Заведос Раствор для инъекций Лёс 20 мг/20 мл Цитосейф

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Idarubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Zavedos Kapseln:

Kapselinhalt: Cellulosum microcristallinum, Glyceroli palmitostearas; Kapselhülle: Gelatina, Color.: Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxidatum (E 172).

Zavedos Solution:

Glycerolum, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zavedos: Kapseln zu 5 mg und 10 mg Idarubicinhydrochlorid.

5 mg Kapsel: dunkelorange Hartgelatinekapsel (enthält orangefarbenes Pulver), mit schwarzem Aufdruck «IDARUBICIN 5».

10 mg Kapsel: dunkelorange und weisse Hartgelatinekapsel (enthält orangefarbenes Pulver), mit schwarzem Aufdruck «IDARUBICIN 10».

Zavedos Solution: lnjektionslösung, Cytosafe Stechampullen zu 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml und 20 mg/20 ml Idarubicinhydrochlorid (Konzentration 1 mg/ml).

Klare, rot-orange sterile Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zavedos Solution (intravenöse Verabreichung)

• Akute myeloische Leukämie in Kombination mit anderen Zytostatika.
• Akute lymphatische Leukämie als Reserve-Arzneimittel in Kombination mit anderen Zytostatika.

Zavedos, Kapseln

• Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie als Teil von attenuierten Kombinationsschemata in der Behandlung älterer Patienten. Die Kapseln sollen nur angewendet werden, wenn die intravenöse Gabe aus medizinischen (z.B. schlechte Venenverhältnisse) oder psychologischen Gründen (z.B. Verweigerung der i.v.-Therapie) nicht möglich ist. Sie sollen nicht für die palliative Therapie eingesetzt werden.
• Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms nach Versagen der «first line» Chemotherapie ohne Anthrazykline bei Patienten, bei denen eine Anthrazyklintherapie indiziert ist, jedoch die intravenöse Gabe wegen medizinischer, psychologischer oder sozialer Gründe nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Hämatologen/Onkologen angewendet werden.

Intravenöse Verabreichung

Die Verabreichung erfolgt als Injektion in eine laufende Infusion von NaCl 0.9% (Zubereitung der Injektionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Akute myeloische Leukämie (bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 14 Jahren)

• Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 12 mg/m² Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 3 Tagen zusammen mit Cytarabin. Alternativ können auch 8 mg/m² Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 5 Tagen verabreicht werden.
• Monotherapie: Die Dosierung beträgt 8 mg/m² Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 5 Tagen.

Zavedos ist zur Induktion einer Remission (in der Regel 1-2 Zyklen) geeignet.

Akute lymphatische Leukämie (Reserve-Arzneimittel; bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern)

Bei Erwachsenen beträgt die Dosierung 12 mg/m² Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 3 Tagen und bei Kindern 10 mg/m² Idarubicinhydrochlorid täglich i.v. während 3 Tagen.

Orale Verabreichung

Die Kapseln sollen mit etwas Wasser zusammen mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden. Vor der Einnahme soll man sich vergewissern, dass sie unbeschädigt sind. Sie dürfen nicht gelutscht, zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Sollte es dennoch zu einem Kontakt des Kapselinhaltes mit den Augen, der Haut oder Schleimhaut kommen, sollte die betroffene Region sofort gründlich mit Wasser gespült werden.

Akute myeloische Leukämie (zur Remissionsinduktion im Rahmen attenuierter Schemata bei älteren Patienten)

Die Dosierung beträgt 15 bis 30 mg/m² Idarubicinhydrochlorid an 3 aufeinander folgenden Tagen in Kombination mit anderen antileukämisch wirkenden Arzneimitteln.

Fortgeschrittenes Mammakarzinom

• Monotherapie: Die Dosierung beträgt 45 mg/m² Idarubicinhydrochlorid an einem einzigen Tag oder aufgeteilt auf 3 aufeinander folgende Tage (15 mg/m²/Tag). Die Behandlung kann alle 3 bis 4 Wochen wiederholt werden.
• Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 35 mg/m² Idarubicinhydrochlorid an einem Tag in Kombination mit oralem Cyclophosphamid.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Leberfunktionsstörungen mit Bilirubinwerten von 1.2-2.0 mg/dl wird im Allgemeinen eine 50%ige Dosisreduktion empfohlen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2.0 mg/dl) ist Zavedos kontraindiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen soll Zavedos mit Vorsicht angewendet werden. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin >2.5 mg/dl) ist Zavedos kontraindiziert.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Idarubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendione oder einem der Hilfsstoffe
• Schwere Herzinsuffizienz (Grad III und IV)
• Frischer Myokardinfarkt
• Akute entzündliche Myokarderkrankungen
• Schwere Arrhythmien
• Stomatitis
• Hämorrhagische Diathese
• Bestehende Myelosuppression
• Vorhergehende Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen
• Floride Infektionen
• Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin >2.0 mg/dl)
• Schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >2.5 mg/dl)
• Orale Verwendung bei Kindern und Jugendlichen
• Schwangerschaft, Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wegen fehlender Daten wird eine Behandlung mit Idarubicin nach Ganzkörperbestrahlung oder Knochenmarkstransplantation nicht empfohlen.

Die Patienten sollen sich vor dem Beginn einer Therapie mit Idarubicin von unerwünschten Wirkungen einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung wie Stomatitis und generalisierten Infektionen erholt haben.

Hämatotoxizität

Idarubicin führt in therapeutischen Dosen zu einer Myelosuppression, insbesondere zu einer Leukopenie. Eine Behandlung mit Idarubicin darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von einer durch eine vorangegangene medikamentöse Behandlung oder durch eine Radiotherapie verursachten Myelosuppression erholt hat.

Eine hämatologische Kontrolle mit Bestimmung des Differentialblutbildes ist zu Beginn der Therapie mit Idarubicin und während jedes Therapiezyklus erforderlich. Komplikationen wie eine schwere Blutung und/oder eine schwere Infektion müssen rasch und wirksam behandelt werden.

Herzfunktion

Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Idarubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.

Soforttyp:

Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Idarubicin-Behandlung.

Spättyp:

Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Überwachung der Herzfunktion:

Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.

Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden.

Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.

Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Kumulative Gesamtdosis:

Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Idarubicin. Für Idarubicin konnte noch keine Obergrenze für kumulative i.v. oder orale Dosen definiert werden. Es wurde jedoch bei 5% der Patienten, die totale kumulative i.v. Dosen von 150-290 mg/m² erhalten hatten, von einer Kardiomyopathie im Zusammenhang mit Idarubicin berichtet. Bei der Idarubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin oder Anthracen‑Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Idarubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.

Risikofaktoren:

Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).

Anthrazykline, einschliesslich Idarubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.

Sekundäre Leukämie

Über das Auftreten einer sekundären Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase wurde bei Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschliesslich Idarubicin, behandelt wurden, berichtet. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn Anthrazykline zusammen mit DNS-schädigenden antineoplastischen Substanzen eingesetzt werden, die Patienten bereits intensiv mit zytotoxischen Substanzen vorbehandelt wurden oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde.

Die sekundären Leukämien können eine Latenzzeit von 1-3 Jahren haben.

Extravasation

Eine paravenöse Injektion muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden (Vesikation, schwere Zellulitis und Nekrose) auftreten. Durch genaues Einhalten der Verabreichungsempfehlungen kann das Risiko einer Thrombophlebitis oder Extravasation verringert werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.

