Zaltrap Inf Konz 100 mg / 4 ml 4 ml Durchstf

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aflibercept (rekombinantes Fusionsprotein, hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, Dinatrii phosphas heptahydricus, Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 25 mg/ml.

Durchstechflaschen mit Aflibercept zu 100 mg/4 ml und 200 mg/8 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zaltrap ist in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) indiziert, die unter oder nach einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie eine Resistenz oder einen Progress aufweisen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Zaltrap muss unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis von Zaltrap beträgt 4 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gefolgt von FOLFIRI.

Die Behandlungszyklen werden alle 2 Wochen wiederholt. Die Behandlung mit Zaltrap muss bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Dosisanpassungen

Abbruch der Behandlung mit Zaltrap in folgenden Fällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

• Schwere Blutung.
• Gastrointestinale Perforation.
• Fistelbildung.
• Hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie.
• Arterielle thromboembolische Ereignisse.
• Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie).
• Nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie).
• Verzögerte Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert.
• Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom.

Vorläufiger Unterbruch der Behandlung mit Zaltrap:

• Während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff.
• Bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum vollständigen Abklingen der Reaktion. Je nach Klinik Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden.
• Bei einer Hypertonie, bis diese kontrolliert ist.
• Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie, die Behandlung aussetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist. Dosis in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg reduzieren.
• Bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie sobald die Proteinurie <2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten Reduktion der Dosis auf 2 mg/kg.
• Bei Neutropenie <1,5× 10⁹/l oder Thrombozytopenie <75× 10⁹/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl ≥75× 10⁹/l beträgt.

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bezüglich der weiteren Toxizität, die in Zusammenhang mit Irinotecan und 5-Fluorouracil stehen, sind die Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Population

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Zaltrap in der pädiatrischen Population (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Zaltrap erforderlich. Ältere Patienten müssen engmaschig auf das mögliche Auftreten von Diarrhö und auf eine potenzielle Dehydrierung hin überwacht werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.

Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich ist. Für die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten zu Aflibercept vor.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.

Den klinischen Daten zufolge war die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Exposition vergleichbar.

Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Änderung der Initialdosis notwendig ist. Die Daten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt, weshalb diese Patienten mit Vorsicht zu behandeln sind.

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.

Bezüglich der Kontraindikationen von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil sind die Angaben in der jeweiligen gültigen Fachinformation zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen

Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf, einschliesslich schwerer, manchmal tödlicher Blutungsereignisse.

Die Patienten müssen auf die Zeichen einer Blutung hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht bei Patienten mit schweren Blutungen verabreicht werden.

Herzinsuffizienz und verminderte Ejektionsfraktion

Für mit Zaltrap behandelte Patienten liegen Berichte über eine Herzinsuffizienz und eine verminderte Ejektionsfraktion vor. Die Patienten müssen daher engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz oder einer verminderten Ejektionsfraktion überwacht werden. Wenn die genannten Anzeichen und Symptome auftreten, muss die Behandlung mit Zaltrap abgebrochen werden.

Gastrointestinale Perforation

Fälle von gastrointestinaler Perforation, insbesondere gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden.

Die Patienten sind auf sämtliche Zeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Fistelbildung

Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hypertonie

Ein erhöhtes Risiko für eine Hypertonie Grad 3–4 (einschliesslich Fälle von Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI beobachtet.

Es wird empfohlen, den arteriellen Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare arterielle Erkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden.

Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit einem arteriellen thromboembolischen Ereignis abgebrochen werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse:

Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen wie insbesondere tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich) berichtet.

Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen (Grad 4) (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen.

Proteinurie

Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Harnstreifentest und Bestimmung der Protein/Kreatinin-Ratio (P/C-Ratio) überwacht werden. Bei Patienten mit einer P/C-Ratio >1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24 h-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.

Neutropenie und neutropenische Komplikationen

Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 10⁹/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF und eine Sekundärprophylaxe bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 erwogen werden.

Diarrhö und Dehydrierung

Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika einzusetzen und Rehydrierungsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Pateinten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Situation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika erwogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.

Verzögerte Wundheilung

Die Behandlung mit Aflibercept kann mit einem Risiko für eine verzögerte Wundheilung einhergehen und die Abheilung von Wunden beeinflussen. Die Behandlung mit Aflibercept muss während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unterbrochen werden.

Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept begonnen wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept begonnen/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist.

Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Osteonekrose der Kiefer (ONJ)

Bei Krebspatienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, wurden Fälle von Osteonekrose der Kiefer berichtet. Mehrere dieser Patienten, bei denen ONJ ein identifiziertes Risiko darstellt, waren gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt worden. Dieses Risiko muss daher besonders berücksichtigt werden, wenn Zaltrap und Bisphosphonate gleichzeitig oder nacheinander intravenös verabreicht werden.

Invasive Zahnbehandlungen sind ebenfalls ein identifizierter Risikofaktor einer Osteonekrose der Kiefer. Eine zahnärztliche Untersuchung und eine geeignete prophylaktische Zahnpflege müssen vor Beginn der Behandlung mit Zaltrap in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhalten haben, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)

Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen.

Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.

Intravitreale Anwendung nicht empfohlen

Zaltrap ist eine hyperosmolare Lösung, die nicht für die Kompatibilität mit dem intraokularen Milieu formuliert ist. Zaltrap darf nicht als intravitreale Injektion verabreicht werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Die in den Kombinationstherapiestudien gemessenen ungebundenen und gebundenen Aflibercept-Konzentrationen waren vergleichbar mit denjenigen, die in den Monotherapiestudien mit Aflibercept gemessen wurden. Das deutet darauf hin, dass diese Kombinationen (einschliesslich Oxaliplatin, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin oder Erlotinib) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aflibercept haben.

Gemäss den Kombinationsstudien der Phase I und im Vergleich zu früheren oder publizierten Daten hat Aflibercept keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Substanzen: Irinotecan, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, Cisplatin, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin und Erlotinib.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und das Skelett betreffender fetaler Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell und eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft haben. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Zaltrap auf die Milchproduktion, zur Konzentration in der Muttermilch und zu den Wirkungen auf das gestillte Kind durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie mit Zaltrap abgebrochen/unterbrochen werden soll. Dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der therapeutische Nutzen für die Mutter zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Aflibercept auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Patienten mit Symptomen, die das Sehen, die Konzentration oder die die Reaktionsfähigkeit beeinflussen, sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer Phase-III-Studie (VELOUR) bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) untersucht: 611 Patienten erhielten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz >20%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Anstieg der ASAT-Werte, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Anstieg der ALAT-Werte, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, abdominale Schmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3–4 (≥5%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37%), Diarrhö (19%), Hypertonie (19%), Leukopenie (16%), Stomatitis (13%), Müdigkeit (13%), Infektionen (12,3%), Proteinurie (8%) und Asthenie (5%).

Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Behandlungsabbruch bei ≥1% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydrierung, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie.

Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7% der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassungen). Mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.

Bei 16 (2,6%) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten wurden Todesfälle berichtet, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren. Die Ursachen dieser Todesfälle bei den Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydrierung bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, gastrointestinale Störung (hämorrhagisches gastroduodenales Ulkus, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, unbekannte Todesursache bei 2 Patienten.

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut höchstens 2% häufiger war): Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Konstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase und Hyperbilirubinämie.

Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI mindestens 2% grösser war (alle Schweregrade) als ihre Inzidenz bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI, sind geordnet nach Organklasse und Häufigkeit nach MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der anti-VEGF-Klasse konsistent waren).

Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen (46,2%; G ≥3: 12,3%).

Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3%; G ≥3: 1,5%), Harnwegsinfektionen (9,2%; G ≥3: 0,8%), Rhinopharyngitis (4,6%; G ≥3: 0%).

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (78,3%; G ≥3: 15,6%), Neutropenie (67,8%; G ≥3: 36,7%) Thrombozytopenie (47,4%; G ≥3: 3,3%).

