Каеликс инфузионный концентрат 20 мг / 10 мл ампула 10 ml

состав

Действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид.

Вспомогательные вещества: фосфатидилхолина гидрогенат, MPEG-2000 карбамоил DSPE натрия, холестерин, сульфат аммония, гистидин, сахар, вода для инъекций.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Концентрат, липосомальный препарат:

Флаконы по 20 мг / 10 мл и 50 мг / 25 мл (концентрация 2 мг / мл).

Показания / возможные применения

Лечение пациентов с метастатическим раком молочной железы при монотерапии антрациклинами.

Лечение распространенного рака яичников после неэффективности / рецидива после химиотерапии паклитакселом и / или платиной.

В комбинации с бортезомибом для лечения прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые получали по крайней мере одну предыдущую терапию и которые перенесли пересадку костного мозга или которые не подходят для трансплантации костного мозга.

Лечение СПИД-ассоциированной саркомы Капоши у пациентов с низким уровнем CD4 (<200 лимфоцитов CD4 / мкл) и обширным поражением слизистых, кожных покровов или внутренних органов.

Каеликс может использоваться как системная химиотерапия первой линии или как химиотерапия второй линии у пациентов со СПИДом Капоши с прогрессированием или непереносимостью заболевания после системной комбинированной терапии по крайней мере двумя из следующих цитостатиков: алкалоид барвинка, блеомицин и доксорубицин (или другой Антрациклин).

Дозировка / применение

Общие инструкции по дозировке

Каеликс следует использовать только под наблюдением онколога, который специализируется на приеме цитотоксических веществ.

Каеликс нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Каеликс нельзя использовать одновременно с другими препаратами гидрохлорида доксорубицина.

Каеликс вводят в виде внутривенной инфузии после разведения. Для получения информации о приготовлении настоя и его применении см. «Прочие инструкции по обращению».

Чтобы максимально снизить риск реакций, связанных с инфузией, первую инфузию следует вводить в течение 90 минут (не более 1 мг / минуту) следующим образом: Не более 5% общей дозы следует вводить медленно в первые 15 минут. становиться. Если эта доза переносится без каких-либо реакций, скорость инфузии можно увеличить вдвое в течение следующих 15 минут. Если эта доза также переносится, инфузию можно прекратить в течение следующего часа.

Затем можно вводить дополнительные инфузии Каеликса в течение 60 минут пациентам с раком груди, яичников или множественной миеломой или более 30 минут пациентам со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Если у пациента проявляются возможные ранние симптомы реакции, связанной с инфузией, инфузию следует немедленно прекратить и при необходимости назначить соответствующие лекарства (антигистаминные препараты и / или кортикостероиды короткого действия). После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью 1 мг / мин и продолжить, как описано выше для первой инфузии (см. Также «Предупреждения и меры предосторожности»).

Пациенты с раком груди / яичников

Каеликс вводится внутривенно в дозе 50 мг / м² в течение 60 минут каждые 4 недели. Лечение будет продолжаться до тех пор, пока болезнь не будет прогрессировать и пациент сможет переносить лечение.

Множественная миелома

Каеликс вводят в дозе 30 мг / м² на четвертый день 3-недельной инфузии бортезомиба в течение 1 часа сразу после инфузии бортезомиба.

Лечение бортезомибом состоит из доз 1,3 мг / м² в дни 1, 4, 8 и 11 каждые 3 недели. Бортезомиб следует вводить с интервалом не менее 72 часов. Введение инфузии на 4-й день (Каеликс и бортезомиб) можно отложить на 24-48 часов, если это необходимо с медицинской точки зрения. Продолжительность лечения зависит от реакции и переносимости.

Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Каеликс вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в дозе 20 мг / м² каждые 2-3 недели. Следует избегать интервалов короче 10 дней, поскольку нельзя исключать накопление препарата и повышение токсичности. Для достижения терапевтического успеха курс лечения должен длиться 2-3 месяца. Лечение следует продолжать столько, сколько необходимо для достижения терапевтического успеха.

Корректировка дозы из-за побочных эффектов

Монотерапия Каеликсом

При возникновении побочных эффектов, таких как ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), стоматит или гематологическая токсичность, доза может быть уменьшена или введение отложено (см. Таблицы 1 + 2) для пациентов с раком груди или яичников (модификация рекомендуемых 4- еженедельные схемы лечения). Если у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши возникает ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ) или стоматит, рекомендуемый 2-3-недельный режим лечения можно изменить соответствующим образом.