Tumor Lysis Syndrom

Durch raschen therapieinduzierten Zellzerfall kann eine sekundäre Hyperurikämie auftreten. Deshalb sollten die Serumharnsäurewerte überwacht und bei Anstieg entsprechend behandelt werden. Hydratation, Alkalisierung des Harns und Prophylaxe mit Allopurinol helfen eine Hyperurikämie zu vermeiden.

Einfuss der Immunsuppression/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei Patienten, welche durch Chemotherapie, einschliesslich Idarubicin, immunkomprimiert sind, kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Zavedos vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Elektrolyte

Kalium, Kalzium, Phosphat und Kreatinin sollten nach Therapiebeginn ebenfalls kontrolliert werden.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Zytostatika kann die Toxizität von Idarubicin, insbesondere die Myelosuppression, gastrointestinale Toxizität und Kardiotoxizität verstärkt sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Idarubicin mit anderen kardioaktiven Substanzen (z.B. Kalziumantagonisten) bedingt eine Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapiedauer.

Bei einer gleichzeitigen oder innerhalb von 2-3 Wochen vor der Idarubicin-Therapie durchgeführten Strahlentherapie kann eine additive Myelosuppression oder Kardiotoxizität auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten, ob Idarubicin beim Menschen die Fruchtbarkeit beeinflusst oder teratogen wirkt. Im Tier wirkt Idarubicin teratogen und embryotoxisch. Idarubicin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Therapie mit Idarubicin dringend Empfängnisverhütung betreiben. Ebenso sollen Männer kontrazeptive Massnahmen ergreifen, da aufgrund des mutagenen Potentials von Idarubicin die Chromosomen in menschlichen Spermatozoen zerstört werden können.

Wird Idarubicin während der Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin unter der Behandlung mit Idarubicin schwanger, muss sie über die potentielle Gefährdung des Fötus informiert werden.

Stillzeit

Mütter dürfen während der Chemotherapie mit Idarubicin ihr Kind nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Idarubicin wie Nausea und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Schwere Myelosuppression und Kardiotoxizität sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen.

Der Nadir der Leukozyten und Thrombozyten wird erfahrungsgemäss 10-14 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Normalerweise erholen sich diese Werte in der dritten Woche. Während der Zeit der Myelosuppression besteht ein erhöhtes Risiko, schwerwiegende, lebensbedrohliche Infektionen sowie Blutungen zu entwickeln.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (93%, Grad 3+4 43%).

Gelegentlich: Sepsis/Septikämie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Sekundärleukämie (akute myeloische Leukämie), myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hämorrhagie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Anaphylaxie, Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperurikämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neurotoxizität (44%, Grad 3+4 10%), Kopfschmerzen (20%).

Häufig: Krampfanfälle.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Kardiale Nebenwirkungen insgesamt ca. 16%, darunter:

Sinustachykardie, EKG-Veränderungen, Tachyarrhythmien, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV- und Schenkelblock, asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurfsfraktion, Herzinsuffizienz, Perikarditis, Myokarditis, schwere Kardiotoxizität, akutes Herzversagen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Thrombophlebitis.

Sehr selten: Thromboembolie, Lungenembolie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (62%, Grad 3+4 12%), Anorexie (65%, Grad 3+4 12%), Nausea/Erbrechen (85%, Grad 3+4 6%), Mukositis (58%, Grad 3+4 12%), Stomatitis, Abdominalschmerz, Sodbrennen.

Häufig: Gastrointestinal-Blutungen, Kolitis einschliesslich schwerer Enterokolitis/neutropeniebedingter Enterokolitis mit Perforation.

Gelegentlich: Ösophagitis.

Sehr selten: Erosion/Ulzeration.

Stomatitis kann ca. 3-10 Tage nach Therapiebeginn auftreten. In schweren Fällen entwickeln sich innerhalb weniger Tage Ulzera; die meisten Patienten erholen sich innerhalb von 3 Wochen.

Perforationen oder Blutungen traten hauptsächlich bei Patienten nach oraler Gabe auf, die unter akuter Leukämie litten, die Arzneimittel eingenommen hatten, die bekanntermassen zu gastrointestinalen Komplikationen führen, oder bei Patienten, die andere Krankheiten hatten. Bei Patienten, die an einer gastrointestinalen Erkrankung leiden, die ein erhöhtes Risiko für eine Blutung oder Perforation darstellt, muss der Arzt den möglichen Nutzen der oralen Idarubicin-Therapie gegen das Risiko abwägen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme und Bilirubin (10-20%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (70%, Grad 3+4 35%), lokale Hautreaktion (15%, Grad 3+4 0.5%), Hautausschlag (25%, Grad 3+4 0%).

Häufig: Jucken, Überempfindlichkeit der bestrahlten Haut («radiation recall reaction»).

Gelegentlich: Haut- und Nagelhyperpigmentierung, Urtikaria.

Sehr selten: Akrale Erytheme.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (61%, Grad 3+4 18%).

Häufig: Dehydratation.

Sehr selten: Hitzewallungen.

Einzelfälle von Schüttelfrost.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Sehr hohe Dosen von Idarubicin können eine akute Myokardschädigung innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1-2 Wochen verursachen. Die Behandlung ist symptomatisch und schliesst gegebenenfalls Bluttransfusionen und Isolation ein. Das Auftreten einer Herzinsuffizienz mehrere Monate nach Anthrazyklin-Überdosierung ist beschrieben worden. Daher sollten die Patienten sorgfältig kardial überwacht werden, damit bei Auftreten von Zeichen einer Herzinsuffizienz rechtzeitig eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden kann. Insbesondere bei oraler Überdosierung sollte der Patient auf eine mögliche gastrointestinale Blutung und schwere Schleimhautschäden überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01DB06

Wirkungsmechanismus

Idarubicin (4-Desmethoxydaunorubicin) ist ein zytotoxisches Anthrazyklin-Antibiotikum. Durch Interkalation in die DNA hemmt es die Topoisomerase II und dadurch die Nukleinsäure – und Proteinsynthese. Aufgrund des Fehlens der Methoxygruppe an Position 4 des Anthrazyklingerüsts ist Idarubicin lipophiler als andere Anthrazykline, wodurch eine verbesserte zelluläre Aufnahme erreicht wird. Idarubicin hat eine höhere Potenz als Daunorubicin. In-vitro-Untersuchungen an anthrazyklinresistenten Zellkulturen ergaben eine verhältnismässig geringe Kreuzresistenz von Idarubicin mit Doxorubicin und Daunorubicin.

Pharmakodynamik

Idarubicinol, der Hauptmetabolit von Idarubicin, ist ebenfalls in vitro wie auch in vivo antineoplastisch wirksam, besitzt jedoch eine deutlich geringere Kardiotoxizität als Idarubicin.

Die gastrointestinale und Hoden-Toxizität ist bei oraler und intravenöser Verabreichung von Idarubicin vergleichbar, während die Nephro- und Hepatotoxizität bei intravenöser Gabe höher ist.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Idarubicin kann durch ein 2- oder 3-Kompartiment-Modell beschrieben werden.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Idarubicin rasch absorbiert mit einer t_max von 2-4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Idarubicin beträgt ungefähr 18 bis 39% (individuelle Werte in den Studien schwankten zwischen 3 und 77%), während die durchschnittlichen Werte der Bioverfügbarkeit von Idarubicin aufgrund der Daten des aktiven Metaboliten Idarubicinol etwas höher liegen (29-58%, Extremwerte 12-153%). Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme scheint die Absorption von Idarubicin nicht zu beeinflussen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Idarubicin ist sehr gross (ca. 64 l/kg, oder ca. 1500 l/m²).

