ЗЕБИНИКС таблетка 200 мг

Qu'est-ce que ZEBINIX et quand doit-il être utilisé ?

Zebinix est un médicament qui contient la substance active acétate d'eslicarbazépine. Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de «crises» à répétition.

Zebinix est indiqué:

•seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d'épilepsie • avec d'autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d'un autre type de crises touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).

Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises. Vous obtenez Zebinix sur prescription du médecin.

Quand ZEBINIX ne doit-il pas être pris/utilisé ?

•Si vous êtes allergique à l'acétate d'eslicarbazépine ou à d'autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (voir «Que contient Zebinix?»);

•si vous souffrez d'un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculoventriculaire (AV) du 2ème ou 3ème degré)

Enfants

Zebinix ne doit pas être donné à l'enfant de moins de 6 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de ZEBINIX ?

Contactez immédiatement votre médecin:

•en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d'éruption cutanée, d'une difficulté à avaler ou à respirer, d'un gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou de la langue, car ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction allergique.

•si vous souffrez de confusion mentale, d'une aggravation des crises ou d'une diminution de votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d'une hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang).

Parlez-en avec votre médecin:

•si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d'ajuster votre dose de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale sévère.

•si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant de problèmes hépatiques sévères.

•si vous prenez un médicament susceptible d'entraîner une anomalie de l'ECG (électrocardiogramme) appelée « allongement de l'intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce sujet, n'hésitez pas à en discuter avec votre médecin.

•si vous souffrez/avez souffert d'une maladie du cœur comme l'insuffisance cardiaque ou la crise cardiaque, ou d'un quelconque trouble du rythme cardiaque.

•si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés du cerveau.

Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre médecin immédiatement.

Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d'éviter l'apparition de chutes accidentelles.

Faites attention avec Zebinix:

Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de StevensJohnson, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des patients traités par Zebinix.

Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir «Quels effets secondaires Zebinix peut-il provoquer?»), arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.

Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.

Des modifications des tests de fonction thyroïdienne proportionnelles à la dose ont été observées chez des patients prenant de l'acétate d'eslicarbazépine. Informez votre médecin en cas de résultats anormaux, en particulier chez les enfants.

L'arrêt de Zebinix et le remplacement par un traitement antiépileptique alternatif doit être envisagé s'il y a des signes de dépression de la moelle osseuse (pancytopénie, agranulocytose ou leucopénie) cliniquement significative.

Autres médicaments et Zebinix

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Indiquez à votre médecin si vous prenez:

•de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car il est possible qu'il doive en ajuster la dose;

•de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car votre dose peut devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus fréquemment: vision double, coordination anormale et vertiges;

•des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité. Il est par conséquent recommandée l'utilisation d'une méthode de contraception non hormonale fiable pendant le traitement par Zebinix et jusqu'à la fin de votre cycle menstruel en cours une fois le traitement terminé.

•de la simvastatine (une substance utilisée pour abaisser le niveau de cholestérol) car votre dose peut devoir être ajustée;

•de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).

•un anticoagulant appelé warfarine;

•des antidépresseurs tricycliques, comme l'amitriptyline.

Ne prenez jamais d'oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie) avec Zebinix, car la sécurité d'emploi de leur association n'est pas établie.

Voir «Zebinix peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?» pour plus d'informations sur la contraception.

Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines !

Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges, de somnolence, de troubles de l'équilibre et de la coordination, de fatigue ou d'une vision trouble, en particulier en début de traitement.

Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n'utilisez aucune machine.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien (ou votre droguiste*) si

▪vous souffrez d'une autre maladie

▪vous êtes allergique

▪vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

ZEBINIX  peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'être enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.

Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales (malformations chez le nouveau-né) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques. En revanche, vous ne devez pas interrompre un traitement antiépileptique efficace, étant donné que l'aggravation des symptômes pourrait s'avérer préjudiciable à la fois pour la mère et pour le fœtus.

Vous ne devez jamais allaiter au cours d'un traitement avec Zebinix. Le passage de Zebinix dans le lait maternel n'est pas connu.

Zebinix a un effet sur les contraceptifs hormonaux comme la pilule et peut en diminuer l'efficacité. Il est par conséquent recommandée l'utilisation d'une méthode de contraception non hormonale fiable pendant le traitement par Zebinix et jusqu'à la fin de votre cycle menstruel en cours une fois le traitement terminé.

Comment utiliser ZEBINIX ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Chez l'adulte

Dose en début de traitement

400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu'à la dose d'entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.

Dose d'entretien

La dose d'entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.

En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d'augmenter votre dose jusqu'à  1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.

Troubles rénaux

Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix. Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. La dose doit être arrondie à l'unité de 100 mg la plus proche. Zebinix n'est pas recommandé en cas de problèmes sévères des reins.

Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n'est pas adaptée à votre cas.

Enfants de plus de 6 ans

Dose en début de traitement

La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d'entretien. La dose doit être arrondie à l'unité de 100 mg la plus proche.

Dose d'entretien

En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à des intervalles d'une ou deux semaines, jusqu'à 30 mg par kg de poids corporel. La dose doit être arrondie à l'unité de 100 mg la plus proche. La dose maximale est de 1200 mg une fois par jour.

Enfants pesant 60 kilos ou plus

Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.

Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d'eau.

Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû

Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû, vous risquez de présenter plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera saura exactement ce que vous avez pris.

Si vous oubliez de prendre Zebinix

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez votre traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Zebinix

N'arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre médecin décide d'interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires ZEBINIX  peut-il provoquer ?

Les effets indésirables suivants peuvent s'avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes, arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence:

•cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction allergique.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

•tête qui tourne ou envie de dormir

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

•manque d'équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte

•nausées ou vomissements

•maux de tête

•diarrhée

•vision double ou floue

•difficulté à se concentrer

•sensation de faiblesse ou de fatigue

•tremblements

•éruption cutanée

•analyses sanguines montrant un faible taux de sodium

•appétit diminué

•troubles du sommeil

•difficultés de coordination des mouvements (ataxie)

•prise de poids.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

•maladresse

•allergies

•constipation

•crises

•hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté lors d'une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).

•problèmes de foie

•hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle

•hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout

•analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre de globules rouges

•déshydratation

•mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges

•chutes

•brulûre thermique

•troubles de la mémoire ou oublis

pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d'intérêt ou d'émotion pour les choses

•incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit

•agitation

•déficit de l'attention/hyperactivité

•irritabilité

•troubles de l'humeur ou hallucinations

•difficulté à parler

•saignements de nez

•douleur à la poitrine

•picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps

•migraine

•sensations de brûlure

•sensation anormale au toucher

•troubles de l'odeur

•tintements dans les oreilles (acouphènes)

•troubles auditifs

•gonflement des jambes et des bras

•brûlures d'estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche sèche

•selles brun sombre

•inflammation des gencives ou mal aux dents

•sueurs ou sécheresse de la peau

•démangeaisons

•modification de l'apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)

•perte des cheveux

•infection des voies urinaires

•sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons

•perte de poids

•douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire

•trouble du métabolisme osseux

•augmentation des protéines osseuses

•bouffées de chaleur, extrémités froides

•rythme cardiaque plus lent ou irrégulier

•sensation de somnolence extrême

•sédation

troubles du mouvement d'origine neurologique entraînant la contraction des muscles et l'apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes incluent des tremblements, des douleurs et des crampes) • toxicité médicamenteuse

• anxiété.

Cas isolés:

•une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou d'ecchymoses (bleus)

•douleurs sévères dans le dos et l'estomac (causé pour une inflammation du pancréas)

•baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d'infections

•taches en forme de «cocardes» ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)

•initialement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins (éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d'autres organes du corps (réaction à un médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse)

•réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds, des chevilles ou de la partie inférieure des jambes

•urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons).

L'utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l'ECG (électrocardiogramme) appelée « allongement de l'intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l'ECG (ex. évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.

On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez des antécédents d'ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient ZEBINIX  ?

Zebinix 200 mg, comprimés

Zebinix 200 mg comprimés se présentent sous la forme de comprimés blancs d'une longueur de 11 mm, de forme oblongue portant la mention « ESL 200 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Principes actifs

Chaque comprimé contient 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine.

Excipients

Les autres composants sont:

povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium

Zebinix 800 mg, comprimés

Zebinix 800 mg comprimés se présentent sous la forme de comprimés blancs, d'une longueur de 19 mm de forme oblongue portant la mention « ESL 800 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Principes actifs

Chaque comprimé contient 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine.

Excipients

Les autres composants sont:

povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.

Numéro d'autorisation

67375 (Swissmedic)

Où obtenez-vous ZEBINIX  ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Zebinix existe dans les tailles suivantes de conditionnement:

Zebinix 200 mg  comprimés: plaquettes contenant 10 comprimés. Disponible en boîtes de 20 ou 60 comprimés (sécables).

Zebinix 800 mg  comprimés: plaquettes contenant 10 ou 15 comprimés. Disponible en boîtes de 20, 30 ou 90 comprimés (sécables).

Titulaire de l'autorisation

Bial SA, Nyon

Fabricant

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portugal

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en Novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è ZEBINIX e quando si usa?

Zebinix è un medicamento che contiene il principio attivo eslicarbazepina acetato. Zebinix appartiene alla famiglia dei medicamenti antiepilettici che sono utilizzati per il trattamento dell'epilessia, una malattia che provoca a chi ne soffre convulsioni o «crisi» ripetute.

Zebinix è indicato:

•da solo (in monoterapia) in pazienti adulti con diagnosi recente di epilessia

•insieme ad altri medicamenti antiepilettici (terapia aggiuntiva) in adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni che presentano crisi che colpiscono una parte del cervello (crisi a esordio parziale). Questo tipo di crisi può essere seguito o meno da un altro tipo di crisi che colpiscono l'intero cervello (generalizzazione secondaria).

Zebinix le è stato prescritto dal suo medico per ridurre il numero di crisi. Zebinix si ottiene su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare ZEBINIX?

•Se è allergico all'eslicarbazepina acetato o ad altri derivati della carboxamide (es. carbamazepina o oxcarbazepina, medicamenti utilizzati per il trattamento dell'epilessia) o a uno degli altri componenti contenuti nel medicamento (vedere «Cosa contiene Zebinix?»);

•Se soffre di un certo tipo di disturbi del ritmo cardiaco (blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado)

Bambini

Zebinix non deve somministrato a bambini sotto i 6 anni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di ZEBINIX?

Contatti immediatamente il medico:

•In caso di formazione di vescicole o di desquamazione della pelle e/o delle membrane mucose, di eruzione cutanea, di difficoltà a ingerire o a respirare, di gonfiamento delle labbra, del viso, delle palpebre, della gola o della lingua, in quanto tali sintomi possono indicare una reazione allergica.

•In caso di confusione mentale, di aggravamento delle crisi epilettiche o di diminuzione dello stato di coscienza, poiché questi sintomi possono indicare iponatremia (basso livello di sodio nel sangue).

Si rivolga al medico:

•Se ha dei problemi ai reni, perché il medico potrebbe dover correggere la dose di Zebinix. Zebinix non deve essere utilizzato nelle persone con grave alterazione della funzione renale.

•Se ha dei problemi al fegato. Zebinix non deve essere utilizzato nelle persone che soffrono di gravi problemi al fegato.

•Se assume medicamenti che potrebbero provocare un'anomalia dell'ECG (elettrocardiogramma), noto come «allungamento dell'intervallo PR». Se ha dubbi in merito, non esiti a discuterne con il medico.

•Se soffre/ha sofferto di una malattia al cuore, come insufficienza cardiaca o attacco cardiaco, o di un qualsiasi disturbo del ritmo cardiaco.

•Se soffre di crisi che iniziano con una scarica elettrica diffusa che coinvolge entrambi i lati del cervello.

Un numero limitato di persone curate con antiepilettici ha avuto pensieri autodistruttivi o suicidari. Se avesse pensieri di questo tipo nel corso del trattamento con Zebinix, contatti immediatamente il medico.

È possibile che Zebinix provochi la comparsa di capogiri e/o di sonnolenza, in particolare all'inizio del trattamento. L'assunzione di Zebinix richiede pertanto una particolare cautela per evitare che si verifichino cadute accidentali.

Faccia attenzione con Zebinix:

Reazioni cutanee gravi e potenzialmente fatali, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di ipersensibilità da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), sono state riferite dopo la commercializzazione nei pazienti trattati con Zebinix.

Se sviluppasse un'eruzione cutanea grave o qualsiasi altro sintomo cutaneo (vedere «Quali effetti collaterali può avere Zebinix?»), smetta di prendere Zebinix si rivolga immediatamente al medico per avere un consiglio.

In pazienti di origine cinese Han o thailandese la probabilità di comparsa di reazioni cutanee gravi associate alla carbamazepina o a composti chimicamente affini può essere esclusa eseguendo delle analisi del sangue. Il medico saprà dirle se è necessario eseguire delle analisi del sangue prima di prendere Zebinix.

In pazienti trattati con eslicarbazepina acetato sono state osservate variazioni dei testi di funzionalità tiroidea in misura proporzionale alla dose. Informi il medico in caso di risultati anomali, in particolare nei bambini.

In presenza di segni di depressione del midollo osseo (pancitopenia, agranulocitosi o leucopenia) clinicamente significativa, si deve valutare l'opportunità di sospendere Zebinix e sostituirlo con un trattamento antiepilettico alternativo.

Altri medicamenti e Zebinix

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha ripreso ad assumere o potrebbe assumere qualsiasi altro medicamento.

Informi il medico se prende:

•La fenitoina (una sostanza utilizzata per il trattamento dell'epilessia), in quanto potrebbe essere necessario correggerne la dose;

•La carbamazepina (una sostanza utilizzata per il trattamento dell'epilessia), in quanto potrebbe essere necessario correggerne la dose e potrebbero verificarsi con una frequenza maggiore i seguenti effetti collaterali di Zebinix: visione doppia, disturbi della coordinazione e capogiri;

•Contraccettivi ormonali (come la pillola), in quanto Zebinix potrebbe ridurne l'efficacia. Si raccomanda pertanto di utilizzare un metodo di contraccezione non ormonale affidabile durante il trattamento con Zebinix e fino alla fine del ciclo mestruale in corso, una volta terminato il trattamento.

•La simvastatina (una sostanza utilizzata per ridurre i livelli del colesterolo), in quanto potrebbe essere necessario correggerne la dose;

•La rosuvastina (una sostanza utilizzata per ridurre i livelli del colesterolo).

•Un anticoagulante chiamato warfarin;

•Antidepressivi triciclici, come l'amitriptilina.

Non prenda mai l'oxcarbazepina (una sostanza utilizzata per il trattamento dell'epilessia) insieme a Zebinix, in quanto non è stata stabilita la sicurezza d'uso di questa associazione.

Vedere «Si può assumere/usare Zebinix durante la gravidanza o l'allattamento?» per ulteriori informazioni sulla contraccezione.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

È possibile che Zebinix provochi la comparsa di capogiri, sonnolenza, disturbi dell'equilibrio e della coordinazione, affaticamento o visione offuscata, soprattutto all'inizio del trattamento.

Se dovesse avvertire questo tipo di sintomi, non guidi e non usi alcuna macchina.

Informi il suo medico o il suo farmacista (o il suo droghista*) se:

▪soffre di altre malattie

▪è allergico

▪assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere/usare ZEBINIX durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in stato di gravidanza o sta allattando al seno, se ritiene di essere incinta o pianifica una gravidanza, chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicamento.

Non sono disponibili dati sull'uso dell'eslicarbazepina acetato in donne in gravidanza.

Gli studi condotti hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni congenite (malformazioni nel neonato) nei bambini di madri trattate con antiepilettici. D'altro canto, non è necessario interrompere una terapia antiepilettica efficace, in quanto l'aggravamento dei sintomi potrebbe essere nocivo sia per la madre sia per il feto.

Non deve mai allattare al seno durante il trattamento con Zebinix. Non è noto se Zebinix passi nel latte materno.

Zebinix influenza i contraccettivi ormonali come la pillola e può ridurne l'efficacia. Si raccomanda pertanto di utilizzare un metodo di contraccezione non ormonale affidabile durante il trattamento con Zebinix e fino alla fine del ciclo mestruale in corso, una volta terminato il trattamento.

Come usare ZEBINIX?

Prenda sempre questo medicamento seguendo esattamente le indicazioni del medico. In caso di dubbio, consulti il medico o il farmacista.

Adulti

Dose all'inizio del trattamento

400 mg una volta al giorno per una o due settimane, quindi aumentare la dose fino a raggiungere la dose di mantenimento. Sarà il medico a decidere se farle prendere questa dose per una o due settimane.

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento normale è di 800 mg una volta al giorno.

A seconda della sua risposta a Zebinix, è possibile aumentare la dose fino a 1200 mg una volta al giorno. Se prende Zebinix da solo, il medico potrebbe valutare necessario farle assumere una dose di 1600 mg una volta al giorno.

Disturbi renali

Se ha problemi ai reni, in linea generale riceverà una dose inferiore di Zebinix. Il medico stabilirà qual è la dose più adatta. La dose deve essere arrotondata all'unità di 100 mg più vicina. Zebinix non è raccomandato in caso di gravi problemi ai reni.

Anziani (di età superiore a 65 anni)

Se è anziano e assume Zebinix da solo, la dose di 1600 mg non è adatta a lei.

