямого или косвенного вредного воздействия на фертильность (см. «Доклинические данные»).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Никаких исследований влияния Иксгевы на способность управлять автомобилем и машинами не проводилось.

Побочные эффекты

Безопасность деносумаба изучалась:

• В клинических испытаниях 5931 пациент с запущенным злокачественным заболеванием, распространяющимся на кости.
• 304 пациента с гигантоклеточной опухолью кости в клинических исследованиях с одной рукой для оценки эффективности и безопасности Иксгевы (два клинических исследования фазы II).

Классификация побочных эффектов: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100), редко (≥1 / 10,000). до <1/1'000) и очень редко (<1/10'000) после выхода на рынок: нет информации.

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто: бактериальная инфекция подкожной клетчатки.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: Новое первичное злокачественное новообразование (см. «Описание выбранных побочных эффектов»).

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности.

Постмаркетинговая: гиперчувствительность, включая анафилактические реакции.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: гипокальциемия, гипофосфатемия.

Нечасто: гиперкальциемия после лечения у пациентов с гигантоклеточными опухолями кости.

Редко: гиперкальциемия после лечения у пациентов с неполным ростом скелета.

Постмаркетинговая: тяжелая симптоматическая гипокальциемия, включая летальные случаи.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Очень часто: одышка (20,0%).

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: диарея (20,1%).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: повышенное потоотделение, алопеция.

Нечасто: высыпание, вызванное лекарствами от лихеноидов (например, реакции, похожие на красный плоский лишай).

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Очень часто: скелетно-мышечная боль (61,0%), включая тяжелые случаи.

Часто: остеонекроз челюсти.

Нечасто: атипичный перелом бедренной кости.

Редко: множественные переломы позвонков после прекращения лечения.

Описание выбранных побочных эффектов

Атипичные переломы бедренной кости

Иногда в программе клинических исследований у пациентов, получавших Иксгеву, сообщалось об атипичных переломах бедренной кости, причем риск возрастал с увеличением продолжительности лечения. События произошли во время лечения и до 9 месяцев после его прекращения (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Новое первичное злокачественное новообразование

В фазах первичного двойного слепого лечения четырех активно контролируемых клинических испытаний фазы III у пациентов с распространенным раком и поражением костей новые первичные злокачественные новообразования были зарегистрированы у 54/3691 (1,5%) пациентов, получавших Иксгеву (медиана воздействия 13,8 месяцев; Диапазон: 1,0-51,7) и у 33/3688 (0,9%) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана воздействия 12,9 месяцев; диапазон: 1,0-50,8).

Кумулятивная заболеваемость через год составила 1,1% для деносумаба и 0,6% для золедроновой кислоты.

Не было очевидной картины, связанной с лечением, для отдельных онкологических заболеваний или групп.

Педиатрическое население

В постмаркетинговых условиях сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии после лечения у педиатрических пациентов, у которых рост скелета не был завершен и которые получали Иксгеву по поводу гигантоклеточных опухолей кости или по неутвержденным показаниям (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после утверждения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch .

Передозировка

В клинических исследованиях нет опыта передозировки. Иксгева вводилась в клинических испытаниях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг еженедельно в течение 3 недель.

Свойства / эффекты

Код УВД

M05BX04

Механизм действия

RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов, которые являются единственным типом клеток, ответственным за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является решающим медиатором разрушения кости при метастатическом поражении костей. Деносумаб - человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое связывает RANKL с высоким сродством и специфичностью и ингибирует его взаимодействие с RANK. В результате количество и активность остеокластов уменьшаются, что снижает резорбцию костей и разрушение костей, связанное с раком.

В доклинических моделях ингибирование RANKL также приводит к меньшему количеству повреждений костей и замедленному образованию костных метастазов de novo . Подавление RANKL также снижает рост опухолей скелета в сочетании с цитостатиками (аддитивный эффект). В других доклинических моделях ингибирование RANKL вызывает снижение индуцированной гормонами пролиферации эпителия молочной железы.