Таблица 1: Ладонно-подошвенная эритродизестезия, стоматит

Таблица 2: Гематологическая токсичность (АНК и тромбоциты) - пациенты с раком груди или яичников

У пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши необходимо скорректировать дозу из-за гематологической токсичности следующим образом: лечение Каеликс следует временно прервать, если значения АНК <1000 / мкл или количество тромбоцитов <50 000 / мкл. G-CSF (или GM-CSF) может быть назначен в качестве сопутствующей терапии, если ANC падает ниже 1000 / мкл.

Для комбинированной терапии Каеликс и бортезомиб, рекомендации по дозировке, приведенные в таблице 1, применимы для СИЗ и мукозита; другие побочные эффекты см. В таблице 3.

Таблица 3: Комбинированное лечение Каеликсом и бортезомибом у пациентов с множественной миеломой

* Для получения дополнительной информации о дозировке и корректировке дозы бортезомиба см. Информацию о продукте бортезомиба.

Особые инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени дозу Каеликса следует снижать следующим образом: если значения билирубина находятся между 1,2 и 3,0 мг / дл в начале терапии, первая доза уменьшается на 25%. Если уровень билирубина> 3,0 мг / дл, первая доза снижается на 50%. Если пациент переносит первую дозу без повышения сывороточного билирубина или ферментов печени, доза для 2-го цикла может быть увеличена до следующей более высокой дозы, т.е. если она была снижена на 25% для первой дозы, это будет для 2-й цикл увеличен до полной дозы; если она была уменьшена на 50% для первой дозы, ее увеличивают до 75% от полной дозы для 2-го цикла. При переносимости дозировка может быть увеличена до полной для последующих циклов.

Пациенты с нарушением функции почек

Каеликс следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин.

Пациенты со спленэктомией

Поскольку у пациентов нет опыта проведения спленэктомии, лечение Каеликсом не рекомендуется.

Пожилые пациенты

У пожилых людей не рекомендуется изменять дозу.

Педиатрия

Безопасность и эффективность Каеликса у пациентов моложе 18 лет не установлены.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к доксорубицина гидрохлориду или любому другому компоненту Каеликса.

Непереносимость других производных антрациклина или антрацендионов.

Все формы декомпенсированной кардиомиопатии.

Флористические инфекции.

Угнетение костного мозга.

У пациентов, ранее получавших максимальные кумулятивные дозы других антрациклинов или антрацендионов.

Период беременности и кормления грудью.

Каеликс не следует использовать для лечения саркомы Капоши, связанной со СПИДом, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного альфа-интерферона.

Предупреждения и меры предосторожности

Сердечные риски

Пациенты, получающие Каеликс, должны проходить плановые кардиологические клинические обследования. ЭКГ и измерение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью эхокардиографии или, предпочтительно, с использованием сканирования MUGA (множественная закрытая ангиография) должны проводиться в плановом порядке до начала терапии Каеликсом и периодически повторяться во время лечения. Оценка функции левого желудочка является обязательной перед любым дальнейшим введением Каеликса, при котором кумулятивная доза антрациклина 600 мг / м² (Каеликс) превышается у пациентов без предшествующей терапии антрациклинами. У пациентов, которые ранее получали антрациклины или антрацендионы, измерение ФВЛЖ необходимо проводить перед каждым дополнительным введением Каеликса, кумулятивная доза которого составляет 450 мг / м² (доксорубицин, Эпирубицин). При подозрении на кардиомиопатию, например, если фракция выброса левого желудочка значительно снизилась по сравнению со значением до лечения и / или фракция выброса левого желудочка ниже прогностически значимого значения (например, <45%), следует рассмотреть возможность проведения эндомиокардиальной биопсии. Затем следует тщательно сопоставить преимущества продолжения лечения с риском необратимого повреждения сердца. Следует рассмотреть возможность эндомиокардиальной биопсии. Затем следует тщательно взвесить преимущества продолжения лечения с риском необратимого повреждения сердца. Следует рассмотреть возможность эндомиокардиальной биопсии. Затем следует тщательно взвесить преимущества продолжения лечения с риском необратимого повреждения сердца.

Упомянутые тесты и процедуры для мониторинга сердечного выброса во время терапии антрациклинами следует использовать в следующем порядке: мониторинг ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результат теста предполагает возможное повреждение сердца, необходимо тщательно взвесить преимущество продолжения терапии с риском повреждения сердца.

Преходящие изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца T, депрессия сегмента ST и доброкачественные аритмии, не считаются обязательными показаниями для прекращения терапии Каеликсом. Уменьшение комплекса QRS рассматривается как чувствительный маркер сердечной токсичности.

Застойная сердечная недостаточность из-за кардиомиопатии может возникать внезапно без изменений на ЭКГ ранее и проявляться в течение нескольких недель после окончания терапии.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должны получать Каеликс только в том случае, если польза для пациента перевешивает риски.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением сердечной функции, получающих Каеликс.