Bambini di età superiore a 6 anni

Dose all'inizio del trattamento

La dose all'inizio del trattamento è di 10 mg per kg di peso corporeo in un'unica somministrazione giornaliera per una o due settimane prima di passare alla dose di mantenimento. La dose deve essere arrotondata all'unità di 100 mg più vicina.

Dose di mantenimento

A seconda della risposta a Zebinix, la dose può essere aumentata di 10 mg per kg di peso corporeo, a intervalli di una o due settimane, fino a raggiungere 30 mg per kg di peso corporeo. La dose deve essere arrotondata all'unità di 100 mg più vicina. La dose massima è di 1200 mg una volta al giorno.

Bambini di peso pari o superiore a 60 kg

I bambini di peso pari o superiore a 60 kg devono assumere la stessa dose degli adulti.

Zebinix è per uso orale. Compressa da ingerire con un bicchiere d'acqua.

Le compresse di Zebinix possono essere prese durante o al di fuori dei pasti. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha preso più di Zebinix di quanto avrebbe dovuto

Se ha accidentalmente preso più Zebinix di quanto avrebbe dovuto, rischia di osservare un aumento degli episodi di crisi convulsive oppure potrebbe percepire un ritmo cardiaco irregolare o più rapido. Contatti immediatamente un medico o si rechi in ospedale se manifesta uno di questi sintomi. Porti con sé la scatola del medicamento. In tal modo, il medico che la esaminerà saprà esattamente ciò che ha preso.

Se dimentica di prendere Zebinix

Se dimentica di assumere una compressa, la prenda non appena se ne accorge e prosegua il trattamento come al solito. Non prenda una dose doppia per compensare la dose che ha dimenticato di assumere.

Se smette di prendere Zebinix

Non interrompa mai il trattamento in modo brusco perché ciò potrebbe provocare un aumento della frequenza delle crisi. Solo il medico può decidere la durata del trattamento con Zebinix. Se il medico deciderà di interrompere il trattamento con Zebinix, ridurrà la dose in modo progressivo. È importante seguire attentamente le istruzioni per evitare che i sintomi si aggravino.

Se ha altre domande sull'uso di questo medicamento, chieda ulteriori informazioni al medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere ZEBINIX?

I seguenti effetti indesiderati possono risultare molto gravi. Se manifestasse sintomi di questo tipo, smetta di prendere Zebinix e contatti immediatamente un medico o vada direttamente in ospedale, perché è possibile che necessiti di cure urgenti:

•Formazione di vescicole o desquamazione della cute e/o delle membrane mucose, eruzione cutanea, problemi di respirazione o deglutizione (ingestione), rigonfiamento delle labbra, del viso, delle palpebre, della gola o della lingua. Questi sintomi possono indicare una reazione allergica.

Molto frequente (interessa più di un utilizzatore su 10)

•Capogiri o sonnolenza

Frequente (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

•Sensazione di instabilità, di ruotare su se stessi o di fluttuare

•Nausea o vomito

•Mal di testa

•Diarrea

•Visione doppia o offuscata

•Difficoltà di concentrazione

•Sensazione di debolezza o stanchezza

•Tremore

•Eruzione cutanea

•Analisi del sangue che indicano bassi livelli di sodio

•Diminuzione dell'appetito

•Difficoltà a dormire

•Difficoltà di coordinazione dei movimenti (atassia)

•Aumento di peso.

Occasionale (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

•Goffaggine

•Allergia

•Stitichezza

•Crisi epilettiche

•Scarsa attività della tiroide (ipotiroidismo; i sintomi includono riduzione del livello degli ormoni tiroidei (rilevata durante un'analisi del sangue), intolleranza al freddo, lingua ingrossata, unghie o capelli sottili e fragili e bassa temperatura corporea).

•Problemi al fegato

•Pressione sanguigna alta o grave aumento della pressione sanguigna

•Pressione sanguigna bassa o brusco calo della pressione sanguigna quando ci si alza in piedi

•Analisi del sangue che indicano bassi livelli di sale (incluso cloruro) o una riduzione del numero dei globuli rossi

•Disidratazione

•Movimenti involontari degli occhi, visione offuscata o occhi arrossati

•Cadute

•Ustione

•Memoria scarsa o dimenticanza

•Pianto, depressione, nervosismo o confusione, mancanza di interesse o di emozioni

•Incapacità di parlare o scrivere o di comprendere il linguaggio parlato o scritto

•Agitazione

•Deficit di attenzione/iperattività

•Irritabilità

•Cambiamenti dell'umore o allucinazioni

•Difficoltà a parlare

•Sanguinamento dal naso

•Dolore al torace

•Formicolio e/o sensazione di intorpidimento in qualsiasi parte del corpo

•Emicrania

•Sensazione di bruciore

•Senso anomalo del tatto

•Disturbi del senso dell'odorato

•Tintinnio nelle orecchie (acufeni)

•Difficoltà di udito

•Gonfiore alle gambe e alle braccia

•Bruciore di stomaco, fastidio allo stomaco, dolore addominale, gonfiore e fastidio allo stomaco o bocca asciutta

•Feci marrone scuro

•Gengive infiammate o mal di denti

•Sudorazione o pelle secca

•Prurito

•Alterazione dell'aspetto della pelle (es. pelle arrossata)

•Perdita dei capelli

•infezione delle vie urinarie

•Sensazione di generale di debolezza, malessere o brividi

•Perdita di peso

•Dolori muscolari, dolori agli arti, debolezza muscolare

•Disturbi del metabolismo osseo

•Aumento di proteine dell'osso

•Vampate di calore, freddo agli arti

•Battito cardiaco più lento o irregolare

•Sensazione di estrema sonnolenza

•Sedazione

•Disturbi del movimento di origine neurologica che comportano una contrazione dei muscoli, con conseguente comparsa di movimenti involontari e ripetitivi o posture anomale (i sintomi comprendono tremore, dolore e crampi)

•Tossicità da medicamenti

•Ansia.

Casi isolati:

•Riduzione del numero di piastrine nel sangue, che aumenta il rischio di sanguinamento o ecchimosi (lividi)

•Mal di schiena e mal di stomaco gravi (causati dall'infiammazione del pancreas)

•Riduzione del numero di globuli bianchi, che aumenta il rischio di infezioni

•Formazione di macchie a forma di «coccarda» o placche circolari rossastre, spesso con bolle al centro, desquamazione della pelle, ulcere nella bocca, nella gola, nel naso, a genitali e occhi, occhi rossi e gonfi, che possono essere preceduti da febbre e/o da sintomi di tipo influenzale (sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica)

•Inizialmente, sintomi di tipo influenzale, eruzione cutanea al viso e successiva eruzione cutanea estesa, febbre, aumento degli enzimi epatici, risultati anomali delle analisi del sangue (eosinofilia), linfonodi ingrossati e danni ad altri organi del corpo (reazione a un medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici, nota anche come sindrome DRESS o sindrome da ipersensibilità da medicamenti)

•Reazione allergica grave che provoca il gonfiore di viso, gola, mani, piedi, caviglie o della parte inferiore delle gambe

•Orticaria (eruzione cutanea associata a prurito).

L'uso di Zebinix si associa a un'anomalia dell'ECG (elettrocardiogramma) chiamata «allungamento dell'intervallo PR». Si possono verificare effetti indesiderati associati a questa anomalia dell'ECG (es. svenimento e rallentamento del battito cardiaco).

Ci sono stati casi di disturbi ossei inclusi osteopenia ed osteoporosi (assottigliamento delle ossa) e fratture con medicamenti antiepilettici strutturalmente correlati come carbamazepina ed oxcarbazepina. Consulti il medico o farmacista se è in terapia anti-epilettica a lungo termine, se ha precedenti di osteoporosi o se assume steroidi.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata dopo «EXP» sul contenitore.

Non getti il medicamento nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come eliminare il medicamento quando non lo usa più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene ZEBINIX?

Zebinix 200 mg, compresse

Zebinix 200 mg compresse si presenta sotto forma di compresse bianche di lunghezza di 11 mm, di forma oblunga con la dicitura «ESL 200» impressa su un lato e una linea di frattura sull'altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Principi attivi

Ogni compressa di Zebinix 200 mg contiene 200 mg di eslicarbazepina acetato.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti sono:

povidone K29/32, sodio croscarmellosio e magnesio stearato

Zebinix 800 mg, compresse

Zebinix 800 mg compresse si presenta sotto forma di compresse bianche di lunghezza di 19 mm, di forma oblunga con la dicitura «ESL 800» impressa su un lato e una linea di frattura sull'altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Principi attivi

Ciascuna compressa contiene 800 mg di eslicarbazepina acetato.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti sono:

povidone K29/32, sodio croscarmellosio e magnesio stearato.

Numero dell'omologazione

67375 (Swissmedic)

Dove è ottenibile ZEBINIX? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Zebinix è disponibile nelle seguenti confezioni:

Zebinix 200 mg compresse: blister contenente 10 compresse. Disponibile in scatole da 20 o 60 compresse (divisibili).

Zebinix 800 mg compresse: blister contenente 10 o 15 compresse. Disponibile in scatole da 20, 30 o 90 compresse (divisibili).

Titolare dell'omologazione

Bial SA, Nyon

Fabbricante

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portogallo

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel Novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Eslicarbazepinacetat

Hilfsstoffe

Povidon K 29/32, Croscarmellose-Natrium (enthält < 23 mg Natrium) und Magnesiumstearat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette mit 200 mg Eslicarbazepinacetat.

Tablette mit 800 mg Eslicarbazepinacetat.

Aussehen:

Tabletten mit 200 mg: Weisse, längliche Tabletten mit einer Länge von 11 mm. Auf der einen Seite der Tabletten ist «ESL 200» eingeprägt, auf der anderen Seite befindet sich eine Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Tabletten mit 800 mg: Weisse, längliche Tabletten mit einer Länge von 19 mm. Auf der einen Seite der Tabletten ist «ESL 800» eingeprägt, auf der anderen Seite befindet sich eine Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zebinix ist indiziert:

•als Monotherapie zur Behandlung partieller epileptischer Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie

•als Begleittherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit partiellen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Zebinix kann als Monotherapie oder begleitend zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg einmal täglich, nach ein bis zwei Wochen auf 800 mg einmal täglich erhöht. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis auf 1'200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei bestimmten Patienten unter Monotherapie kann eine Dosis von 1'600 mg einmal täglich angewendet werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei der Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance (CRCL) wie folgt angepasst werden:

-CRCL > 60 ml/min: keine Dosisanpassung notwendig.

-CRCL 30-60 ml/min: Anfangsdosis von 200 mg (bzw. 5 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) einmal täglich oder 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) jeden zweiten Tag über 2 Wochen, anschliessend 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) einmal täglich. Abhängig von der individuellen Reaktion kann die tägliche Dosis jedoch erhöht werden. Die Dosis sollte auf die nächste 100-mg-Einheit gerundet werden.

-CRCL <30 ml/min: Aufgrund unzureichender Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Personen ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern keine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Zur Monotherapie mit einer Dosis von 1'600 mg bei älteren Personen liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Daher wird diese Dosis für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Kinder über 6 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg/Tag einmal täglich. Die Dosierung sollte je nach individuellem Ansprechen des Patienten im Abstand von einer oder zwei Wochen um jeweils 10 mg/kg/Tag auf bis zu 30 mg/kg/Tag erhöht werden. Die Dosis sollte auf die nächste 100-mg-Einheit gerundet werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 1'200 mg (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

Kinder mit einem Körpergewicht von 60 kg und mehr

Kinder mit einem Körpergewicht von 60 kg und mehr erhalten dieselbe Dosis wie Erwachsene.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Nebenwirkungen», «Eigenschaften / Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Zebinix kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carboxamid-Derivate (z.B. Carbamazepin, Oxcarbazepin) oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizidgedanken

Bei Patienten, die in verschiedenen Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden, wurde über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten berichtet. Auch eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Anwendung von Eslicarbazepinacetat nicht aus. Deshalb müssen die mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten regelmässig auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht werden, und eine geeignete Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, umgehend Kontakt mit einem Arzt / einer Ärztin aufzunehmen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Risiko unbeabsichtigter Verletzungen

Die Behandlung mit Eslicarbazepinacetat wurde mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf das Zentralnervensystem (z.B. Schwindel, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen, Somnolenz und Müdigkeit) sowie auf das Sehvermögen (Diplopie, verschwommenes Sehen) in Zusammenhang gebracht. Diese können das Risiko von unbeabsichtigten Verletzungen erhöhen (siehe «Nebenwirkungen»).

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Falls die Behandlung mit Zebinix abgesetzt werden muss, wird eine ausschleichende Dosierung empfohlen, um das Risiko von Krampfanfällen bei Beendigung der Behandlung zu minimieren.

Hautreaktion und Überempfindlichkeitsreaktion

Hautausschlag (Rash) trat bei 1,2 % aller Personen auf, die in klinischen Studien an Epileptikern mit Zebinix behandelt wurden. Für Patienten, die Zebinix einnehmen, wurden Fälle von Angioödem und Urtikaria berichtet. Ein Angioödem kann im Kontext von Überempfindlichkeit / anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung mit einem Larynxödem tödlich sein. Falls Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, muss die Behandlung mit Eslicarbazepinacetat sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Nach der Markteinführung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet worden, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Die Patienten sollten bei der Verschreibung über die entsprechenden Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Zebinix sofort abgesetzt und (gegebenenfalls) eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die derartige Reaktionen entwickelt haben, darf zu keinem Zeitpunkt erneut eine Behandlung mit Zebinix eingeleitet werden.

Patienten mit einer früheren anaphylaktischen Reaktion auf Zebinix oder andere Carboxamid-Derivate (z.B. Carbamazepin, Oxcarbazepin) dürfen nicht mit Zebinix behandelt werden [siehe «Kontraindikationen»].

Das Allel HLA-B*1502 - bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen Asiaten

Es wurde gezeigt, dass bei chinesisch- (Han) und thailändischstämmigen Trägern des Allels HLA-B*1502 nach einer Behandlung mit Carbamazepin ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) besteht.

Da Eslicarbazepinacetat eine ähnliche chemische Struktur wie Carbamazepin hat, könnte für Träger des Allels HLA-B*1502 auch ein erhöhtes Risiko für ein SJS nach der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat bestehen.

Die Prävalenz von HLA-B*1502-Trägern beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern etwa 10 %.

Daher sollten diese Personen möglichst vor Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Wirkstoffen auf das Vorhandensein dieses Allels untersucht werden.

Fällt der Test auf das HLA-B*1502-Allel bei Patienten dieser ethnischen Abstammung positiv aus, kann die Anwendung von Eslicarbazepinacetat erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.

Aufgrund der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (zum Beispiel > 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann bei Risikopopulationen die Testung auf das HLA-B*1502-Allel erwogen werden.

Das Allel HLA-A*3101 - bei Populationen europäischer Abstammung und Japanern

Studien weisen darauf hin, dass das Vorhandensein des Allels HLA-A*3101 bei Personen europäischer Abstammung und bei Japanern mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder weniger schwere akute generalisierte exanthematische Pustulose und generalisierten makulopapulösen Hautausschlag verbunden ist.

Die Prävalenz des HLA-A*3101-Allels zeigt bei verschiedenen Populationen grosse Schwankungen: Das Allel HLA-A*3101 hat in europäischen Populationen eine Prävalenz von 2 % bis 5 % und in japanischen Populationen von etwa 10 %.

Das Vorliegen des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (meist weniger schwer) von 5,0 % in der Gesamtpopulation auf 26,0 % bei Personen europäischer Abstammung erhöhen, während sein Fehlen das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % zu verringern scheint.

Die vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Empfehlung für ein systematisches Screening auf das Allel HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder einer verwandten chemischen Substanz auszusprechen.

Wenn bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung bekannt ist, dass sie Träger des HLA-A*3101-Allels sind, kann die Anwendung von Carbamazepin oder einer chemisch verwandten Substanz erwogen werden, sofern der Nutzen höher als das Risiko eingeschätzt wird.

Hyponatriämie

Eine Hyponatriämie trat bei 1,5 % der mit Zebinix behandelten Patienten auf. Sie verlief in den meisten Fällen asymptomatisch, kann jedoch unter Umständen von klinischen Symptomen wie einer Verschlimmerung der Anfälle, Verwirrtheit oder vermindertem Bewusstsein begleitet sein. Die Häufigkeit einer Hyponatriämie nahm mit zunehmender Eslicarbazepinacetat-Dosis zu. Bei Patienten, bei denen eine bereits existierende Nierenerkrankung zu einer Hyponatriämie geführt hat, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die ihrerseits zu einer Hyponatriämie führen können (z.B. Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin), sollten vor und während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat die Natriumwerte im Serum bestimmt werden. Auch beim Auftreten von Anzeichen einer Hyponatriämie ist der Serum-Natriumspiegel zu überwachen. Davon unabhängig sollten die Natriumspiegel im Serum während der gesamten Behandlungsdauer routinemässig bestimmt werden. Falls sich eine klinisch relevante Hyponatriämie entwickelt, sollte Eslicarbazepinacetat abgesetzt werden.

PR-Intervall

Eine Verlängerung des PR-Intervalls wurde in klinischen Studien mit Eslicarbazepinacetat beobachtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit medizinischen Auffälligkeiten (z.B. niedriger Thyroxinspiegel, anomale Erregungsleitung im Herzen) oder wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, die mit einer Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht werden.

Nierenfunktionsstörung

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Hier sollte die Dosis in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung / Anwendung»). Bei Patienten mit CRCL < 30 ml/min wird die Anwendung von Zebinix aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Da für Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion klinische Daten nur begrenzt und für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion weder klinische noch pharmakokinetische Daten zur Verfügung stehen, sollte Eslicarbazepinacetat bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur mit Vorsicht und bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunkion überhaupt nicht angewendet werden.