Idarubicin und Idarubicinol passieren die Blut- Hirnschranke. Die Idarubicin- und Idarubicinol-Konzentrationen in den kernhaltigen Blut- und Knochenmarkszellen liegen zweihundertmal höher als die Plasmakonzentrationen.

Die Plasmaproteinbindung von Idarubicin und Idarubicinol beträgt ungefähr 95-97%.

Metabolismus

Idarubicin wird nahezu vollständig zum aktiven Metaboliten Idarubicinol metabolisiert.

Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.

Elimination

Die Clearance von Idarubicin beträgt 51-99 l/h. Die terminale Halbwertszeit von Idarubicin beträgt 10-35 Stunden, diejenige von Idarubicinol 33-69 Stunden.

Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle und Faeces, hauptsächlich in Form von Idarubicinol. Die renale Elimination ist gering.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Idarubicin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Es wird jedoch bei diesen Patienten erwartet, dass der Metabolismus von Idarubicin verändert wird, und dass höhere Plasmaspiegel zustande kommen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Pädiatrie

Für die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idarubicin und Idarubicinol werden für pädiatrische Patienten in der Literatur vergleichbare Daten wie bei Erwachsenen beschrieben. Während der dreitägigen Behandlung kommt es zu Akkumulation von Idarubicinol.

Präklinische Daten

Idarubicin erwies sich als genotoxisch bei den meisten durchgeführten In-vitro und In-vivo-Tests. Idarubicin war karzinogen, toxisch für die Reproduktionsorgane bei Ratten, embryotoxisch und teratogen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kardiotoxizitätsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Idarubicin einen besseren therapeutischen Index hat als Daunorubicin und Doxorubicin. In Ratten erwies sich Idarubicinol, der pharmakologisch aktive Metabolit des Idarubicin, verabreicht in der selben Dosierung wie die Muttersubstanz, als deutlich weniger kardiotoxisch als Idarubicin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Solution: Eine Mischung mit anderen Arzneimitteln ist nicht zu empfehlen. Ein längerer Kontakt mit alkalischen Lösungen sollte vermieden werden, da sonst ein rascher Zerfall erfolgt.

Zavedos darf nicht mit Heparin gemischt werden, weil sich ein Präzipitat bilden könnte.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zavedos, Kapseln

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Zavedos Solution, Injektionslösung

Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Die gebrauchsfertige Lösung von Zavedos Solution enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollten die Cytosafe Stechampullen deshalb nach Anbruch sofort verwendet werden. Falls erforderlich, können sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung von Zavedos, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zavedos Solution

Zubereitung der Injektionslösung

Die Lösung ist gebrauchsfertig und kann direkt angewendet werden.

Verabreichung

Die gebrauchsfertige Injektionslösung darf nur intravenös verabreicht werden. Sie wird über 10-15 Minuten in eine laufende Infusion von NaCI 0.9% injiziert. Mit dieser Technik kann das Risiko einer Thrombophlebitis oder von paravenöser Extravasation, welche zu schwerer Zellulitis und Nekrose führen kann, verringert werden.

Zulassungsnummer

54670, 52256 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

November 2019

LLD V016

Composizione

Principi attivi

Idarubicini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Zavedos capsule:

Contenuto delle capsule: cellulosum microcristallinum, glyceroli palmitostearas; involucro delle capsule: gelatina, color.: titanii dioxidum (E 171), ferrum oxidatum (E 172).

Zavedos Solution:

Glycerolum, aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Zavedos: capsule da 5 mg e 10 mg di idarubicina cloridrato.

Capsula da 5 mg: capsula di gelatina dura di colore arancione scuro (contiene polvere di colore arancione) con impresso «IDARUBICIN 5» in nero.

Capsula da 10 mg: capsula di gelatina dura di colore arancione scuro e bianco (contiene polvere di colore arancione) con impresso «IDARUBICIN 10» in nero.

Zavedos Solution: soluzione iniettabile, flaconcini Cytosafe da 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml e 20 mg/20 ml di idarubicina cloridrato (concentrazione 1 mg/ml).

Soluzione sterile limpida di colore rosso-arancione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zavedos Solution (somministrazione endovenosa)

• Leucemia mieloide acuta in combinazione con altri citostatici.
• Leucemia linfocitica acuta come medicamento di riserva in combinazione con altri citostatici.

Zavedos, capsule

• Induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta all'interno di schemi terapeutici combinati attenuati nel trattamento di pazienti anziani. Le capsule devono essere utilizzate solo quando la somministrazione endovenosa non è possibile per ragioni mediche (ad es. cattive condizioni delle vene) o psicologiche (ad es. rifiuto della terapia e.v.). Non devono essere utilizzate per la terapia palliativa.
• Trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato dopo il fallimento della chemioterapia di «prima linea» senza antracicline nei pazienti per cui è indicata la terapia con antracicline ma in cui la somministrazione endovenosa non è possibile per ragioni mediche, psicologiche o sociali.

Posologia/Impiego

Il medicamento deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di ematologi/oncologi esperti in chemioterapia.

Somministrazione endovenosa

La somministrazione avviene mediante iniezione in un'infusione di NaCl 0.9% in corso (per informazioni sulla preparazione e la somministrazione della soluzione iniettabile cfr. «Altre indicazioni / indicazioni per la manipolazione»).

Leucemia mieloide acuta (negli adulti e negli adolescenti a partire dai 14 anni)

• Terapia combinata: il dosaggio è di 12 mg/m² di idarubicina cloridrato al giorno somministrati per via e.v. per un periodo di 3 giorni in combinazione con citarabina. In alternativa si possono somministrare anche 8 mg/m² di idarubicina cloridrato al giorno per via e.v. per un periodo di 5 giorni.
• Monoterapia: il dosaggio è di 8 mg/m² di idarubicina cloridrato al giorno somministrati per via e.v. per un periodo di 5 giorni.

Zavedos è indicato per l'induzione della remissione (normalmente 1-2 cicli).

Leucemia linfocitica acuta (medicamento di riserva; negli adulti, negli adolescenti e nei bambini)

Negli adulti il dosaggio è di 12 mg/m² di idarubicina cloridrato al giorno somministrati per via e.v. per un periodo di 3 giorni e nei bambini è di 10 mg/m² di idarubicina cloridrato al giorno somministrati per via e.v. per un periodo di 3 giorni.

Somministrazione orale

Le capsule devono essere assunte con un po' d'acqua e con un pasto leggero. Prima dell'assunzione occorre accertarsi che le capsule siano intatte. Non devono essere succhiate, morsicate o masticate e nemmeno aperte. Occorre prestare attenzione a non inalare la polvere contenuta nelle capsule (ad es. in caso di danneggiamento di una capsula) e ad evitare il contatto con la pelle o le mucose. Qualora gli occhi, la cute e le mucose dovessero comunque venire a contatto con il contenuto delle capsule, si dovrà sciacquare accuratamente con acqua la regione interessata.

Leucemia mieloide acuta (per l'induzione della remissione nel quadro di schemi terapeutici attenuati nei pazienti anziani)

Il dosaggio è di 15-30 mg/m² di idarubicina cloridrato somministrati nell'arco di 3 giorni consecutivi in combinazione con altri medicamenti ad azione antileucemica.