Общая доза гидрохлорида доксорубицина должна также учитывать любую предшествующую или сопутствующую терапию родственными веществами, такими как даунорубицин (см. «Противопоказания» и начало раздела «Сердечные риски») или другими кардиотоксическими соединениями, такими как 5-фторурацил.

Миелосупрессия

Симптомы миелосупрессии, такие как анемия, тромбоцитопения, лейкопения и редко фебрильная нейтропения, наблюдались у пациентов, получавших Каеликс.

Поэтому во время лечения Каеликсом следует часто проводить периодические анализы крови, но, по крайней мере, перед каждой дозой Каеликса. Корректировку дозы следует производить в соответствии с информацией в разделе «Дозировка / применение».

Многие пациенты, получающие лечение Каеликсом, уже имеют преждевременное нарушение кроветворения из-за ВИЧ-инфекции, связанных с лекарствами или метастазов в кости.

В отличие от опыта пациентов с раком груди или яичников, миелосупрессия, по-видимому, является ограничивающим дозу нежелательным эффектом у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Пациенты с метастазами в печень

У пациентов с метастазами в печень с одновременным повышением уровня билирубина и печеночных ферментов (до 4 раз выше верхней границы нормального диапазона) перед применением Каеликса следует проводить обычные клинические лабораторные тесты для оценки функции печени, такие как АЛТ / АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин. быть исполненным.

Реакции, связанные с инфузией

Серьезные, а иногда и опасные для жизни реакции, связанные с инфузией, могут возникнуть в течение нескольких минут после начала инфузии Каеликса. Они характеризуются аллергоподобными или анафилактоидными реакциями с такими симптомами, как реакции в месте инъекции, сыпь, зуд, крапивница, отек лица, стеснение в груди и горле, фарингит, одышка, боль в груди, астма, расширение сосудов, приливы, потливость, гипотензия, гипертония. , Головная боль, жар, озноб и / или боль в спине. В очень редких случаях также наблюдались судороги. Временное прерывание инфузии обычно устраняет эти симптомы без необходимости лечения. Лекарства для лечения симптомов (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, Адреналин и противосудорожные препараты) и аварийное оборудование всегда должны быть под рукой. Для большинства пациентов лечение можно возобновить более медленными темпами (не быстрее, чем 1 мг / мин), когда все симптомы исчезнут и больше не возвращаются. Чтобы минимизировать риск инфузионных реакций, первую инфузию следует вводить в соответствии с информацией в разделе «Дозировка / применение». Инфузионные реакции после первого курса лечения возникают редко. Чтобы минимизировать риск инфузионных реакций, первую инфузию следует вводить в соответствии с информацией в разделе «Дозировка / применение». Инфузионные реакции после первого курса лечения возникают редко. Чтобы минимизировать риск инфузионных реакций, первую инфузию следует вводить в соответствии с информацией в разделе «Дозировка / применение». Инфузионные реакции после первого курса лечения возникают редко.

Пациенты с раком груди и яичников

Наиболее часто задокументированной побочной реакцией в клинических испытаниях по лечению рака груди и рака яичников была ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПД). Общая частота зарегистрированных случаев СИЗ составила 46,9%, тяжелая степень (III степень) отмечена в 19% случаев. Документально подтвержденная частота опасных для жизни случаев (степень IV) была <1%. Применение СИЗ потребовало постоянного прекращения лечения у 3,7–7,0% пациентов. Для СИЗ характерны болезненные высыпания на коже с пятнистым покраснением. У пациентов, у которых развивается это состояние, это обычно наблюдается после двух или трех курсов лечения. Улучшение обычно наступает через 1-2 недели после лечения кортикостероидами или без него. в некоторых случаях для полного исчезновения внешнего вида может потребоваться 4 недели или более. Для профилактики и лечения СИЗ использовали пиридоксин в дозе 50–150 мг в день. К другим мерам профилактики и лечения СИЗ относятся: охлаждение рук и ног с помощью холодной воды (компрессы, ванны или плавание), избегание чрезмерного нагрева / горячей воды; Не закрывайте руки и ноги (без носков, перчаток или тесной обуви). Риск СИЗ, по-видимому, в основном зависит от дозы и времени приема, и его можно снизить, увеличив интервал между дозами Каеликса на 1-2 недели или уменьшив дозу Каеликса (см. «Дозировка / использование», таблица 1). У некоторых пациентов эта реакция может быть тяжелой.

Вторичные новообразования полости рта

Очень редко сообщалось о случаях вторичного рака полости рта у пациентов, длительно принимавших Каеликс (более одного года), или у тех, кто получил кумулятивную дозу Каеликса выше 720 мг / м 2 . Эти случаи были диагностированы либо во время лечения Каеликсом, либо в течение 6 лет после последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет наличия изъязвлений в полости рта или дискомфорта во рту, который может указывать на вторичный рак полости рта.