Anwendung oraler Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Zebinix kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva verringern (siehe «Interaktionen»).

Schilddrüsenfunktionstests

Bei Patienten, die Eslicarbazepinacetat einnehmen, wurde eine dosisabhängige Abnahme der Serumspiegel von T3 und T4 (frei und gesamt) beobachtet. Diese Veränderungen sind nicht mit anderen anomalen Befunden von Schilddrüsenfunktionstests in Verbindung gebracht worden, die eine Hypothyreose nahelegen würden. Anomale Befunde von Schilddrüsenfunktionstests sollten klinisch ausgewertet werden. Wegen des potenziellen Risikos einer subklinischen oder klinischen Hypothyreose und der langfristigen unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung, die im Zusammenhang mit unerkannten Veränderungen des Schilddrüsenhormonstatus auftreten können, sollte bei Patienten, die mit Eslicarbazepinacetat behandelt werden, insbesondere bei pädiatrischen Patienten, eine regelmässige Beurteilung des Schilddrüsenhormonstatus in Betracht gezogen werden.

Hämatologisches System

Während der Anwendung nach dem Inverkehrbringen wurde bei erwachsenen, mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten in seltenen Fällen über Panzytopenie und Agranulozytose berichtet. In klinischen Studien an Erwachsenen und bei der Anwendung nach dem Inverkehrbringen wurde über Leukopenie berichtet.

Bei Hinweisen auf eine klinisch signifikante Knochenmarksdepression sollte in Betracht gezogen werden, Zebinix abzusetzen und durch eine alternative antiepileptische Therapie zu ersetzen.

Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt, das hauptsächlich durch Glucuronidierung abgebaut wird.

In-vitro-Studien

In vitro ist Eslicarbazepin ein schwacher Induktor für CYP3A4 und UDP-Glucuronyltransferasen.

Eslicarbazepin hatte in vitro keine inhibitorische Wirkung auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.

In-vivo-Daten

In vivo wirkte Eslicarbazepin als Induktor auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin). Daher ist bei Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden, gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich, wenn diese zusammen mit Eslicarbazepinacetat angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt in vivo möglicherweise als Induktor auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Konjugation mit UDP-Glucuronyltransferasen verstoffwechselt werden. Bei Beginn / Beendigung der Behandlung oder bei einer Veränderung der Dosis kann es daher 2 bis 3 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist. Diese Zeitverzögerung muss unbedingt berücksichtigt werden, wenn Zebinix vor oder zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, bei denen wegen der gemeinsamen Anwendung mit Zebinix eine Dosisanpassung erforderlich ist. Eslicarbazepin wirkt inhibierend auf CYP2C19. Aus diesem Grund können bei der gleichzeitigen Einnahme von hochdosiertem Eslicarbazepinacetat und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C19 metabolisiert werden (z.B. Phenytoin), Interaktionen auftreten.

Wirkung von ZEBINIX auf andere Arzneimittel

Phenytoin

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich und Phenytoin zu einer mittleren Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin um 31 – 33 %, sehr wahrscheinlich verursacht durch Induktion der Glucuronidierung, sowie zu einer mittleren Zunahme der Exposition gegenüber Phenytoin um 31 - 35 %, sehr wahrscheinlich infolge einer Inhibition von CYP2C19. Abhängig von der individuellen Reaktion könnte eine Erhöhung der Eslicarbazepinacetat-Dosis und eine Verringerung der Phenytoin-Dosis erforderlich sein.

Lamotrigin

Der hauptsächliche Metabolisierungsweg von Eslicarbazepinacetat und Lamotrigin ist die Glucuronidierung, daher ist eine Interaktion der beiden Substanzen zu erwarten. Eine Studie mit Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich bei gesunden Probanden zeigte eine geringe pharmakokinetische Interaktion (Exposition gegenüber Lamotrigin um 15 % vermindert) zwischen Eslicarbazepinacetat und Lamotrigin. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Aufgrund interindividueller Variabilität könnte dieser Effekt bei einigen Patienten jedoch klinisch relevant sein.

Topiramat

In einer Studie mit gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich und Topiramat bei der Exposition gegenüber Eslicarbazepin keine signifikante Änderung. Die Exposition gegenüber Topiramat verringerte sich jedoch um 18 %, vermutlich infolge einer verminderten Bioverfügbarkeit von Topiramat. Es sind keine Dosisanpassungen notwendig.

Oxcarbazepin

Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen, da dies zu einer übermässigen Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten führen kann.

Orale Kontrazeptiva

Bei der Gabe von Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich an Frauen, die ein kombiniertes orales Kontrazeptivum verwendeten, zeigte sich eine mittlere Verringerung der systemischen Exposition gegenüber Levonorgestrel und Ethinyloestradiol von 37 % bzw. 42 %, höchstwahrscheinlich aufgrund einer Induktion von CYP3A4. Deshalb sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige nicht hormonelle Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Simvastatin

In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin und Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich eine mittlere Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Simvastatin von 50 %, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Eslicarbazepinacetat kann eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis erforderlich sein.

Rosuvastatin

Bei gesunden Probanden zeigte sich eine mittlere Verringerung der systemischen Exposition von 36-39 %, wenn Rosuvastatin gleichzeitig mit Eslicarbazepinacetat in einer Dosis von 1'200 mg einmal täglich angewendet wurde. Der Mechanismus dieser Verringerung ist unbekannt, könnte jedoch durch eine Beeinträchtigung der Transporteraktivität für Rosuvastatin allein oder in Kombination mit einer Induktion seiner Verstoffwechslung verursacht sein. Da der Zusammenhang zwischen Exposition und Aktivität des Arzneimittels unklar ist, wird eine Überwachung des Therapieansprechens (z .B. Cholesterolspiegel) empfohlen.

Warfarin

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich und Warfarin zeigte sich eine geringe (23 %), jedoch statistisch signifikante Verringerung der S-Warfarin-Exposition. Es gab keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von R-Warfarin oder auf die Gerinnung. Aufgrund interindividueller Variabilität der Arzneimittelinteraktionen sollte in den ersten Wochen nach dem Beginn oder bei einer Unterbrechung der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Eslicarbazepin besondere Aufmerksamkeit auf die INR-Bestimmung gerichtet werden.

Digoxin

Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keinen Effekt von Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Dies deutet darauf hin, dass Eslicarbazepinacetat keinen Einfluss auf den P-Glycoprotein-Transporter hat.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAOI)

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Eslicarbazepinacetat und trizyklischen Antidepressiva ist eine Interaktion zwischen Eslicarbazepinacetat und MAOI theoretisch möglich.

Metformin

Eine durchgeführte Studie zeigte, dass Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich bei gesunden Probanden keine relevante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Metformin hatte. Diese Studie legt nahe, dass Eslicarbazepinacetat bei klinischen Konzentrationen keine Wirkung auf die Transporter OCT-2 und MATE hat, da Metformin ein Substrat für diese Transporter ist. Daher besteht bei der Verabreichung von Metformin zusammen mit Eslicarbazepinacetat keine Notwendigkeit, die Metformin-Dosen anzupassen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf ZEBINIX

Carbamazepin

In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und Carbamazepin 400 mg zweimal täglich im Mittel zu einer 32%igen Verringerung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin, sehr wahrscheinlich aufgrund einer Induktion der Glucuronidierung. Eine Veränderung der Exposition gegenüber Carbamazepin oder dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid wurde nicht festgestellt. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann es notwendig sein, die Dosis von Eslicarbazepinacetat bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin zu erhöhen. Nach Ergebnissen aus Patientenstudien erhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko für folgende Nebenwirkungen: Diplopie, Koordinationsstörungen und Schwindel. Ein vermehrtes Auftreten weiterer, auf die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat zurückzuführender spezifischer Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden.

Valproat und Levetiracetam

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie deutete darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Valproat oder Levetiracetam keine Wirkung auf die Exposition gegenüber Eslicarbazepin hatte. Dieser Befund wurde jedoch nicht durch konventionelle Wechselwirkungsstudien überprüft.

Schwangerschaft/Stillzeit

Allgemeine mit Epilepsie und Antiepileptika verbundene Risiken

Es konnte gezeigt werden, dass bei Neugeborenen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal höher ist als die durchschnittliche Rate von 3 % in der Gesamtbevölkerung. Die am häufigsten berichteten Missbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Missbildungen und Neuralrohrdefekte. Antiepileptische Kombinationstherapien können mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein als Monotherapien. Daher ist es wichtig, wann immer möglich eine Monotherapie anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter oder Frauen, die planen, schwanger zu werden, sollten fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit einer Epilepsiebehandlung überprüft werden. Ein abrupter Abbruch der antiepileptischen Therapie ist zu vermeiden, da dies zu Anfallsrezidiven führen kann, die schädliche Folgen sowohl für die Mutter als auch für das Kind haben können.

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung

Es besteht eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und oralen Kontrazeptiva. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter «Präklinische Daten»). Im Falle einer Schwangerschaft unter Eslicarbazepinacetat oder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft geplant wird, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Zudem sollte nur die geringstmögliche wirksame Dosis gegeben werden. Zumindest während des ersten Schwangerschafts-Trimenons ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Die Patientinnen sollten umfassend über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und eine Pränataldiagnostik erhalten.

Überwachung und Prävention

Die Anwendung von Antiepileptika kann zu einem Folsäuremangel beitragen, der wiederum Fehlbildungen des Fötus verursachen kann. Daher wird vor und während der Schwangerschaft eine Folsäuresupplementierung empfohlen. Da die Wirksamkeit einer Folsäuresupplementierung nicht erwiesen ist, kann eine spezielle pränatale Diagnose auch solchen Frauen empfohlen werden, die eine Folsäuresupplementierung erhalten.

Bei Neugeborenen

Bei Neugeborenen von Müttern, die Antiepileptika erhielten, wurden Blutgerinnungsstörungen beobachtet. Zur Sicherheit sollte während der letzten Wochen der Schwangerschaft präventiv Vitamin K1 an die Schwangere und anschliessend an das Neugeborene verabreicht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat abgebrochen werden.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Eslicarbazepinacetat auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben nach der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zebinix hat einen geringen bis mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Einige Patienten können unter Schwindel, Somnolenz oder Sehstörungen leiden, vor allem zu Behandlungsbeginn. Die Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass ihre körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten, die zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen nötig sind, beeinträchtigt sein können. Es sollte diesen Patienten empfohlen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs und das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis festgestellt ist, dass ihre Fähigkeit, solche Tätigkeiten auszuführen, nicht beeinflusst wird.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

In klinischen Studien (Begleittherapie und Monotherapie) wurden 2'434 Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen mit Eslicarbazepinacetat behandelt (1'983 Erwachsene und 451 Kinder und Jugendliche). Bei 51 % dieser Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel von leichter bis mässiger Stärke und traten vorwiegend während der ersten Wochen der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat auf.

Die für Zebinix beobachteten Risiken sind hauptsächlich dosisabhängige Nebenwirkungen, die auf die therapeutische Klasse zurückzuführen sind. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Begleittherapie-Studien mit erwachsenen Epilepsie-Patienten und in einer aktiv kontrollierten Monotherapie-Studie zum Vergleich von Eslicarbazepinacetat und Carbamazepin retard berichtet wurden, waren Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerz und Übelkeit. In beiden Gruppen zeigten sich die Nebenwirkungen überwiegend bei < 3 % der Probanden.

In den klinischen Studien sowie im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen sind die folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Eslicarbazepinacetat aufgetreten.

Für die Klassifikation der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie

Nicht bekannt: Thrombopenie, Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyponatriämie, verminderter Appetit

Gelegentlich: Elektolytungleichgewicht, Dehydratation, Hypochlorämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Psychose, Apathie, Depression, Nervosität, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivität, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, Weinen, psychomotorische Hemmung, Angst

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (19,3 %), Somnolenz (12,1 %)

Häufig: Kopfschmerz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen

Gelegentlich: Koordinationsstörung, Gedächtnisstörung, Amnesie, Hypersomnie, Sedierung, Aphasie, Dysästhesie, Dystonie, Lethargie, Parosmie, Kleinhirnsyndrom, Konvulsion, periphere Neuropathie, Nystagmus, Sprachstörung, Dysarthrie, brennendes Gefühl, Parästhesie, Migräne

Augenerkrankungen

Häufig: Doppeltsehen, verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Sehverschlechterung, Oszillopsie, binokuläre Augenbewegungsstörung, okuläre Hyperämie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Hypakusis, Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Bradykardie

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flush, peripheres Kältegefühl

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Nasenbluten, Brustschmerz

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Gelegentlich: Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, Abdominalschmerz, Mundtrockenheit, Abdominalbeschwerden, Blähungen, Gingivitis, Melaena, Zahnschmerzen

Nicht bekannt: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Alopezie, Hauttrockenheit, Hyperhidrosis, Erythem, Hauterkrankung, Juckreiz, allergische Dermatitis

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Knochenstoffwechselstörung, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnwegsinfektion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Gangstörung, Asthenie

Gelegentlich: Unwohlsein, Schüttelfrost, periphere Ödeme

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme

Gelegentlich: Blutdruck erniedrigt, Gewichtsverlust, Blutdruck erhöht, Natrium im Blut erniedrigt, erniedrigter Chloridspiegel im Blut, Osteocalcin-Anstieg, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Transaminasen erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Arzneimitteltoxizität, Sturz, thermische Verletzung

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) / toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Auges und des Nervensystems

Bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien gleichzeitig mit Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Doppeltsehen (11,4 % der Patienten mit begleitender Carbamazepin-Behandlung, 2,4 % der Patienten ohne begleitende Carbamazepin-Behandlung), Koordinationsanomalien (6,7 % mit begleitender Carbamazepin-Behandlung, 2,7 % ohne begleitende Carbamazepin-Behandlung) und Schwindel (30,0 % mit begleitender Carbamazepin-Behandlung, 11,5 % ohne begleitende Carbamazepin-Behandlung), siehe «Interaktionen».

PR-Intervall

Die Anwendung von Eslicarbazepinacetat ist mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert. Mit einer Verlängerung des PR-Intervalls verbundene Nebenwirkungen (z.B. AV-Block, Synkope, Bradykardie) können auftreten.

Die therapeutische Klasse betreffende Nebenwirkungen

In den placebokontrollierten Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Epilepsie traten keine seltenen unerwünschten Wirkungen auf, wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes oder schwere Herzrhythmusstörungen. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit Eslicarbazepinacetat nicht ausgeschlossen werden.

Es gibt Berichte von verminderter Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit den strukturell verwandten Antiepileptika Carbamazepin und Oxcarbazepin. Der Mechanismus, durch den der Knochenstoffwechsel beeinträchtigt wird, wurde nicht identifiziert.

Kinder und Jugendliche

In placebokontrollierten Studien mit Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit partiellen epileptischen Anfällen (238 Patienten wurden mit Eslicarbazepinacetat und 189 Patienten mit Placebo behandelt) traten bei 35,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten und bei 19 % der mit Placebo behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die in der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Gruppe am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Diplopie (5,0 %), Somnolenz (8,0 %) und Erbrechen (4,6 %).

Das Nebenwirkungsprofil von Eslicarbazepinacetat ist im Allgemeinen über die Altersgruppen hinweg vergleichbar. In der Gruppe der 6- bis 11-Jährigen waren die häufigsten, bei mehr als zwei der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten beobachteten Nebenwirkungen Diplopie (9,5 %), Somnolenz (7,4 %), Schwindel (6,3 %), Konvulsionen (6,3 %) und Übelkeit (3,2 %). In der Gruppe der 12- bis 18-Jährigen waren dies Somnolenz (7,4 %), Erbrechen (4,2 %), Diplopie (3,2 %) und Müdigkeit (3,2 %). Die Sicherheit von Zebinix bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter ist bisher noch nicht erwiesen.

Das Sicherheitsprofil von Eslicarbazepinacetat war im Allgemeinen zwischen erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten vergleichbar, bis auf Agitiertheit (häufig, 1,3 %) und Abdominalschmerz (häufig, 2,1 %), die bei Kindern häufiger waren als bei Erwachsenen. Schwindel, Somnolenz, Drehschwindel, Asthenie, Gangstörungen, Tremor, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, verschwommenes Sehen, Diarrhö und Hautausschlag waren bei Kindern weniger häufig als bei Erwachsenen. Hyponatriämie wurde nur bei Erwachsenen berichtet. Allergische Dermatitis (gelegentlich, 0,8 %) wurde nur bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Symptome im Zusammenhang mit zentralnervösen Symptomen (z .B. Krämpfe aller Art, Anfallsleiden, Ganginstabilität und Hemiparese) sind mit Herzfunktionsstörungen (z.B. Herzrhythmusstörungen) verbunden.

Behandlung

Es ist kein spezielles Antidot bekannt. Bei einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erfolgen und so lange wie nötig fortgesetzt werden. Sofern erforderlich, können die Metaboliten des Eslicarbazepinacetats wirksam durch Hämodialyse entfernt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AF04

Wirkungsmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus von Eslicarbazepinacetat ist nicht bekannt. Elektrophysiologische Studien in vitro zeigen allerdings, dass Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten den inaktiven Zustand der spannungsgesteuerten Natriumkanäle stabilisieren und so deren Rückführung in den aktiven Zustand unterbinden und dadurch das wiederholte neuronale Auslösen verhindern.