Häufig: Febrile Neutropenie (4,3%; G ≥3: 4,3%).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3%; G ≥3: 0,5%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9%; G ≥3: 3,4%).

Häufig: Dehydrierung (9,0%; G ≥3: 4,3%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (22,3%; G ≥3: 1,6%).

Erkrankungen des Herzens

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Selten: Reduzierte Ejektionsfraktion.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (41,2%; G ≥3: 19,1%), Hämorrhagie (37,8%; G ≥3: 2,9%).

Häufig: Venöse Thromboembolien (9,3%; G ≥3: 7,9%), arterielle Thromboembolien (2,6%; G ≥3: 1,8%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (27,7%; G ≥3: 0,2%), Dysphonie (25,4%; G ≥3: 0,5%), Dyspnoe (11,8%; G ≥3: 0,8%).

Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (7,5%; G ≥3: 0,2%), Rhinorrhö (6,2%; G ≥3: 0%).

Gastrointestinale Erkrankungen

Sehr häufig: Diarrhö (69,2%; G ≥3: 19,3%), Stomatitis (50,1%; G ≥3: 12,8%), abdominale Schmerzen (26,8%; G ≥3: 4,4%), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8%; G ≥3: 1,1%).

Häufig: Hämorrhoiden (5,7%; G ≥3: 0%), rektale Hämorrhagie (5,2%; G ≥3: 0,7%), Proktalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), aphtöse Stomatitis (4,9%; G ≥3: 0,7%), Odontalgie (3,1%; G ≥3: 0%), Fistel (1,1%; G ≥3: 0,3%).

Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (0,5%; G ≥3: 0,5%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0%; G ≥3: 2,8%).

Häufig: Verstärkte Hautpigmentierung (8,2%; G ≥3: 0%).

Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung (0,5%; G ≥3: 0,3%).

Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen

Gelegentlich: Osteonekrose der Kiefer (ONJ).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie (62%; G ≥3: 7,9%), Anstieg des Serumkreatinins (22,6%; G ≥3: 0%).

Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom (0,2%; G ≥3: 0,2%), thrombotische Mikroangiopathie (0,2%; G ≥3: 0%)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (47,8%; G ≥3: 12,6%), Asthenie (18,3%; G ≥3: 5,1%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Anstieg der ASAT-Blutspiegel (57,5%; G ≥3: 3,1%), Anstieg der ALAT-Blutspiegel (47,3%; G ≥3: 2,7%), Gewichtsverlust (31,9%; G ≥3: 2,6%).

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Blutungen

Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich schwerer, manchmal tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1-2), wovon 27,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Blutungen Grad 3-4, einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Blutung, wurden bei 2,9% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Blutungen und schwerwiegende pulmonale Blutungen/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.

Gastrointestinale Perforation

Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, berichtet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3-4 traten bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle drei klinischen, Placebo kontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8% der mit Zaltrap behandelten Patienten, und bei 0,3% der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3-4 traten unter Zaltrap bei 0,8% der Patienten und unter Placebo bei 0,2% der Patienten auf.

Fistelbildung

Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, rektovaginal, enteral) bei 9 (1,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3%) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2%) der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Hypertonie

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Hypertonie (alle Schweregrade) bei 41,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonie Risikos Grad 3-4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensiven Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2%) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3-4 entwickelt haben, trat diese bei 54% der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse Grad 3-4 traten bei 11 Patienten (1,8%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5%) unter Placebo/FOLFIRI auf.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 3-4 traten bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.

Proteinurie

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3-4 trat bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde.

Neutropenie und neutropenische Komplikationen

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3-4 wurde bei 36,7% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3-4 war die febrile Neutropenie bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3-4 trat bei 1,5% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf.

Infektionen

Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2%; Grad 3–4: 12,3%), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schwergrade: 32,7%; Grad 3–4: 6,9%), was besonders für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.

Diarrhö und Dehydrierung

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydrierung (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3-4 wurde bei 19,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydrierung Grad 3-4 wurde bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.

Verzögerte Wundheilung

Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet.

Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)

Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurde kein Fall von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhalten haben (0,5%).

Pädiatrische Population

Die Anwendungssicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydrierung war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten absolut mindestens 5% höher.

Niereninsuffizienz

Eine begrenzte Zahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Einschluss (n=49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10% höhere Inzidenz von Dehydrierung (alle Schweregrade) ausgenommen.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutisch eingesetzten Proteinen besteht bei Zaltrap ein Risiko für Immunogenität.

17 Patienten (1,6%) unter Zaltrap und 2 Patienten (0,2%) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern >900.

Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang ist die klinische Erfahrung nicht ausreichend um eine Beurteilung des Risikos zu machen.

Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Manipulation der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Deshalb kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Medikamente missverständlich sein.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen von Zaltrap vor. Informationen zur Sicherheit von Aflibercept in Dosierungen, die 7 mg/kg alle 2 Wochen oder 9 mg/kg alle 3 Wochen übersteigen, sind nicht verfügbar. Die mit solchen Dosierungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denjenigen unter therapeutischer Dosierung.

Es gibt kein spezifisches Antidot, um eine Überdosierung mit Zaltrap zu behandeln. Eine Überdosierung muss durch die geeignete symptomatische Therapie behandelt werden. Besonders Hypertonie und Proteinurie sind zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Der Patient muss unter engmaschiger medizinischer Beobachtung bleiben, um möglicherweise auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX44 

Wirkungsmechanismus

Die endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über zwei Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und FEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.

Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF TRAP bezeichnet, ist ein rekombinantes Fusionsprotein. Es besteht aus VEGF-bindenden Fragmenten der extrazellulär gelegenen Domänen der Rezeptoren 1 und 2 für humanes VEGF und ist mit dem Fc-Fragment des menschlichen IgG1 fusioniert. Aflibercept fungiert als löslicher Rezeptor-Lockvogel, der mit höherer Affinität als die nativen Rezeptoren an VEGF-A und die verwandten Liganden PlGF und VEGF-B bindet. Aflibercept wirkt als Ligandenfalle und verhindert die Bindung der endogenen Liganden an ihre artverwandten Rezeptoren. Dadurch wird der durch die Rezeptoren vermittelte Signalweg unterbrochen.

Aflibercept blockiert die Aktivierung der VEGF-Rezeptoren und die Proliferation der Endothelzellen, wodurch das Wachstum neuer Gefässe unterbunden wird, welche Tumore mit Sauerstoff und Nähstoffen versorgen.

Aflibercept bindet humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), humanen PlGF (KD: 39 pM für PlGF-2) und humanen VEGF-B (KD: 1,92 pM) und bildet einen stabilen inerten Komplex ohne erkennbare biologische Aktivität.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung von Aflibercept an Mäuse mit durch xenogene oder allogene Transplantation erwirkten Tumoren hat das Wachstum verschiedener Krebsarten gehemmt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, Placebo kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht (VELOUR Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1'226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n=612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n=614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m² als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Leucovorin (razemisches Gemisch d–l) 400 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m² als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m² während 46 Stunden].

Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.

Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6% waren männlich und 97,8% wiesen einen initialen ECOG Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4% und 90,2% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10% der Patienten (10,4% und 9,8% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4%) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.

Die globalen Wirksamkeitsresultate der Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI im Vergleich zur Behandlung mit Placebo/FOLFIRI sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst.

Hauptkriterien der Wirksamkeit - ITT-Population

Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95%CI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95%CI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war. Die HR (95%CI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG Leistungsstatus 1.

Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95%CI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] als bei Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95%CI): 0,883, (0,74 bis 1,054)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war.

Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95%CI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0) bei einer mittleren Überlebensdauer von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.

Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einer mittleren Überlebensdauer von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor).