Саркома Капоши

Опыт второй линии терапии СПИД-ассоциированной саркомы Капоши ограничен.

диабетик

Следует отметить, что каждый флакон Каеликса содержит сахарозу (94 мг / мл) и что Каеликс вводится в разбавленном виде в 5% глюкозе.

Взаимодействия

Исследования взаимодействия с Каеликсом не проводились. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, которые, как известно, взаимодействуют с обычным гидрохлоридом доксорубицина.

Каеликс, как и другие препараты гидрохлорида доксорубицина, может усиливать токсичность других цитостатических препаратов. У пациентов с раком яичников или молочной железы, которые одновременно получали циклофосфамид или таксаны, не было обнаружено новых дополнительных токсических эффектов. У пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши сообщалось об обострении геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и о повышении гепатотоксичности 6-меркаптопурина при применении обычного гидрохлорида доксорубицина. Следует соблюдать осторожность, если одновременно вводятся другие цитотоксические вещества, особенно миелотоксические препараты.

Беременность / период лактации

беременность

Каеликс является эмбриотоксичным и тератогенным для крыс и эмбриотоксичным и абортивным для кроликов. Каеликс приводит к атрофии яичек у крыс и собак после приема нескольких доз. Нарушения сперматогенеза наблюдались у людей и животных при применении традиционных препаратов доксорубицина.

Нет опыта применения Каеликса у беременных. Каеликс противопоказан при беременности. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективную контрацепцию до тех пор, пока они или их партнер получают Каеликс, и в течение 6 месяцев после завершения терапии Каеликсом.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли Каеликс с грудным молоком. Из-за возможности серьезных побочных эффектов Каеликса у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью не следует проводить во время лечения Каеликсом.

Чтобы избежать передачи ВИЧ, женщины, инфицированные ВИЧ, ни при каких обстоятельствах не должны кормить своих детей грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Каеликс может вызывать нежелательные эффекты, такие как сонливость, головокружение, тошнота и рвота. Пациентам, страдающим этими нежелательными побочными эффектами, следует избегать активного участия в дорожном движении и использования машин.

нежелательные эффекты

Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты у пациентов с раком груди и яичников (50 мг / м² каждые 4 недели): ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), стоматит, мукозит и тошнота. В программе AIDS-KS (20 мг / м² каждые 2 недели) миелосупрессия (в основном лейкопения) была наиболее частым побочным эффектом.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с множественной миеломой, получавших комбинацию Каеликса (30 мг / м²) и бортезомиба, были тошнота (40%), диарея (35%), нейтропения (33%), тромбоцитопения (29%). ), Рвота (28%), утомляемость (27%) и запор (22%). Ладонно-подошвенная эритродизестезия встречалась у 16% пациентов с множественной миеломой. За исключением СИЗ, эти нежелательные эффекты чаще возникали при комбинированном лечении, чем при монотерапии.

У пациентов с множественной миеломой прием бортезомиба и каэликса можно отложить на 4-й день на срок до 48 часов, если это необходимо с медицинской точки зрения. Бортезомиб следует вводить с интервалом не менее 72 часов.

Другими важными нежелательными эффектами являются реакции, связанные с инфузией (см. «Дозировка / использование» и «Предупреждения и меры предосторожности»).

Побочные эффекты:

«Очень часто» (≥1 / 10), «часто» (<1/10, ≥1 / 100), «необычно» (<1/100, ≥1 / 1000), «редко» (<1/1000, ≥1 / 10,000, «очень редко» (<1 / 10,000).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто : фарингит, инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, опоясывающий лишай, простой герпес, пневмония.

Нечасто : инфекции нижних дыхательных путей, кожные инфекции, грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, ринофарингит, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко: вторичный рак ротовой полости (см. «Все пациенты» ниже).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто : нейтропения (25,6%, степень III / IV: 14,2%), анемия (21,6%, степень III / IV: 5,1%), лейкопения (18,4%, степень III / IV. : 5,7%) Тромбоцитопения (13,9%, степень III / IV: 7,1%).

Часто : фебрильная нейтропения, тромбоцитемия.

Нечасто : лимфопения, гипохромная анемия.

Со стороны иммунной системы

Часто : реакция, связанная с инфузией (9%), аллергическая реакция.

Нечасто : анафилаксия, анафилактоидные реакции.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто : анорексия (13,0%, III / IV степень: 0,9%).

Часто : обезвоживание, снижение аппетита, потеря веса, гипокалиемия.