Pharmakodynamik

In mehreren präklinischen Modellen verhinderten Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten die Entstehung von Krämpfen, was auf eine antikonvulsive Wirkung beim Menschen hinweist. Beim Menschen beruht die pharmakologische Aktivität von Eslicarbazepinacetat vor allem auf dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin.

Elektrokardiologie

Die Wirkung von Zebinix auf die kardiale Repolarisation wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten 4-Perioden-Crossover-Studie untersucht, die an gesunden erwachsenen Männern und Frauen durchgeführt wurde. Die Probanden erhielten 1'200 mg Zebinix einmal täglich über 5 Tage, 2'400 mg einmal täglich über 5 Tage, eine Dosis der aktiven Kontrolle, 400 mg Moxifloxacin, an Tag 5 und ein Placebo einmal täglich über 5 Tage. Nach den beiden Zebinix-Dosen wurde keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III Studien mit 1'703 erwachsenen Patienten mit partieller Epilepsie gezeigt, die sich als therapierefraktär gegenüber ein bis drei antiepileptischen Arzneimitteln erwiesen hatte. In diesen Studien waren Oxacarbazepin und Felbamat als zusätzliche Arzneimittel nicht erlaubt. Eslicarbazepinacetat wurde mit Tagesdosen von 400 mg (nur in den Studien -301 und 302), 800 mg und 1'200 mg einmal täglich getestet. In Bezug auf die Verringerung der Krampfhäufigkeit waren Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und 1'200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen signifikant wirksamer als Placebo. Der Anteil der Probanden, die in den Phase-III-Studien eine Verringerung ≥50 % (1'581 analysiert) der Anfallshäufigkeit zeigten, betrug 19,3 % für Placebo, 20,8 % für Eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % für Eslicarbazepinacetat 800 mg und 35,3 % für Eslicarbazepinacetat 1'200 mg einmal täglich.

Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv (Carbamazepin retard) kontrollierten Studie mit 815 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten partiellen epileptischen Anfällen gezeigt. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 800 mg, 1'200 mg und 1'600 mg einmal täglich geprüft. Die Dosierungen des aktiven Vergleichspräparats (Carbamazepin retard) betrugen 200 mg, 400 mg und 600 mg zweimal täglich. Alle Probanden erhielten randomisiert die niedrigste Dosierungsstufe. Nur bei Auftreten eines epileptischen Anfalls wurde die Dosis auf die nächsthöhere Dosis gesteigert. Von den 815 randomisierten Patienten wurden 401 mit Eslicarbazepinacetat einmal täglich behandelt (bei 271 Patienten [67,6 %] blieb die Dosis bei 800 mg, 70 Patienten [17,5 %] erhielten eine Dosis von 1'200 mg und 60 Patienten [15,0 %] wurden mit 1'600 mg behandelt). In der primären Wirksamkeitsanalyse, in der Drop-outs als Non-Responder eingestuft wurden, wurden 71,1 % der Probanden in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe und 75,6 % in der Gruppe mit Carbamazepin retard während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums als anfallsfrei eingestuft (mittlere Risikodifferenz -4,28 %, 95%iges Konfidenzintervall: [-10,30; 1,74]). Der während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums beobachtete Behandlungseffekt blieb bei 64,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Probanden und bei 70,3 % der mit Carbamazepin retard behandelten Probanden, die als anfallsfrei eingestuft wurden, über eine Behandlungsdauer von einem Jahr bestehen (mittlere Risikodifferenz -5,46 %, 95%iges Konfidenzintervall: [-11,88; 0,97]). In der Analyse des Therapieversagens (Anfallsrisiko) auf Grundlage der Ereigniszeitanalyse (Kaplan-Meier-Analyse und Cox-Regression) betrugen die Kaplan-Meier-Schätzer des Anfallsrisikos am Ende des Beurteilungszeitraums 0,06 für Carbamazepin und 0,12 für Eslicarbazepinacetat bei einem zusätzlichen Risikoanstieg nach einem Jahr auf 0,11 für Carbamazepin und 0,19 für Eslicarbazepinacetat (p = 0,0002).

Nach einem Jahr betrug die Wahrscheinlichkeit für ein Absetzen des Arzneimittels wegen Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit 0,26 für Eslicarbazepinacetat und 0,21 für Carbamazepin retard.

Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei der Umstellung auf Monotherapie wurde in 2 kontrollierten, randomisierten, Doppelblindstudien mit 365 erwachsenen Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen untersucht. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 1'200 mg und 1'600 mg einmal täglich geprüft. Die Anfallsfreiheitsraten während der gesamten 10-wöchigen Monotherapiedauer betrugen 7,6 % (1'600 mg) bzw. 8,3 % (1'200 mg) in der einen Studie und 10,0 % (1'600 mg) bzw. 7,4 % (1'200 mg) in der anderen Studie.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer nicht kontrollierten Studie mit einer Dauer von 26 Wochen an 72 älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen in dieser Population (65,3 %) mit der entsprechenden Inzidenz in der Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8 %) vergleichbar ist. Die häufigsten Einzelnebenwirkungen waren Schwindel (12,5 % der Patienten), Schläfrigkeit (9,7 %), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3 %), Nasopharyngitis (6,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %). Insgesamt 50 der 72 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende, was einer Retentionsrate von 69,4 % entspricht (Angaben zur Anwendung bei älteren Patienten siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung der Monotherapie bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Nur wenige Probanden (N = 27) über 65 Jahre wurden in der Monotherapiestudie mit Eslicarbazepinacetat behandelt.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei Kindern mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer Phase-II-Studie bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren (N = 123) und in einer Phase-III-Studie bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren (N = 304) untersucht. Beide Studien waren doppelblind und placebokontrolliert mit einer Erhaltungstherapiedauer von 8 Wochen (Studie 208) bzw. 12 Wochen (Studie 305). Eslicarbazepinacetat wurde in Dosen von 20 und 30 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1'200 mg/Tag geprüft. Die Zieldosis betrug 30 mg/kg/Tag in Studie 208 und 20 mg/kg/Tag in Studie 305. Die Dosen konnten je nach Verträglichkeit und Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.

In der Phase-II-Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit ein sekundäres Kriterium. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate (least squares, LS) berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit von Therapiebeginn bis zur Erhaltungsphase war unter Eslicarbazepinacetat (-34,8 %) signifikant (p < 0,001) höher als unter Placebo (-13,8 %). Zweiundvierzig Patienten (50,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 10 Patienten (25,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war signifikant (p = 0,009).

In der Phase-III-Studie unterschied sich die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat (-18,1 % gegenüber Therapiebeginn) zwar von der unter Placebo (-8,6 % gegenüber Therapiebeginn), der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,2490). Einundvierzig Patienten (30,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 40 Patienten (31,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,9017). Post hoc wurden für die Phase-III-Studie Subgruppenanalysen nach Altersstrata und Patienten über 6 Jahren sowie nach der Dosis durchgeführt. Bei den Kindern über 6 Jahren wurden 36 Patienten (35,0 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 29 Patienten (30,2 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,4759). Die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat war höher als unter Placebo (-24,4 % gegenüber -10,5 %). Der Unterschied von 13,9 % war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,1040). Insgesamt 39 % der Patienten in Studie 305 erhielten eine Dosisanpassung bis zur höchstmöglichen Dosis (30 mg/kg/Tag). Bei diesen wurden, wenn die Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger nicht berücksichtigt wurden, 14 (48,3 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe bzw. 11 (30,6 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,1514). Die Belastbarkeit dieser post hoc durchgeführten Subgruppenanalysen ist zwar begrenzt, dennoch deuten die Daten auf eine alters- und dosisabhängige Zunahme der Effektgrösse hin.

Pharmakokinetik

Absorption

Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (t_max) erreicht. Die biologische Verfügbarkeit kann als hoch angenommen werden, da die Menge an Metaboliten, die im Urin wiedergefunden wurden, mehr als 90 % der Eslicarbazepinacetat-Dosis entsprach.

Distribution

Die Bindung von Eslicarbazepin an Plasmaproteine ist relativ niedrig (< 40 %) und unabhängig von der Konzentration. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Plasmaproteinbindung nicht signifikant durch die Anwesenheit von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid beeinflusst wurde. Die Bindung von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid wurde durch die Anwesenheit von Eslicarbazepin nicht signifikant beeinflusst.

Metabolismus

Eslicarbazepinacetat wird durch hydrolytische First-Pass-Metabolisierung schnell und weitestgehend in seinen aktiven Hauptmetaboliten Eslicarbazepin verstoffwechselt. Eslicarbazepin macht 91 % der systemischen Exposition aus. Die systemische Exposition gegenüber geringfügig aktiven Metaboliten beträgt 5 % für (R)-Licarbazepin und 1 % für Oxcarbazepin. Die inaktiven Glucoronide dieser aktiven Metaboliten machen etwa 3 % der systemischen Exposition aus.

Eslicarbazepinacetat beeinflusst nicht den eigenen Metabolismus oder die Clearance.

Elimination

Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden 4 bis 5 Tage nach Einnahme bei einmal täglicher Dosierung erreicht. Dies entspricht einer effektiven Halbwertszeit im Bereich von 20-24 Stunden. In Studien mit gesunden Probanden und erwachsenen Epilepsiepatienten betrug die beobachtete Halbwertszeit von Eslicarbazepin 10-20 Stunden beziehungsweise 13-20 Stunden.

Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren in unveränderter Form und in Glucuronidkonjugatform aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Insgesamt machen Eslicarbazepin und sein Glucuronid mehr als 90 % der im Urin ausgeschiedenen Gesamtmetaboliten aus, wobei ungefähr zwei Drittel in unveränderter Form und ein Drittel als Glucuronidkonjugat vorliegen.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat ist linear und proportional zur Dosis im Bereich von 400-1'200 mg bei gesunden Probanden und Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Eslicarbazepinacetat wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung nach mehreren oralen Dosen untersucht. Eine mässige Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht. Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Der Grad der systemischen Exposition von Eslicarbazepin nach einer Einzeldosis von 800 mg war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-80 ml/min) um 62 % höher, bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCI 30-49 ml/min) um das Zweifache höher und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCI <30 ml/min) um das 2,5-Fache höher als bei gesunden Probanden (CrCI > 80 ml/min). Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Eslicarbazepinacetat nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nicht ausgereift.

Eine Hämodialyse entfernt die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat aus dem Plasma.

Ältere Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Eslicarbazepinacetat ist unverändert bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Wie bei Erwachsenen wird Eslicarbazepinacetat weitestgehend in Eslicarbazepin metabolisiert. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die C_max von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme der Dosis (t_max) erreicht. Es wurde gezeigt, dass sich das Körpergewicht auf Verteilungsvolumen und Clearance auswirkt. Ferner konnte ein gewichtsunabhängiger Einfluss des Alters auf die Eslicarbazepinacetat-Clearance insbesondere im jüngsten Altersstratum (2-6 Jahre) nicht ausgeschlossen werden.

Kinder im Alter von 6 Jahren und darunter

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass in der Subgruppe der Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren Dosen von 27,5 mg/kg/Tag bzw. 40 mg/kg/Tag erforderlich sind, um Expositionen zu erreichen, die den therapeutischen Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/Tag bei Kindern über 6 Jahren entsprechen.

Kinder über 6 Jahren

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass bei Kindern über 6 Jahren unter 20 bzw. 30 mg/kg/Tag und Erwachsenen unter 800 bzw. 1'200 mg Eslicarbazepinacetat einmal täglich vergleichbare Eslicarbazepin-Expositionen zu beobachten sind (siehe «Dosierung / Anwendung»).

Geschlecht

Studien mit gesunden Probanden und Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht durch das Geschlecht beeinflusst wird.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die in Tierversuchen beobachteten unerwünschten Wirkungen traten bei einer Eslicarbazepinexposition auf, die deutlich niedriger war als die klinische Exposition (Eslicarbazepin ist der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit von Eslicarbazepinacetat). Daher wurde aus den Vergleichsexpositionsdaten kein Grenzwert abgeleitet.

Anzeichen von Nierentoxizität wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei der Ratte, nicht aber in Studien an Mäusen oder Hunden beobachtet. Dieser Befund ist konsistent mit einer Steigerung der spontanen chronisch progressiven Nephropathie in dieser Tierart.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Mäusen und Ratten wurde eine zentrilobuläre Hypertrophie der Leberzellen und in der Karzinogenitätsstudie bei Mäusen eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet. Diese Ergebnisse sind konsistent mit einer Induktion der mikrosomalen Leberenzyme, wobei dieser Effekt bei mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten nicht beobachtet wurde.

Studien an juvenilen Tieren

In Studien mit wiederholter Verabreichung an juvenile Hunde war das Toxizitätsprofil dem bei erwachsenen Tieren beobachteten vergleichbar. In der 10-Monats-Studie wurden bei weiblichen Tieren in der Hochdosisgruppe bei Expositionen unterhalb der klinischen Eslicarbazepin- Expositionen bei Kindern Abnahmen des Knochenmineralgehalts, der Knochenfläche und/oder der Knochenmineraldichte in den Lendenwirbelkörpern und/oder im Femur beobachtet.

Mutagenität

Genotoxizitätsstudien mit Eslicarbazepinacetat ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Eslicarbazepinacetat und Eslicarbazepin waren im Ames-Test in vitro nicht mutagen. In In-vitro-Tests in Säugetierzellen waren Eslicarbazepinacetat und Eslicarbazepin in menschlichen Lymphozyten des peripheren Bluts nicht klastogen, jedoch war Eslicarbazepinacetat in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) klastogen, mit oder ohne metabolische Aktivierung. Ohne metabolische Aktivierung war Eslicarbazepinacetat im In-vitro-TK–Test im Maus-Lymphom positiv. Eslicarbazepinacetat war im In vivo-Mikronukleus-Test bei der Maus nicht klastogen und induzierte keine DNA-Reparatur im unplanmässigen Test auf DNA-Synthese in der Mausleber.

Reproduktionstoxizität

Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Nagetieren beobachtet. Die in der Fertilitätsstudie bei Mäusen beobachtete Abnahme der Zahl der Implantationen und lebender Embryonen könnte auf Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität hinweisen. In Fertilitätsstudien an Mäusen wurde Eslicarbazepinacetat oral in Dosen von 150, 350 und 650 mg/kg/Tag verabreicht. Ein dosisabhängiger Rückgang der Anzahl der Implantationen und der Anzahl lebender Embryonen wurde bei allen Dosisstufen beobachtet und könnte in Ermangelung genauer Gelbkörperzählungen das Ergebnis einer Embryotoxizität oder einer veränderten weiblichen oder männlichen Fertilität gewesen sein. In einer an Ratten in Dosen von 65, 125 und 250 mg/kg/Tag durchgeführten Studie wurden bei 250 mg/kg/Tag, einer maternal toxischen Dosis, eine Verlängerung der Östrogenzyklen und verminderte Fertilität, Paarungsleistung und Schwangerschaftsparameter (Anzahl der Gelbkörper, Implantationen und lebenden Föten) beobachtet. In den Tierversuchen waren auch die Hoden betroffen. Bei Hunden wurde in der 12-monatigen Studie bei den hochdosierten Tieren eine Abnahme der absoluten, nicht jedoch der relativen Hodengewichte beobachtet. Es gab keine histologische Korrelation und es kann der Schluss gezogen werden, dass dies keine toxikologische Bedeutung hat. Eine Wirkung auf die Hoden (Degeneration des Keimepithels und Aspermie des Nebenhodens) wurde während der Kanzerogenese-Studie beobachtet. Diese Veränderungen können mit einem veränderten Hormonstatus in Verbindung gebracht werden, da in toxikologischen Studien mit der Leber als Zielorgan häufig Veränderungen im Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone beobachtet werden. In Studien mit oraler Gabe an trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen zeigte Eslicarbazepinacetat bei klinisch relevanten Dosen eine Entwicklungstoxizität, einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen (Mäuse), Skelettvariationen (Kaninchen und Ratte), embryonaler Letalität (Ratte) und fötaler Wachstumsretardierung (alle Spezies). Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung der F1-Generation wurde in Peri- / Postnatalstudien an Mäusen und Ratten beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67375 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Bial SA, Nyon

Herstellerin

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portugal

Stand der Information

November 2019

Composizione

Principi attivi

Eslicarbazepina acetato

Sostanze ausiliarie

Povidone K 29/32, sodio croscarmellosio (contiene < 23 mg di sodio) e stereato di magnesio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa da 200 mg di eslicarbazepina acetato.

Compressa da 800 mg di eslicarbazepina acetato.

Presentazione:

Compresse da 200 mg: compresse oblunghe bianche, con la scritta «ESL 200» impressa su un lato e una linea di frattura sull'altro, lunghe 11 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Compresse da 800 mg: compresse oblunghe bianche, con la scritta «ESL 800» impressa su un lato e una linea di frattura sull'altro, lunghe 19 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zebinix è indicato come:

•monoterapia nel trattamento delle crisi epilettiche a esordio parziale, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti con epilessia di nuova diagnosi;

•terapia aggiuntiva negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con crisi epilettiche a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Zebinix può essere assunto come monoterapia o in aggiunta a una terapia anticonvulsiva in corso.  La dose iniziale raccomandata è 400 mg una volta al giorno, da aumentare a 800 mg una volta al giorno dopo una o due settimane. In base alla risposta individuale si può aumentare la dose fino a un massimo di 1200 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti in regime di monoterapia possono beneficiare di una dose di 1600 mg una volta al giorno (vedere «Proprietà/effetti»)

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti di dose.

La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere rubriche 4.4 e 5.2); l'uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 6 anni con compromissione renale, aggiustando la posologia in base alla clearance della creatinina (ClCr) nel modo seguente:

-ClCr > 60 ml/min: non sono necessari aggiustamenti della posologia.

