Cordarone 150 mg/3 ml 6 Ampullen 3 ml
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Состав:
Amiodaron hydrochlorid 50 mg
Additive kardiotoxische Effekte spielen eine Rolle: Sowohl Klasse-I-Antiarrhythmika als auch Klasse-III-Antiarrhythmika verzögern die Repolarisationsphase und verlängern damit die Refraktärzeit, was im EKG als verlängertes QT-Intervall erscheint. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Ausserdem hemmt Amiodaron vermutlich den oxidativen Metabolismus von Chinidin. Auch eine Hemmung der renalen Elimination ist denkbar.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei Kombination von Amiodaron mit Klasse-I-Antiarrhythmika bzw. Klasse-III-Antiarrhythmika besteht die Gefahr einer übermässigen Verlängerung des QT-Intervalls, verbunden mit einem erhöhten Risiko von Kammerarrhythmien einschliesslich Torsade de pointes. Anzeichen dafür sind Schwäche und Blutdruckabfall sowie Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle. In seltenen Fällen können Torsade de pointes in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die Kombination von Amiodaron mit Klasse-I-Antiarrhythmika bzw. Klasse-III-Antiarrhythmika ist wegen der erhöhten Gefahr von Torsade de pointes kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung mit Sotalol sollen andere Antiarrhythmika abgesetzt werden; der Patient soll dabei für die Dauer von 4 Halbwertszeiten sorgfältig überwacht werden. Sotalol soll erst bei einem QTc-Intervall von unter 450 ms nach dem Absetzen von Amiodaron eingesetzt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Methadon, Levomethadon - AntiarrhythmikaDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie (Levo-)Methadon und die genannten Antiarrhythmika steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III und (Levo-)Methadon ist zu vermeiden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger Überwachung (EKG) vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit (Levo-)Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Sertindol - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind meist dosisabhängig. Verlängerte QTc-Intervalle unter Monotherapie mit Sertindol treten mit 3,1-7,8 % häufig auf.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sertindol und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und den weiteren genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Dronedaron - AntiarrhythmikaDie Häufigkeit von Torsade de pointes durch Antiarrhythmika liegt im einstelligen Prozentbereich. Die kardiotoxischen Effekte können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Antiarrhythmika die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und einem Antiarrhythmikum der Klassen I oder III (Amiodaron, Chinidin, Flecainid, Propafenon, Sotalol, Ajmalin, Prajmalium, Ibutilid) ist kontraindiziert. Bei einer Umstellung ist auf eine entsprechende Auswaschphase (mindestens 5 Plasmahalbwertszeiten) zu achten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4) - CobicistatCobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen kombinierter Anti-HIV-Virustatika zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen: Die Bioverfügbarkeit einer peroralen Einzeldosis von 5 mg Midazolam wurde durch 100 mg bzw. 200 mg Cobicistat im Schnitt auf das Dreizehn- bzw. Neunzehnfache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate - schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil, Triazolam) und dadurch schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse auslösen.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat und Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil oder Triazolam ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Amiodaron, DronedaronDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und Amiodaron bzw. Dronedaron steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Antiarrhythmika - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Makrolide)Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika liegt sie im Prozentbereich.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Antiarrhythmika und bestimmte Antibiotika, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Antidepressiva, trizyklische, und AnalogeDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie bestimmte Antiarrhythmika und Antidepressiva, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und Antidepressiva ist kontraindiziert; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - H1-BlockerDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich vermutlich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika (Ajmalin, Amiodaron, Chinidin, Dronedaron, Flecainid, Ibutilid, Prajmalium, Sotalol) und einige H1-Blocker (Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Hydroxyzin, Mizolastin, Terfenadin), steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - LithiumsalzeDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika und Lithiumsalze, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - NeuroleptikaDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Chinidin kann ausserdem den oxidativen Metabolismus von Haloperidol durch CYP2D6 hemmen und dadurch dessen Plasmakonzentration erhöhen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neuroleptika, die die QT-Zeit verlängern können, und den meisten Antiarrhythmika steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Neuroleptika, die die QT-Zeit verlängern, ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - ProtozoenmittelDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika und verschiedene Protozoenmittel (Artemether, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Lumefantrin, Mefloquin, Pentamidin, Piperaquin; teilweise auch in anderen Indikationen verwendet), sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel und Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen, besonders mit Antiarrhythmika, soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - HIV-Protease-InhibitorenDie HIV-Protease-Hemmer können in unterschiedlichem Ausmass mehrere CYP-Enzyme (CYP2D6, CYP3A4) hemmen und so die Plasmakonzentrationen der genannten Antiarrhythmika erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir, 200 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Chinidin, 600 mg Einmaldosis, ca. um das 4-Fache. In zwei Fällen erhöhten HIV-Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Indinavir) die Bioverfügbarkeit von Amiodaron.
Verstärkte Wirkungen der Antiarrhythmika - Herzrhythmusstörungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern kann die Wirkungen mehrerer Antiarrhythmika (Chinidin, Flecainid, Lidocain, Propafenon, Amiodaron) verstärken. Bradykardie, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen sowie kardiodepressive Effekte können vorkommen. Im EKG können verlängerte QT-Zeiten auftreten, die in Einzelfällen mit ventrikulären Tachykardien, Torsade de pointes und symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen verbunden und lebensbedrohlich sein können.