Carcinoma mammario in stadio avanzato

• Monoterapia: il dosaggio è di 45 mg/m² di idarubicina cloridrato somministrati in un solo giorno o suddivisi in 3 giorni consecutivi (15 mg/m²/die). Il trattamento può essere ripetuto ogni 3-4 settimane.
• Terapia combinata: il dosaggio è di 35 mg/m² di idarubicina cloridrato somministrati in un giorno in combinazione con ciclofosfamide orale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di disturbi della funzionalità epatica con valori di bilirubina di 1.2-2.0 mg/dl, in generale si raccomanda una riduzione della dose del 50%. Zavedos è controindicato in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica (bilirubina >2.0 mg/dl).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di disturbi della funzionalità renale di grado da lieve a moderato, Zavedos deve essere usato con cautela. Zavedos è controindicato in caso di gravi disturbi della funzionalità renale (creatinina sierica >2.5 mg/dl).

Controindicazioni

• Ipersensibilità a idarubicina, ad altre antracicline, agli antracenedioni o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie
• Grave insufficienza cardiaca (Grado III e IV)
• Recente infarto miocardico
• Miocarditi acute
• Gravi aritmie
• Stomatite
• Diatesi emorragica
• Presenza di mielosoppressione
• Precedente trattamento con dosi cumulative massime di idarubicina e/o di altre antracicline o antracenedioni
• Infezioni attive
• Grave insufficienza epatica (bilirubina >2.0 mg/dl)
• Grave insufficienza renale (creatinina sierica >2.5 mg/dl)
• Uso orale nei bambini e negli adolescenti
• Gravidanza, allattamento

Avvertenze e misure precauzionali

Per mancanza di dati, il trattamento con idarubicina dopo irradiazione corporea totale o trapianto di midollo osseo non è consigliato.

Prima dell'inizio di una terapia con idarubicina, i pazienti dovranno essersi ripresi dagli effetti indesiderati di un precedente trattamento citotossico come la stomatite e le infezioni generalizzate.

Ematotossicità

L'idarubicina somministrata a dosi terapeutiche causa mielosoppressione, specialmente leucopenia. Un trattamento con idarubicina potrà essere iniziato solo quando il paziente si sarà ripreso da una mielosoppressione causata da un precedente trattamento farmacologico o da una radioterapia.

All'inizio della terapia con idarubicina e durante ogni ciclo di terapia è necessario effettuare un controllo ematologico con la valutazione della formula leucocitaria. Complicanze come una grave emorragia e/o una grave infezione devono essere trattate in modo rapido ed efficace.

Funzionalità cardiaca

Occorre prestare particolare attenzione alla cardiotossicità associata all'idarubicina, che può manifestarsi in forma acuta o tardiva.

Tossicità acuta:

La cardiotossicità precoce insorge in forma acuta durante il trattamento (solitamente 24-48 ore dopo l'inizio della terapia) e si manifesta principalmente sotto forma di tachicardia sinusale e/o alterazioni dell'ECG, come le alterazioni aspecifiche del tratto ST. Sono stati riportati casi di tachiaritmia (incluse contrazioni ventricolari premature), tachicardia ventricolare e bradicardia nonché blocco AV e blocco di branca sinistra. Tali effetti sono raramente di rilevanza clinica e generalmente non determinano l'interruzione del trattamento con idarubicina.

Tossicità tardiva:

La cardiotossicità tardiva solitamente si manifesta in una fase avanzata della terapia oppure 2-3 mesi o addirittura diversi mesi o anni dopo la conclusione della terapia sotto forma di cardiomiopatia. Quest'ultima si manifesta con una riduzione della FEVS (frazione di eiezione del ventricolo sinistro), basso voltaggio e prolungamento dell'intervallo QT e/o sotto forma di insufficienza cardiaca scompensata con sintomi quali dispnea, edema polmonare, edemi da stasi, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati osservati anche effetti subacuti come pericardite/miocardite. L'insufficienza cardiaca potenzialmente fatale è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa dose-limitante del medicamento.

Monitoraggio della funzionalità cardiaca:

La funzionalità cardiaca deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e monitorata per tutta la durata della terapia per ridurre al minimo il rischio di danno cardiaco grave. Il monitoraggio della funzionalità cardiaca deve essere particolarmente accurato nei pazienti trattati con dosi cumulative elevate o che presentano fattori di rischio. Tuttavia, è possibile che la cardiotossicità si manifesti anche a bassi dosaggi e indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio.

La terapia deve essere sospesa immediatamente ai primi segni di disfunzione.

Metodi quantitativi adatti alla valutazione ripetuta della FEVS sono l'angiografia con radionuclidi a gate multipli (MUGA) o l'ecocardiografia (ECO).

Nei bambini, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata a lungo termine e ad intervalli regolari.

Dose cumulativa totale:

Il rischio di insufficienza cardiaca scompensata aumenta rapidamente all'aumentare della dose cumulativa totale di idarubicina. Non è stato ancora possibile definire alcun limite massimo per le dosi cumulative e.v. o orali di idarubicina. Tuttavia, nel 5% dei pazienti trattati con dosi cumulative totali e.v. di 150-290 mg/m² sono stati segnalati casi di cardiomiopatia associati all'idarubicina. Con tale dose di idarubicina occorre tenere conto di terapie antecedenti o concomitanti con antracicline come doxorubicina, epirubicina, daunorubicina o derivati dell'antracene. Si presume che la tossicità dell'idarubicina e di altre antracicline sia additiva.

Fattori di rischio:

Sono fattori di rischio per la cardiotossicità le malattie cardiovascolari manifeste o latenti, la radioterapia antecedente o concomitante della regione mediastinica/pericardica, il precedente trattamento con altre antracicline o antracenedioni nonché la somministrazione concomitante di medicamenti in grado di ridurre la contrattilità cardiaca o il cui uso è associato a cardiotossicità (ad es. trastuzumab).

Le antracicline, inclusa l'idarubicina, devono essere somministrate in combinazione con altri medicamenti cardiotossici solo sotto attento monitoraggio della funzionalità cardiaca del paziente. Il rischio di cardiotossicità delle antracicline potrebbe essere maggiore anche dopo la sospensione di altri medicamenti cardiotossici, specialmente se caratterizzati da una lunga emivita. L'emivita di trastuzumab è variabile; la sostanza può essere presente nel sangue fino a 7 mesi. Se possibile, dopo la sospensione di trastuzumab occorre quindi evitare una terapia con antracicline per un periodo fino a 7 mesi. Qualora vengano somministrate antracicline prima che sia trascorso tale periodo, si dovrà monitorare attentamente la funzionalità cardiaca.

Leucemia secondaria

È stata riportata l'insorgenza di leucemia secondaria con o senza fasi preleucemiche in pazienti trattati con antracicline, inclusa l'idarubicina. La leucemia secondaria si manifesta più frequentemente quando le antracicline vengono utilizzate in associazione a sostanze antineoplastiche che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono già stati pretrattati in modo intensivo con sostanze citotossiche o il dosaggio delle antracicline è stato aumentato.

Le leucemie secondarie possono avere un tempo di latenza di 1-3 anni.

Stravaso

È necessario evitare l'iniezione paravenosa in quanto potrebbero manifestarsi gravi danni tissutali localizzati (vescicazione, grave cellulite e necrosi). Rispettando esattamente le raccomandazioni per la somministrazione è possibile ridurre il rischio di tromboflebite o stravaso (cfr. «Altre indicazioni / indicazioni per la manipolazione»). In presenza di segni di stravaso è necessario sospendere immediatamente la somministrazione.