-ClCr 30-60 ml/min: dose iniziale di 200 mg (o 5 mg/kg nei bambini di età superiore ai 6 anni) una volta al giorno o 400 mg (o 10 mg/kg nei bambini di età superiore ai 6 anni) a giorni alterni per 2 settimane, seguita dalla somministrazione giornaliera di 400 mg (o 10 mg/kg nei bambini di età superiore ai 6 anni). È possibile tuttavia incrementare la dose in base alla risposta individuale. La dose deve essere arrotondata all'unità di 100 mg più vicina.

-ClCr < 30 ml/min: non disponendo di dati sufficienti, l'impiego del prodotto non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana, a condizione che la funzione renale non sia disturbata. A causa dei dati molto limitati sul regime di monoterapia con 1600 mg negli anziani, tale dose non è raccomandata in questa popolazione.

Bambini e adolescenti

Bambini di età superiore a 6 anni

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg/kg/die, in singola somministrazione. La posologia deve essere aumentata con incrementi settimanali o bisettimanali di 10 mg/kg/die fino a 30 mg/kg/die in base alla risposta del paziente. La dose deve essere arrotondata all'unità di 100 mg più vicina. La dose massima giornaliera è di 1200 mg (vedere «Proprietà/effetti»).

Bambini di peso pari o superiore a 60 kg

I bambini di peso pari o superiore a 60 kg devono ricevere la stessa dose degli adulti.

La sicurezza e l'efficacia di eslicarbazepina acetato nei bambini di età pari o inferiore ai 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica», ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Per via orale

Zebinix può essere assunto durante o al di fuori dei pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della carboxamide (es. carbamazepina, oxcarbazepina) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

Avvertenze e misure precauzionali

Ideazione suicidaria

Ideazione e comportamento suicidari sono stati riferiti in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Inoltre, una metanalisi di studi randomizzati e controllati con placebo su medicamenti antiepilettici ha mostrato un piccolo incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un rischio aumentato per l'eslicarbazepina acetato. I pazienti trattati con questo medicamento devono pertanto essere sottoposti a regolari controlli per rilevare segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve prendere in considerazione un trattamento appropriato. Si devono avvertire i pazienti (e coloro che li assistono) di consultare un medico con la massima tempestività qualora comparissero segni di ideazione o comportamento suicidari.

Rischio di lesioni accidentali

Il trattamento con eslicarbazepina acetato è stato associato ad alcune reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (come capogiri, disturbi dell'equilibrio e della coordinazione, sonnolenza e stanchezza) e di natura oculare (come diplopia, visione offuscata), che potrebbero aumentare l'incidenza di lesioni accidentali (vedere «Effetti indesiderati»).

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Qualora sia necessario interrompere l'uso di Zebinix, si raccomanda di sospenderlo in modo graduale per contenere il rischio di crisi epilettiche alla sospensione del trattamento.

Reazioni cutanee e di ipersensibilità

Una eruzione cutanea (rash) è stata segnalata come reazione avversa nell'1,2% di tutta la popolazione trattata con Zebinix negli studi clinici condotti in pazienti epilettici. In pazienti trattati con Zebinix sono stati riferiti casi di orticaria e angioedema. L'angioedema in un contesto di ipersensibilità/reazione anafilattica associata a edema della laringe può essere fatale. Se compaiono segni o sintomi di ipersensibilità si deve sospendere immediatamente il trattamento con eslicarbazepina acetato e valutare l'istituzione di un trattamento alternativo.

Dopo l'introduzione sul mercato di Zebinix sono stati riferiti casi di reazioni cutanee gravi indotte da medicamenti tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la sindrome da ipersensibilità ai medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono comportare un rischio per la vita e avere un esito fatale. Al momento della prescrizione è opportuno informare i pazienti dei segni e sintomi di queste reazioni cutanee e monitorare attentamente le eventuali reazioni cutanee nei pazienti durante il trattamento. Se si manifestano segni e sintomi che suggeriscono reazioni di questo tipo, la terapia con Zebinix deve essere immediatamente interrotta e si deve valutare un trattamento alternativo (a seconda della situazione). Nei pazienti che hanno sviluppato reazioni di questo tipo, il trattamento con Zebinix non dovrà in nessun caso essere ripristinato.

I pazienti che hanno avuto in passato una reazione di tipo anafilattico con Zebinix o altri derivati della carboxamide (es. carbamazepina, oxcarbazepina) non devono essere trattati con Zebinix [vedere «Controindicazioni»].

Allele HLA-B* 1502 - nelle popolazione di origine cinese Han o thailandese e in altre popolazioni asiatiche.

I soggetti di origine cinese Han e tailandese portatori dell'allele HLA-B* 1502 hanno fatto osservare un rischio elevato di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) durante il trattamento con carbamazepina.

La struttura chimica di eslicarbazepina acetato è simile a quella di carbamazepina ed è possibile che i pazienti portatori dell'allele HLA-B*1502 possano anche essere esposti al rischio di sviluppare una SSJ dopo il trattamento con eslicarbazepina acetato.

La prevalenza dei portatori di HLA-B*1502 è circa del 10% nelle popolazioni cinese Han e tailandese.

Laddove possibile, questi soggetti devono essere valutati per rilevare la presenza di questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o principi attivi chimicamente correlati.

Se i pazienti di queste origini etniche risultano positivi per l'allele HLA-B*1502, l'uso di eslicarbazepina acetato può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.

Data la prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad es. superiore al 15% nelle Filippine e in Malesia), si può valutare il ricorso a test genetici nelle popolazioni a rischio per rilevare la presenza di HLA-B*1502.

Allele HLA-A*3101 - popolazioni di discendenza europea e giapponese.

Alcuni studi suggeriscono che nei soggetti di discendenza europea e giapponese la presenza dell'allele HLA-A*3101 si associ a un rischio aumentato di reazioni cutanee indotte da carbamazepina tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), sindrome DRESS (rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici) o le meno gravi reazioni di pustolosi esantematosa generalizzata acuta e rash maculopapulare generalizzato.

La prevalenza dell'allele HLA-A*3101 varia ampiamente nelle diverse popolazioni. L'allele HLA-A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e del 10% circa nella popolazione giapponese.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee indotte da carbamazepina (generalmente le meno gravi) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza sembra ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non si dispone di dati sufficienti per raccomandare lo screening sistematico per HLA-A*3101 prima di iniziare un trattamento con carbamazepina o composti chimicamente correlati.

Nel caso in cui in pazienti di origine europea o giapponese sia nota la positività per l'allele HLAA*3101, l'utilizzo di carbamazepina o composti chimicamente correlati può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.

Iponatremia

Nell'1,5% dei pazienti trattati con Zebinix è stata riferita iponatremia. Nella maggior parte dei casi l'iponatremia è stata asintomatica, ma in alcuni casi si è associata a sintomi clinici come peggioramento delle crisi epilettiche, confusione, riduzione del livello di coscienza. La frequenza di iponatremia è aumentata con l'aumentare della dose di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con preesistente nefropatia che induca iponatremia o in pazienti in trattamento concomitante con medicamenti che potrebbero essi stessi indurre iponatremia (es. diuretici, desmopressina, carbamazepina), si raccomanda di controllare i livelli di sodio sierico prima e durante il trattamento con eslicarbazepina acetato. Inoltre, gli stessi livelli devono essere valutati qualora insorgano i segni clinici dell'iponatremia. Inoltre, i livelli di sodio sierico devono essere controllati regolarmente per tutta la durata del trattamento. Qualora si sviluppi un'iponatremia clinicamente rilevante è necessario sospendere il trattamento con eslicarbazepina acetato.

Intervallo PR

Negli studi clinici con eslicarbazepina acetato sono stati osservati allungamenti dell'intervallo PR. Si deve usare cautela nei pazienti con determinate patologie (es. bassi livelli di tiroxina, anomalie della conduzione cardiaca) o che assumono medicamenti concomitanti che notoriamente si associano a un allungamento dell'intervallo PR.

Disturbi della funzionalità renale

Si deve osservare una particolare cautela nel trattamento di pazienti che presentano disturbi della funzionalità renale, regolando la posologia in base alla clearance della creatinina (vedere «Posologia/impiego»). Non disponendo di dati sufficienti, si sconsiglia l'uso di Zebinix nei pazienti con ClCr < 30 ml/min.

Disturbi della funzionalità epatica

I dati clinici relativi a pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati sono limitati e mancano dati clinici e di farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi; eslicarbazepina acetato deve pertanto essere prescritto con prudenza nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati e non deve essere utilizzato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi.

Utilizzo dei contraccettivi orali

L'efficacia dei contraccettivi orali può risultare ridotta in caso di utilizzo concomitante di Zebinix (vedere «Interazioni»).

Test di funzionalità tiroidea

In pazienti trattati con eslicarbazepina acetato sono state osservate riduzioni dose-dipendenti dei livelli sierici di T3 e T4 (liberi e totali). Tali modifiche non si sono associate ad altre anomalie nei test di funzionalità tiroidea indicative di un ipotiroidismo. La rilevazione di anomalie nei test di funzionalità tiroidea deve essere oggetto di valutazione clinica. Nei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato, e in particolare nei pazienti pediatrici, si deve prevedere una valutazione regolare dello stato degli ormoni tiroidei in considerazione del potenziale rischio di ipotiroidismo subclinico o clinico e degli effetti indesiderati a lungo termine sullo sviluppo che potrebbero manifestarsi in conseguenza ad alterazioni non rilevate dello stato degli ormoni tiroidei.

Sistema emolinfopoietico

Rari casi di pancitopenia e agranulocitosi sono stati riferiti durante l'impiego post-commercializzazione in pazienti adulti trattati con eslicarbazepina acetato. Casi di leucopenia sono stati riferiti in studi clinici condotti in adulti e durante l'impiego post-commercializzazione.

In presenza di segni di mielodepressione clinicamente significativa, si deve valutare l'opportunità di sospendere Zebinix e sostituirlo con un trattamento antiepilettico alternativo.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Gli studi per la determinazione delle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

Interazioni farmacocinetiche

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina, che è eliminata principalmente mediante glucuronidazione.

Studi in vitro

In vitro eslicarbazepina è un induttore debole del CYP3A4 e della UDP-glucuronil transferasi.

Il CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 e il CYP3A4 non sono risultati inibiti in vitro dall'eslicarbazepina.

Dati in vivo

In vivo l'eslicarbazepina ha mostrato un effetto induttore sul metabolismo dei medicamenti metabolizzati principalmente per mezzo del CYP3A4 (es. simvastatina). Può pertanto essere necessario un aumento della dose dei medicamenti metabolizzati principalmente per mezzo del CYP3A4, se usati in concomitanza con eslicarbazepina acetato. L'eslicarbazepina in vivo può avere un effetto induttore sul metabolismo di medicamenti metabolizzati prevalentemente mediante coniugazione con le UDP-glucuronil transferasi. Quando si inizia o si interrompe il trattamento, o quando si modifica la posologia, possono essere necessarie 2 o 3 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica. Si deve tassativamente tenere conto di questo ritardo di tempo quando si utilizza Zebinix appena prima o in associazione ad altri medicamenti che richiedono una correzione della posologia se somministrati in concomitanza con Zebinix. L'eslicarbazepina ha degli effetti inibitori nei confronti del CYP2C19. Di conseguenza, possono verificarsi interazioni in caso di somministrazione concomitante di dosi elevate di eslicarbazepina acetato e medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C19 (es. fenitoina).

Effetto di ZEBINIX su altri medicamenti

Fenitoina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di fenitoina ha comportato un decremento medio del 31-33% nell'esposizione al metabolita attivo eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto a un'induzione della glucuronidazione, e un incremento medio del 31-35% nell'esposizione alla fenitoina, molto probabilmente dovuto a un'inibizione del CYP2C19. In base alla risposta individuale del paziente potrebbe essere necessario aumentare la dose di eslicarbazepina acetato e ridurre quella della fenitoina.

Lamotrigina

La glucuronidazione è la principale via metabolica sia per eslicarbazepina acetato sia per la lamotrigina; è quindi lecito attendersi un'interazione tra queste due sostanze. Uno studio condotto su soggetti sani trattati con 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato ha evidenziato un'interazione farmacocinetica minore (riduzione del 15% dell'esposizione alla lamotrigina) tra eslicarbazepina acetato e lamotrigina; non è quindi non necessario alcun aggiustamento  posologico. A causa della variabilità interindividuale, tuttavia, in alcuni pazienti l'effetto potrebbe essere clinicamente rilevante.

Topiramato

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di topiramato non ha fatto rilevare variazioni significative dell'esposizione a eslicarbazepina, ma ha evidenziato un decremento del 18% dell'esposizione al topiramato, probabilmente dovuto a una ridotta biodisponibilità del topiramato. Non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Oxcarbazepina

L'uso concomitante di eslicarbazepina acetato e oxcarbazepina non è raccomandato, perché potrebbe determinare una sovraesposizione ai metaboliti attivi.

Contraccettivi orali

La somministrazione di eslicarbazepina 1200 mg una volta al giorno a donne che assumevano la pillola estroprogestinica ha fatto osservare un decremento medio del 37% e del 42% dell'esposizione sistemica rispettivamente a levonorgestrel ed etinilestradiolo, molto probabilmente dovuto a un'induzione del CYP3A4. Le donne in età fertile devono pertanto utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale affidabile durante il trattamento con Zebinix e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l'interruzione del trattamento con Zebinix (vedere «Gravidanza/Allattamento»).

Simvastatina

Uno studio condotto in soggetti sani ha dimostrato che la somministrazione di simvastatina insieme a 800 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno ha determinato una riduzione media dell'esposizione sistemica alla simvastatina pari al 50%, molto probabilmente a causa di un'induzione del CYP3A4. In caso di impiego concomitante con eslicarbazepina acetato, potrebbe essere necessario aumentare la dose di simvastatina.

Rosuvastatina

In caso di somministrazione concomitante con 1.200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno, nei soggetti sani è stata riscontrata una riduzione media dell'esposizione sistemica pari al 36-39%. Il meccanismo responsabile di tale riduzione non è noto, ma potrebbe essere dovuto a interferenze con l'attività del trasportatore della rosuvastatina, associate o meno a un' induzione del suo metabolismo. Poiché la correlazione tra esposizione e attività farmacologica non è stata ancora chiarita, si consiglia di monitorare la risposta alla terapia (ad es. tramite i livelli di colesterolo).

Warfarin

La somministrazione concomitante di 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato con warfarin ha comportato un decremento limitato (23%) ma statisticamente significativo dell'esposizione allo S-warfarin. Non sono stati rilevati effetti sulla farmacocinetica dell'R-warfarin o sulla coagulazione. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale dell'interazione farmacologica è necessario un monitoraggio particolarmente attento del tempo dell'INR nelle prime settimane dopo l'inizio o la conclusione del trattamento concomitante di warfarin ed eslicarbazepina acetato.

Digossina

Uno studio su soggetti sani non ha mostrato alcun effetto di eslicarbazepina acetato alla dose di 1200 mg una volta al giorno sulla farmacocinetica della digossina, e ciò suggerisce che eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sulla proteina trasportatrice glicoproteina-P.

Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)

Sulla base della correlazione strutturale tra eslicarbazepina acetato e gli antidepressivi triciclici, in via teorica è possibile un'interazione tra eslicarbazepina acetato e gli inibitori delle MAO.

Metformina

Uno studio condotto ha dimostrato che 1200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno non ha alcun effetto rilevante sull'esposizione sistemica alla metformina in soggetti sani. Questo studio suggerisce che eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sui trasportatori OCT-2 e MATE a concentrazioni cliniche, dal momento che la metformina è un substrato di tali trasportatori. Non è pertanto necessario correggere le dosi di metformina quando la si somministra insieme a eslicarbazepina acetato.

Effetti di altri medicamenti su ZEBINIX

Carbamazepina

In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato 800 mg una volta al giorno e di carbamazepina 400 mg due volte al giorno ha fatto osservare un decremento medio del 32% dell'esposizione al metabolita attivo eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto all'induzione della glucuronidazione. Non sono state rilevate variazioni dell'esposizione alla carbamazepina o al suo metabolita carbamazepina epossido. In base alla risposta individuale del paziente, può essere necessario aumentare la dose di eslicarbazepina acetato in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. I risultati degli studi condotti sui pazienti hanno mostrato che il trattamento concomitante ha aumentato il rischio delle seguenti reazioni avverse: diplopia, coordinazione anormale e capogiri. Non si può escludere il rischio di un aumento di altre reazioni avverse specifiche provocate dalla somministrazione concomitante di carbamazepina e eslicarbazepina acetato.

Valproato e levetiracetam

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione degli studi di fase III condotti in pazienti epilettici adulti ha indicato che la somministrazione concomitante con valproato o levetiracetam non ha influito sull'esposizione alla eslicarbazepina, ma questo dato non è stato verificato da studi di interazione farmacologica convenzionali.

Gravidanza/Allattamento

Rischi correlati alle crisi epilettiche e ai medicamenti antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nella prole di donne epilettiche trattate la prevalenza delle malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa nella popolazione generale. Le malformazioni riportate con maggiore frequenza sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Poiché la terapia con più medicamenti antiepilettici potrebbe essere associata a un rischio di malformazioni congenite più elevato rispetto alla monoterapia, è importante attenersi alla monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne in età fertile o che pianificano una gravidanza si deve offrire una consulenza specialistica. Quando una donna pianifica una gravidanza si deve riesaminare l'esigenza della terapia antiepilettica. La terapia antiepilettica non deve essere interrotta bruscamente, in quanto ciò potrebbe scatenare la ricomparsa delle crisi epilettiche, che potrebbero avere conseguenze gravi sia per la madre sia per il bambino.