Pharmakokinetik

Absorption

Beim empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle 2 Wochen lag die ungebundene Aflibercept-Konzentration nahe den beim zweiten Zyklus im Steady State erreichten Werten ohne Zeichen einer Akkumulation (Akkumulationsverhältnis von 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Verabreichung).

Distribution

Das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept beträgt im Steady State 8 Liter.

Metabolismus

Es wurden keine Studien zur Metabolisierung von Aflibercept durchgeführt, zumal es sich um ein Protein handelt. Aflibercept muss in kleinere Peptide und die einzelnen Aminosäuren gespalten werden.

Elimination

Ungebundenes Aflibercept wird hauptsächlich über die Bindung an endogenes VEGF und die Bildung eines stabilen inerten Komplexes eliminiert. Wie andere grossmolekulare Proteine muss ungebundenes und gebundenes Aflibercept über andere, langsamere biologische Mechanismen ausgeschieden werden, z.B. über den proteolytischen Katabolismus. Das an VEGF gebundene Aflibercept wird ohne nennenswerte Erhöhung der reversiblen Dissoziation und ohne Bildung von grösseren Immunkomplexen eliminiert.

Bei Dosierungen über 2 mg/kg betrug die Clearance von ungebundenem Aflibercept 1,0 l/Tag mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 Tagen.

Die renale Elimination von Aflibercept dürfte minim sein.

Linearität/Nicht-Linearität

Entsprechend der Elimination des Medikaments durch den therapeutischen Ansatzpunkt zeigt ungebundenes Aflibercept eine nicht-lineare Clearance in einer Dosierung unter 2 mg/kg, was vermutlich auf die starke Bindungsaffinität von Aflibercept zu endogenem VEGF zurückzuführen ist. Bei Dosierungen zwischen 2 mg/kg und 9 mg/kg wird eine lineare Kinetik beobachtet, was wahrscheinlich durch nicht sättigbare biologische Eliminationsmechanismen, z.B. den Proteinkatabolismus, bedingt ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Gewicht

Das Gewicht hatte einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept, d.h. dass die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht ≥100 kg um 29% gesteigert war.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keinen formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.

Präklinische Daten

Toxikologie und Pharmakologie beim Tier

Die wöchentliche oder zweiwöchentliche Intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreifen Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte zu Veränderungen von Skelett (Wirkung auf die Wachstumszonen sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend einer plasmatischen Expositionen, die nahe bei derjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Wirkungen beobachtet bei einer Exposition, die unterhalb derjenigen bei Patienten unter therapeutischer Dosierung lag. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.

Die Verabreichung von Aflibercept führte bei Kaninchen zu einer verzögerten Wundheilung. In Wundmodellen mit Hautexzisionen und -inzisionen über die gesamte Hautdicke führte die Verabreichung von Aflibercept zu einer Reduktion der fibrösen Antwort, der Neovaskularisation, der Hyperplasie und der epidermalen Reepithelialisierung sowie zu einer geringeren Zugfestigkeit. Aflibercept hat die Bildung von venösen und arteriellen Thromben beim Kaninchen nicht gesteigert. Bei normotensiven Nagern führte Aflibercept zu einem arteriellen Blutdruckanstieg.

Kanzerogenität und Mutagenität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das kanzerogene und mutagene Potenzial von Aflibercept zu untersuchen.

Wirkung auf die Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien beim Tier durchgeführt, um den Einfluss von Aflibercept auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen.

Allerdings deuten die Daten einer Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen darauf hin, dass Aflibercept die Reproduktionsfunktion und die Fruchtbarkeit möglicherweise beeinträchtigt.

Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer uterinen Endometrium- und Myometriumatrophie, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.

Bei geschlechtsreifen männlichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, wurden eine eingeschränkte Spermienbeweglichkeit sowie eine erhöhte Inzidenz morphologischer Anomalien der Spermien ab einer Dosierung 3 mg/kg/Dosis beobachtet. Die bei Javaneraffen durch intravenöses Aflibercept induzierten Wirkungen auf das Reproduktionssystem und die Fruchtbarkeit sind bei einer Exposition aufgetreten, die nahe bei derjenigen von Patienten unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung liegt. Diese Effekte waren innerhalb von 8 bis 18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel.

Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität

Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potential. Folgende Wirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden mit Ausnahme von solchen, die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» erwähnt sind.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren.

Ausserhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach der Verdünnung im Infusionsbeutel:

Für die verdünnte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungsstabilität bei 2-8 °C über 24 Stunden und bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, liegen Lagerungsdauer und Lagerbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C dürfen normalerweise nicht überschritten werden.

Hinweise für die Handhabung

Zaltrap ist eine sterile, nicht pyrogene Lösung ohne Konservierungsmittel. Die Infusionslösung muss deshalb von einer medizinischen Fachperson unter entsprechenden Sicherheitsvorkehrungen und unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden.

Wie bei allen Medikamenten müssen bei der Handhabung Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, wobei der Einsatz von Isolationsvorrichtungen, individuelle Schutzausrüstungen (z.B. Handschuhe) und Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen sind.

Zubereitung der Infusionslösung:

• Vor der Verwendung muss die visuelle Inspektion der Zaltrap Durchstechflasche erfolgen. Die konzentrierte Lösung muss klar und frei von Partikeln sein.
• Entnahme des notwendigen Volumens aus der Zaltrap Durchstechflasche, entsprechend der Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll. Für die Zubereitung der Infusionslösung können mehrere Durchstechflaschen notwendig sein.
• Die Medikamentenmenge auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5%igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap Infusionslösung muss zwischen 0,6 mg und 8 mg Aflibercept/ml liegen.
• Die benutzten Infusionsbeutel dürfen aus PVC mit DEHP oder aus Polyolefin (ohne DEHP und ohne PVC) sein.
• Zaltrap liegt als Durchstechflasche für den Einmalgebrauch vor. Nach dem erstmaligen Durchstechen nicht erneut Einstechen. Nicht benutztes Konzentrat ist zu verwerfen.

Wie alle parenteralen Medikamente muss die verdünnte Zaltrap Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen hin geprüft werden.

Die verdünnten Zaltrap Lösungen müssen unter Verwendung von Infusionssets verabreicht werden, die einen Infusionsfilter aus Polyethersulfon mit Porengrösse 0,2 μm besitzen und aus einem der folgenden Materialien sind:

• Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP)
• PVC ohne DEHP mit Tri-octyltrimellitate (TOTM)
• Polypropylen
• PVC umhüllt mit Polyethylen
• Polyurethan

Filter aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder Nylon dürfen nicht verwendet werden.

Nicht benutztes oder übrig gebliebenes Arzneimittel muss gemäss den lokalen Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

62676 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juli 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: afliberceptum (protéine de fusion recombinante, fabriqué sur cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients: natrii dihydrogenophosphas monohydricum, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour solution pour perfusion à 25 mg/ml.

Flacons perforables de 100 mg/4 ml et de 200 mg/8 ml d'aflibercept.

Indications/Possibilités d’emploi

Zaltrap est indiqué en association avec 5-fluorouracile, acide folinique et irinotécan (FOLFIRI) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC) résistant ou ayant progressé après une chimiothérapie à base d'oxaliplatine.

Posologie/Mode d’emploi

Zaltrap doit être administré sous la supervision d'un médecin habitué à utiliser les médicaments antinéoplasiques.

La dose recommandée de Zaltrap, administrée par perfusion intraveineuse sur une durée d'1 heure, est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie par le régime FOLFIRI.