Die genannten Antiarrhythmika und HIV-Protease-Hemmer dürfen nicht gleichzeitig eingesetzt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Tizanidin - Enzyminhibitoren (CYP1A2)Die CYP1A2-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus von Tizanidin. Tizanidin hat einen grossen First-pass-Effekt, dessen Hemmung durch die genannten CYP1A2-Hemmer die Bioverfügbarkeit stark erhöhen kann. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von Tizanidin bei Verwenderinnen von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol) fast auf das 4-Fache erhöht. Wiederholte Dosen von Vemurafenib, 960 mg zweimal täglich, erhöhten die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Tizanidin von 2 mg im Schnitt auf das 4,7-Fache.
Möglicherweise verstärkte unerwünschte Wirkungen von Tizanidin
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP1A2-Hemmern (Amiodaron, Cimetidin, Ethinylestradiol, Methoxsalen, Norfloxacin, Osilodrostat, Phenylpropanolamin, Propafenon, Rucaparib, Tiabendazol, Ticlopidin, Vemurafenib, Verapamil) kann die unerwünschten Wirkungen von Tizanidin verstärken bzw. vermehren: QT-Zeit-Verlängerungen, Hypotonie, Bradykardie, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel.
Während der Behandlung mit dem zentralen Muskelrelaxans Tizanidin sollen CYP1A2-Hemmer vermieden werden. Alternative Arzneimittel für Tizanidin oder den jeweiligen CYP1A2-Inhibitor sollen erwogen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Amiodaron - MAO-HemmerDer Mechanismus ist nicht bekannt.
Starker Blutdruckanstieg nicht auszuschliessen, QT-Zeit-Verlängerung
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und MAO-Hemmern werden QT-Zeit-Verlängerungen und ventrikuläre Tachykardien und/oder starke Blutdruckanstiege befürchtet, offenbar auf Grund unveröffentlichter Fallberichte.
Den Produktinformationen von Amiodaron-haltigen Arzneimitteln zufolge gilt die gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern als kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Fidaxomicin - P-Glycoprotein-InhibitorenFidaxomicin ist ein Substrat von P-Glycoprotein: Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-Glycoprotein-Inhibitors Ciclosporin erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Fidaxomicin bei gesunden Probanden auf ca. das Doppelte und die seines aktiven Metabolten OP-1118 auf ca. das Vierfache.
Erhöhte Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin
Die gleichzeitige Behandlung mit potenten Inhibitoren des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeit von Fidaxomicin deutlich erhöhen. Die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition ist allerdings noch unklar. Fidaxomicin wird nur wenig systemisch absorbiert und wirkt lokal im Darm.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fidaxomicin und starken P-Glycoprotein-Inhibitoren wird derzeit nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - IdelalisibDer Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Salmeterol, Simvastatin, Triazolam) zu erwarten: substanzspezifische Wirkungen können verstärkt auftreten.
Idelalisib soll nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewandt werden, die schwere bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Statt dessen sollen alternative Arznemittel eingesetzt werden, möglichst aus der gleichen pharmakologischen Stoffgruppe, die aber nicht durch CYP3A4 verstoffwechselt werden. Anstelle von Quetiapin bzw. Pimozid kann Olanzapin in Betracht gezogen werden. Anstelle von Lovastatin bzw. Simvastatin kommen Rosuvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika (Klasse Ia und III) - EliglustatAdditive Effekte auf die EKG-Intervalle: Eliglustat ruft bei erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen vermutlich leichte Verlängerungen der EKG-Intervalle hervor.
Verlängerung der EKG-Intervalle
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eliglustat und Antiarrhythmika der Klassen Ia und III (Amiodaron, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol, Ajmalin, Prajmalium) werden verstärkte Effekte auf die kardiale Erregungsleitung befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Eliglustat und Antiarrhythmika der Klassen Ia und III soll vermieden werden
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Agalsidase - Chloroquin, Amiodaron, GentamicinDie genannten Arzneistoffe können die intrazelluläre Galactosidase-Aktivität hemmen. Agalsidase alfa bzw. beta sind rekombinante Formen der menschlichen alpha-Galactosidase A.
Verminderte Wirksamkeit von Agalsidase alfa bzw. beta
Chloroquin, Hydroxychloroquin, Amiodaron bzw. Gentamicin beeinträchtigen möglicherweise die Wirksamkeit von Agalsidase alfa bzw. beta bei Morbus Fabry.
Agalsidase alfa bzw. beta darf nicht zusammen mit Chloroquin, Hydroxychloroquin, Amiodaron bzw. Gentamicin angewendet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Amiodaron - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Amiodaron wird hauptsächlich über CYP3A4 sowie über CYP2C8 metabolisiert, so dass CYP3A4-Hemmer den oxidativen Metabolismus von Amiodaron hemmen können.