Sindrome da lisi tumorale

La rapida degradazione cellulare indotta dalla terapia può causare iperuricemia secondaria. È pertanto necessario monitorare i valori sierici di acido urico, che dovranno essere opportunamente trattati in caso di aumento. L'idratazione, l'alcalinizzazione dell'urina e la profilassi con allopurinolo contribuiscono a prevenire l'iperuricemia.

Effetti dell'immunosoppressione/aumento della suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunocompromessi a seguito di una chemioterapia, inclusa l'idarubicina, può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con Zavedos occorre evitare l'immunizzazione con vaccini vivi.

Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe essere ridotta.

Elettroliti

Dopo l'inizio della terapia devono essere controllati anche i livelli di potassio, calcio, fosfato e creatinina.

Interazioni

La somministrazione concomitante di altri citostatici può aumentare la tossicità dell'idarubicina, in particolare la mielosoppressione, la tossicità gastrointestinale e la cardiotossicità.

La somministrazione concomitante di idarubicina e altre sostanze cardioattive (ad es. calcio-antagonisti) richiede il monitoraggio della funzionalità cardiaca per tutta la durata della terapia.

È possibile che con una radioterapia effettuata in concomitanza o nelle 2-3 settimane precedenti alla terapia con idarubicina si manifestino mielosoppressione additiva o cardiotossicità.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi ai possibili effetti sulla fertilità o agli effetti teratogeni dell'idarubicina nell'uomo. Idarubicina ha effetti teratogeni ed embriotossici negli animali. È vietato utilizzare idarubicina durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono assolutamente utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia con idarubicina. Anche gli uomini devono adottare misure contraccettive, poiché dato il potenziale mutageno dell'idarubicina i cromosomi presenti negli spermatozoi umani potrebbero risultare danneggiati.

Qualora l'idarubicina venga utilizzata in gravidanza o la paziente resti incinta durante il trattamento con idarubicina, la si dovrà informare circa i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Le madri non devono allattare il loro bambino durante la chemioterapia con idarubicina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Alla luce degli effetti indesiderati dell'idarubicina come nausea e vomito, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali più gravi sono grave mielosoppressione e cardiotossicità.

L'esperienza dimostra che il nadir dei leucociti e trombociti viene raggiunto 10-14 giorni dopo l'inizio della terapia. Normalmente i valori si ristabiliscono nella terza settimana. Durante il periodo di mielosoppressione sussiste un aumentato rischio di sviluppare infezioni gravi e potenzialmente letali nonché emorragie.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in base alle seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (93%, Grado 3+4 43%).

Non comune: sepsi/setticemia.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: leucemia secondaria (leucemia mieloide acuta), sindrome mielodisplastica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, emorragia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: anafilassi, shock.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperuricemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neurotossicità (44%, Grado 3+4 10%), cefalea (20%).

Comune: crisi convulsive.

Patologie cardiache

Molto comune: effetti collaterali cardiaci, in totale ca. il 16%, tra cui:

tachicardia sinusale, alterazioni dell'ECG, tachiaritmie, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV e blocco di branca, riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca, pericardite, miocardite, grave cardiotossicità, insufficienza cardiaca acuta.

Patologie vascolari

Comune: tromboflebite.

Molto raro: tromboembolia, embolia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (62%, Grado 3+4 12%), anoressia (65%, Grado 3+4 12%), nausea/vomito (85%, Grado 3+4 6%), mucosite (58%, Grado 3+4 12%), stomatite, dolore addominale, bruciore di stomaco.

Comune: emorragie gastrointestinali, colite (inclusa l'enterocolite grave/enterocolite neutropenica con perforazione).

Non comune: esofagite.

Molto raro: erosione/ulcerazione.

La stomatite può manifestarsi ca. 3-10 giorni dopo l'inizio della terapia. In casi gravi, l'ulcera si manifesta nel giro di qualche giorno; la maggior parte dei pazienti si riprende nell'arco di 3 settimane.

Le perforazioni o le emorragie sono insorte in seguito alla somministrazione orale soprattutto nei pazienti affetti da leucemia acuta che avevano assunto medicamenti noti per causare complicanze gastrointestinali o nei pazienti affetti da altre malattie. Nei pazienti affetti da una patologia gastrointestinale che aumenta il rischio di emorragia o perforazione, il medico deve valutare i potenziali benefici della terapia orale a base di idarubicina rispetto ai rischi.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina (10-20%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (70%, Grado 3+4 35%), irritazioni cutanee localizzate (15%, Grado 3+4 0.5%), eruzione cutanea (25%, Grado 3+4 0%).

Comune: prurito, ipersensibilità della cute irradiata («radiation recall reaction»).

Non comune: iperpigmentazione della cute e delle unghie, orticaria.

Molto raro: eritemi acrali.

Patologie renali e urinarie

Comune: colorazione rossastra delle urine dovuta al medicamento nei primi 1-2 giorni di trattamento.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (61%, Grado 3+4 18%).

Comune: disidratazione.

Molto raro: vampate di calore.

Singoli casi di brividi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi molto elevate di idarubicina possono causare danni miocardici acuti nell'arco di 24 ore e grave mielosoppressione nell'arco di 1-2 settimane. Il trattamento è sintomatico e prevede, se necessario, trasfusioni di sangue e isolamento. È stata segnalata l'insorgenza di insufficienza cardiaca diversi mesi dopo il sovradosaggio di antracicline. Pertanto, i pazienti dovranno essere sottoposti ad attento monitoraggio cardiaco affinché possa essere avviato un adeguato trattamento ai primi segni di insufficienza cardiaca. Specialmente in caso di sovradosaggio orale il paziente deve essere monitorato per eventuali emorragie gastrointestinali e danni gravi alle mucose.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01DB06

Meccanismo d'azione

L'idarubicina (4-demetossidaunorubicina) è un antibiotico antraciclinico citotossico. Attraverso l'intercalazione nel DNA inibisce la topoisomerasi II e, di conseguenza, la sintesi degli acidi nucleici e la sintesi proteica. L'assenza del gruppo metossilico in posizione 4 nella struttura antraciclinica rende l'idarubicina più lipofila rispetto ad altre antracicline, migliorandone l'assorbibilità a livello cellulare. L'idarubicina ha una potenza maggiore rispetto alla daunorubicina. Studi in vitro su colture cellulari antraciclino-resistenti hanno evidenziato una resistenza crociata relativamente limitata per l'idarubicina con la doxorubicina e la daunorubicina.

Farmacodinamica

L'idarubicinolo, il principale metabolita dell'idarubicina, ha efficacia neoplastica sia in vitro sia in vivo, benché dimostri una cardiotossicità decisamente inferiore rispetto all'idarubicina.

La tossicità gastrointestinale e testicolare è analoga con la somministrazione orale ed endovenosa di idarubicina, mentre la nefro- ed epatotossicità sono maggiori con la somministrazione endovenosa.

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'idarubicina può essere descritta con un modello bi- o tricompartimentale.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, l'idarubicina viene assorbita rapidamente con un t_max di 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta dell'idarubicina è di circa il 18-39% (i valori individuali degli studi variano tra il 3 e il 77%), mentre, stando ai dati relativi al metabolita attivo idarubicinolo, i valori medi della biodisponibilità dell'idarubicina sono leggermente più alti (29-58%, valori estremi 12-153%). L'assunzione concomitante di cibo non sembra influenzare l'assorbimento di idarubicina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'idarubicina è molto ampio (ca. 64 l/kg, o ca. 1500 l/m²).