Фармакодинамика

У пациентов с раком груди и метастазами в кости быстрое снижение маркеров степени резорбции кости (uNTx / креатинин , Сыворотка CTx). Подавление метаболизма костной ткани было обратимым. В когорте, получавшей 120 мг каждые 4 недели (Q4W), средние значения uNTx / креатинина (Q1, Q3) отклонялись на 23,5% (-71,5%, 153%) от начального значения через 36 недель после последней дозы Иксгевы; 34% из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно без лечения.

У пациентов с метастазами в кости из солидных опухолей, которые предварительно лечились бисфосфонатами, снижение uNTx / креатинина почти на 80% было достигнуто с помощью деносумаба 180 мг каждые 4 или 12 недель после 3 и 6 месяцев лечения.

Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются RANKL-экспрессирующими стромальными клетками и RANK-экспрессирующими гигантскими остеокластическими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости деносумаб связывается с RANKL, что приводит к значительному уменьшению или устранению гигантских остеокластических клеток. В результате подавляется остеолиз, и пролиферативная строма опухоли заменяется новой непролиферативной дифференцированной плотной костной тканью.

Иммуногенность

Никаких нейтрализующих антител к Иксгеве не было обнаружено в клинических испытаниях у пациентов с распространенным раком или гигантоклеточными опухолями кости. В чувствительном иммунологическом анализе <1% пациентов, получавших деносумаб в течение 3 лет, дали положительный результат на связывающие ненейтрализующие антитела. Никаких изменений фармакокинетики, токсичности или клинического ответа не наблюдалось.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность у пациентов с метастазами в кости из солидных опухолей

Эффективность и безопасность Иксгевы оценивалась в трех рандомизированных, двойных слепых, активно-контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших бисфосфонаты, с запущенными злокачественными новообразованиями, распространяющимися на кости. В исследованиях сравнивали Иксгеву 120 мг, вводимого подкожно каждые 4 недели, и 4 мг золедроновой кислоты (с поправкой на дозу для снижения функции почек), вводимых внутривенно каждые 4 недели. Первичные и вторичные конечные точки оценивали возникновение одного или нескольких событий, связанных со скелетом (SRE ), которые определялись следующим образом: патологический перелом, облучение кости, костная хирургия или компрессия спинного мозга.

Во всех исследованиях деносумаб снижал риск одного или нескольких SRE (первого и последующих).

В исследовании 1 (2046 пациентов с раком груди и метастазами в кости) деносумаб значительно снижал риск SRE на 18% по сравнению с золедроновой кислотой (отношение рисков и 95% доверительный интервал: 0,82 [0,71, 0,95]; p <0,0001 для не меньшей эффективности и p = 0,0101 для превосходства). Среднее время до первого SRE составляло 26,4 месяца для золедроновой кислоты и не было достигнуто в группе деносумаба.

В анализе множественных событий деносумаб также значительно снизил риск первого и последующих SRE по сравнению с золедроновой кислотой на 23% (соотношение частот и 95% ДИ: 0,77 [0,66, 0,89]; p = 0,0012 для превосходства).

Деносумаб также снизил риск первого облучения кости на 26% (отношение рисков и 95% ДИ: 0,74 [0,59, 0,94]; p = 0,0121 для превосходства).

Средняя годовая частота событий на одного пациента (уровень заболеваемости, связанной со скелетом) составляла 0,45 в год в группе деносумаба и 0,58 в год в группе золедроновой кислоты.

В исследовании 2 (1776 пациентов с солидными опухолями (исключая рак груди и простаты) и метастазами в кости (89,9%) или множественной миеломой (10,1%)) деносумаб снижал риск первого SRE по сравнению с золедроновой кислотой на 16% (отношение рисков и 95%). % ДИ: 0,84 [0,71, 0,98]); (p = 0,0007 для неполноценности); статистическая значимость превосходства отсутствовала.