Нечасто : гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, кахексия.

Психиатрическое заболевание

Часто : беспокойство, бессонница, депрессия.

Расстройства нервной системы

Часто : головная боль, парестезия, периферическая невропатия, полинейропатия, головокружение, дисгевзия.

Нечасто : измененная походка, вялость, гипестезия, дизестезия, обморок.

Глазные болезни

Часто : конъюнктивит.

Нечасто : повышенная слезоточивость, раздражение, сухость или боль в глазах, нарушение зрения.

Сердечное заболевание

Часто : снижение фракции выброса (при множественной миеломе).

Нечасто : желудочковые аритмии, снижение фракции выброса (при раке груди, яичниках и СПИД-ассоциированной саркоме Капоши), сердцебиение, сердечная недостаточность, кардиотоксичность, остановка сердца, блокада правой ножки пучка Гиса.

Редко: атриовентрикулярная блокада, цианоз, нарушение проводимости.

Сосудистые заболевания

Часто : расширение сосудов, гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы.

Нечасто : артериальная гипертензия, тромбофлебит, венозный тромбоз (см. Ниже раздел «Все пациенты»).

Редко: тромбоэмболия легочной артерии (см. «Все пациенты» ниже).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Часто : одышка, кашель.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто : тошнота (38,5%, степень III / IV: 3,3%), стоматит (28,1%, степень III / IV: 5,5%), рвота (24,3%, степень III / IV: 3,7%), диарея (17,4%, степень III / IV: 3,0%), запор (14,4%, степень III / IV: 0,7%).

Часто : боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, дисфагия, язвы во рту, сухость во рту, изменение вкуса, эзофагит, гастрит, носовое кровотечение, мукозит.

Нечасто : метеоризм, боль в полости рта, гингивит.

Поражения печени и желчного пузыря.

Часто : повышение АСТ.

Нечасто : повышен общий билирубин, повышена АЛТ.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто : СИЗ (ладонно-подошвенная эритродизестезия, синдром кисти и стопы, 37,7%, степень III: 19%, степень IV: <1%), сыпь (17,3%, степень III / IV: 2,4%). , Заболевания слизистых оболочек (только пациенты с карциномой яичников, 14,5%, III / IV степень: 3,1%), алопеция (13,4%, III / IV степень: 0,6%).

Часто : сухость кожи, изменение цвета кожи, аномальная пигментация, эритема, зуд, везикулобулоидная сыпь, макулопапулезная сыпь, дерматит, эксфолиативный дерматит, кожные заболевания, изменения ногтей, шелушение кожи.

Нечасто : потливость, угри, крапивница, экхимоз, кожная язва, сыпь.

Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лихеноидный кератоз (см. «Все пациенты» ниже).

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Часто : боль в спине, миалгия, боль в скелете, боль в суставах, боль в груди, мышечные спазмы.

Нечасто : боль в костях.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Нечасто : повышение креатинина сыворотки, дизурия.

Репродуктивная система и заболевания груди

Нечасто : боль в груди, вагинит, эритема мошонки.

Общие заболевания и состояния в месте применения и реакции на сайте приложения

Очень часто : астения (23,3%, степень III / IV: 4,9%), утомляемость (13,2%, степень III / IV: 1,6%), лихорадка (11,6%, степень III / IV. : 0,5%).

Часто : изменения слизистой оболочки, боль, озноб, недомогание, периферические отеки, гриппоподобное заболевание, гипертермия, обезвоживание.

Нежелательные лекарственные реакции по классам органов у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, которые не наблюдались по другим показаниям :

Психиатрическое заболевание

Часто: путаница.

Глазные болезни

Часто: ретинит.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: глоссит.

Условно-патогенными инфекциями, наиболее часто наблюдаемыми в клинических испытаниях, были кандидоз, цитомегаловирусные инфекции, простой герпес, пневмония Pneumocystis carinii и инфекции Mycobacterium avium.

Определенные изменения в анализе крови чаще встречались у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, чем при других показаниях: лейкопения (61,2%), анемия (55,4%), нейтропения (48,9%) и тромбоцитопения (часто).

Все пациенты

Существует повышенный риск тромбоэмболии у онкологических больных. Случаи тромбофлебита и венозного тромбоза, а также редкие случаи тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, принимающих Каеликс, встречаются редко.

В клинических исследованиях Каеликса, радиационный дерматит, вызванный приемом Каеликсом, был необычным.

Серьезные кожные заболевания, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лихеноидный кератоз, очень редко регистрировались после выхода на рынок Каеликса.

Очень редко сообщалось о случаях вторичного рака полости рта у пациентов, длительно принимавших Каеликс (более одного года), или у тех, кто получал кумулятивную дозу Каеликса выше 720 мг / м 2 .