Les cycles de traitement sont répétés toutes les 2 semaines. Le traitement par Zaltrap doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Ajustements de la dose

Arrêter le traitement par Zaltrap dans les cas suivants (voir «Mises en garde et précautions»):

• Hémorragie grave.
• Perforation gastro-intestinale (GI).
• Formation d'une fistule.
• Crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive.
• Événements thromboemboliques artériels.
• Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l'embolie pulmonaire)
• Syndrome néphrotique ou micro angiopathie thrombotique (MAT).
• Réactions d'hypersensibilité graves (y compris bronchospasmes, dyspnée, angioœdème et anaphylaxie.
• Retard de cicatrisation nécessitant une intervention médicale.
• Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Suspendre temporairement le traitement par Zaltrap:

• Avant une intervention chirurgicale programmée pendant 4 semaines au minimum.
• En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée (y compris bouffées de chaleur, éruption cutanée, urticaire et prurit) jusqu'à résolution de la réaction. Traiter par des corticoïdes ou des antihistaminiques selon les indications cliniques. Un traitement préalable par des corticoïdes ou des antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles suivants.
• En cas d'hypertension jusqu' à ce que l'hypertension soit contrôlée.
• En cas de récidive de l'hypertension sévère, suspendre le traitement jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée et réduire la dose à 2 mg/kg pour les cycles suivants.
• En cas de protéinurie ≥2 g/24 hr et reprendre quand la protéinurie est <2 g/24 hr. En cas de récidive, réduire la dose à 2 mg/kg.
• En cas de neutropénie <1,5× 10⁹/l ou thrombocytopénie <75× 10⁹/l, l'administration du traitement par Zaltrap/FOLFIRI doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5× 10⁹/l ou que le nombre de plaquettes soit ≥ à 75× 10⁹/l.

Voir aussi «Mises en garde et précautions».

Pour connaître les toxicités supplémentaires liées à l'irinotécan et au 5-FU, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs en vigueur.

Populations particulières

Population pédiatrique

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zaltrap dans la population pédiatrique (voir «Propriétés/Effets»).

Sujets âgés

Aucun ajustement des doses de Zaltrap n'est nécessaire pour les sujets âgés. La survenue éventuelle d'une diarrhée et d'une déshydratation potentielle doit être surveillée étroitement chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée avec Zaltrap chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Les données cliniques suggèrent qu'aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de données en ce qui concerne l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été menée avec Zaltrap chez les patients présentant une insuffisance rénale. Selon les données cliniques, l'exposition à aflibercept chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Les données cliniques suggèrent qu'aucun changement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Les données relatives aux patients souffrant d'insuffisance rénale grave sont limitées, c'est pourquoi ces patients doivent être traités avec précaution.

Contre-indications

Hypersensibilité grave connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients figurant sur la liste du paragraphe «Composition».

Pour connaître les contre-indications de l'irinotécan, de l'acide folinique et du 5-FU, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs en vigueur.

Mises en garde et précautions

Hémorragies:

Les patients traités par aflibercept présentent un risque accru d'hémorragies, y compris d'événements hémorragiques graves et parfois fatals.

Les patients doivent être suivis afin de détecter les symptômes de saignements. L'aflibercept ne doit pas être administré aux patients présentant des hémorragies graves.

Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection:

Une insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d'éjection ont été rapportées chez des patients traités avec Zaltrap. Les patients devraient être surveillés étroitement pour des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque ou de diminution de la fraction d'éjection. Si ces signes et symptômes apparaissent, le traitement avec Zaltrap devrait être arrêté.

Perforation gastro-intestinale:

Des cas de perforation gastro-intestinale, notamment de perforation gastro-intestinale fatale, ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept.

On doit surveiller tout signe ou symptôme de perforation gastro-intestinale chez les patients. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Formation de fistule:

Des cas de fistules touchant des sites gastro-intestinaux ou non ont été rapportés chez des patients traités par aflibercept (voir «Effets indésirables»). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant une fistule (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypertension:

Un risque accru d'hypertension de grade 3-4 (y compris des cas d'hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observé chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI.

Il est recommandé de surveiller la pression artérielle toutes les deux semaines ou selon les besoins cliniques pendant le traitement par aflibercept. En cas d'hypertension, il convient d'administrer un traitement antihypertenseur adapté au patient et de surveiller régulièrement sa pression artérielle. Le traitement par aflibercept doit être suspendu chez les patients dont l'hypertension n'est pas contrôlée. En cas d'hypertension sévère récidivante, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée et la dose d'aflibercept doit être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. En cas de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive, il convient d'arrêter définitivement le traitement par aflibercept (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Evénements thromboemboliques artériels:

Des événements thromboemboliques artériels (y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez les patients ayant reçu aflibercept. Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'administration d'aflibercept chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon NYHA (New York Heart Association).Il est recommandé d'administrer Zaltrap avec précaution chez les patients ayant eu des antécédents de maladie cardiovasculaire telles que: maladie coronarienne artérielle ou insuffisance cardiaque congestive.

Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant un événement thromboembolique artériel.

Evénements thromboemboliques veineux:

Des événements thromboemboliques veineux, notamment thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (peu fréquemment d'issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités avec aflibercept.

Zaltrap devra être interrompu chez les patients présentant des événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) (incluant l'embolie pulmonaire). Les patients souffrant de TVP de grade 3 doivent être traités avec un anticoagulant selon la situation clinique, et le traitement par aflibercept pourra être poursuivi. En cas de récidive malgré un traitement anticoagulant approprié, le traitement par aflibercept devra être interrompu. Les patients souffrant d'événements thromboemboliques de grade ≤3 doivent être étroitement surveillés.

Protéinurie:

Des cas de protéinurie sévère, de syndrome néphrotique et de micro angiopathie thrombotique ont été observés chez les patients traités par aflibercept. L'évolution ou l'aggravation de la protéinurie au cours du traitement par aflibercept doit être surveillée au moyen d'une analyse par bandelette urinaire et d'une analyse du rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU). Il convient de pratiquer un prélèvement d'urine sur 24 heures chez les patients présentant un RPCU >1. L'administration d'aflibercept doit être suspendue si le dosage de la protéinurie est ≥2 grammes/24 heures et repris dès que la protéinurie est <2 grammes/24 heures. En cas de récidive, il convient de suspendre l'administration jusqu'à ce que la protéinurie soit <2 grammes/24 heures, puis de réduire la dose à 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un syndrome néphrotique ou une micro angiopathie thrombotique.

Neutropénie et complications neutropéniques:

Une incidence accrue de complications neutropéniques (neutropénie fébrile et infection neutropénique) a été rapportée chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI. La surveillance de l'hémogramme avec formule leucocytaire est recommandée lors de la visite initiale et avant l'instauration de chaque cycle d'aflibercept. L'administration de Zaltrap/FOLFIRI doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥1,5× 10⁹/l (voir section «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation thérapeutique du G-CSF à la première apparition d'une neutropénie de grade ≥3 et la prophylaxie secondaire peuvent être envisagées chez les patients susceptibles de présenter un risque accru de complications neutropéniques.

Diarrhée et déshydratation:

L'incidence de diarrhées sévères a été supérieure chez les patients sous Zaltrap/FOLFIRI (voir «Effets indésirables»). Il convient de modifier les doses du régime FOLFIRI (voir «Posologie/Mode d'emploi»), administrer des médicaments antidiarrhéiques et pratiquer une réhydratation si nécessaire.

Réactions d'hypersensibilité:

Des réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportées chez les patients traités par Zaltrap/FOLFIRI. En cas de réaction d'hypersensibilité sévère (y compris bronchospasme, dyspnée, angioœdème et anaphylaxie), il convient d'interrompre le traitement par aflibercept et de prendre les mesures médicales adéquates. En cas de réaction d'hypersensibilité légère à modérée (y compris bouffées de chaleur, éruption cutanée, urticaire et prurit), le traitement par aflibercept doit être suspendu provisoirement jusqu'à ce que la réaction ait disparu. Il est possible d'instaurer un traitement par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques selon les indications cliniques. Un traitement préventif par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé dans les cycles suivants, mais le retraitement par Zaltrap devrait être effectué avec précaution, car des réactions d'hypersensibilités récurrentes ont été observées chez certains patients malgré le traitement prophylactique.