Verstärkte Wirkungen von Amiodaron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer (Boceprevir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol) kann die Wirkungen von Amiodaron verstärken und so möglicherweise Bradykardien, kardiale Reizleitungsstörungen und Tachykardien hervorrufen. Torsade de pointes sind möglich.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und CYP3A4-Hemmern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bosentan - Enzyminhibitoren (CYP2C9)Der oxidative Metabolismus von Bosentan wird durch CYP3A4 und durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Die Interaktion wurde nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Fenofibrat, Fluvoxamin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan erwartet. Kopfschmerzen und starke Blutdrucksenkung könnten auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und CYP2C9-Hemmern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - FluconazolDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Hinzu kommen mögliche pharmakokinetische Effekte, da Fluconazol ein moderater Hemmer von CYP3A4 ist, das den Metabolismus einiger Arzneistoffe (Amiodaron, Dronedaron, Droperidol, Sertindol, Thioridazin) katalysiert.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Arzneistoffen, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - MexiletinDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich vermutlich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von TdP bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Antiarrhythmika (Ajmalin, Amiodaron, Chinidin, Dronedaron, Flecainid, Ibutilid, Prajmalium, Propafenon, Sotalol, Vernakalant) und Mexiletin, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes (TdP). Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden TdP spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Mexiletin ist kontraindiziert. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antiarrhythmika - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde (Chinolone)Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika liegt sie im Prozentbereich.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Antiarrhythmika und bestimmte Antibiotika, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Amiodaron, DronedaronDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, und Amiodaron bzw. Dronedaron, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron und weiteren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vandetanib - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und bestimmten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen (Arsen-haltige Arzneimittel, Cisaprid, Erythromycin intravenös (i. v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, Antiarrhythmika der Klasse IA und III) ist kontraindiziert. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Entrectinib - QT-verlängernde Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässigeEntrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, starke und mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen. Die genannten CYP3A-Inhibitoren wurden im Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes und unerwünschte Wirkungen von Entrectinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A-Inhibitoren werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, sowie UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten CYP3A4-Inhibitoren ist nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
QT-Zeit verlängernde Substanzen - DegarelixDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung von Degarelix und Wirkstoffen welche das QT-Intervall verlängern wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Vitamin-K-Antagonisten - AmiodaronAmiodaron und seine Metaboliten hemmen CYP2C9 und CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten. Da Amiodaron mit 25-100 Tagen eine lange Halbwertszeit hat und langsam im Fettgewebe akkumuliert, stellt sich ein Gleichgewicht erst nach mehreren Wochen ein: Bei 70 Patienten traten erhöhte INR-Werte von mehr als 5,0 hauptsächlich während der ersten 12 Wochen der gleichzeitigen Behandlung mit Amiodaron und Warfarin, vereinzelt aber auch bis zur 68. Woche auf; der Beobachtungszeitraum betrug 80 Wochen. Ausserdem kann Amiodaron aufgrund seines Iodgehaltes im Therapieverlauf sowohl Hyperthyreosen als auch Hypothyreosen hervorrufen. Die Empfindlichkeit für die blutgerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten hängt vom Schilddrüsenhormon-Status ab: euthyreote Patienten benötigen normale, hypothyreote Patienten erhöhte und hyperthyreote Patienten niedrige Dosen.
Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr
Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten wird durch Amiodaron in variablem Ausmass verstärkt. Blutungskomplikationen können auftreten. Der Effekt zeigt sich nach einigen Tagen oder Wochen der gleichzeitigen Behandlung und kann mehrere Wochen nach dem Absetzen von Amiodaron anhalten.
In den ersten 12 Wochen einer Amiodaron-Therapie sollen die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosen des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf reduziert werden. In den klinischen Studien wurden für Warfarin in Abhängigkeit von der Amiodaron-Dosierung Dosisverminderungen zwischen 6 und 65 %, im Schnitt etwa 20 % ermittelt. Auch wenn im weiteren Verlauf der Amiodaron-Therapie Zeichen einer Hyperthyreose (Tachykardie, Tremor, Nervosität, Wärmeintoleranz) oder Hypothyreose auftreten, sollen die Blutgerinnungsparameter besonders eng überwacht werden. Nach dem Absetzen von Amiodaron muss der Gerinnungsstatus weiter über mehrere Wochen besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten allmählich wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digitalis-Glykoside - AmiodaronWahrscheinlich spielen sowohl pharmakodynamische als auch pharmakokinetische Mechanismen eine Rolle: Amiodaron und Digitalis-Glykoside haben synergistische kardiale Wirkungen. Darüber hinaus scheint Amiodaron sowohl die renale als auch die nicht-renale Clearance von Digoxin bzw. Digitoxin zu hemmen. Amiodaron hat eine sehr lange Halbwertszeit, die interindividuell zwischen 20 und 100 Tagen variiert. Während der Aufsättigung kumuliert es besonders im Fettgewebe; ein Gleichgewicht wird erst nach einem bis mehreren Monaten erreicht. Dies könnte das verzögerte Auftreten der Wechselwirkung erklären. Amiodaron kann ausserdem im Verlauf einiger Monate eine Hyper- oder Hypothyreose hervorrufen. Eine Hypothyreose kann zu einer verminderten Clearance der Digitalis-Glykoside beitragen.
Verstärkte Wirkung der Digitalis-Glykoside - Gefahr einer Herzglykosid-Intoxikation
Mehrere Tage bis Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Therapie mit Digitalis-Glykosiden und Amiodaron können Symptome einer Herzglykosid-Intoxikation sowie schwere Reizleitungsstörungen auftreten: Exzessive Bradykardien und AV-Überleitungsstörungen bis zum AV-Block, Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflattern und -flimmern) sowie gastrointestinale (Nausea und Erbrechen) und neurotoxische Störungen (Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen, Gesichtsfeldausfälle).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron sollen die Digitalis-Plasmakonzentrationen über mehrere Wochen sorgfältig kontrolliert und die Patienten auf Symptome einer Herzglykosid-Überdosierung überwacht werden; bei Bedarf soll die Herzglykosid-Dosis reduziert werden. Eine Reduktion um ein Viertel bis ein Drittel wurde empfohlen. Während der gesamten Dauer einer Amiodaron-Therapie sowie während einem Jahr nach dem Absetzen soll ausserdem die Schilddrüsenfunktion sorgfältig überwacht werden: Eine Hypothyreose kann ebenfalls eine Reduktion der Herzglykosid-Dosis erfordern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Phenytoin - AmiodaronAmiodaron scheint die oxidative Metabolisierung von Phenytoin durch CYP2C9 zu hemmen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit beiden Arzneistoffen stiegen die Plasmakonzentrationen an freiem und Gesamt-Phenytoin innerhalb von 2 bis 4 Wochen um durchschnittlich 40 %. Amiodaron hat eine sehr lange Halbwertszeit (25-100 Tage), so dass der Metabolismus von Phenytoin auch nach dem Absetzen von Amiodaron noch für einige Wochen gehemmt sein kann. Vermutlich kann Phenytoin den oxidativen Metabolismus von Amiodaron induzieren.