L'idarubicina e l'idarubicinolo attraversano la barriera ematoencefalica. Le concentrazioni di idarubicina e idarubicinolo nelle cellule nucleate del sangue e del midollo osseo sono duecento volte superiori alle concentrazioni plasmatiche.

Il legame alle proteine plasmatiche di idarubicina e idarubicinolo è circa del 95-97%.

Metabolismo

L'idarubicina viene quasi completamente metabolizzata nel metabolita attivo idarubicinolo.

La metabolizzazione avviene sia nel fegato sia a livello extraepatico mediante una aldo-cheto reduttasi NADPH-dipendente.

Eliminazione

La clearance dell'idarubicina è di 51-99 l/h. L'emivita terminale dell'idarubicina è di 10-35 ore, quella dell'idarubicinolo è di 33-69 ore.

L'eliminazione avviene principalmente attraverso la bile e le feci, prevalentemente sotto forma di idarubicinolo. L'eliminazione renale è limitata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dell'idarubicina non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, in questi pazienti si prevede che il metabolismo dell'idarubicina venga alterato e che i livelli plasmatici aumentino.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi ai pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi ai pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Per quanto riguarda l'emivita di eliminazione di idarubicina e idarubicinolo, in letteratura vengono riportati per i pazienti pediatrici dati analoghi a quelli degli adulti. Durante il trattamento di tre giorni si verifica un accumulo di idarubicinolo.

Dati preclinici

L'idarubicina si è dimostrata genotossica nella maggior parte dei test in vitro e in vivo. L'idarubicina è risultata cancerogena, tossica per gli organi riproduttivi nei ratti, embriotossica e teratogena (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Studi di cardiotossicità sugli animali hanno evidenziato che l'idarubicina possiede un indice terapeutico migliore rispetto alla daunorubicina e alla doxorubicina. Nei ratti, l'idarubicinolo, il metabolita farmacologicamente attivo dell'idarubicina, si è dimostrato molto meno cardiotossico dell'idarubicina quando somministrato a dosi uguali a quelle del farmaco progenitore.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Soluzione: si sconsiglia la combinazione con altri medicamenti. Occorre evitare il contatto prolungato con soluzioni alcaline poiché ciò potrebbe causare un rapido deterioramento.

Zavedos non deve essere somministrato in combinazione con eparina in quanto potrebbe formarsi un precipitato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Zavedos, capsule

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce nella confezione originale.

Zavedos Solution, soluzione iniettabile

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce nella confezione originale.

La soluzione pronta all'uso di Zavedos Solution non contiene conservanti. Pertanto, dal punto di vista microbiologico, i flaconcini Cytosafe devono essere utilizzati immediatamente dopo l'apertura. Se necessario, possono essere conservati al massimo per 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Indicazioni per la manipolazione

Indicazione relativa ai citostatici

Per la manipolazione di Zavedos, la preparazione della soluzione iniettabile e lo smaltimento devono essere seguite le linee guida per l'uso dei citostatici.

Zavedos Solution

Preparazione della soluzione iniettabile

La soluzione è pronta all'uso e può essere utilizzata direttamente.

Somministrazione

La soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere somministrata solo per via endovenosa e deve essere iniettata nell'arco di 10-15 minuti in un'infusione di NaCI 0.9% in corso. Con questa tecnica si può ridurre il rischio di tromboflebite o di stravaso paravenoso, che può causare grave cellulite e necrosi.

Numero dell'omologazione

54670, 52256 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich

Stato dell'informazione

Novembre 2019.

LLD V016

Composition

Principes actifs

Idarubicini hydrochloridum.

Excipients

Zavedos capsules:

Contenu d'une capsule: Cellulosum microcristallinum, Glyceroli palmitostearas; enveloppe de la capsule: Gelatina, Color.: Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxidatum (E 172).

Zavedos Solution:

Glycerolum, Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Zavedos: capsules à 5 mg et 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

Capsule de 5 mg: capsule de gélatine dure de couleur orange foncé (contient de la poudre couleur orange) avec une impression «IDARUBICIN 5» en noir.

Capsule de 10 mg: capsule de gélatine dure de couleur orange et blanche (contient de la poudre couleur orange) avec une impression «IDARUBICIN 10» en noir.

Zavedos Solution: solution injectable, Cytosafe flacons-ampoules à 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml et 20 mg/20 ml de chlorhydrate d'idarubicine (concentration 1 mg/ml).

Solution stérile, claire, de couleur rouge orange.

Indications/Possibilités d’emploi

Zavedos Solution (administration intraveineuse)

• Leucémie myéloblastique aiguë en association avec d'autres cytostatiques.
• Leucémie lymphoblastique aiguë en tant que médicament de réserve en association d'autres cytostatiques.

Zavedos, capsules

• Induction d'une rémission de la leucémie myéloblastique aiguë comme part d'un traitement associé atténué dans le traitement de la personne âgée. Le recours aux capsules n'aura lieu que si l'administration par voie intraveineuse n'est pas praticable pour des raisons médicales (p.ex. disposition défavorable des veines) ou pour des raisons psychologiques (p.ex. refus d'un traitement i.v. par le patient). Les capsules ne doivent pas être utilisées pour un traitement palliatif.
• Traitement du cancer du sein à un stade avancé après échec de la chimiothérapie de première intention sans anthracyclines, chez les patientes pour lesquelles un traitement aux anthracyclines est indiqué, et que l'administration par voie intraveineuse ne peut être réalisée pour des raisons d'ordre médical, psychologique ou social.

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament ne doit être administré que sous la surveillance d'un spécialiste en hématologie/oncologie expérimenté en chimiothérapie.

Administration intraveineuse

L'administration a lieu sous forme d'une injection dans la tubulure d'une perfusion de NaCl 0.9% en cours (Préparation de la solution injectable et administration voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Leucémie myéloblastique aiguë (chez l'adulte et l'adolescent dès 14 ans)

• En association: la posologie est de 12 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 3 jours, associé à la cytarabine. L'administration de 8 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 5 jours est également possible.
• En monothérapie: la posologie est de 8 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 5 jours.

Zavedos est indiqué pour l'induction d'une rémission (généralement 1-2 cycles).

Leucémie lymphoblastique aiguë (médicament de réserve; chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant)

Chez l'adulte, la posologie est de 12 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 3 jours et chez l'enfant, elle est de 10 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 3 jours.

Administration orale

Les capsules doivent être prises avec un peu d'eau et avec un repas léger. S'assurer avant l'ingestion qu'elles ne sont pas endommagées. Elles ne doivent pas être sucées, croquées ou mâchées ni ouvertes. Veiller à ce que la poudre contenue dans les capsules ne soit pas inhalée et qu'elle n'entre pas en contact avec la peau ou une muqueuse (p.ex. lorsque la capsule est endommagée). Si malgré tout, un contact avec les yeux, la peau ou la muqueuse avait lieu, rincer immédiatement et intensément la région touchée avec de l'eau.

Leucémie myéloblastique aiguë (pour l'induction d'une rémission dans le cadre d'un schéma thérapeutique atténué chez le patient âgé)

La posologie est de 15 à 30 mg/m² de chlorhydrate d'idarubicine durant 3 jours consécutifs en association avec d'autres médicaments antileucémiques.