Retard de cicatrisation:

Le traitement par aflibercept est associé à un risque de retard de cicatrisation et peut altérer la guérison des plaies. Le traitement par aflibercept doit être suspendu au minimum pendant les 4 semaines précédant toute intervention chirurgicale programmée.

Après une intervention chirurgicale lourde, il est recommandé de laisser s'écouler un délai de 4 semaines minimum et d'attendre que la plaie opératoire soit complètement cicatrisée avant d'instaurer un traitement par aflibercept. En cas de chirurgie légère telle que la pose d'un accès veineux central, une biopsie ou une extraction dentaire, le traitement par aflibercept peut être instauré/repris dès que la plaie opératoire est complètement cicatrisée.

Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant un retard de cicatrisation nécessitant une intervention médicale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ):

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par Zaltrap. Plusieurs d'entre eux pour lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié, avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates par voie intraveineuse. Ce risque doit donc particulièrement être pris en considération lorsque Zaltrap et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de façon concomitante ou séquentielle.

Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque identifié d'ostéonécrose de la mâchoire. Un examen bucco-dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant d'instaurer un traitement par Zaltrap.

Chez les patients traités par Zaltrap et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux, les interventions dentaires invasives doivent, si possible, être évitées (voir section «Effets indésirables»).

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR):

des cas de Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez les patients traités par aflibercept en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies. Le SLPR peut se manifester par une altération de l'état mental, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles visuels.

Le diagnostic du SLPR est confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients développant un SLPR.

Utilisation intra vitréenne non recommandée:

Zaltrap est une solution hyperosmotique, qui n'est pas formulée pour être compatible avec l'environnement intraoculaire. Zaltrap ne doit pas être administré par injection intra vitréenne.

Interactions

Aucune étude n'a été menée concernant les interactions.

Les concentrations d'aflibercept libre et lié mesurées dans les études portant sur l'association étaient comparables à celles mesurées dans l'étude portant sur l'agent seul, ce qui suggère que ces associations (y compris oxaliplatine, cisplatine, 5‑FU, irinotécan, docétaxel, pemetrexed, gemcitabine et erlotinib) n'ont aucun impact sur la pharmacocinétique d'aflibercept.

Sur la base des études d'association de phase I et par comparaison avec des données historiques ou publiées, l'aflibercept n'a aucun impact sur la pharmacocinétique des agents suivants: irinotécan, 5-FU, oxaliplatine, cisplatine, docétaxel, pemetrexed, gemcitabine et erlotinib.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte. Des études menées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations fœtales externes, viscérales et squelettiques (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle au développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse suivant l'administration de Zaltrap peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. Pendant la grossesse, le traitement par aflibercept doit être utilisé seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant une grossesse ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, il convient d'informer la patiente du risque potentiel encouru par le fœtus. Le traitement par aflibercept est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant aucune méthode de contraception. Les femmes en âge de procréer et les hommes féconds doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois minimum après la dernière dose du traitement.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de Zaltrap sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité.

On ignore si l'aflibercept est excrété dans le lait humain. Il est impossible d'exclure tout risque potentiel pour les nouveau-nés/nourrissons. Il convient de décider s'il faut arrêter l'allaitement ou arrêter/suspendre le traitement par Zaltrap en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée concernant les effets d'aflibercept sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Il convient de recommander aux patients présentant des symptômes affectant leur vision, leur concentration ou leur réactivité de ne pas conduire ni utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité de Zaltrap en association avec FOLFIRI a été évaluée chez des patients préalablement traités, atteints de cancer colorectal métastasique (mCRC): 611 patients traités par Zaltrap à raison de 4 mg/kg toutes les deux semaines (un cycle) en comparaison à 605 patients traités par placebo/FOLFIRI dans une étude de phase III (VELOUR). Les patients ont reçu un nombre médian de 9 cycles de traitement par Zaltrap/FOLFIRI.

Les effets indésirables les plus fréquents (tous grades confondus, incidence ≥20%) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivants: leucopénie, diarrhées, neutropénie, protéinurie, élévation du taux d'ASAT, stomatite, fatigue, thrombocytopénie, élévation du taux d'ALAT, hypertension, perte de poids, diminution de l'appétit, épistaxis, douleurs abdominales, dysphonie, élévation de la créatinine sérique et céphalées.

Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (≥5%) qui ont été supérieurs d'au moins 2% avec le traitement Zaltrap/FOLFIRI en comparaison au traitement placebo/FOLFIRI ont été, par ordre décroissant de fréquence, les suivantes: neutropénie (37%), diarrhées (19%), hypertension (19%), leucopénie (16%), stomatite (13%), fatigue (13%), infections (12.3%), protéinurie (8%) et asthénie (5%).

Une interruption globale du traitement due aux réactions indésirables (tous grades confondus) a été rapportée chez 26,8% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant une interruption définitive chez ≥1% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI étaient les suivants: asthénie/fatigue, infections, diarrhées, déshydratation, hypertension, stomatite, événements thromboemboliques veineux, neutropénie et protéinurie.

La dose de Zaltrap a été modifiée (réductions et/ou omissions) chez 16,7% des patients. Des reports de cycle >7 jours ont eu lieu pour 59,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI.

Des décès dus à des causes autres que la progression de la maladie survenant dans les 30 jours suivant l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude ont été rapportés chez 16 des 611 patients (2,6%) traités par Zaltrap/FOLFIRI. Les causes de ces décès chez les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI étaient les suivantes: infection (y compris septicémie neutropénique) chez 4 patients, déshydratation chez 2 patients, hypovolémie chez 1 patient, encéphalopathie métabolique chez 1 patient, événements respiratoires (insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie par aspiration et embolie pulmonaire) chez 3 patients, affections gastro-intestinales (ulcère gastroduodénal hémorragique, inflammation gastro-intestinale et occlusion du gros intestin) chez 3 patients, et décès d'origine inconnue chez 2 patients.

Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, les événements indésirables et anomalies biologiques survenant chez au moins 20% des patients et qui étaient comparables entre les groupes (c'est-à-dire dont l'incidence n'était pas supérieure de plus de 2% pour le traitement Zaltrap/FOLFIRI) étaient les suivants: anémie, nausées, vomissements, constipation, alopécie, élévation de la phosphatase alcaline et hyperbilirubinémie.

Les effets indésirables et anomalies biologiques ayant une incidence supérieure d'au moins 2% (tous grades confondus) chez les patients traités par Zaltrap/FOLFIRI par rapport aux patients traités par placebo/FOLFIRI sont répertoriés par système organique et catégories de fréquence du MedDRA (MedDRA System Organ Classes, incluant ceux qui n'ont pas atteints ce seuil mais qui étaient cohérents avec ceux de la classe des anti-VEGF).

Les fréquences s'appliquent à tous les grades et sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000); fréquence non connue (estimation à partir des données disponibles impossible).

Infections et infestations

Très fréquent: infections (46,2%; G ≥3: 12,3%).

Fréquent: infections neutropéniques/sepsis (2,3%; G≥3: 1,5%); infection des voies urinaires (9,2%, G ≥3: 0,8%); rhinopharyngite (4,6% G≥3: 0%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: leucopénie (78,3%; G ≥3: 15,6%), neutropénie (67,8%; G ≥3: 36,7%) thrombocytopénie (47,4%; G ≥3: 3,3%).

Fréquent: neutropénie fébrile (4,3%; G ≥3: 4,3%).

Affections du système immunitaire

Fréquent: réactions d'hypersensibilité (4,3%; G ≥3: 0,5%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: diminution de l'appétit (31,9%; G ≥3: 3,4%).

Fréquent: déshydratation (9,0%; G ≥3: 4,3%).

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (22,3%; G ≥3: 1,6%).