Среднее время до первого SRE составило 16,3 месяца в группе золедроновой кислоты и 20,6 месяца в группе деносумаба.

В анализе множественных событий, изучающем риск первого и последующих SRE, соотношение частот (95% ДИ) для деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой составило 0,90 (0,77, 1,04), p = 0,1447.

Деносумаб также снизил риск времени до первого облучения кости на 22% (отношение рисков и 95% ДИ: 0,78 [0,63, 0,97]; p = 0,0256).

Среднегодовая частота событий на одного пациента (заболеваемость, связанная со скелетом) составила 0,86 в год в группе деносумаба и 1,04 в год в группе золедроновой кислоты.

В исследовании 3 (1901 пациент с раком простаты и метастазами в кости) деносумаб значительно снижал риск SRE на 18% по сравнению с золедроновой кислотой (отношение рисков и 95% ДИ: 0,82 [0,71, 0,95]; p = 0,0002 для не меньшей эффективности и p = 0,0085 для превосходства). Среднее время до первого SRE составило 17,1 месяца в группе золедроновой кислоты и 20,7 месяца в группе деносумаба.

В анализе множественных событий деносумаб также значительно снизил риск первого и последующих SRE по сравнению с золедроновой кислотой на 18% (соотношение частот и 95% ДИ: 0,82 [0,71, 0,94]; p = 0,0085 для превосходства).

Деносумаб также снизил риск времени до первого облучения кости на 22% (отношение рисков и 95% ДИ: 0,78 [0,66, 0,94]; p = 0,0071).

Средняя годовая частота событий на одного пациента (уровень заболеваемости, связанной со скелетом) составляла 0,79 в год в группе деносумаба и 0,83 в год в группе золедроновой кислоты.

Во всех трех исследованиях прогрессирование заболевания и общая выживаемость были аналогичными при приеме деносумаба и золедроновой кислоты. В комбинированном проспективном анализе всех трех исследований отношение рисков для общей выживаемости составило 0,99 (95% Cl: 0,91, 1,07).

Исключением были НМРЛ, где общая выживаемость была больше для деносумаба (отношение рисков 0,79, 95% ДИ: 0,65, 0,95; n = 702) и множественная миелома, где общая выживаемость была дольше для золедроновой кислоты (отношение рисков 2,26, 95% ДИ: 1,13, 4,50; n = 180).

Клиническая эффективность при гигантоклеточной опухоли кости

В двух открытых неконтролируемых исследованиях фазы II (исследования 4 и 5) с участием 554 пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, чья опухоль была либо неоперабельной, либо чье хирургическое удаление было связано с высокой заболеваемостью, 120 мг Иксгеву вводили подкожно каждые четыре недели с ударная доза 120 мг на 8-й и 15-й дни. Пациенты, которые прекратили лечение Иксгевой, входили в период наблюдения не менее 60 месяцев. Повторное лечение Иксгевой во время наблюдения за безопасностью было разрешено пациентам, которые первоначально ответили на Иксгеву (например, в случае рецидива).

В исследование 4 вошли 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденной неоперабельной или рецидивирующей гигантоклеточной опухолью кости. Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота ответа, определяемая как устранение не менее 90% гигантских клеток от исходного уровня (или полное устранение гигантских клеток в случаях, когда гигантские клетки составляют <5% опухолевых клеток) или рентгенологически подтвержденное отсутствие прогрессирования целевого поражения в случаях в котором не было доступной гистопатологии. Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7, 95,2) показали ответ на лечение Иксгевой. Все 20 пациентов (100%) с гистологической оценкой соответствовали критериям ответа.̈ sion.