Donne in età fertile/contraccezione

Esiste un'interazione farmacologica tra eslicarbazepina acetato e contraccettivi orali. Di conseguenza, le donne in età fertile devono ricorrere a un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l'interruzione del trattamento con Zebinix.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'uso in donne in gravidanza. Le sperimentazioni sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (dati più precisi nella rubrica «Dati preclinici»). Se si instaura o si pianifica una gravidanza durante il trattamento con eslicarbazepina acetato, occorre rivalutare l'utilizzo di Zebinix e favorire l'utilizzo delle dosi minime efficaci. Si deve privilegiare il più possibile la monoterapia, almeno nel primo trimestre di gravidanza. Alle pazienti si deve fornire una consulenza adeguata circa la possibilità di un più elevato rischio di malformazioni e l'opportunità di uno screening prenatale.

Monitoraggio e prevenzione

L'utilizzo degli antiepilettici potrebbe concorrere al deficit di acido folico, che potrebbe a sua volta provocare malformazioni fetali. Si raccomanda quindi l'integrazione di acido folico prima e durante la gravidanza. Dal momento che l'efficacia di tale integrazione non è stata provata, si può proporre uno screening prenatale specifico anche alle donne che assumono integratori di acido folico.

Nel neonato

Nel neonato sono stati riferiti disturbi emorragici causati da medicamenti antiepilettici assunti dalla madre. Come misura preventiva si deve somministrare vitamina K1 durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Allattamento

Non è noto se eslicarbazepina acetato/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi condotti negli animali hanno mostrato l'escrezione dell'eslicarbazepina nel latte materno. Dal momento che non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, durante il trattamento con eslicarbazepina acetato si deve interrompere l'allattamento al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di eslicarbazepina acetato sulla fertilità umana. Gli studi condotti negli animali hanno mostrato una compromissione della fertilità dopo trattamento con eslicarbazepina acetato (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Zebinix altera in modo lieve o moderato la capacità di guida o la capacità di operare macchinari.

In alcuni pazienti potrebbero insorgere capogiri, sonnolenza o disturbi visivi, soprattutto all'inizio del trattamento. Si raccomanda pertanto di avvisare i pazienti di una possibile compromissione delle capacità fisiche e/o mentali necessarie all'uso di macchinari o alla guida di veicoli e si deve consigliare loro di non svolgere tali attività fino a quando non venga accertata l'assenza di effetti sulle suddette capacità.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di tollerabilità

Negli studi clinici (terapia adiuvante e monoterapia), 2.434 pazienti con crisi epilettiche a esordio parziale sono stati trattati con eslicarbazepina acetato (1.983 pazienti adulti e 451 pazienti pediatrici) e il 51% ha manifestato effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono stati in genere di intensità lieve o moderata e sono insorti prevalentemente durante le prime settimane di trattamento con eslicarbazepina acetato.

I rischi identificati per Zebinix sono principalmente effetti indesiderati dose-dipendenti, correlati alla classe farmacologica. Gli eventi avversi più comuni segnalati negli studi controllati con placebo sulla terapia aggiuntiva in pazienti epilettici adulti e in uno studio con controllo attivo in monoterapia volto a confrontare eslicarbazepina acetato con carbamazepina a rilascio prolungato sono stati capogiri, sonnolenza, cefalea e nausea. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata segnalata in < 3% dei soggetti di qualsiasi gruppo di trattamento.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati associati a eslicarbazepina acetato durante gli studi clinici o il monitoraggio post-commercializzazione.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia

Non nota: trombocitopenia, leucopenia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iponatremia, appetito ridotto

Non comune: squilibrio elettrolitico, disidratazione, ipocloremia

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia

Non comune: disturbo psicotico, apatia, depressione, nervosismo, agitazione, irritabilità, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, stato confusionale, sbalzi di umore, pianto, ritardo psicomotorio, ansia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiri (19,3%), sonnolenza (12,1%)

Comune: cefalea, alterazione dell'attenzione, tremore, atassia, disturbo dell'equilibrio

Non comune: coordinazione anormale, compromissione della memoria, amnesia, ipersonnia, sedazione, afasia, disestesia, distonia, letargia, parosmia, sindrome cerebellare, convulsione, neuropatia periferica, nistagmo, disturbo del linguaggio, disartria, sensazione di bruciore, parestesia, emicrania

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia, visione offuscata

Non comune: compromissione della visione, oscillopsia, disturbo del movimento binoculare dell'occhio, iperemia oculare

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine

Non comune: ipoacusia, acufeni

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, bradicardia

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione (incluse crisi ipertensive), ipotensione, ipertensione ortostatica, vampate di calore, sensazione di freddo alle estremità

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: epistassi, dolore toracico

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea

Non comune: stipsi, dispepsia, gastrite, dolore addominale, bocca secca, fastidio addominale, distensione dell'addome, gengivite, melena, mal di denti

Non nota: pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune: patologie epatiche

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Non comune: alopecia, cute secca, iperidrosi, eritema, patologia della cute, prurito, dermatite allergica

Non nota: necrosi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, ipersensibilità farmaco-indotta con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e patologie sistemiche

Non comune: mialgia, disturbi del metabolismo osseo, debolezza muscolare, dolore alle estremità

Patologie renali e urinarie

Non comune: infezione delle vie urinarie

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, alterazione della deambulazione, astenia

Non comune: malessere, brividi, edema periferico

Esami diagnostici

Comune: aumento ponderale

Non comune: riduzione della pressione arteriosa, calo ponderale, aumento della pressione arteriosa, riduzione della sodiemia, diminuzione di cloruro nel sangue, aumento dell'osteocalcina, riduzione dell'ematocrito, riduzione dell'emoglobina, aumento delle transaminasi

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: tossicità da farmaci, caduta, ustione

Effetti indesiderati segnalati dopo la commercializzazione

Dopo l'introduzione sul mercato di Zebinix sono stati riferiti casi di reazioni cutanee gravi indotte da farmaci tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Descrizione di alcuni effetti indesiderati selezionati

Patologie dell'occhio e del sistema nervoso

In pazienti trattati contemporaneamente con carbamazepina ed eslicarbazepina acetato in studi controllati con placebo, sono osservate le seguenti reazioni avverse: diplopia (11,4% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,4% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), coordinazione anormale (6,7% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,7% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), e capogiri (30,0% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 11,5% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), vedere «Interazioni».

Intervallo PR

L'uso di eslicarbazepina acetato si associa ad allungamento dell'intervallo PR. Possono verificarsi le reazioni avverse che si associano all'allungamento dell'intervallo PR (es. blocco AV, sincope, bradicardia).

Effetti indesiderati associati alla classe terapeutica

Nel corso degli studi controllati con placebo che hanno valutato l'efficacia di eslicarbazepina acetato nell'epilessia non si sono verificate reazioni avverse rare, quali mielosoppressione, reazioni anafilattiche, reazioni cutanee gravi (es. sindrome di Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistemico o aritmie cardiache gravi. Tali reazioni sono state però riferite con l'uso di oxcarbazepina, per cui non si può escludere che si verifichino in seguito al trattamento con eslicarbazepina acetato.

Ci sono stati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con farmaci antiepilettici strutturalmente correlati come carbamazepina e oxacarbazepina. Il meccanismo attraverso il quale il metabolismo osseo è influenzato non è stato identificato.

Popolazione pediatrica

Negli studi controllati con placebo, condotti in pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con crisi a esordio parziale (238 pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e 189 trattati con placebo), il 35,7% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 19% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato sono stati diplopia (5,0%), sonnolenza (8,0%) e vomito (4,6%).

Il profilo degli effetti indesiderati di eslicarbazepina acetato è in genere simile nelle varie fasce d'età. Nel gruppo di soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni, gli effetti indesiderati più comuni osservati in più di due pazienti trattati con eslicarbazepina acetato sono stati diplopia (9,5%), sonnolenza (7,4%), capogiri (6,3%), convulsioni (6,3%) e nausea (3,2%); nel gruppo di età compresa tra 12 e 18 anni gli effetti indesiderati più comuni sono stati sonnolenza (7,4%), vomito (4,2%), diplopia (3,2%) e affaticamento (3,2%). La sicurezza di Zebinix nei bambini di età pari o inferiore ai 6 anni non è ancora stabilita.

Il profilo di sicurezza di eslicarbazepina acetato è stato in genere simile negli adulti e nei pazienti pediatrici, tranne che per l'agitazione (comune, 1,3%) e il dolore addominale (comune, 2,1%), che sono risultati più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Capogiri, sonnolenza, vertigini, astenia, disturbi della deambulazione, tremore, atassia, disturbi dell'equilibrio, offuscamento della vista, diarrea ed eruzione cutanea sono risultati meno comuni nei bambini rispetto agli adulti. L'iponatremia è stata segnalata solo nella popolazione adulta. La dermatite allergica (non comune, 0,8%) è stata segnalata solo nella popolazione pediatrica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi a carico del sistema nervoso centrale (come convulsioni di tutti i tipi, stato di male epilettico, instabilità della deambulazione ed emiparesi) si associano a disturbi cardiaci (come aritmie).

Trattamento

Non esistono antidoti specifici. In caso di sovradosaggio, si deve somministrare un trattamento sintomatico che garantisca il mantenimento delle funzioni vitali per il tempo necessario. Se necessario, i metaboliti dell'eslicarbazepina acetato possono essere eliminati efficacemente mediante emodialisi (vedere «Farmacocinetica»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AF04

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di eslicarbazepina acetato non è noto con esattezza. Tuttavia, studi elettrofisiologici in vitro indicano che eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti stabilizzano lo stato inattivato dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, impedendone il ritorno allo stato attivato e quindi prevenendo il firing neuronale ripetitivo.

Farmacodinamica

Eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti attivi hanno limitato lo sviluppo di crisi epilettiche in modelli non clinici predittivi dell'efficacia anticonvulsivante nell'uomo. Nell'uomo l'attività farmacologica di eslicarbazepina acetato si esplica prevalentemente attraverso il metabolita attivo eslicarbazepina.

Elettrocardiologia

L'effetto di Zebinix sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in uno studio cross-over di 4 periodi randomizzati, in doppio cieco, controllato con placebo e condotto attivamente in uomini e donne adulti sani. Ai soggetti sono stati somministrati 1200 mg di Zebinix una volta al giorno per 5 giorni, 2400 mg una volta al giorno per 5 giorni, un controllo attivo, 400 mg di moxifloxacina, una dose il giorno 5 e un placebo una volta al giorno per 5 giorni. In seguito alle due dosi di Zebinix non sono stati rilevati effetti significativi sull'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Popolazione adulta

L'efficacia di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva è stata dimostrata in quattro studi di fase III in doppio cieco controllati con placebo e randomizzati, condotti in 1703 pazienti adulti con epilessia parziale refrattaria al trattamento con 1-3 medicamenti antiepilettici concomitanti. In questi studi, tra i medicamenti concomitanti non erano ammessi oxcarbazepina e felbamato. Eslicarbazepina acetato è stato studiato alle dosi singole di 400 mg (solo negli studi -301 e -302), 800 mg e 1200 mg, una volta al giorno. Eslicarbazepina acetato alla dose di 800 mg e 1200 mg una volta al giorno è risultato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la frequenza delle crisi epilettiche in un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi di fase III, la percentuale di soggetti con una riduzione ≥50% (1581 analizzati) della frequenza delle crisi è stata del 19,3% per il placebo, del 20,8% per eslicarbazepina acetato 400 mg, del 30,5% per eslicarbazepina acetato 800 mg e del 35,3% per eslicarbazepina acetato 1200 mg una volta al giorno.

L'efficacia di eslicarbazepina acetato in monoterapia è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco con controllo attivo (carbamazepina a rilascio controllato), condotto su 815 pazienti adulti randomizzati con crisi epilettiche a esordio parziale di nuova diagnosi. Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 800 mg, 1200 mg e 1600 mg una volta al giorno. Il comparatore attivo, carbamazepina a rilascio controllato, è stato somministrato a dosi di 200 mg, 400 mg e 600 mg due volte al giorno. Tutti i soggetti sono stati randomizzati al livello di dose più basso; era possibile passare alla dose superiore soltanto in caso di crisi epilettica. Tra gli 815 pazienti randomizzati, 401 sono stati trattati con eslicarbazepina acetato una volta al giorno (271 pazienti [67,6%] si sono fermati a una dose di 800 mg, 70 [17,5%] a una dose di 1200 mg e 60 [15,0%] sono stati trattati alla dose di 1600 mg). Nell'analisi primaria di efficacia, in cui i soggetti che hanno abbandonato lo studio sono stati considerati non responsivi, il 71,1% dei soggetti nel gruppo con eslicarbazepina acetato e il 75,6% dei soggetti nel gruppo con carbamazepina a rilascio controllato sono stati classificati come liberi da crisi epilettiche nel periodo di valutazione di 26 settimane (differenza media di rischio -4,28%, intervallo di confidenza al 95%: [-10,30; 1,74]). L'effetto del trattamento osservato nel periodo di valutazione di 26 settimane si è mantenuto per 1 anno di trattamento nel 64,7% dei soggetti del gruppo eslicarbazepina acetato e nel 70,3% dei soggetti del gruppo carbamazepina a rilascio controllato classificati come liberi da crisi epilettiche (differenza media di rischio -5,46%, intervallo di confidenza al 95%: [-11,88; 0,97]). Nell'analisi del fallimento del trattamento (rischio di crisi epilettica) basata sull'analisi del tempo all'evento (analisi di Kaplan-Meier e regressione di Cox), la stima di Kaplan-Meier del rischio di crisi epilettica al termine del periodo di valutazione era di 0,06 con carbamazepina e 0,12 con eslicarbazepina acetato, e dopo 1 anno faceva osservare un ulteriore aumento del rischio a 0,11 con carbamazepina e 0,19 con eslicarbazepina acetato (p = 0,0002).

A 1 anno, la probabilità che i soggetti sospendessero il trattamento a causa di reazioni avverse o mancanza di efficacia è stata di 0,26 per eslicarbazepina acetato e 0,21 per carbamazepina a rilascio controllato.

L'efficacia di eslicarbazepina acetato in un contesto di passaggio alla monoterapia è stata valutata da 2 studi in doppio cieco, randomizzati, controllati, condotti su 365 pazienti adulti con crisi epilettiche a esordio parziale. Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 1.200 mg e 1600 mg una volta al giorno. Le percentuali di soggetti liberi da crisi epilettiche nell'intero periodo di 10 settimane in monoterapia sono state, rispettivamente, 7,6% (1600 mg) e 8,3% (1200 mg) in uno studio e 10,0% (1600 mg) e 7,4% (1200 mg) in un altro studio.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche parziali nei pazienti anziani sono state valutate in uno studio non controllato, della durata di 26 settimane, condotto in 72 soggetti (età ≥65 anni). I dati mostrano che l'incidenza di reazioni avverse in questa popolazione (65,3%) è simile alla popolazione generale arruolata negli studi sull'epilessia in doppio cieco (66,8%). Le reazioni avverse individuali più frequenti sono state capogiri (12,5% dei pazienti), sonnolenza (9,7%), affaticamento, convulsione e iponatremia (8,3% ciascuno), nasofaringite (6,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (5,6%). Un totale di 50 dei 72 soggetti partecipanti allo studio ha completato il periodo di trattamento di 26 settimane, corrispondente a una percentuale di ritenzione del 69,4% (vedere la sezione 4.2 per informazioni sull'uso negli anziani). I dati disponibili per il regime di monoterapia nella popolazione anziana sono limitati. Soltanto pochi soggetti (N = 27) di età superiore a 65 anni sono stati trattati con eslicarbazepina acetato in uno studio in monoterapia.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche a esordio parziale nei bambini sono state valutate in uno studio di fase II in bambini di età compresa tra 6 e 16 anni (N = 123) e in uno studio di fase III in bambini di età compresa tra 2 e 18 anni (N = 304). Entrambi gli studi sono stati in doppio cieco e controllati con placebo e hanno previsto un periodo di mantenimento della durata rispettivamente di 8 settimane (studio 208) e 12 settimane (studio 305). Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 20 e 30 mg/kg/die, fino a un massimo di 1.200 mg/die. La dose bersaglio era di 30 mg/kg/die nello studio 208 e 20 mg/kg/die nello studio 305. Le dosi potevano essere modificate in base alla tollerabilità e alla risposta al trattamento.

Nello studio di fase II, la valutazione dell'efficacia ha rappresentato un obiettivo secondario. La riduzione media (metodo dei minimi quadrati) della frequenza standardizzata di crisi epilettiche dal basale al periodo di mantenimento è stata significativamente maggiore con eslicarbazepina acetato (-34,8%) rispetto al placebo (-13,8%). Quarantadue pazienti (50,6%) del gruppo eslicarbazepina acetato sono risultati responsivi (riduzione ≥50% della frequenza standardizzata di crisi epilettiche) rispetto a 10 pazienti (25,0%) del gruppo placebo; tale differenza è risultata significativa (p = 0,009).