Gefahr einer Phenytoin-Intoxikation
Ungefähr 2-6 Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Amiodaron können Zeichen einer Phenytoin-Intoxikation auftreten: Ataxie, Schwindel, Tremor, Nystagmus, Diplopie, Kopfschmerzen, Übelkeit. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass Phenytoin die Wirksamkeit von Amiodaron abschwächt.
Während der ersten 6 Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit Amiodaron sollen die Patienten sorgfältig auf Zeichen einer Phenytoin-Intoxikation beobachtet und eventuell auch die Phenytoin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Die Phenytoin-Dosierung muss nach Bedarf und unter sorgfältiger Beobachtung reduziert werden. Der Metabolismus von Phenytoin folgt einer Sättigungskinetik, so dass geringe Dosisänderungen grosse Änderungen der Plasmakonzentrationen hervorrufen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Flecainid - AmiodaronAmiodaron scheint sowohl den Metabolismus durch CYP2D6 als auch die renale Elimination von Flecainid zu hemmen. Es wurden auf das Doppelte erhöhte Flecainid-Plasmakonzentrationen gefunden. Darüber hinaus wirken die Antiarrhythmika additiv proarrhythmisch. Da sich Amiodaron nur sehr langsam in die Gewebe verteilt, treten seine Wirkungen mit zeitlicher Verzögerung ein.
Verstärkte Wirkungen der Antiarrhythmika; erhöhtes Risiko von Torsade de pointes
Die Wirkungen von Flecainid können durch Amiodaron verstärkt werden. EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls, Verbreiterung des QRS-Komplexes) sowie verstärkte ventrikuläre Tachyarrhythmien können auftreten. Es kann bis zu 2 Wochen nach Beginn der Amiodaron-Behandlung dauern, bis die Interaktion ihr volles Ausmass erreicht.
Die Flecainid-Dosierung soll bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron in der Regel nicht mehr als zweimal 100 mg täglich betragen bzw. etwa halbiert werden. Die Plasmakonzentrationen und das EKG sollen regelmässig kontrolliert und die Dosierungen entsprechend angepasst werden. Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QT-Zeit um mehr als 25 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, soll die Therapie überprüft werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Immunsuppressiva - Amiodaron, DronedaronAmiodaron vermindert die Clearance von Ciclosporin um etwa 50 %, wahrscheinlich durch Hemmung des oxidativen Metabolismus durch CYP3A4 bzw. P-Glycoprotein. Auch die Veränderung der Aktivität von Transportproteinen kann beteiligt sein. Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus werden ebenfalls durch CYP3A4 verstoffwechselt; Dronedaron ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Erhöhte Vollblutkonzentrationen der Immunsuppressiva
Durch gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron können die Wirkungen von Ciclosporin innerhalb einiger Tage verstärkt werden. Erhöhte Nephrotoxizität wurde beobachtet. Verstärkte Hepatotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) sowie Blutdruckanstieg und Hyperglykämien können auftreten. Die Interaktion ist auch für Dronedaron sowie für Everolimus, Tacrolimus und Sirolimus nicht auszuschliessen. In Fallberichten wurde ebenfalls beschrieben, dass eine gegenseitige Wirkungsverstärkung von Amiodaron bzw. Dronedaron mit den genannten Immunsuppressiva zu QT-Zeit-Verlängerungen oder Lungenerkrankungen führen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron sollen die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf gesenkt werden. Nach dem Absetzen von Amiodaron dürfen die Dosen der Immunsuppressiva nach Bedarf nur allmählich wieder erhöht werden, denn Amiodaron - anders als Dronedaron - hat eine sehr lange Halbwertszeit von 25-100 Tagen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Amiodaron - Verapamil, DiltiazemSowohl Amiodaron als auch die Calciumantagonisten Verapamil und Diltiazem wirken sich negativ auf Herzfrequenz, Kontraktionskraft und atrioventrikuläre Überleitung aus (negativ chronotrop, inotrop, dromotrop). Bei gleichzeitiger Behandlung können sich daher ihre kardiodepressiven Wirkungen verstärken. Darüber hinaus könnten die Calciumantagonisten als CYP3A4-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus von Amiodaron hemmen.
Additive kardiodepressive Wirkung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und den Calciumantagonisten Verapamil bzw. Diltiazem sind verstärkte kardiodepressive Wirkungen nicht auszuschliessen. Dies umfasst Bradykardie, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen, Senkung der Herzfrequenz und Kontraktionskraft.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und Verapamil bzw. Diltiazem wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf kardiodepressive Effekte überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Amiodaron - Beta-BlockerAdditive Effekte spielen eine Rolle. Ausserdem hemmen Amiodaron und sein Metabolit Desethylamiodaron die Isoenzyme CYP2D6 und CYP2C9, die den oxidativen Metabolismus mehrerer Beta-Blocker (z. B. Metoprolol, Carvedilol, Propranolol) katalysieren. Eine annähernde Verdopplung der Metoprolol-Plasmakonzentrationen wurde bei Patienten mit Vorhofflimmern nach 6 Tagen einer Amiodaron-Sättigungsdosis von 1,2 g/d gemessen.