Передозировка

Острая передозировка Каеликса усугубляет токсические эффекты, такие как мукозит, лейкопения и тромбопения. Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией состоит из госпитализации, приема антибиотиков, переливания тромбоцитов и гранулоцитов и симптоматического лечения мукозита.

Свойства / эффекты

Код УВД: L01DB01

Механизм действия / фармакодинамика

Активный ингредиент Каеликса, гидрохлорид доксорубицина, представляет собой цитотоксический антрациклиновый антибиотик, полученный из Streptomyces peucetius var. Caesius. В результате интеркаляции в ДНК он ингибирует синтез нуклеиновых кислот за счет ингибирования топоизомеразы II и, следовательно, также синтез белка в клетке, что приводит к цитотоксическому эффекту.

Каеликс представляет собой липосомальный красный водный препарат с гидрохлоридом доксорубицина. Липосомы, содержащие доксорубицин, полиэтиленгликолизированы, т.е. цепи метоксиполиэтиленгликоля (MPEG) были связаны с их поверхностью. Они образуют гидрофильный слой, который, как считается, защищает липосомы от фагоцитоза макрофагами, так что они могут дольше циркулировать в кровотоке. В то же время эти липосомы с полиэтиленгликолем достаточно малы (около 100 нм), поэтому они проходят через дефектные кровеносные сосуды опухолей и накапливаются в опухолевой ткани. Гидрохлорид доксорубицина остается инкапсулированным в липосомах, пока они циркулируют в крови, и высвобождается в ткани только после того, как липосомы появятся.

Клиническая эффективность

Метастатический рак груди

Терапевтическая эквивалентность была доказана в рандомизированном исследовании III фазы с применением Каеликса по сравнению с гидрохлоридом доксорубицина у 509 пациентов с метастатическим раком груди. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 6,9 против 7,8 месяцев. HR (отношение рисков) составляло 1,00 (95% доверительный интервал 0,82–1,22). Средняя общая выживаемость составила 21 месяц по сравнению с 22 месяцами, а процент ответа - 33% по сравнению с 38%.

Побочные эффекты со стороны сердца (определяемые как снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 20 пунктов от нормального исходного уровня или на 10 пунктов от исходного патологического уровня) наблюдались у 10/254 пациентов, получавших Каеликс (50 мг / м² каждые 4 недели) и у 48 / 255 пациентов принимали доксорубицин (60 мг / м² каждые 3 недели). Ни у одного из 10 пациентов, получавших Каеликс, не развились признаки застойной сердечной недостаточности, но у 10 из 48 пациентов, получавших доксорубицин, были симптомы застойной сердечной недостаточности. В зависимости от кумулятивной дозы антрациклина риск развития сердечного приступа был значительно ниже при приеме Каеликса, чем при применении доксорубицина (HR [Доксорубицин / Каеликс] = 3,16, p <0,001). При кумулятивных дозах антрациклина от 450 мг / м² до 600 мг / м² не было повышенного риска сердечной токсичности при применении Каеликса. Развитие сердечной недостаточности наблюдалось у 2 пациентов, принимавших Каеликс, у одного из которых было ранее существовавшее сердечное заболевание (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

У пациентов, получавших дозу 50 мг / м² / цикл с кумулятивной дозой антрациклина до 1532 мг / м², частота клинически значимой сердечной дисфункции была низкой. Из 418 пациентов, у которых была определена ФВЛЖ, 88 пациентов получили кумулятивную дозу антрациклина> 400 мг / м². Только у 13 из этих 88 пациентов (15%) было хотя бы одно клинически значимое изменение ФВЛЖ (значение ФВЛЖ менее 45% или снижение как минимум на 20 пунктов по сравнению с исходным значением). У одного пациента исследуемое лечение было прекращено (совокупная доза антрациклина 944 мг / м²) из-за клинических симптомов застойной сердечной недостаточности.

У 8 пациентов с солидной опухолью, получавших кумулятивные дозы антрациклина (Каеликс) от 509 мг / м² до 1680 мг / м², эндомиокардиальная биопсия показала кардиотоксичность по шкале Биллингема от 0 до 1,5. Эти оценки соответствуют отсутствию или незначительной кардиотоксичности.

В сравнительном исследовании фазы III с Каеликсом по сравнению с винорелбином или митомицином C + винбластином, лечился 301 пациент с распространенным раком молочной железы, у которых не было эффекта от схемы лечения, содержащей таксол. Выживаемость без прогрессирования для Каеликса и активного компаратора была эквивалентна 2,86 по сравнению с 2,53 месяцами. HR (отношение рисков) составляло 1,26 (95% доверительный интервал 0,98–1,62, p = 0,11).