Nello studio di fase III, la riduzione media (metodo dei minimi quadrati) della frequenza standardizzata di crisi epilettiche con eslicarbazepina acetato (-18,1% rispetto al basale) si è discostata da quella del placebo (-8,6% rispetto al basale), ma non in misura statisticamente significativa (p = 0,2490). Quarantuno pazienti (30,6%) del gruppo eslicarbazepina acetato sono risultati responsivi (riduzione ≥50% della frequenza standardizzata di crisi epilettiche) rispetto a 40 pazienti (31,0%) del gruppo placebo, ma questa differenza non è stata significativa (p = 0,9017). Le analisi di sottogruppo a posteriori (post-hoc) per lo studio di fase III sono state condotte per fasce d'età, nei pazienti di età superiore ai 6 anni e per dose. Nei bambini di età superiore ai 6 anni, 36 pazienti (35,0%) del gruppo eslicarbazepina acetato sono risultati responsivi rispetto a 29 pazienti (30,2%) del gruppo placebo (p = 0,4759) e la riduzione media (metodo dei minimi quadrati) della frequenza standardizzata di crisi epilettiche è stata maggiore nel gruppo eslicarbazepina acetato rispetto al placebo (-24,4% rispetto a -10,5%); tuttavia, la differenza del 13,9% non è stata statisticamente significativa (p = 0,1040). In totale, la dose è stata titolata fino alla massima dose consentita (30 mg/kg/die) nel 39% dei pazienti dello studio 305. Di questi, escludendo i pazienti di età pari o inferiore ai 6 anni, rispettivamente 14 (48,3%) e 11 (30,6%) pazienti dei gruppi eslicarbazepina acetato e placebo sono risultati responsivi (p = 0,1514). Benché la robustezza di queste analisi di sottogruppo a posteriori sia limitata, i dati suggeriscono un aumento della dimensione dell'effetto dipendente dall'età e dalla dose.

Farmacocinetica

Assorbimento

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di quantificazione. Il C_max di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la somministrazione della dose (t_max). Dalla quantità di metaboliti recuperati nelle urine, che supera il 90% di una dose di eslicarbazepina acetato, si può dedurre che la biodisponibilità sia elevata.

Distribuzione

Il legame di eslicarbazepina con le proteine plasmatiche è piuttosto basso (< 40%) e indipendente dalla concentrazione. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina o tolbutamide non influisce in modo rilevante sul legame con le proteine plasmatiche. La presenza di eslicarbazepina non ha influito significativamente sul legame di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide.

Metabolismo

Eslicarbazepina acetato viene trasformato rapidamente e in grande quantità nel suo principale metabolita attivo eslicarbazepina attraverso il metabolismo idrolitico di primo passaggio. L'eslicarbazepina è responsabile del 91% dell'esposizione sistemica. L'esposizione sistemica ai metaboliti attivi minori è del 5% per la (R)-licarbazepina e dell'1% per l'oxcarbazepina. I glucoronidi inattivi di questi metaboliti attivi corrispondono al 3% circa dell'esposizione sistemica.

Eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sul proprio metabolismo né sulla propria clearance.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario si raggiungono dopo 4 o 5 giorni di singola somministrazione giornaliera; questo dato è compatibile con un'emivita effettiva nell'ordine di 20-24 ore. Negli studi su soggetti sani e su pazienti epilettici adulti, l'emivita apparente di eslicarbazepina è stata rispettivamente di 10-20 ore e 13-20 ore.

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l'escrezione renale, nella forma immodificata e in quella glucuronoconiugata. Complessivamente, eslicarbazepina e il suo glucuronide corrispondono a più del 90% dei metaboliti totali escreti nelle urine, per due terzi circa nella forma immodificata e per un terzo circa come glucuronoconiugato.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo compreso tra 400 e 1200 mg la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato è lineare e proporzionale alla dose sia nei soggetti sani sia nei pazienti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica e il metabolismo di eslicarbazepina acetato sono stati valutati in soggetti sani e in pazienti con compromissione epatica moderata, dopo somministrazione orale di dosi multiple. La presenza di disturbi della funzionalità epatica moderati non ha modificato la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono raccomandati aggiustamenti della posologia (vedere rubrica 4.2.).

La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave.

Disturbi della funzionalità renale

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l'escrezione renale. Uno studio su pazienti adulti con compromissione renale da lieve a grave ha dimostrato che la clearance è dipendente dalla funzione renale. Il grado di esposizione sistemica dell'eslicarbazepina dopo una singola dose di 800 mg è aumentato del 62% nei pazienti con compromissione renale leggera (ClCr 50-80 ml/min), è aumentato di 2 volte nei pazienti con compromissione renale moderata (ClCr 30-49 ml/min) ed è aumentato di 2,5 volte nei pazienti con compromissione renale grave (ClCr < 30 ml/min) rispetto ai soggetti sani (ClCr > 80 ml/min). Si raccomanda di modificare la posologia nei pazienti adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere rubrica 4.2).

Nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, l'uso di eslicarbazepina acetato non è raccomandato. A questa età, l'attività intrinseca del processo di eliminazione non ha ancora raggiunto la maturazione.

L'emodialisi rimuove dal plasma i metaboliti di eslicarbazepina acetato.

Pazienti anziani

Il profilo farmacocinetico di eslicarbazepina acetato rimane invariato nei pazienti anziani con clearance della creatinina > 60 ml/min (vedere rubrica 4.2).

Bambini e adolescenti

Come negli adulti, eslicarbazepina acetato è convertito in gran parte in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di quantificazione. Il C_max di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la somministrazione della dose(t_max). È stato dimostrato che il peso corporeo ha un effetto sul volume di distribuzione e sulla clearance. Non è stato inoltre possibile escludere un ruolo dell'età, indipendentemente dal peso, nella clearance di eslicarbazepina acetato, in particolare nel gruppo dei pazienti più giovani (2-6 anni).

Bambini di età pari o inferiore ai 6 anni

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che, nel sottogruppo dei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, sono necessarie dosi di 27,5 mg/kg/die e 40 mg/kg/die per ottenere esposizioni equivalenti alle dosi terapeutiche di 20 e 30 mg/kg/die nei bambini di età superiore ai 6 anni.

Bambini di età superiore ai 6 anni

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano un'esposizione a eslicarbazepina sovrapponibile nei bambini di età superiore ai 6 anni trattati con 20 e 30 mg/kg/die e negli adulti trattati rispettivamente con 800 e 1200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»).

Sesso

Studi su soggetti sani e su pazienti hanno dimostrato che il sesso non incide sulla farmacocinetica di eslicarbazepina acetato.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Negli studi sugli animali sono state osservate reazioni avverse soltanto a esposizioni considerate significativamente inferiori ai livelli clinici di esposizione a eslicarbazepina (il principale metabolita farmacologicamente attivo di eslicarbazepina acetato). Pertanto non è stato definito un valore limite  basato su esposizioni comparative.

Segni di nefrotossicità sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto, ma non negli studi condotti nel topo o nel cane, e sono compatibili con un aggravamento della nefropatia cronica progressiva spontanea in questa specie.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel topo e nel ratto è stata osservata ipertrofia epatica centrolobulare, mentre nello studio di cancerogenesi nel topo è stato osservato un aumento dell'incidenza dei tumori del fegato. Questi risultati sono compatibili con un'induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto non osservato nei pazienti in trattamento con eslicarbazepina acetato.

Studi su animali giovani

Negli studi a dosi ripetute condotti in cani giovani, il profilo di tossicità è stato sovrapponibile a quello osservato negli animali adulti. Nello studio di 10 mesi sono state osservate riduzioni del contenuto minerale osseo, dell'area ossea e/o della densità minerale ossea nelle vertebre lombari e/o nel femore degli animali femmine trattati a dosi elevate, a livelli di esposizione inferiori ai livelli di esposizione clinica all'eslicarbazepina nei bambini.

Mutagenicità

Gli studi di genotossicità con eslicarbazepina acetato non indicano alcun rischio particolare nell'uomo. Eslicarbazepina acetato ed eslicarbazepina non sono risultati mutageni al test di Ames in vitro. In test in vitro condotti su cellule di mammifero, eslicarbazepina acetato e eslicarbazepina non hanno avuto effetti clastogeni nei linfociti del sangue periferico umano, ma eslicarbazepina acetato ha avuto effetti clastogeni in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO), con o senza attivazione metabolica. Eslicarbazepina acetato è risultato positivo al test tk sul linfoma di topo in vitro senza attivazione metabolica. Eslicarbazepina acetato non è risultato clastogeno nel test dei micronuclei nel topo in vivo e non ha indotto riparazione del DNA nel test della sintesi di DNA non programmato su fegato di topo.

Tossicità per la riproduzione

Nei roditori è stata osservata una compromissione della fertilità; il ridotto numero di impianti ed embrioni vivi osservato nello studio di fertilità sul topo potrebbe indicare effetti sulla fertilità delle femmine e dei maschi. Negli studi di fertilità condotti nel topo, eslicarbazepina acetato è stato somministrato per via orale a dosi di 150, 350 e 650 mg/kg/die. Una riduzione dose-correlata del numero di impianti e di embrioni vivi è stata osservata a tutte le dosi e, in mancanza di una conta precisa dei corpi lutei, potrebbe essere stata il risultato di una embriotossicità o di una ridotta fertilità maschile o femminile. In uno studio condotto nei ratti a dosi di 65, 125 e 250 mg/kg/die, sono stati osservati un allungamento dei cicli estrali e una diminuzione della fertilità, delle prestazioni di accoppiamento e dei parametri di gravidanza (numero di corpi lutei, di impianti e di feti vivi) sono stati osservati alla dose di 250 mg/kg/die, una dose tossica per la madre. Negli studi condotti su animali sono risultati interessati anche i testicoli. Nel cane è stata osservata una diminuzione del peso assoluto, ma non relativo, dei testicoli tra gli animali esposti a dosi elevate nello studio di 12 mesi; non è emersa una correlazione istologica e si può concludere che ciò non abbia una rilevanza tossicologica. Durante lo studio di cancerogenesi è stato osservato un effetto sui testicoli (degenerazione dell'epitelio germinale e aspermia dell'epididimo). Tali cambiamenti possono essere associati a un'alterazione dello stato ormonale, poiché negli studi tossicologici in cui il fegato è l'organo bersaglio si osservano comunemente variazioni dei livelli degli ormoni sessuali in circolo. Negli studi orali condotti su topi, ratti e conigli femmina gravidi, eslicarbazepina acetato ha mostrato una tossicità per lo sviluppo a dosi clinicamente pertinenti, tra cui aumento delle malformazioni (topo), variazioni scheletriche (coniglio e ratto), embrioletalità (ratto) e ritardo di crescita del feto (tutte le specie). Negli studi peri-postnatali condotti su topi e ratti è stato osservato un ritardo nello sviluppo sessuale della generazione F1.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67375 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Bial SA, Nyon

Fabbricante

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portogallo.

Stato dell'informazione

Novembre 2019

Composition

Principes actifs

acétate d'eslicarbazépine

Excipients

povidone K 29/32, croscarmellose sodique (contient < 23 mg de sodium ) et stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé de 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine.

Comprimé de 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine.

Apparence:

Comprimés de 200 mg: Comprimés blancs d'une longueur de 11 mm, de forme oblongue portant la mention « ESL 200 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Comprimés de 800 mg: Comprimés blancs, d'une longueur de 19 mm de forme oblongue portant la mention « ESL 800 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales

Indications/Possibilités d’emploi

Zebinix est indiqué:

• en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez des adultes avec une épilepsie récemment diagnostiquée;

• en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.  La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être augmentée jusqu'à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de 1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir «Propriétés/Effets»)

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d'intensité légère à modérée.

La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'ayant pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n'est pas recommandée chez ce type de patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (CLCR) de la manière suivante:

- CLCR >60 ml/min: aucun ajustement posologique requis.

- CLCR 30-60 ml/min: dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux jours pendant 2 semaines, suivie d'une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse individuelle. La dose doit être arrondie à l'unité de 100 mg la plus proche.

- CLCR <30 ml/min: l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n'est pas affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les personnes âgées, cette dose n'est pas recommandée chez cette population.

Enfants et adolescents

Enfants de plus de 6 ans

La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de 10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu'à 30 mg/kg/jour, en fonction de la réponse du patient. La dose doit être arrondie à l'unité de 100 mg la plus proche. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir «Propriétés/Effets»).

Enfants pesant 60 kg ou plus

Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.

La sécurité et l'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Voie orale

Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine, oxcarbazépine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.

Mises en garde et précautions

Idées suicidaires

La survenue d'idées ou d'un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de manière régulière pour détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu'ils doivent contacter un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.

Risque de survenue de blessures accidentelles

Le traitement par acétate d'eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux central (ex. sensations vertigineuses,  troubles de l'équilibre et de la coordination, somnolence et fatigue) ainsi que oculaires (ex. diplopie, vision trouble). Ceux-ci pouvant augmenter le risque de survenue de blessures accidentelles (voir « Effets indésirables »).

Autres mises en garde spéciales et précautions

Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter le risque possible de crises convulsives à l'arrêt du traitement.

Réaction cutanée et réaction d'hypersensibilité

La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d'urticaire et d'angio-œdème ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L'angio-œdème dans un contexte d'hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de signes ou de symptômes d'hypersensibilité, il est impératif d'interrompre immédiatement le traitement par acétate d'eslicarbazepine et l'instauration d'un traitement alternatif doit être envisagée.

Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le pronostic vital et dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d'informer les patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent, Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à aucun moment être réinstauré.

Patients avec une réaction préalable de type anaphylactique avec Zebinix ou d'autres dérivés de carboxamide (par exemple, la carbamazépine,oxcarbazépine) ne doivent pas être traités avec Zebinix [voir « Contre-indications »].

Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres populations asiatiques.

Les porteurs de l'allèle HLA-B*1502 d'origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé d'apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d'un traitement par carbamazépine.

La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ après traitement par acétate d'eslicarbazépine.

La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10% chez les populations chinoises Han et thaïlandaises.

Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.

Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être envisagée.

Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises.

Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l'allèle HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption maculopapuleuse généralisée.

La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la population japonaise.

Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 % à 3.8 %.

Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement apparenté.

Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle HLA A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La fréquence de l'hyponatrémie augmentait avec la dose d'acétate d'eslicarbazépine. Chez les patients atteints d'une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine, carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le traitement par acétate d'eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d'apparition de signes d'hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au long du traitement. En cas d'hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate d'eslicarbazepine devra être interrompu.

Intervalle PR

Un allongement de l'intervalle PR a été observé au cours d'études cliniques évaluant l'acétate d'eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l'allongement de l'intervalle PR.

Insuffisance rénale

Une attention particulière sera recommandée chez l'insuffisant rénal et un ajustement posologique sera effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/mode d'emploi»). Chez les patients présentant une CLCR <30 ml/min, l'utilisation de Zebinix n'est pas recommandée compte tenu d'une insuffisance de données.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée étant limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n'étant pas disponibles chez l'insuffisant hépatique sévère, l'acétate d'eslicarbazépine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Utilisation de contraceptifs oraux

L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite en cas d'utilisation concomitante de Zebinix (voir rubrique «Interactions»).

Tests de fonction thyroïdienne

Des diminutions proportionnelles à la dose des taux sériques de T3 et T4 (libre et total) ont été observées chez des patients prenant de l'acétate d'eslicarbazépine. Ces modifications n'ont pas été associées à d'autres tests de fonction thyroïdienne anormaux qui auraient suggéré une hypothyroïdie. Des tests de fonction thyroïdienne anormaux doivent être évalués cliniquement. Une évaluation régulière de l'état hormonal thyroïdien doit être envisagée pour les patients traités avec de l'acétate d'eslicarbazépine, en particulier pour les patients pédiatriques, en raison du risque potentiel d'hypothyroïdie subclinique ou clinique et des effets indésirables à long terme sur le développement qui peuvent se produire par rapport aux changements non détectés de l'état d'hormone thyroïdien.

Système hématologique

De rares cas de pancytopénie et d'agranulocytose ont été rapportés durant l'utilisation post-commercialisation chez des patients adultes traités par acétate d'eslicarbazépine. Des cas de leucopénie ont été rapportés dans des études cliniques menées chez des adultes et durant l'utilisation post-commercialisation.

L'arrêt de Zebinix et le remplacement par un traitement antiépileptique alternatif doit être envisagé s'il existe des signes de dépression de la moelle osseuse cliniquement significative.

Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions pharmacocinétiques

L'acétate d'eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement éliminée par glucuronidation.

Études in vitro

In vitro, on observe que l'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases.

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 n'ont pas été inhibés in vitro par l'eslicarbazépine.

Données in vivo

In vivo, l'eslicarbazépine a présenté un effet inducteur sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex. Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'acétate d'eslicarbazépine. In vivo, l'eslicarbazépine est susceptible d'avoir un effet inducteur sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l'instauration/de l'arrêt du traitement ou d'un changement de posologie qu'une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau niveau d'activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d'utilisation de Zebinix avant ou associé à d'autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de l'administration concomitante avec Zebinix. L'eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d'administration concomitante d'acétate d'eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).

Effet de ZEBINIX sur d'autres médicaments

Phénytoïne

Au cours d'une étude sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de l'exposition au métabolite actif, à savoir l'eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l'exposition à la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazépine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la réponse individuelle du patient.

Lamotrigine

La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l'acétate d'eslicarbazépine et de la lamotrigine; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des sujets sains évaluant l'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour a montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l'exposition à la lamotrigine) entre l'acétate d'eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement posologique n'est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible d'observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.

Topiramate

Au cours d'une étude portant sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n'a montré aucun changement significatif de l'exposition à l'eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l'exposition au topiramate, laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Oxcarbazépine

L'utilisation concomitante de l'acétate d'eslicarbazépine et de l'oxcarbazépine n'est pas recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.