Verstärkte kardiodepressive Wirkungen
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und einem Beta-Blocker kann eine ausgeprägten Bradykardie, höhergradige atrioventrikuläre Überleitungsstörungen und additive kardiodepressive Wirkungen hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und Beta-Blockern soll möglichst vermieden werden. Ist die Kombination unerlässlich, sollen Blutdruck, Herzfrequenz und EKG sorgfältig überwacht werden. Die Interaktion ist auch bei Beta-Blocker-Augenzubereitungen denkbar: Aus Augentropfen werden Beta-Blocker zu ca. 80 % über die Augenbindehaut und die Nasenschleimhaut absorbiert. Dabei wird der hepatische First-Pass-Effekt vermieden, so dass systemisch wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - AmiodaronAmiodaron hemmt CYP3A4, durch das Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin metabolisiert werden. Amiodaron erhöht daher die Plasmakonzentrationen der betroffenen Statine bzw. ihrer Metaboliten. Die erhöhten Plasmakonzentrationen werden mit den Myopathien in Verbindung gebracht. Fluvastatin wird nicht, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert, so dass diese vermutlich nicht mit Amiodaron interagieren.
Erhöhte Inzidenz von Myopathien/Rhabdomyolysen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin steigt die Inzidenz seltener, aber schwerwiegender Nebenwirkungen der Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen. Symptome einer Myopathie sind Muskelschmerzen, Muskelschwäche und dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron betragen die empfohlenen Tageshöchstdosen von Simvastatin bzw. Lovastatin 20 mg bzw. 40 mg. Auch Atorvastatin soll niedriger dosiert werden. Alternativ kommen Pravastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin in Frage. Alle Patienten, die Statine erhalten, sollen über das Risiko von Myopathien informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie sofort ärztliche Hilfe suchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll die Dosis des Statins vorübergehend reduziert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDie genannten Arzneistoffe hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor kann die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um 98-187 % erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Saquinavir, Verapamil) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Eplerenon auf 25 mg täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lidocain - Amiodaron, DronedaronEine Hemmung des oxidativen Metabolismus von Lidocain auf Grund einer Hemmung von CYP3A4 durch Amiodaron oder durch seinen Metaboliten Desethylamiodaron wird vermutet. Auch Dronedaron ist ein schwacher bis mässiger CYP3A4-Hemmer. Ausserdem liegt eine additive Verstärkung der kardialen Effekte beider Stoffe nahe. Die pharmakokinetische Interaktion wurde in einer Studie an 6 Patienten gefunden; eine weitere Studie an 15 Patienten fand keine Interaktion. 2 Fallberichte über Sinusarrest und Krampfanfälle während gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und Lidocain liegen vor.
Verstärkte kardiotoxische Effekte
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und Lidocain hat in Einzelfällen verstärkte kardiotoxische Effekte bzw. Krampfanfälle hervorgerufen. Dies ist auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron bzw. Dronedaron und Lidocain ist möglichst zu vermeiden. Ist sie unumgänglich (z. B. bei ventrikulären Tachykardien) sollen die Patienten sorgfältig überwacht und besonders auf kardio- und neurotoxische Symptome geachtet werden. Dabei ist auch die lange Halbwertszeit von Amiodaron zu bedenken, die zwischen 25 und 100 Tagen variiert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Nintedanib - P-Glycoprotein-InhibitorenDas Efflux-Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Nintedanib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein. Ketoconazol, 400 mg einmal täglich für 3 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nintedanib, 50 mg einmal täglich, im Schnitt auf das 1,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Nintedanib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von P-Glycoprotein wie Ciclosporin oder Verapamil kann die Verteilung oder die Elimination von Nintedanib verändert sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Nintedanib und P-Glycoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib hin überwacht werden. Dosisreduktionen oder das Absetzen können erforderlich werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Aliskiren - P-Glycoprotein-Inhibitoren, mässigeDas Transportprotein P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Aliskiren in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird es gehemmt, ist die Clearance von Aliskiren vermindert. Eine 200-mg-Einzeldosis Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Aliskiren (300 mg) im Schnitt um 76 %. Unter der Behandlung mit Verapamil, 240 mg/Tag über 5 Tage, stieg die Bioverfügbarkeit von Aliskiren im Schnitt auf das Doppelte. Allerdings waren Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, entsprechend dem Doppelten der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, in kontrollierten klinischen Studien gut verträglich.
Verstärkter Blutdruckabfall nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen P-Glycoprotein-Inhibitor (Amiodaron, Cabozantinib, Clarithromycin, Erythromycin, Idebenon, Ketoconazol, Osimertinib, Telithromycin, Ranolazin, Vemurafenib, Verapamil) ist eine verstärkte Blutdrucksenkung durch Aliskiren nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aliskiren und den genannten, mässigen P-Glycoprotein-Inhibitoren soll der Blutdruck besonders sorgfältig kontrolliert und die Dosierung von Aliskiren nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ranolazin - AntiarrhythmikaDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Ranolazin verlängerte die QTc-Zeit um 2,4 ms je 1000 ng/ml; dies entspricht bei therapeutischer Dosierung etwa einer Zunahme von 2-7 ms.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und bestimmten Antiarrhythmika (Amiodaron, Cibenzolin, Dronedaron, Flecainid, Propafenon) sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und den betroffenen Antiarrhythmika soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vernakalant - Antiarrhythmika (Klasse I und III)Die gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Vernakalant und weiteren Antiarrhythmika wurde nicht untersucht; die proarrhythmischen Wirkungen der Antiarrhythmika könnten sich addieren oder potenzieren.