Распространенный рак яичников

Каеликс сравнивали с топотеканом в исследовании III фазы с участием 474 пациенток с раком яичников, которые не ответили на терапию первого выбора на основе платины. Для поддающихся оценке пациентов было обнаружено, что первичная конечная точка Каеликса превосходит топотекан в отношении времени до прогрессирования (коэффициент прогрессирования 1,262, 90% доверительный интервал 1,062–1,500, p = 0,026). Для всей популяции ITT общая выживаемость с Каеликсом по сравнению с топотеканом была, по крайней мере, эквивалентна общему коэффициенту выживаемости 1,121 (90% доверительный интервал 0,920–1,367, p = 0,34) в пользу Каеликса.

Для чувствительных к платине подгрупп ITT-популяции, определенных в протоколе исследования, Каеликс был значительно лучше с точки зрения времени до прогрессирования и общей выживаемости (коэффициент прогрессирования 1,349, p = 0,037, 90% доверительный интервал 1,065-1,709, среднее 202 и 163 дня; общая выживаемость 1,720, 90% доверительный интервал 1,222–2,422, p <0,01, среднее значение 756 и 498 дней).

Хотя боль от ладонно-подошвенной эритродизестезии чаще встречается у пациентов, получавших Каеликс, это редко приводило к преждевременному прекращению терапии. В анализе выживаемости Каеликс превосходил топотекан по таким параметрам качества жизни, как токсичность и прогрессирование.

Множественная миелома

В рандомизированном параллельном открытом многоцентровом исследовании 646 пациентов с прогрессирующей множественной миеломой после предыдущей терапии сравнивали комбинированную терапию Каеликс плюс бортезомиб с монотерапией бортезомибом. Среднее время до прогрессирования (ВДП) составляло 6,5 месяцев для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца для пациентов, получавших комбинированную терапию Каеликс + бортезомиб (HR 1,82, ДИ 95%). 1,41, 2,35, р <0,0001).

Процент ответивших составил 43 vs. 48% с показателем полного ответа (ПО) 3% vs. 5%. Среднее время общей выживаемости еще не определено (ОР 1,4, ДИ 95% 1,002, 1,972, p = 0,048).

Фармакокинетика

Фармакокинетика Каеликса значительно отличается от фармакокинетики обычных препаратов гидрохлорида доксорубицина. Каеликс демонстрирует линейную кинетику при низких дозах (10 мг / м² - 20 мг / м²) и нелинейную кинетику при дозах до 60 мг / м².

распространение

Каеликс в основном ограничен объемом сосудистой жидкости; средний центральный объем распределения составляет 1,93 л / м² (диапазон: 0,96–3,85 л / м²), что соответствует объему плазмы. С другой стороны, обычный доксорубицин демонстрирует ярко выраженное тканевое распределение (объем распределения 700–1100 л / м²). При сопоставимых дозах концентрации в плазме и значения AUC значительно выше у Каеликса, чем у обычных препаратов доксорубицина. 90–95% доксорубицина, измеренного в крови, инкапсулировано в липосомах.

метаболизм

По метаболизму Каеликс не отличается от обычных препаратов доксорубицина: доксорубицин метаболизируется частично. Основным метаболитом является активный доксорубицинол (= адриамицинол = 13-ОН-доксорубицин). Метаболизм происходит как в печени, так и вне печени через НАДФН-зависимую альдокеторедуктазу.

устранение

Как и обычный доксорубицин, он выводится в основном с желчью и фекалиями в неизмененном виде и в виде метаболитов (доксорубицинол). Клиренс Каеликса зависит от липосомальной системы-носителя и составляет 0,030 л / ч / м² (диапазон 0,008–0,152 л / ч / м²), период полувыведения составляет 73,9 ч (диапазон: 24–231 ч). Для сравнения: обычный доксорубицин выводится быстро (клиренс 24–73 л / ч / м²).

Кинетика особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные данные о пациентах с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика Каеликса, оцененная у небольшого числа пациентов с повышенным общим билирубином (до 4 мг / дл), не отличалась от таковой у пациентов с нормальным общим билирубином.

Пациенты с почечной недостаточностью

Анализы различных групп пациентов подтверждают, что изменения функции почек в исследованном диапазоне (расчетный клиренс креатинина 30–156 мл / мин) не влияют на фармакокинетику Каеликса. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин. Фармакокинетические данные отсутствуют.

гериатрия

Возраст (исследуемые возрастные группы: 21–75 лет) не привел к значительным изменениям фармакокинетики Каеликса.

Педиатрия

Нет данных по фармакокинетике в педиатрии.