В исследование 5 вошли 535 взрослых или подростков со скелетом и гигантоклеточными опухолями кости. 28 из этих пациентов были в возрасте от 12 до 17 лет. Пациенты были отнесены к одной из трех когорт: когорта 1 включала пациентов с хирургически неизлечимым заболеванием (например, сакральными, спинномозговыми или множественными поражениями, включая легочные метастазы); В когорту 2 вошли пациенты с заболеванием, излечимым хирургическим путем, запланированная операция которых была связана с тяжелыми осложнениями (например, резекция сустава, ампутация конечностей или гемипельвэктомия); В когорту 3 вошли пациенты, которые ранее участвовали в исследовании 4 и были включены в это исследование. Конечными точками исследования были время до прогрессирования заболевания (на основе оценки исследователя) в когорте 1 и доля пациентов без операции до 6 месяца в когорте 2. Также оценивались влияние на боль и клиническую пользу. Промежуточный ретроспективный анализ включал независимую оценку данных рентгенографических изображений пациентов, включенных в исследования 4 и 5. Из 305 пациентов, которые были включены в исследования 4 и 5 на момент промежуточного анализа, 190 имели по крайней мере одно время отклика, которое можно было оценить, и были включены в анализ (см. Таблицу 1). Промежуточный ретроспективный анализ включал независимую оценку данных радиографической визуализации пациентов, включенных в исследования 4 и 5. Из 305 пациентов, которые были включены в исследования 4 и 5 на момент промежуточного анализа, у 190 было по крайней мере одно время отклика, которое можно было оценить, и они были включены в анализ (см. Таблицу 1). Промежуточный ретроспективный анализ включал независимую оценку данных радиографической визуализации пациентов, включенных в исследования 4 и 5. Из 305 пациентов, которые были включены в исследования 4 и 5 на момент промежуточного анализа, у 190 было по крайней мере одно время отклика, которое можно было оценить, и они были включены в анализ (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Объективный ответ на лечение у пациентов с гигантоклеточными опухолями кости

a Точный доверительный интервал

b NS = не может быть оценено

Пациенты оценивались на предмет ответа с использованием следующих критериев для определения объективного ответа опухоли:

• Модифицированные критерии оценки ответа на солидные опухоли (RECIST 1.1) для оценки опухолевой нагрузки на основе компьютерной томографии (КТ) и / или магнитно-резонансной томографии (МРТ),
• Модифицированная Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) для оценки метаболического ответа с помощью позитронно-эмиссионной томографии фтордезоксиглюкозы (FDG-PET),
• Модифицированные критерии Чоя для оценки размера и плотности опухоли с использованием единиц Хаунсфилда на основе КТ / МРТ (плотность / размер).

В этом ретроспективном промежуточном анализе Иксгева привела к объективному ответу опухоли у 71,6% (95% ДИ: 64,6, 77,9) пациентов (см. Таблицу 2). Среднее время до ответа составило 3,1 месяца (95% ДИ: 2,89, 3,65). Средняя продолжительность ответа не могла быть оценена, поскольку у некоторых пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания, а средний период наблюдения составил 13,4 месяца. Результаты эффективности у подростков с костным скелетом оказались аналогичными результатам, наблюдаемым у взрослых.

В конечном итоге у 500 из 501 оцениваемого пациента (99,8%) (то есть тех, у которых статус заболевания оценивался в соответствии с исходным уровнем) из когорт 1 и 2, было стабильное заболевание или лучше, как лучший ответ, о котором сообщил исследователь (полный ответ у 195 пациентов [38,9%) ], PR у 161 пациента [32,1%] и стабильное заболевание у 144 пациентов [28,7%]).