Erhöhtes Risiko von Arrhythmien
Bei gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Vernakalant und weiteren Antiarrhythmika (Klasse I und III) werden verstärkt Arrhythmien befürchtet.
Die i.v. Anwendung von Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle darf nicht innerhalb von 4 h vor oder nach der Verabreichung von Vernakalant erfolgen. Die Anwendung von Vernakalant 4–24 h nach i.v. Verabreichung von Antiarrhytmika wird nicht empfohlen. Die orale Anwendung von Antiarrhythmika kann 2 h nach der Infusion mit Vernaklant erfolgen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fingolimod - Bradykard wirkende StoffeAdditive bradykarde Effekte: Bei Therapiebeginn mit Fingolimod sinkt vorübergehend die Herzfrequenz, ausserdem kann es zu einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung mit einem vorübergehenden, spontan sich zurückbildenden kompletten AV-Block kommen.
Verstärkte Bradykardie bei Behandlungsbeginn mit Fingolimod
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fingolimod und bradykard wirkenden Arzneistoffen (Antiarrhythmika, Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil, Diltiazem) kann eine verstärkte Bradykardie auftreten; relevante QT-Zeit-Verlängerungen sind nicht auszuschliessen: Bei Gabe von Fingolimod während der Behandlung mit bradykard wirkenden Arzneimitteln kann die Herzfrequenz zusätzlich um etwa 15 % sinken.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Fingolimod und einem bradykard wirkenden Arzneimittel (Beta-Blocker, Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Calciumantagonisten, Herzglykoside, Acetylcholinesterasehemmer, Ivabradin, Pilocarpin) vorgesehen ist, soll zuvor ein Kardiologe konsultiert werden: wenn möglich soll auf ein Arzneimittel gewechselt werden, das die Herzfrequenz nicht senkt. Ist dies nicht möglich, soll die Herzfrequenz der Patienten mindestens über Nacht überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Afatinib - P-Glycoprotein-InhibitorenDer Efflux-Transporter P-Glycoprotein vermittelt den Transport von P-Glycoprotein-Substraten wie Afatinib in das Blut, in die renalen Tubuli und in den Darm. Wird der Efflux-Transporter gehemmt, kann die Clearance der P-Glycoprotein-Substrate vermindert sein.
Verstärkte Wirkungen von Afatinib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Amiodaron, Chinidin, Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Tacrolimus, Verapamil) können verstärkte Wirkungen von Afatinib auftreten. Bei Überdosierung von Afatinib sind hauptsächlich gastrointestinale Störungen bzw. Hautreaktionen zu erwarten.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem P-Glycoprotein-Inhibitor erforderlich, soll dieser zeitlich möglichst weit getrennt von Afatinib eingenommen werden. Je nach Einnahmemodus des P-Glycoprotein-Inhibitors werden Abstände von 6 bzw. 12 Stunden empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lomitapid - Enzyminhibitoren, schwache (CYP3A4)Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. Schwache CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid vermutlich etwa um das Vierfache.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Mehrfaches erhöhen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem schwachen CYP3A4-Inhibitor ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen der Applikation des CYP3A4-Inhibitors und der Einnahme von Lomitapid einzuhalten. Des Weiteren kann die Lomitapid-Dosierung gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Photosensitizer - Stoffe, die phototoxisch wirkenEin additiver oder synergistischer phototoxischer Effekt wird erwartet. In einem Fall entwickelte eine Patientin unter der Behandlung mit Johanniskraut 6 Stunden nach Einnahme von 40 mg/kg Aminolevulinsäure erythematöse Hautausschläge und Schwellungen an lichtexponierten Stellen. Unter der Gabe von Glukokortikoiden bildeten sich die Hautreaktionen nach Abschuppung zurück.
Verstärkte phototoxische Effekte
Theoretisch kann die gleichzeitige Anwendung von Photosensitizern (Porphyrin-Derivate, Aminolevulinsäure-Derivate, Psoralene) mit weiteren phototoxischen Arzneimitteln (Amiodaron, Chinolone, Phenothiazin-Derivate, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Tetracycline, Thiazid-Diuretika, Johanniskraut, Griseofulvin) die phototoxischen Effekte verstärken und vermehrt oder verstärkt UV-Erytheme an lichtexponierten Körperstellen hervorrufen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Photosensitizern und weiteren phototoxischen Arzneimitteln soll vermieden werden. Phototoxische Arzneimittel sollen rechtzeitig (mindestens 10 Tage) vor Anwendung des Photosensitizers und bis einige Tage danach abgesetzt oder durch Behandlungen ohne phototoxische Eigenschaften ersetzt werden. Wenn das phototoxische Arzneimittel nicht abgesetzt werden kann, soll der Patient darauf hingewiesen werden, dass eine erhöhte Lichtempfindlichkeit auftreten kann und er sich für einige Tage vor der Sonne schützen muss.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - Stoffe zur AndrogensuppressionDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, ist vor dem Beginn einer Androgenentzugsbehandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes sorgfältig abzuschätzen. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Amiodaron - SofosbuvirDie Ursache bzw. der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.