Доклинические данные

Мутагенность и канцерогенность

Исследования Каеликса не проводились. Доксорубицин HCl обладает мутагенными и канцерогенными свойствами. Полиэтиленгликолизированные липосомы, не содержащие активных ингредиентов, не являются мутагенными и не генотоксичными.

Репродуктивная токсичность

Каеликс вызывал атрофию яичников и яичек от незначительной до умеренной у мышей после однократной дозы 36 мг / кг. У крыс отмечалось снижение веса яичек и гипоспермия после повторных доз ≥0,25 мг / кг / день. У собак наблюдались диффузная дегенерация семенных канальцев и заметное снижение сперматогенеза после повторных доз 1 мг / кг / день.

Почечная токсичность

Одно исследование показало, что Каеликс вызывает почечную токсичность у обезьян при однократной внутривенной дозе, превышающей клиническую дозу более чем в два раза. Почечная токсичность наблюдалась у крыс и кроликов даже при более низких однократных дозах доксорубицина HCl.

Дерматологическая токсичность

Серьезное воспаление кожи и язвы наблюдались в исследованиях с повторным введением Каеликса в клинически значимых дозах у крыс и собак. В исследовании на собаках частота и тяжесть этих поражений были уменьшены за счет уменьшения дозы или увеличения интервала между дозами. Подобные поражения кожи, известные как ладонно-подошвенная эритродизестезия, также наблюдались у пациентов после продолжительной внутривенной инфузии (см. Раздел «Побочные эффекты»).

Анафилактоидная реакция

В исследованиях токсичности многократных доз у собак, острая реакция наблюдалась после введения полиэтиленгликолизированных липосом в качестве плацебо, которая проявлялась падением артериального давления, бледностью слизистых оболочек, слюноотделением, рвотой и периодами повышенной активности с последующим снижением активности и летаргией. Подобная, но менее бурная реакция наблюдалась у собак, получавших Каеликс и стандартный доксорубицин. Степень гипотензивной реакции уменьшалась за счет предварительной обработки антигистаминными препаратами. Однако эта реакция не была опасной для жизни, и собаки быстро выздоровели после прекращения лечения.

Прочие примечания

Несовместимости

Каеликс можно смешивать только с лекарственным средством, указанным в «Инструкции по применению».

Каеликс несовместим с бензиловым спиртом, поэтому может выпадать осадок.

долговечность

Каеликс не содержит консервантов. Необходимо строго соблюдать асептические условия. После открытия флакона необходимо немедленно использовать концентрат для инфузии; любые остатки необходимо утилизировать надлежащим образом.

Разбавленный инфузионный препарат (см. Ниже «Инструкцию по применению») физически и химически стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре (15–25 ° C). С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу после приготовления; при необходимости его можно хранить в холодильнике (2–8 ° C) не более 24 часов.

Особые инструкции по хранению

Каеликс следует хранить в защищенном от света холодильнике (2–8 ° C). Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкции по обращению

Не следует использовать флаконы с признаками осадков или других частиц.

Приготовление раствора и применение

Каеликс нельзя вводить в виде болюсной внутривенной инъекции, внутримышечно, подкожно или в виде неразбавленного концентрата для инфузии.

Перед введением концентрат для инфузии Каеликса разбавляют глюкозой на 5%: для доз <90 мг - 250 мл и для доз ≥90 мг - 500 мл.

Разбавленный препарат вводят внутривенно (период: см. «Дозировка / применение», «Общая информация о дозировке»). Встроенный фильтр использовать нельзя.

Рекомендуется, чтобы линия для инфузии Каеликса была подключена к линии для внутривенной инфузии с 5% глюкозы через боковой штуцер, чтобы добиться дальнейшего разбавления и минимизировать риск тромбоза и экстравазации. Настой можно также вводить через периферическую вену. Каеликс следует рассматривать как местное раздражающее средство, хотя местный некроз после экстравазации наблюдается очень редко. Если возникают какие-либо симптомы экстравазации (например, ощущение жжения, эритема), инфузию необходимо немедленно прекратить и возобновить в другой вене. Покрытие места экстравазации льдом на 30 минут может помочь облегчить местную реакцию.

Венозный катетер и трубку следует промывать 5% раствором глюкозы для инфузий между введениями 2 препаратов.

Обращение с цитотоксическими препаратами

С Каеликсом следует обращаться с осторожностью. Надеть перчатки необходимо. Если Каеликс попадает на кожу или слизистую оболочку, эту область следует немедленно тщательно промыть водой с мылом.

Следуйте инструкциям по применению цитотоксических препаратов при обращении с Каеликсом, приготовлении инфузионного препарата и его утилизации.

Номер разрешения

54273 (Swissmedic).

Держатель торговой лицензии

Janssen-Cilag AG, Цуг, ZG.