Affections cardiaques

Peu fréquent: Insuffisance cardiaque.

Rare: Diminution de la fraction d'éjection.

Affections vasculaires

Très fréquent: hypertension (41,2%; G ≥3: 19,1%), hémorragie (37,8%; G ≥3: 2,9%).

Fréquent: thromboembolisme veineux (9,3%; G ≥3: 7,9%), thromboembolisme artériel (2,6%; G ≥3: 1,8%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiatisnaux

Très fréquent: épistaxis (27,7%; G ≥3: 0,2%), dysphonie (25,4%; G ≥3: 0,5%) dyspnée (11,8%; G ≥3: 0,8%).

Fréquent: douleurs oropharyngées (7,5%; G ≥3: 0,2%), rhinorrhée (6,2%; G ≥3: 0%).

Affections gastro-intestinaux

Très fréquent: diarrhée (69,2%; G ≥3: 19,3%), stomatite (50,1%; G ≥3: 12,8%), douleurs abdominales (26,8%; G ≥3: 4,4%), douleurs abdominales hautes (10,8%; G ≥3: 1,1%).

Fréquent: hémorroïdes (5,7%; G ≥3: 0%), hémorragie rectale (5,2%; G ≥3: 0,7%), proctalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), stomatite aphteuse (4,9%; G ≥3: 0,7%), odontalgie (3,1%; G ≥3: 0%); fistule (1,1%; G ≥3: 0,3%).

Peu fréquent: Perforation gastro-intestinale (0,5%; G ≥3: 0,5%).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (11,0%; G ≥3: 2,8%).

Fréquent: hyperpigmentation cutanée (8,2%; G ≥3: 0%).

Peu fréquent: retard de la cicatrisation (0,5%; G ≥3: 0,3%).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent: ostéonécrose de la mâchoire (ONJ).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: protéinurie (62%; G ≥3: 7,9%), élévation de la créatinine sérique (22,6%; G ≥3: 0%).

Peu fréquent: syndrome néphrotique (0,2%; G ≥3: 0,2%), micro angiopathie thrombotique (0,2%; G ≥3: 0%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fatigue (47,8%; G ≥3: 12,6%), asthénie (18,3%; G ≥3: 5,1%).

Investigations

Très fréquent: élévation de l'ASAT (57,5%; G ≥3: 3,1%), élévation du taux d'ALAT (47,3%; G ≥3: 2,7%), perte de poids (31,9%; G ≥3: 2,6%).

Description de certains effets indésirables

Hémorragie

Les patients traités par Zaltrap ont un risque hémorragique accru, y compris d'événements hémorragiques sévères et parfois mortels. Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, des épisodes de saignements/hémorragie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 37,8% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 19,0% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Le type de saignements le plus fréquemment rapporté était une épistaxis mineure (de grade 1-2) survenant chez 27,7% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI. Des cas d'hémorragie de grade 3-4, y compris hémorragie gastro-intestinale, hématurie et hémorragie postopératoire, ont été rapportés chez 2,9% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, contre 1,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Dans d'autres études, des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies pulmonaires/hémoptysies sévères, y compris des événements mortels, sont survenus chez les patients recevant Zaltrap.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale, notamment de perforation gastro-intestinale fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Zaltrap. Dans l'étude pivot menée sur des patients atteints de mCRC, des cas de perforation gastro-intestinale (tous grades confondus) ont été rapportés chez 3 des 611 patients (0,5%) recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI, et 3 des 605 patients (0,5%) recevant le régime placebo/FOLFIRI. Des cas de perforation gastro-intestinale de grade 3-4 sont survenus chez les 3 patients (0,5%) traités par Zaltrap/FOLFIRI et chez 2 patients (0,3%) traités par placebo/FOLFIRI. Sur l'ensemble des trois études cliniques de phase III contrôlées contre placebo (populations atteintes de cancer colorectal, pancréatique ou pulmonaire), l'incidence de perforation gastro-intestinale a été de 0,8% pour les patients traités par Zaltrap et de 0,3% pour les patients traités par placebo. Des perforations gastro-intestinales de grade 3-4 sont survenues chez 0,8% des patients traités par Zaltrap et chez 0,2% des patients traités par placebo.

Formation de fistules

Des fistules touchant des sites gastro-intestinaux ou non se sont formées chez des patients traités par Zaltrap. Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des fistules (sites anaux, entérovésicaux, entérocutanés, colovaginaux, intestinaux) ont été observées chez 9 patients sur 611 (1,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez 3 patients sur 605 (0,5%) traités par le régime placebo/FOLFIRI. Des fistules gastro-intestinales de grade 3 sont survenues chez 2 patients traités par Zaltrap (0,3%) et chez 1 patient recevant le placebo (0,2%).

Hypertension

Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une hypertension (tous grades confondus) a été rapportée chez 41,2% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 10,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une aggravation du risque d'hypertension de grade 3-4 (incluant hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observée chez les patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI. Une hypertension de grade 3 (nécessitant un ajustement du traitement antihypertenseur existant ou un traitement par plusieurs médicaments) a été mise en évidence chez 1,5% des patients traités par placebo/FOLFIRI et 19,1% des patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI. Une hypertension de grade 4 (crise hypertensive) a été constatée chez 1 patient (0,2%) traité par le régime Zaltrap/FOLFIRI. Parmi les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI ayant développé une hypertension de grade 3-4, cet événement est survenu au cours des deux premiers cycles de traitement chez 54% d'entre eux.

Événements thromboemboliques artériels (ETEA)

Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des ETEA (comprenant accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été rapportés chez 2,6% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 1,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Des événements de grade 3-4 sont survenus chez 11 patients (1,8%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 3 patients (0,5%) recevant le régime placebo/FOLFIRI.

Événements thromboemboliques veineux (ETEV)

Les événements indésirables regroupés sous le terme d'événements thromboemboliques veineux comprennent la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire. Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des ETEV de tous grades sont survenus chez 9,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et chez 7,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Des ETEV de grade 3-4 sont survenus chez 7,9% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et chez 6,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une embolie pulmonaire a été observée chez 4,6% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 3,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.

Protéinurie

Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une protéinurie (définie globalement à partir des données cliniques et biologiques) a été rapportée chez 62,2% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 40,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une protéinurie de grade 3-4 est survenue chez 7,9% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,2% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Un syndrome néphrotique est survenu chez 2 patients (0,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez aucun patient recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une micro angiopathie thrombotique (MAT) a été diagnostiquée chez un patient présentant une protéinurie et une hypertension traité par le régime Zaltrap/FOLFIRI.

Neutropénie et complications neutropéniques

Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une neutropénie (tous grades confondus) a été observée chez 67,8% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 56,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une neutropénie de grade 3-4 a été constatée chez 36,7% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 29,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. La complication neutropénique de grade 3-4 la plus fréquemment notifiée a été la survenue d'une neutropénie fébrile chez 4,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,7% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une infection/septicémie neutropénique de grade 3-4 est survenue chez 1,5% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 1,2% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.

Infections

La fréquence des infections a été supérieure chez les patients recevant le régime Zaltrap/FOLFIRI (46,2%, tous grades confondus; 12,3%, grade 3-4) par rapport aux patients recevant le régime placebo/FOLFIRI (32,7%, tous les grades; 6,9%, grade 3-4), notamment pour ce qui concerne les infections suivantes: infection urinaire, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, infection au niveau du site du cathéter et infection dentaire.

Diarrhée et déshydratation

Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, une diarrhée (tous grades confondus) a été observée chez 69,2% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 56,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une déshydratation (tous grades confondus) a été mise en évidence chez 9,0% des patients traités par Zaltrap/FOLFIRI et 3,0% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une diarrhée de grade 3-4 a été rapportée chez 19,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 7,8% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI. Une déshydratation de grade 3-4 a été constatée chez 4,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI contre 1,3% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.