Cancer du sein à un stade avancé

• En monothérapie: la posologie est de 45 mg/m² de chlorhydrate d'idarubicine en un seul jour ou répartis sur 3 jours consécutifs (15 mg/m²/jour). Ce traitement peut être répété toutes les 3 à 4 semaines.
• En association: la posologie est de 35 mg/m² de chlorhydrate d'idarubicine en un jour en association avec du cyclophosphamide oral.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lors d'une insuffisance hépatique avec un taux de bilirubine de 1.2-2.0 mg/dl, une réduction de la posologie de 50% est généralement recommandée. En cas de troubles hépatiques graves (bilirubine >2.0 mg/dl), Zavedos est contre-indiqué.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale, Zavedos doit être utilisé avec prudence. En cas de troubles graves de la fonction rénale (créatinine sérique >2.5 mg/dl), Zavedos est contre-indiqué.

Contre-indications

• Hypersensibilité à l'idarubicine, aux autres anthracyclines, aux anthracènediones ou à l'un des excipients
• Insuffisance cardiaque sévère (degré III et IV)
• Infarctus du myocarde récent
• Affections aiguës du myocarde d'origine inflammatoire
• Arythmies graves
• Stomatite
• Diathèse hémorragique
• Myélosuppression préexistante
• Traitement antérieur par des doses cumulatives maximales d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines ou d'anthracènediones
• Infections florides
• Insuffisance hépatique sévère (bilirubine >2.0 mg/dl)
• Insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >2.5 mg/dl)
• Utilisation orale chez l'enfant et l'adolescent
• Grossesse, allaitement

Mises en garde et précautions

En l'absence de données suffisantes, un traitement par idarubicine n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une irradiation corporelle totale ou une transplantation de moelle osseuse.

Avant le début d'un traitement par idarubicine, les patients doivent être complètement remis des effets indésirables liés à un traitement cytotoxique préalable comme stomatite ou infections généralisées.

Hématotoxicité

L'idarubicine entraîne aux doses thérapeutiques une myélosuppression, notamment une leucopénie. Un traitement par idarubicine peut être instauré uniquement après que le patient soit complètement remis de la myélosuppression induite par un traitement médicamenteux antérieur ou une radiothérapie.

Une surveillance hématologique avec détermination de l'hémogramme différentiel est nécessaire au début du traitement par idarubicine et pendant chaque cycle de traitement. Les complications comme hémorragie sévère et/ou infection grave doivent être traitées rapidement et de manière efficace.

Fonction cardiaque

Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à l'idarubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.

Toxicité immédiate:

La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'idarubicine.

Toxicité tardive:

La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois voire même plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.

Surveillance de la fonction cardiaque:

La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.

Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque.

Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).

Chez les enfants, la fonction cardiaque doit être surveillée à long terme et à intervalles réguliers.

Dose cumulée totale:

Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale d'idarubicine. Aucune limite supérieure des doses cumulées IV ou orales n'a pu encore être établie pour l'idarubicine. Une cardiomyopathie en rapport avec l'idarubicine a cependant été rapportée chez 5% des patients ayant reçu des doses cumulatives totales IV de 150-290 mg/m². En calculant la dose d'idarubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que la doxorubicine, l'épirubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de l'idarubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.

Facteurs de risque:

Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènes-diones, ainsi que l'administration simultanée de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (p.ex. trastuzumab).

Les anthracyclines, y compris l'idarubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait aussi être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant cette période, il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque.

Leucémie secondaire

L'apparition d'une leucémie secondaire avec ou sans phase préleucémique a été rapportée chez les patients traités par anthracyclines, idarubicine incluse. Une leucémie secondaire se manifeste plus souvent lorsque les anthracyclines sont administrées en même temps que d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, lorsque les patients ont été prétraités de manière intensive par des substances cytotoxiques ou lorsque la posologie des anthracyclines a été augmentée.

Les leucémies secondaires peuvent présenter une période de latence de 1-3 ans.

Extravasation

Toute injection autre qu'en intraveineuse stricte doit être évitée, car des lésions tissulaires locales graves peuvent apparaître (vésication, cellulite grave et nécrose). Le respect strict des recommandations d'application peut diminuer le risque de thrombophlébite ou d'extravasation (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). Interrompre immédiatement l'administration aux premiers signes d'une extravasation.

Syndrome de lyse tumorale

La lyse rapide des cellules leucémiques induite par le traitement peut provoquer une hyperuricémie secondaire. En conséquence, les valeurs sériques d'acide urique seront surveillées et traitées adéquatement lors de leur augmentation. Une hydratation, une alcalinisation des urines et une prévention par l'administration d'allopurinol permettent d'éviter une hyperuricémie.

Conséquences de l'immunosuppression/tendance accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par une chimiothérapie, idarubicine incluse, peut provoquer des infections graves voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants est déconseillée chez les patients traités par Zavedos.

Lors de l'administration de vaccins atténués ou inactivés, il faudra prendre en compte que la protection vaccinale peut être moins prononcée.

Electrolytes

Les taux de potassium, calcium, phosphate et de créatinine doivent être contrôlés après l'instauration du traitement.

Interactions

Lors de l'administration simultanée d'autres agents cytostatiques, la toxicité de l'idarubicine peut être accentuée, notamment la myélosuppression, la toxicité gastro-intestinale et la cardiotoxicité.

L'administration simultanée d'idarubicine et d'autres substances cardioactives (p.ex. antagonistes du calcium) nécessite une surveillance de la fonction cardiaque durant toute la durée du traitement.

Une myélosuppression additive ou une cardiotoxicité peuvent apparaître lors d'une irradiation pratiquée en même temps ou 2-3 semaines avant l'instauration d'un traitement par idarubicine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'effet de l'idarubicine sur la fertilité et la tératogénicité chez l'être humain. Chez l'animal, l'idarubicine est tératogène et embryotoxique. L'idarubicine ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une méthode de contraception durant un traitement par idarubicine. De même, les hommes doivent prendre des mesures contraceptives, car le potentiel mutagène de l'idarubicine peut détruire les chromosomes des spermatozoïdes humains.

Si l'idarubicine est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par idarubicine, elle doit être informée des risques potentiels pour l'enfant à naître.

Allaitement

Les mères ne doivent pas allaiter leur enfant pendant une chimiothérapie par idarubicine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables de l'idarubicine comme nausée ou vomissements, une prudence particulière est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Une myélodépression sévère et une cardiotoxicité sont les effets indésirables les plus graves.

Selon l'expérience, le nadir des leucocytes et des thrombocytes est atteint 10 à 14 jours après l'instauration du traitement. Ces taux retournent habituellement à leurs valeurs normales durant la troisième semaine. Durant le temps de la myélosuppression, un risque accru existe de développer des infections graves et éventuellement fatales, ainsi que des hémorragies.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000).

Infections et infestations

Très fréquent: infections (93%, degré 3+4 43%).

Occasionnel: septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Rare: leucémie secondaire (leucémie aiguë myéloblastique), syndrome myélodysplasique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, hémorragie.

Affections du système immunitaire

Fréquent: anaphylaxie, choc.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: hyperuricémie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: neurotoxicité (44%, degré 3+4 10%), céphalées (20%).

Fréquent: crises convulsives.

Affections cardiaques

Très fréquent: effets indésirables cardiaques au total environ 16%, dont:

tachycardie sinusale, modifications de l'ECG, tachyarythmies, tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire et de branche, réduction asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque, péricardite, myocardite, cardiotoxicité sévère, défaillance cardiaque aiguë.