Contraceptifs oraux

L'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l'exposition systémique au lévonorgestrel et à l'éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception non hormonale fiable pendant le traitement par Zebinix et jusqu'à la fin du cycle menstruel en cours après l'arrêt de la prise de Zebinix (voir «Grossesse, allaitement».

Simvastatine

Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d'une induction de CYP3A4. Une augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante d'acétate d'eslicarbazépine.

Rosuvastatine

Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors de l'administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme. Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.

Warfarine

L'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l'exposition à la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n'a été observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l'interaction médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l'INR dans les premières semaines de traitement ou en cas d'interruption d'un traitement associant warfarine et acétate d'eslicarbazépine.

Digoxine

Une étude sur des sujets sains n'a montré aucune influence de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

En raison d'une relation structurale entre l'acétate d'eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques, une interaction entre l'acétate d'eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.

Metformine

Une étude conduite a démontré que 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour n'ont aucun effet relevant sur l'exposition systémique à la metformine dans des sujets sains. Cette étude suggère que l'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur les transporteurs OCT-2 et MATE à des concentrations cliniques, vu que la metformine est un substrat de ces transporteurs. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster les doses de metformine quand elle est administrée avec l'acétate d'eslicarbazépine.

Effet d'autres médicaments sur ZEBINIX

Carbamazépine

Au cours d'une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l'eslicarbazépine, très probablement à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine ou à son métabolite, l'époxycarbamazépine, n'a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazépine en cas d'administration concomitante de carbamazépine. Les résultats d'études menées chez des patients ont montré qu'un traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants: diplopie, coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables spécifiques dus à l'association de carbamazépine et d'acétate d'eslicarbazépine ne peut pas être exclue.

Valproate et lévétiracétam

Une analyse pharmacocinétique de population d'études de phase III menées chez des patients épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam n'avait pas d'effet sur l'exposition à l'eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études conventionnelles d'interactions médicamenteuses.

Grossesse/Allaitement

Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Un traitement à base de plusieurs antiépileptiques peut être associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à une monothérapie. Il est par conséquent important de favoriser la monothérapie autant que possible. Les femmes en âge de procréer ou envisageant une grossesse devront recevoir les conseils avisés d'un spécialiste. La nécessité d'un traitement antiépileptique devra être réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse. L'arrêt brutal du traitement par antiépileptiques devra être évité, étant donné la possibilité de récidives de crises susceptibles d'avoir des conséquences délétères à la fois pour la mère et pour l'enfant.

Femmes en âge de procréer/contraception

Il existe une interaction médicamenteuse entre l'acétate d'eslicarbazépine et les contraceptifs oraux. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à la fin du cycle menstruel en cours après l'arrêt de la prise de Zebinix.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique « Données précliniques »). En cas de grossesse sous acétate d'eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce traitement, il convient de réévaluer l'utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la possibilité d'une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d'un diagnostic prénatal.

Surveillance et prévention

L'utilisation d'antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à l'origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée avant et au cours de la grossesse. L'efficacité de cette supplémentation n'étant pas prouvée, un diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d'une supplémentation en acide folique.

Chez le nouveau-né

On a rapporté l'apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par antiépileptiques. Il convient par conséquent d'administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu'au nouveau-né.

Allaitement

On ne sait pas si l'acétate d'eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de l'eslicarbazépine dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement devra être interrompu au cours du traitement par acétate d'eslicarbazepine.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acétate d'eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les études menées chez l'animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate d'eslicarbazépine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zebinix a une mineure à modérée influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d'avertir les patients sur la possibilité d'une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d'utiliser de machines tant que leur aptitude n'a pas été clairement établie.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d'épilepsie partielle ont été traités par acétate d'eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients pédiatriques) et 51 % d'entre eux ont présenté des effets indésirables.

Les effets indésirables observés étaient généralement d'intensité légère à modéré et sont apparus majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d'eslicarbazépine.

Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées contre placebo lors d'un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été: vertiges, somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des sujets de chaque groupe.

Les suivants effets indésirables associés à l'acétate d'eslicarbazépine et issus d'études cliniques et de la surveillance post-commercialisation ont été observés.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquents: Anémie

Fréquence indéterminée: Thrombopénie, leucopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquents: Hypersensibilité

Affections endocriniennes

Peu fréquents: Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Hyponatrémie, appétit diminué

Peu fréquents: Déséquilibre électrolytique, déshydratation, hypochlorémie

Affections psychiatriques

Fréquents: Insomnie

Peu fréquents: Trouble psychotique, apathie, dépression, nervosité, agitation, irritabilité, déficit de l'attention/hyperactivité, état confusionnel, troubles de l'humeur, pleurs, retard psychomoteur, anxiété

Affections du système nerveux

Très fréquents: Sensation vertigineuse (19.3%), somnolence (12.1%)

Fréquents: Céphalée, perturbation de l'attention, tremblement, ataxie, trouble de l'équilibre

Peu fréquents: Troubles de la coordination, troubles de la mémoire, amnésie, hypersomnie, sédation, aphasie, dysesthésie, dystonie, léthargie, parosmie, syndrome cérébelleux, convulsion, neuropathie périphérique, nystagmus, trouble du langage, dysarthrie, sensation de brûlure, paresthésie, migraine

Affections oculaires

Fréquents: Diplopie, vision trouble

Peu fréquents: Déficience visuelle, oscillopsie, anomalie des mouvements conjugués des yeux, hyperhémie oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: Vertige

Peu fréquents: Hypo-acousie, acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquents: Palpitations, bradycardie

Affections vasculaires

Peu fréquents: Hypertension (y compris crise d'hypertension), hypotension, hypotension orthostatique, bouffés vasomotrices, froideur des extrémités

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents: Épistaxis, douleur à la poitrine

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, vomissement, diarrhée

Peu fréquents: Constipation, dyspepsie, gastrite, douleur abdominale, bouche sèche, gêne abdominale, distension abdominale, gingivite, méléna, douleur dentaire

Fréquence indéterminée: Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Peu fréquents: Troubles hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Rash

Peu fréquents: Alopécie, sécheresse cutanée, hyperhidrose, érythème, trouble de la peau, prurit, dermatite allergique

Fréquence indéterminée: Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), angio-œdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquents: Myalgie, trouble du métabolisme osseux, faiblesse musculaire, douleur aux extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquents: Infection des voies urinaires

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Fatigue, troubles de la marche, asthénie

Peu fréquents: Malaise, frissons, œdèmes périphériques

Investigations

Fréquents: Augmentation de poids

Peu fréquents: Pression artérielle diminuée, poids abaissé, pression artérielle augmentée, natrémie diminuée, diminution du chlorure dans le sang, augmentation de l'ostéocalcine, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée, augmentation des transaminases

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Peu fréquents: Toxicité médicamenteuse, chute, brulûre thermique

Effets indésirables après commercialisation

Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir «Mises en garde et précautions»).

Description de certains effets indésirables

Affections oculaires et du système nerveux

Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d'eslicarbazépine au cours des études contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7% sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir «Interactions».

Intervalle PR

L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine est associée à un allongement de l'intervalle PR. L'apparition d'effets indésirables liés à l'allongement de l'intervalle PR (ex. bloc AV, syncope, bradycardie) est possible.

Effets indésirables liés à la classe thérapeutique

Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n'a été observé au cours des études contrôlées contre placebo évaluant l'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans l'épilepsie. Ils ont en revanche été rapportés avec l'usage de l'oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par acétate d'eslicarbazépine n'est donc pas exclue.

Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n'a pas été identifié.

Population pédiatrique

Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises partielles (238 patients traités par acétate d'eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients traités par acétate d'eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate d'eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).

Le profil des effets indésirables de l'acétate d'eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les groupes d'âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez plus de deux patients traités par acétate d'eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence (7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %); dans le groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d'emploi de Zebinix chez l'enfant âgé de 6 ans et moins n'a pas été établie à ce jour.

Le profil de sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l'agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale (fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l'asthénie, les troubles de la marche, les tremblements, l'ataxie, les troubles de l'équilibre, la vision trouble, les diarrhées et le rash étaient moins communs chez les enfants que chez les adultes. L'hyponatrémie a été rapportée uniquement dans la population adulte. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes associés aux symptômes nerveux centraux (par exemple, convulsions de tout type, état de mal épileptique, instabilité de marche et hémi-parésie) sont associés à des troubles cardiaques (par exemple des arythmies cardiaques).

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, il convient d'administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AF04

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu. Des études électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l'inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état activé et de ce fait les décharges neuronales répétées.

Pharmacodynamique

Il a été démontré que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l'apparition de crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d'une efficacité anticonvulsivante chez l'homme. Chez l'être humain, l'activité pharmacologique de l'acétate d'eslicarbazépine s'exerce principalement par le biais de son métabolite actif l'eslicarbazépine.

Électrocardiologie

L'effet de Zebinix sur la repolarisation cardiaque a été évalué dans une étude croisée de 4 périodes randomisées, en double-aveugle, contrôlée versus placébo et activement menée chez des hommes et femmes adultes sains. Les sujets ont reçu 1200 mg de Zebinix une fois par jour pendant 5 jours, 2400 mg une fois par jour pendant 5 jours, un contrôle actif, 400 mg de moxifloxacine, une dose au jour 5 et un placébo une fois par jour pendant 5 jours. Aucun effet significatif sur l'intervalle QTc n'a été détecté à la suite des deux doses de Zebinix.

Efficacité clinique

Population adulte

L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l'association à l'oxcarbazépine et au felbamate n'était pas autorisée. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de 400 mg (dans l'étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d'acétate d'eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥50 % (1581 analysé) de la fréquence des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.

L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant 815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d'épilepsie partielle. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible; la dose supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (271 patients [67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et 60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l'analyse d'efficacité primaire dans laquelle les abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme n'ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d'eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d'évaluation de 26 semaines (différence moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 %: [-10,30; 1,74]). L'effet thérapeutique observé durant la période d'évaluation de 26 semaines s'est maintenu pendant 1 an de traitement chez 64,7 % des sujets du groupe acétate d'eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe carbamazépine à libération contrôlée classés comme n'ayant aucune crise épileptique (différence moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 %: [-11,88; 0,97]). Dans l'analyse de l'échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l'analyse du délai de survenue d'un événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l'estimateur de Kaplan-Meier du risque de crise épileptique à la fin de la période d'évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour l'acétate d'eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la carbamazépine et 0,19 pour l'acétate d'eslicarbazépine (p=0,0002).

À un an, la probabilité d'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables ou de manque d'efficacité a été de 0,26 pour l'acétate d'eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.

L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant d'épilepsie partielle. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par jour. Les taux d'absence de crises épileptiques durant toute la période de 10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de 10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

La sécurité et l'efficacité de l'acetate d'eslicarbazepine en association pour le traitement des crises partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d'une étude non contrôlée, d'une durée de 26 semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥65 ans). Les résultats montrent que l'incidence des effets indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors des études double-aveugle sur l'épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue, convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l'étude ont terminé le traitement de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par acétate d'eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'efficacité et la sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine en association pour le traitement des crises partielles chez l'enfant ont été évaluées lors d'une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6 à 16 ans (N=123) et d'une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d'entretien de respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses de 20 et 30 mg/kg/jour, jusqu'à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans l'étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l'étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la tolérance et de la réponse au traitement.

Dans l'étude de phase II, l'évaluation de l'efficacité était un critère secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises entre l'inclusion et la période d'entretien était significativement plus élevée avec l'acétate d'eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).

Dans l'étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l'acétate d'eslicarbazépine (-18,1 % par rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des analyses post-hoc de sous-groupes pour l'étude de phase III ont été conduites par tranches d'âge et chez des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d'eslicarbazépine par rapport au groupe placebo (-24,4 % contre -10,5 %); cependant, la différence de 13,9 % n'était pas statistiquement significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l'étude 305 ont bénéficié d'un ajustement à la dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins, 14 patients (48,3 %) du groupe acétate d'eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les données suggèrent une augmentation de la taille de l'effet dépendant de l'âge et de la dose.

Pharmacocinétique

Absorption

L'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines correspondait à plus de 90 % d'une dose d'acétate d'eslicarbazépine.

Distribution

La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n'était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n'était pas significativement modifiée par la présence d'eslicarbazépine.

Métabolisme

L'acétate d'eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'eslicarbazépine correspond à 91 % d'exposition systémique. L'exposition systémique aux métabolites actifs mineurs est de 5 % pour la (R)-licarbazépine et de 1 % pour l'oxcarbazépine. Les glucoronides inactifs de ces métabolites actifs correspondent à environ 3 % de l'exposition systémique.

L'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.

Élimination

L'état d'équilibre plasmatique est obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de l'ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures, respectivement.

Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d'un conjugué glucuronide. Au total, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme du conjugué glucuronide.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre 400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'acétate d'eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas d'insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas modifiée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d'une insuffisance rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Le degré d'exposition systémique de l'eslicarbazépine suivant une dose unique de 800 mg était accru de 62 % chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (CrCl 50-80 ml/min), 2 fois plus élevé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (CrCI 30-49 ml/min) et 2,5 fois plus élevé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CrCI <30 ml/min) par rapport aux sujets sains (CrCI >80 ml/min). Un ajustement posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans. À cet âge, l'activité intrinsèque du processus d'élimination n'est pas encore arrivée à maturité.

L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.

Patients âgés (âgé de plus de 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

Enfants et adolescents

De manière similaire à ce qui se produit chez l'adulte, l'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l'âge, indépendamment du poids, sur la clairance de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus jeunes (2-6 ans).

Enfants âgés de 6 ans et moins

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d'enfants âgés de 2 à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l'enfant de plus de 6 ans.

Enfants âgés de plus de 6 ans

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à l'eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant respectivement 800 et 1200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (voir «Posologie/mode d'emploi»).

Sexe

Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les effets indésirables observés chez l'animal sont survenus à des taux d'exposition sensiblement inférieurs aux taux d'exposition en clinique (exposition à l'eslicarbazépine, métabolite principal et pharmacologiquement actif de l'acétate d'eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur une exposition comparative n'a été établie.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration répétée chez le rat, mais ils n'ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec une exacerbation d'une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette espèce.

Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d'études de toxicité évaluant l'administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d'une étude de cancérogénèse chez la souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet non observé chez les patients recevant l'acétate d'eslicarbazépine.

Études chez le jeune animal

Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez l'animal adulte. Dans l'étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux d'exposition clinique à l'eslicarbazépine chez l'enfant.

Mutagénicité

Les études de génotoxicité concernant l'acétate d'eslicarbazépine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'acétate d'eslicarbazépine et l'eslicarbazépine n'étaient pas mutagènes dans le test d'Ames in vitro. Dans des essais in vitro sur des cellules de mammifères, l'acétate d'eslicarbazépine et l'eslicarbazépine n'étaient pas clastogènes dans les lymphocytes du sang périphérique humain, cependant, l'acétate d'eslicarbazépine était clastogène dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), avec ou sans activation métabolique. L'acétate d'eslicarbazépine était positif dans le tk test in vitro sur le lymphome de souris en absence d'activation métabolique. L'acétate d'eslicarbazépine n'était pas clastogène dans le test in vivo du micronoyau chez la souris et n'a pas induit de réparation de l'ADN dans le test de synthèse d'ADN non programmé sur le foie de souris.

Toxicité sur la reproduction

Des troubles de la fertilité ont été observés chez le rongeur; des baisses du nombre d'implantation et d'embryons vivants constatées lors de l'étude de fertilité chez la souris peuvent indiquer des effets sur la fertilité des femelles et des males. Dans des études sur la fertilité chez la souris, l'acétate d'eslicarbazépine a été administré oralement à des doses de 150, 350 et 650 mg/kg/jour. Une diminution liée à la dose du nombre d'implantations et du nombre d'embryons vivants a été observée à toutes les doses et, en l'absence de dénombrement précis des corps jaunes, pourrait avoir été le résultat d'une embryotoxicité ou de l'altération de la fertilité féminine ou masculine. Dans une étude menée chez des rats à des doses de 65, 125 et 250 mg/kg/jour, un allongement des cycles œstraux et une diminution de la fertilité, de la performance d'accouplement et des paramètres de grossesse (nombre de corps jaunes, d'implantations et de fœtus vivants) ont été observés à 250 mg/kg/jour, une dose toxique pour la mère. Les testicules ont également été affectés dans des études menées sur des animaux. Chez le chien, une diminution du poids absolu, mais non relatif, des testicules a été observé chez les animaux exposés à des doses élevées dans l'étude sur 12 mois; il n'y avait pas de corrélation histologique et on peut conclure que cela n'a pas de signification toxicologique. Un effet sur les testicules (dégénération de l'épithélium germinatif et aspermie de l'épididyme) a été observé durant l'étude de cancérogénèse. Ces changements peuvent être associés à une altération de l'état hormonal, puisque les changements dans les taux circulants d'hormones sexuelles sont couramment observés dans des études toxicologiques où le foie est l'organe cible. Dans des études orales menées chez des souris, rattes et lapines gravides, l'acétate d'eslicarbazépine a montré une toxicité développementale à des doses cliniquement pertinentes, y compris une incidence accrue de malformations (souris), des variations squelettiques (lapin et rat), une embryolétalité (rat) et un retard de croissance du fœtus (toutes les espèces). Un retard du développement sexuel de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67375 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Bial SA, Nyon

Fabricant

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portugal.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019