В когорте 1 среднее время до прогрессирования заболевания было несравнимым в конечном анализе, поскольку прогрессирование заболевания произошло только у 28 из 260 пролеченных пациентов (10,8%). В когорте 2 Иксгева увеличила время до операции, снизила заболеваемость запланированной операцией и уменьшила долю пациентов, которым пришлось перенести операцию. 219 из 238 (92,0%; 95% ДИ: 87,8%, 95,1%) подлежащих оценке пациентов, получавших Иксгеву, не подвергались операции до 6 месяца. Из 239 пациентов в когорте 2 с целевым поражением на исходном уровне или за пределами легких или мягких тканей в ходе исследования в общей сложности 82 пациента (34,3%) избежали хирургического вмешательства во время исследования. Из 157 пациентов

Таблица 2. Распределение запланированных операций по сравнению с фактические операции, выполняемые пациентам с гигантоклеточными опухолями кости (когорта 2)

N = количество пациентов из когорты 2 в наборе для анализа эффективности, за исключением тех, у кого было целевое поражение легких / мягких тканей на исходном уровне или которые перенесли операцию на поражении легких / мягких тканей во время исследования

Влияние на боль

В окончательном анализе объединенных когорт 1 и 2 клинически значимое снижение наихудшей боли (т. Е. Снижение на ≥2 балла по сравнению с исходным уровнем) было обнаружено у 30,8% пациентов из группы риска (т.е. у тех, чей показатель наихудшей боли на исходном уровне был ≥2) в пределах сообщили через одну неделю лечения и ≥50% на пятой неделе. Это облегчение боли сохранялось на протяжении всего исследования.

Фармакокинетика

Всвсывание

После подкожного введения биодоступность составила 62%. У пациентов с метастазами в кости стабильное состояние было достигнуто через 6 месяцев. При нагрузочной дозе на 8 и 15 дни (для гигантоклеточных опухолей) стабильное состояние было достигнуто в течение первого месяца лечения. В устойчивом состоянии средний минимальный уровень сыворотки составлял 20,6 мкг / мл (диапазон: от 0,456 до 56,9 мкг / мл).

Метаболизм

Метаболизм и выведение происходит по обычному пути деградации иммуноглобулинов.

Выведение

Средний период полувыведения составляет 28 дней (от 14 до 55 дней).

Фармакокинетика и динамика деносумаба были сходными у пациентов, которые перешли с внутривенной терапии бисфосфонатами.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика не зависит от дозы, хотя AUC увеличивается примерно линейно с дозами выше 60 мг.

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция печени

Специфических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Дисфункция почек

В исследованиях деносумаба (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) у пациентов с разной степенью почечной функции, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба; Следовательно, в случае нарушения функции почек коррекции дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Существенных различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось. У пожилых людей коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки

У подростков со зрелым скелетом (12-17 лет) с гигантоклеточными опухолями кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8 и 15 дни, фармакокинетика деносумаба была аналогична таковой у взрослых с гигантоклеточными опухолями кости.

Доклинические данные

Поскольку биологическая активность деносумаба у животных специфична для приматов, не относящихся к человеку, для определения фармакодинамических свойств животных использовали генно-инженерные (нокаутные) мыши или другие биологические ингибиторы сигнального пути RANK / RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc. Оценить деносумаб на моделях грызунов.

В моделях мышей с метастазами в кости при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы и -негативном раке простаты и НМРЛ уменьшались остеолитические, остеобластические и смешанные остеолитико-остеобластические поражения OPG Fc, замедлялось образование костных метастазов de - novo и снижался рост опухолей скелета. Когда OPG-Fc был объединен с гормоном (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел) в этих моделях, было обнаружено аддитивное ингибирование роста скелетной опухоли при раке груди, простаты или легких. В мышиной модели индукции опухолей молочной железы RANK-Fc задерживал образование опухоли.

У трансгенных мышей-самцов, экспрессирующих человеческие лиганды RANK (huRANKL) («нокаутированные мыши») и у которых был запущен транскортикальный перелом, деносумаб задерживал разрушение хряща и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контрольной группой. . Однако на биомеханическую прочность это не повлияло.

Мутагенность

Стандартные тесты для изучения генотоксического потенциала деносумаба не проводились, поскольку такие тесты не имеют отношения к этой молекуле. Однако из-за своих свойств маловероятно, что деносумаб обладает генотоксическим потенциалом.

Канцерогенность

Канцерогенный потенциал деносумаба не изучался в долгосрочных исследованиях на животных.