Réactions d'hypersensibilité

Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, des réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportées chez 0,3% des patients traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 0,5% des patients recevant le régime placebo/FOLFIRI.

Retard de cicatrisation

Le traitement par Zaltrap est associé à un risque de retard de la cicatrisation (déhiscence des plaies, fuite anastomotique). Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de mCRC, un retard de la cicatrisation a été observé chez 3 patients (0,5%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI et 5 patients (0,8%) recevant le régime placebo/FOLFIRI. Un retard de la cicatrisation de grade 3 a été rapporté chez 2 patients (0,3%) traités par le régime Zaltrap/FOLFIRI, et chez aucun patient recevant le régime placebo/FOLFIRI.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Aucun cas de SLPR n'a été rapporté au cours de l'étude pivot de phase III menée chez des patients atteints de CRC métastatique. Un SLPR a été rapporté chez des patients traités par Zaltrap en monothérapie et en association avec d'autres chimiothérapies (0,5%).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Sujets âgés

Les patients âgés (≥65 ans) peuvent être plus sensibles aux effets indésirables. L'incidence des cas de diarrhée, de vertiges, d'asthénie, de diminution de poids et de déshydratation a été supérieure d'au moins 5% chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

Un nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère à l'inclusion (N = 49) a été traité par Zaltrap. Chez ces patients, les événements non rénaux ont été généralement comparables chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les patients sans insuffisance rénale, à l'exception d'une incidence plus élevée de plus de 10% en ce qui concerne la déshydratation (tous grades confondus).

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité avec Zaltrap.

17 patients traités par Zaltrap (1,6%) et 2 par placebo (0,2%) ont été testés positifs pour les titres d'anticorps neutralisants (ADA), 4 avec des titres >900.

Les anticorps neutralisants contre Zaltrap peuvent se lier à la partie de l'aflibercept qui reconnait VEGF et potentiellement interagir avec les mêmes domaines des récepteurs cellulaires. Jusqu'à ce jour, l'expérience clinique est insuffisante pour faire une évaluation du risque.

Les données sur l'immunogénicité sont fortement dépendantes de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Zaltrap avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec Zaltrap. Aucune information sur la sécurité d'aflibercept administré à des posologies dépassant 7 mg/kg toutes les 2 semaines ou 9 mg/kg toutes les 3 semaines n'est disponible. Les événements indésirables les plus fréquemment observés à ce niveau posologique ont été similaires à ceux observés à la dose thérapeutique.

Il n'existe aucun antidote spécifique permettant de traiter un surdosage à Zaltrap. Les cas de surdosage doivent être pris en charge par le traitement symptomatique approprié, en surveillant et en traitant notamment l'hypertension et la protéinurie. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroite afin de contrôler la survenue éventuelle de tout effet indésirable.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX44 

Mécanisme d'action

Le facteur de croissance endothélial vasculaire A et B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]), et le facteur de croissance placentaire (placental growth factor, PlGF) font partie de la famille des VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF-A agit par l'intermédiaire de deux récepteurs à activité tyrosine kinase, VEGFR-1 et VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF et le VEGF-B se lient exclusivement au VEGFR-1, qui est également présent à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF est également lié à une néovascularisation pathologique et au recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.

Aflibercept, également connu dans la littérature scientifique sous l'appellation VEGF TRAP, est une protéine de fusion recombinante composée de fragments se liant au VEGF provenant des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain, fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine. L'aflibercept agit comme récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A, avec une affinité supérieure à ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés PlGF et VEGF-B. En agissant comme ligand piège, l'aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés, et bloque ainsi la signalisation assurée par la médiation de ces récepteurs.

L'aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la croissance de nouveaux vaisseaux alimentant les tumeurs en oxygène et en nutriments.

L'aflibercept se lie au VEGF-A humain (constante d'équilibre de dissociation K_D de 0,5 pM pour le VEGF-A₁₆₅ et de 0,36 pM pour le VEGF-A₁₂₁), au PlGF humain (K_D de 39 pM pour le PlGF-2), et au VEGF-B humain (K_D de 1,92 pM) pour former un complexe inerte stable sans activité biologique détectable.

Pharmacodynamie

L'administration d'aflibercept à des souris porteuses de tumeurs provoquées par xénogreffe ou allogreffe a inhibé la croissance de différents types de cancer.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de Zaltrap ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, préalablement traités avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine précédé ou non de bévacizumab (étude VELOUR). Au total, 1'226 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Zaltrap (N = 612; 4 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure le jour 1) soit un placebo (N = 614), en association avec le 5-fluoro-uracile plus irinotécan [FOLFIRI: irinotécan 180 mg/m² sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes et leucovorine (mélange racémique d-l) 400 mg/m² par perfusion intraveineuse de 2 heures simultanément le jour 1 à l'aide d'une tubulure en Y, suivis par le 5-FU 400 mg/m² par bolus intraveineux, puis le 5-FU 2'400 mg/m² par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures].

Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'efficacité principal a été la survie globale. L'assignation des traitements a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 ou 2) et d'un traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).

Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race, indice de performance ECOG et administration antérieure de bévacizumab). Chez les 1'226 patients randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6% étaient des hommes et 97,8% présentaient un indice de performance (IP) ECOG initial de 0 ou 1. En outre, parmi les 1'226 patients randomisés, respectivement 89,4% et 90,2% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI ont reçu préalablement une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre d'une maladie métastatique ou avancée. Environ 10% des patients (respectivement 10,4% et 9,8% des patients traités par les régimes placebo/FOLFIRI et Zaltrap/FOLFIRI) ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure à base d'oxaliplatine et ont montré une progression après un délai inférieur ou égal à 6 mois après la réalisation de la chimiothérapie adjuvante. Les régimes à base d'oxaliplatine ont été administrés en association avec le bévacizumab chez 373 patients (30,4%).

Les résultats d'efficacité globaux pour le régime Zaltrap/FOLFIRI par rapport au régime placebo/FOLFIRI sont récapitulés dans le tableau ci-dessous:

Principaux critères d'efficacité - Population en ITT

Un effet du traitement numériquement inférieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI a été rapporté chez les patients ayant déjà reçu bévacizumab [HR (IC à 95%): 0,862; (0,676 à 1,1)], en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab [HR(IC à 95%): 0,788 (0,671 à 0,925)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative. Le HR (IC à 95%) de la survie globale a été de 0,768 (0,637 à 0,925) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0.869 (0,712 à 1,052) pour l'indice de performance ECOG 1.

Les patients avec hypertension préexistante avaient un effet de traitement supérieur sur la survie globale avec le schéma thérapeutique Zaltrap/FOLFIRI: 15,5 vs. 12,7 mois [HR 0,714 (IC à 95%) 0,572, 0,884)] en comparaison avec des patients sans hypertension préexistante: 12,8 vs. 11,7 mois [HR(IC à 95%): 0,883 (0,74 à 1,054)], sans que cette différence entre les deux sous-groupes soit statistiquement significative.

Des analyses de biomarqueurs exploratoires ont été effectuées, y compris des analyses du statut de mutation RAS chez 482 patients sur 1226 (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Chez les patients atteints de tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) pour la survie globale (OS) était de 0,7 (0,5-1,0) avec une survie globale médiane de 16,0 mois pour les patients traités par aflibercept et de 11,7 mois pour les patients traités par placebo.

Les données correspondantes chez les patients atteints de tumeur de type RAS muté ont montré un HR pour OS de 0,9 (0,7-1,2) avec une survie globale médiane de 12,6 et 11,2 mois pour aflibercept et placebo, respectivement. Ces données sont exploratoires et le test d'interaction statistique était non significatif (manque de preuves de l'hétérogénéité dans l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS de type sauvage et RAS muté).