Herzrhythmusstörungen, besonders lebensbedrohliche Bradykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und Sofosbuvir zusammen mit einem weiteren Hepatitis-C-Virustatikum (Ledipasvir, Daclatasvir, Simeprevir) wurden mehrere Fälle von teils lebensbedrohliche Bradykardien oder Herzblock berichtet. In den meisten Fällen traten die Herzrhythmusstörungen innerhalb von 24 h nach Beginn der Hepatitis-C-Behandlung auf; sie wurden aber auch bis zu 12 Tage später beobachtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sofosbuvir-Kombinationen und Amiodaron soll nur dann erwogen werden, wenn andere Antiarrhythmika nicht in Frage kommen. Wird dennoch mit Amiodaron therapiert, muss die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden. Die Patienten sollen während der gleichzeitigen Behandlung auf Anzeichen für Herzrhythmusstörungen achten, wie Schwächegefühl, Schwindel, Kurzatmigkeit, Brustschmerz oder Verwirrtheit und in diesem Fall umgehend ärztlichen Rat suchen. Da Amiodaron eine sehr lange Halbwertszeit von über 100 Tagen hat, ist eine entsprechend lange Überwachung auch dann nötig, wenn eine Therapie mit Sofosbuvir-Kombinationen nach dem Absetzen von Amiodaron begonnen wird.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)Colchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination mit erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten ist. In einer Studie erhöhte Diltiazem die Bioverfügbarkeit von Colchcin um ca. 27 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Diltiazem, Fosamprenavir, Idelalisib) werden verstärkte Colchicin-Wirkungen wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden erwartet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion soll eine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Ist dies nicht möglich, soll die Colchicin-Dosierung reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird eine Verringerung der Colchicin-Dosierung empfohlen. Auf eine verstärkte Colchicin-Toxizität ist in jedem Fall zu achten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Panobinostat - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Panobinostat und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und den genannten weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Crizotinib - Bradykard wirkende StoffeAdditive bradykarde Effekte: Unter der Behandlung mit Crizotinib treten sehr häufig teils symptomatische Bradykardien mit Synkope, Schwindel, Hypotonie, Sehstörungen oder Müdigkeit auf. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Herzfrequenz entwickelt sich möglicherweise erst mehrere Wochen nach Behandlungsbeginn.
Gefahr ausgeprägter Bradykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Crizotinib und weiteren bradykard wirkenden Stoffen (Alpha-2-Rezeptoragonisten, Antiarrhythmika, Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil) können ausgeprägte Bradykardien auftreten.
Schon während der Behandlung mit Crizotinib alleine müssen Blutdruck und Herzfrequenz regelmässig kontrolliert werden. Dies gilt besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit weiteren bradykard wirkenden Arzneistoffen. Treten symptomatische Bradykardien auf, sind je nach Schweregrad das Absetzen der beteiligten Arzneimittel bzw. Dosisreduktionen nötig.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwacheTemsirolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern (Amlodipin, Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Netupitant, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern soll bei Patienten, die 25 mg Temsirolimus erhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Temsirolimus erhalten, vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - P-Glycoprotein-InhibitorenVenetoclax ist unter anderem ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein. Die gleichzeitige Behandlung mit einer Einmaldosis Rifampicin 600 mg (als Einmaldosis wirkt Rifampicin als P-Glycoprotein-Inhibitor) führte bei 11 gesunden Probanden zu einem Anstieg der Venetoclax-AUC im Schnitt um 78 %. 500 mg Azithromycin am ersten Tag, gefolgt von 250 mg Azithromycin einmal täglich über 4 Tage erhöhte die AUC von Venetoclax bei 12 gesunden Probanden im Schnitt um 35 %.
Verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Venetoclax nicht auszuschliessen. Das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms kann erhöht sein (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase mit Venetoclax sollen P-Glycoprotein-Inhibitoren vermieden werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeDer oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - RibociclibRibociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ribociclib - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen von Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Ribociclib verlängert das frequenzkorrigierte QTc-Intervall konzentrationsabhängig: Die empfohlene Dosis von 600 mg verlängerte das QTc-Intervall im Gleichgewicht bei einer mittleren maximalen Plasmakonzentration von 2237 ng/ml im Schnitt um 22,87 ms.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls wird eine häufige Kontrolle von EKG, Kaliämie und Magnesiämie empfohlen. Bei einer Verlängerung des QTcF-Intervalls müssen folgende Massnahmen beachtet werden: - QTcF 481–500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis; gleiches Vorgehen bei Wiederauftreten von QTcF >=481 ms. - QTcF >500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis. Das endgültige Absetzen von Ribociclib ist erforderlich bei QTcF >500 ms in Verbindung mit Torsades de pointes, polymorphen ventrikulären Tachykardien oder Zeichen/Symptomen schwerer Arrhythmie.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - LetermovirLetermovir ist in vivo ein mässiger CYP3A-Hemmer. Die gleichzeitige Anwendung mit peroralem Midazolam erhöhte dessen AUC auf ca. das 2- bis 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Letermovir kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfentanil, Amiodaron, Chinidin, Colchicin, Docetaxel, Fentanyl, Midazolam, Terfenadin). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Letermovir gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen sorgfältig auf die jeweiligen unerwünschten Wirkungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiarrhythmika - TelavancinDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika liegt sie im Prozentbereich.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Antiarrhythmika und bestimmte Antibiotika wie Telavancin, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Antiarrhythmika und Telavancin sollte vermieden werden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiarrhythmika - DroperidolDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Droperidol, welches die QT-Zeit verlängern kann, und den meisten Antiarrhythmika kann die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes steigen. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Droperidol wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Antiarrhythmika - SulpiridDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sulpirid, welches die QT-Zeit verlängern kann, und den meisten Antiarrhythmika kann die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes steigen. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika und Sulpirid wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Talazoparib - P-Glycoprotein-InhibitorenItraconazol, 100 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Talazoparib um etwa 56 %.