Репродуктивная токсичность

При облучении, в 9,1 раза превышающем воздействие человека, не было доказательств того, что деносумаб нарушал фертильность самок или наносил вред плоду у обезьян (cynomolgus) в течение периода, соответствующего первому триместру. Однако лимфатические узлы плода не исследовались. У обезьян (cynomolgus), которые получали дозы деносумаба на протяжении всей беременности, что приводило к воздействию AUC в 12 раз выше, чем доза для человека, увеличивалось число мертворождений и постнатальная смертность; снижение прочности костей из-за аномального роста костей, снижения гемопоэза и смещения зубов; Отсутствие периферических лимфатических узлов; и снижение неонатального роста. Через 6 месяцев после рождения костные изменения снова нормализовались, и никакого влияния на прорезывание зубов не было обнаружено. Однако влияние на лимфатические узлы и смещение зубов сохранялось, и у одного из животных наблюдалась минимальная или умеренная минерализация многочисленных тканей (связь с лечением неясна). Доказательств причинения вреда матери до рождения не было; Мать редко испытывала побочные эффекты во время родов. Развитие материнской молочной железы было нормальным. Однако воздействие на лимфатические узлы и смещение зубов сохранялось, и у одного из животных наблюдалась минимальная или умеренная минерализация многочисленных тканей (связь с лечением неясна). Доказательств причинения вреда матери до рождения не было; Мать редко испытывала побочные эффекты во время родов. Развитие материнской молочной железы было нормальным. Однако влияние на лимфатические узлы и смещение зубов сохранялось, и у одного из животных наблюдалась минимальная или умеренная минерализация многочисленных тканей (связь с лечением неясна). Доказательств причинения вреда матери до рождения не было; Мать редко испытывала побочные эффекты при родах. Развитие материнской молочной железы было нормальным.

В доклинических исследованиях на мышах с нокаутом без RANK или RANKL у плода наблюдали нарушение образования лимфатических узлов. Кроме того, у мышей с нокаутом без RANK или RANKL была обнаружена недостаточная выработка молока, поскольку созревание молочной железы (лобуло-альвеолярное развитие молочной железы во время беременности) ингибируется.

Неонатальные мыши с нокаутом RANK / RANKL имели более низкий вес при рождении, снижение роста костей, измененные эпифизарные пластинки и отсутствие прорезывания зубов. Снижение роста костей, изменение эпифизарных пластинок и нарушение прорезывания зубов также наблюдались в исследованиях, в которых новорожденные крысы получали ингибиторы RANKL. Эти изменения были частично обратимы после прекращения приема ингибитора RANKL. Приматы-подростки, получавшие деносумаб в дозах, в 2,7 и 15 раз (10 и 50 мг / кг), превышающих клиническое воздействие, имели аномалии эпифизарной пластинки. Следовательно, лечение деносумабом может нарушить рост костей и подавить прорезывание зубов у детей с открытыми эпифизарными пластинами.

Прочие примечания

Несовместимости

Это лекарство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2-8 °С) в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Не замораживать. Не трясись.

Иксгеву можно хранить в оригинальной упаковке при комнатной температуре (до 25 °C) до 30 дней. После извлечения Иксгевы из холодильника его необходимо использовать в течение этого 30-дневного периода.

Инструкции по использованию

Перед использованием раствор Иксгевы следует визуально проверить. Раствор может содержать следы от прозрачных до белых частиц, подобных белку. Не вводите раствор, если он мутный или обесцвеченный. Не трясись. Дайте флакону нагреться до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией и вводите медленно, чтобы избежать дискомфорта в месте инъекции. Введите все содержимое флакона.

Для введения деносумаба рекомендуется использовать иглу 27-го калибра. Не прокалывайте флакон второй раз.

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать надлежащим образом.

Номер разрешения

61865 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Amgen Switzerland AG, Риш; Место жительства: 6343 Роткройц