Pharmacocinétique

Absorption

Au schéma posologique recommandé de 4 mg/kg toutes les deux semaines, la concentration d'aflibercept libre a été proche des niveaux atteints à l'état l'équilibre lors du second cycle, sans pratiquement aucune accumulation (rapport d'accumulation de 1,2 à l'état d'équilibre par rapport à la première administration).

Distribution

Le volume de distribution d'aflibercept libre à l'état d'équilibre est de 8 litres.

Métabolisme

Aucune étude sur le métabolisme n'a été menée sur l'aflibercept dans la mesure où il s'agit d'une protéine. L'aflibercept doit être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels.

Élimination

L'aflibercept libre est principalement éliminé par liaison au VEGF endogène pour former un complexe inerte stable. Comme les autres protéines de grande taille, l'aflibercept libre et lié doit être éliminé, plus lentement, par d'autres mécanismes biologiques, par exemple le catabolisme protéolytique. L'aflibercept lié au VEGF est éliminé sans augmentation appréciable de la dissociation réversible et sans formation de complexes immuns de taille plus importante.

À des posologies supérieures à 2 mg/kg, la clairance d'aflibercept libre a été de 1,0 l/jour, avec une demi-vie terminale de 6 jours.

L'élimination rénale d'aflibercept devrait être minime.

Linéarité/non-linéarité

Conformément à l'élimination du médicament assuré par la cible, l'aflibercept libre montre une clairance non linéaire à une posologie inférieure à 2 mg/kg, vraisemblablement à cause de la forte affinité de liaison d'aflibercept au VEGF endogène. Une clairance linéaire est observée pour des posologies comprises entre 2 et 9 mg/kg, probablement à cause de mécanismes biologiques d'élimination non saturables, par exemple le catabolisme protéique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Poids

Le poids a eu un effet sur la clairance et le volume de distribution d'aflibercept libre, c'est-à-dire une augmentation de 29% de l'exposition à l'aflibercept chez les patients pesant ≥100 kg.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée sur Zaltrap chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été menée sur Zaltrap chez des patients atteints d'insuffisance rénale.

Données précliniques

Toxicologie et pharmacologie chez l'animal

L'administration hebdomadaire ou toutes les deux semaines d'aflibercept par voie intraveineuse à des macaques cynomolgus (sexuellement matures) pendant une durée maximale de 6 mois a entraîné des changements au niveau du squelette (effets sur le cartilage de croissance et le squelette axial et appendiculaire), les cavités nasales, les reins, les ovaires et les glandes surrénales. La plupart des observations liées à l'aflibercept ont été effectuées à partir de la dose la plus faible testée, correspondant aux expositions plasmatiques proches de celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Dans une autre étude sur des macaques cynomolgus sexuellement immatures (traités par voie intraveineuse pendant 3 mois), des effets similaires ont été observés à des expositions inférieures à celles constatées chez les patients à la dose thérapeutique. Chez les singes sexuellement matures et immatures, la plupart des effets induits par l'aflibercept ont été réversibles après une période de 5 mois sans médicament, à l'exception des observations effectuées sur le squelette et les cavités nasales. La plupart des observations semblent liées à l'activité pharmacologique d'aflibercept.

L'administration d'aflibercept a entraîné un retard de la cicatrisation des plaies chez le lapin. Dans des modèles de plaies cutanées excisionnelles et incisionnelles d'épaisseur complète, l'administration d'aflibercept a réduit la réponse fibreuse, la néovascularisation, l'hyperplasie et la réépithélialisation épidermique ainsi que la résistance à la traction. L'aflibercept n'a pas exacerbé la formation de thrombus veineux et artériels chez le lapin. L'aflibercept a augmenté la pression artérielle chez des rongeurs normotendus.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude n'a été menée pour évaluer le pouvoir cancérigène et mutagène d'aflibercept.

Altération de la fécondité

Aucune étude spécifique sur l'aflibercept n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fécondité.

Cependant, les résultats d'une étude de toxicité à doses répétées suggèrent que l'aflibercept pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité.

Chez des macaques cynomolgus femelles sexuellement matures traitées par voie intraveineuse pendant 6 mois, une inhibition de la fonction ovarienne et du développement folliculaire a été mise en évidence par une diminution du poids des ovaires, une diminution de la quantité de tissu lutéal, une diminution du nombre de follicules en maturation, une atrophie de l'endomètre et du myomètre utérin, une atrophie vaginale, la suppression des pics de progestérone et une perte du cycle menstruel normal à partir d'une posologie de 3 mg/kg/dose.

Chez des macaques cynomolgus mâles sexuellement matures traités par voie intraveineuse pendant 6 mois, une diminution de la mobilité des spermatozoïdes et une augmentation de l'incidence des anomalies morphologiques des spermatozoïdes ont été observées à partir d'une posologie de 3 mg/kg/dose. Les effets induits par l'aflibercept intraveineux chez les macaques sur la fonction reproductive et la fécondité sont survenus à des expositions proches de celles observées chez des patients traités par la dose thérapeutique recommandée. Ces effets ont été entièrement réversibles dans un délai de 8 à 18 semaines après la dernière injection.

Toxicité de la reproduction et du développement

L'aflibercept a montré un pouvoir embryotoxique et tératogène lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des lapines gestantes tous les 3 jours pendant la période d'organogenèse (jours de gestation 6 à 18) à des posologies approximativement 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Les effets observés ont été les suivants: diminution du poids corporel maternel, augmentation du nombre de résorptions fœtales et augmentation de l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques chez les fœtus.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, hormis ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» figurant sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver le flacon perforable au réfrigérateur (2-8 °C) et dans son emballage original afin de le protéger de la lumière. Tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Après dilution dans la poche de perfusion:

La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation a été démontrée pendant une période de 24 heures entre 2 et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C

Remarques concernant la manipulation

Zaltrap est une solution stérile, sans conservateur et non pyrogène. La solution pour perfusion doit donc être préparée par un professionnel de santé en utilisant des procédures de manipulation sûres et une technique aseptique.

Comme pour tout autre médicament, des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Zaltrap, en prenant en compte l'utilisation de dispositifs d'isolement, d'équipements de protection individuelle (par exemple, gants) et de procédures de préparation.

Préparation de la solution pour perfusion:

• Inspecter visuellement le flacon de Zaltrap avant utilisation. La solution concentrée doit être limpide et exempte de particules.
• En fonction de la dose devant être administrée au patient, prélever le volume nécessaire de concentré de Zaltrap dans le flacon. Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion.
• Diluer la quantité de médicament dans le volume d'administration nécessaire avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de glucose à 5% pour perfusion. La concentration finale de la solution pour perfusion intraveineuse de Zaltrap doit être comprise entre 0,6 et 8 mg/ml d'aflibercept.
• Les poches pour perfusion utilisées doivent être constituées de PVC avec DEHP ou d'une polyoléfine (sans DEHP et sans PVC).
• Zaltrap est conditionné en flacon perforable à usage unique. Ne pas repercer le flacon après la ponction initiale. Tout concentré non utilisé doit être jeté.

Comme tous les médicaments parentéraux, la solution diluée de Zaltrap doit être inspectée visuellement afin de déceler la présence éventuelle de particules ou d'un changement de couleur avant administration.

Les solutions diluées de Zaltrap doivent être administrées en utilisant des ensembles de perfusion contenant un filtre de polyester sulfoné de 0,2 micron constitués de l'un des matériaux suivants:

• chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du bis (2-éthylhexyl) phthalate (DEHP)
• PVC sans DEHP contenant du trioctyl-trimellitate (TOTM)
• polypropylène
• PVC recouvert de polyéthylène
• polyuréthane

Les filtres constitués de fluorure de polyvinylidène (PVDF) ou de nylon ne doivent pas être utilisés.

Tout médicament non utilisé ou matériel résiduel doit être éliminé conformément aux réglementations locales.

Numéro d’autorisation

62676 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Juillet 2017.