Affections vasculaires

Fréquent: thrombophlébite.

Très rare: thromboembolie, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (62%, degré 3+4 12%), anorexie (65%, degré 3+4 12%), nausée/vomissement (85%, degré 3+4 6%), inflammation d'une muqueuse (58%, degré 3+4 12%), stomatite, douleurs abdominales, brûlures d'estomac.

Fréquent: saignement gastro-intestinal, colite, y compris entérocolite sévère/entérocolite due à une neutropénie avec perforation.

Occasionnel: œsophagite.

Très rare: érosion/ulcération.

Une stomatite peut apparaître environ 3-10 jours après le début du traitement. Dans des cas sévères, des ulcères se manifestent en quelques jours; la majorité des patients récupèrent en l'espace de 3 semaines.

Perforations ou hémorragies sont apparues principalement chez les patients souffrant de leucémie aiguë et sous traitement oral et qui soit avaient pris des médicaments connus pour provoquer des complications au niveau gastro-intestinal, soit qui avaient d'autres affections. Chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale représentant un risque accru d'hémorragie ou de perforation, le médecin devra évaluer le bénéfice éventuel d'un traitement oral par idarubicine par rapport aux risques encourus.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine (10-20%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (70%, degré 3+4 35%), réactions cutanées locales (15%, degré 3+4 0.5%), éruption cutanée (25%, degré 3+4 0%).

Fréquent: démangeaisons, hypersensibilité de la peau irradiée («radiation recall reaction»).

Occasionnel: hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire.

Très rare: érythème acral.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fièvre (61%, degré 3+4 18%).

Fréquent: déshydratation.

Très rare: bouffées de chaleur.

Cas isolés de frissons.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses très élevées d'idarubicine peuvent provoquer une lésion myocardique aiguë au cours des 24 premières heures et une dépression médullaire sévère en 1 à 2 semaines. Le traitement est symptomatique et comporte éventuellement une transfusion sanguine et l'isolation du patient. L'apparition d'une insuffisance cardiaque plusieurs mois après un surdosage par les anthracyclines a été décrits. En conséquence, les patients devront bénéficier d'une surveillance cardiaque soignée, pour que les signes d'une insuffisance cardiaque soient reconnus assez tôt, et qu'un traitement approprié puisse être instauré. Il convient de surveiller l'apparition éventuelle d'une hémorragie gastro-intestinale et d'atteintes graves de la muqueuse principalement lors de surdosage par voie orale.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01DB06

Mécanisme d'action

L'idarubicine (4-desméthoxydaunorubicine) est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines. L'idarubicine interagit avec l'ADN et inhibe la topo-isomérase II, bloquant ainsi la synthèse des acides nucléiques et des protéines. L'absence de groupe méthoxy en position 4 du noyau de l'anthracycline confère à l'idarubicine une lipophilie plus forte que les autres anthracyclines. De ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire. L'idarubicine est plus active que la daunorubicine. Les études réalisées in vitro sur culture de cellules une résistantes aux anthracyclines ont montré une résistance croisée plus faible avec l'idarubicine qu'avec la doxorubicine et la daunorubicine.

Pharmacodynamique

Le principal métabolite de l'idarubicine, l'idarubicinol, a également montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, avec toutefois une cardiotoxicité nettement plus faible que l'idarubicine.

La toxicité au niveau gastro-intestinal et testiculaire est similaire après administration orale et intraveineuse, alors que la toxicité au niveau rénal et hépatique est plus élevée après administration intraveineuse.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'idarubicine peut être décrite par un modèle à 2 ou 3 compartiments.

Absorption

Après administration orale, l'idarubicine est rapidement absorbée avec un t_max de 2-4 heures. La biodisponibilité absolue se situe environ entre 18 et 39% (les valeurs individuelles relevées durant les études se situaient entre 3 et 77%), alors que les valeurs moyennes de la biodisponibilité de l'idarubicine calculées sur la base des données du métabolite actif idarubicinol étaient sensiblement supérieures (29-58%, valeurs extrêmes 12-153%). La prise concomitante de nourriture ne semble pas influencer l'absorption de l'idarubicine.

Distribution

Le volume de distribution de l'idarubicine est très important (environ 64 l/kg ou environ 1500 l/m²⁾.

L'idarubicine et l'idarubicinol passent la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont 200 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

La liaison aux protéines plasmatiques d'idarubicine et d'idarubicinol est d'environ 95-97%.

Métabolisme

L'idarubicine est presque entièrement métabolisée en un métabolite actif, l'idarubicinol. La métabolisation a lieu aussi bien dans le foie que de manière extrahépatique par une réductase aldo-céto NADPH-dépendante.

Élimination

La clairance de l'idarubicine s'élève à 51-99 l/h. La demi-vie terminale de I'idarubicine s'élève à 10-35 heures, celle de l'idarubicinol à 33-69 heures.

L'élimination a lieu principalement par la bile et les fèces, principalement sous forme d'idarubicinol. L'élimination rénale est minime.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'idarubicine n'a pas été étudiée chez le patient présentant des troubles de la fonction hépatique. Toutefois, chez ces patients, une modification du métabolisme de l'idarubicine est attendue, de même que des taux plasmatiques plus élevés.

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez le patient insuffisant rénal.

Patients âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez le patient âgé.

Enfants et adolescents

En ce qui concerne la demi-vie d'élimination terminale de l'idarubicine et de l'idarubicinol, les données de la littérature portant sur les patients pédiatriques sont comparables à celles observées chez les patients adultes. Au cours du traitement de trois jours, une accumulation d'idarubicinol se produit.

Données précliniques

L'idarubicine s'est avérée génotoxique dans la plupart des tests réalisés in vitro et in vivo.

L'idarubicine était cancérogène, toxique sur les organes de reproduction chez le rat, embryotoxique et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).

Les études de cardiotoxicité menées chez l'animal ont montré que l'idarubicine a un index thérapeutique supérieur à celui de la doxorubicine et de la daunorubicine. Chez le rat, l'idarubicinol, le métabolite actif de l'idarubicine, administré à la même posologie que la substance mère, s'est avéré moins cardiotoxique que l'idarubicine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Solution: le mélange avec d'autres médicaments doit être évité. Eviter un contact prolongé avec des solutions alcalines, car un tel contact entraîne une dégradation rapide du produit.

Ne pas mélanger Zavedos à l'héparine, car un précipité pourrait se former.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Zavedos, capsules

Conserver à température ambiante (15-25 °C) à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine.

Zavedos Solution, solution injectable

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine.

La solution prête à l'emploi de Zavedos Solution ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons d'ordre microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après l'ouverture du flacon-ampoule (Cytosafe). Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques

Lors de la manipulation de Zavedos, de la préparation des solutions injectables et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées.

Zavedos Solution

Préparation de la solution injectable

La solution est prête à l'emploi et peut être utilisée directement.

Administration

Administrer la solution prête à l'emploi par voie intraveineuse stricte. La solution s'administre pendant 10-15 minutes dans la tubulure d'une perfusion de NaCl à 0.9% en cours. Cette technique permet de réduire le risque de thrombophlébite ou d'extravasation paraveineuse qui peuvent provoquer une cellulite grave et une nécrose.

Numéro d’autorisation

54670, 52256 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Novembre 2019

LLD V016