Verstärkte Wirkungen von Talazoparib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glycoprotein-Inhibitoren kann die Wirkungen von Talazoparib verstärken. Vor allem ist zu beachten, dass es zu Blutbildveränderungen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) sowie Ermüdung, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Talazoparib und starken P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talazoparib auf einmal täglich 0,75 mg reduziert werden. Nach dem Absetzen des P-gp-Inhibitors soll die Dosis von Talazoparib wieder erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dabigatran - Verapamil, AmiodaronDabigatran ist Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein. Das P-Glycoprotein vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird P-Glycoprotein gehemmt, ist die Clearance von Dabigatran vermindert. Daher werden bei gleichzeitiger Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Dabigatran erwartet. Verapamil (240 mg mit verzögerter Freisetzung) führte zu einem Anstieg der Cmax von Dabigatran bis zu 90% und der AUC bis zu 70%; Verapamil (80 mg) führte zu einem Anstieg der Cmax von Dabigatran bis zu 180% und der AUC bis zu 150%.
Verstärkte blutgerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von P-Glycoprotein (Amiodaron, Verapamil) sind verstärkte blutgerinnungshemmende Effekte von Dabigatran nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von P-Glycoprotein wird eine engmaschige Überwachung auf Blutungs- bzw. Anämiezeichen empfohlen. Verapamil bzw. Amiodaron sollen 2 h nach Dabigatran eingenommen werden. Da Amiodaron eine sehr lange Halbwertszeit von 25 bis 100 Tagen hat, kann die Wechselwirkung auch mehrere Monate nach dem Absetzen dieses Antiarrhythmikums fortbestehen bzw. neu auftreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vorinostat - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - RemdesivirIn-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
QT-Zeit verlängernde Substanzen - EnzalutamidDie Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien
Eine Androgen-Entzugstherapie mit Enzalutamid kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.
Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, ist vor dem Beginn einer Androgenentzugsbehandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes sorgfältig abzuschätzen. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vortioxetin - EnzyminhibitorenDer oxidative Metabolismus von Vortioxetin wird übewiegend durch CYP2D6, aber auch durch CYP2C9 und CYP3A4 katalysiert. Vermutlich verläuft der oxidative Metabolismus bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern vermehrt über CYP2C9 und CYP3A4, so dass sich eine Hemmung dieser Isoenzyme durch entsprechende Inhibitoren verstärkt auf die Vortioxetin-Kinetik auswirkt und die Vortioxetin-Exposition steigt. Ketoconazol, 400 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,3-Fache. Fluconazol, 200 mg zweimal täglich für 6 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Vortioxetin, 10 mg täglich, im Schnitt auf das 1,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Vortioxetin
Nur bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 werden bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren verstärkte Wirkungen von Vortioxetin erwartet. In diesem Zusammenhang kann es unter anderem zu Magen-Darm-Beschwerden, Schwindel, Juckreiz oder Schläfrigkeit kommen.
Nur bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ist bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9- bzw. CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Conivaptan, Amiodaron) auf verstärkte Wirkungen von Vortioxetin zu achten und die Dosierung nach Bedarf anzupassen.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dextromethorphan - Enzyminhibitoren (CYP2D6)Die genannten Inhibitoren hemmen mit CYP2D6 das Enzym, das für den oxidativen Metabolismus von Dextromethorphan und damit für dessen Elimination entscheidend ist. Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern um ca. das 11-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Dextromethorphan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (Amiodaron, Chinidin, Cimetidin, Cinacalcet, Haloperidol, Terbinafin, Thioridazin, Ritonavir, Propafenon) sind verstärkte Wirkungen von Dextromethorphan nicht auszuschliessen. Dies sind vor allem serotoninerge Effekte: Schwindel, Erregung, Konfusion, Tremor, Bewusstseinsstörungen, Schlafstörungen, Diarrhoe, Atemdepression, Tachykardie, Blutdruckabfall.
Bei Behandlung mit den genannten CYP2D6-Inhibitoren soll Dextromethorphan mit Vorsicht eingesetzt werden. Vorsichtshalber soll auf mögliche Überdosierungssymptome geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pirfenidon - EnzyminhibitorenPirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert; weitere CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1) tragen zum oxidativen Metabolismus bei, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren eines oder mehrerer dieser Isoenzyme eine Beeinträchtigung des oxidativen Metabolismus von Pirfenidon angenommen wird.
Verstärkte Wirkungen von Pirfenidon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken bis mässigen Inhibitoren verschiedener CYP-Enzyme (Amiodaron, Fluconazol, Fluoxetin, Methoxsalen, Paroxetin, Phenylpropanolamin, Propafenon, Tiabendazol, Vemurafenib) werden verstärkte Wirkungen von Pirfenidon befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pirfenidon und den genannten Enzyminhibitoren ist Vorsicht geboten.
Vorsichtshalber überwachen
Trametinib - P-Glycoprotein-InhibitorenDie Verteilung oder die Elimination von Trametinib kann durch Arzneimittel, die P-Glycoprotein inhibieren oder beeinflussen, beeinträchtigt werden.
Verstärkte Wirkungen von Trametinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren (Verapamil, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Dronedaron, Amiodaron, Itraconazol, Ranolazin) kann die Wirkungen von Trametinib verändern.
Patienten, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit den genannten P-Glycoprotein-Inhibitoren nötig ist, sind besonders sorgfältig auf Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen von Trametinib zu überwachen.
Vorsichtshalber überwachen
Steinkohlenteer - Stoffe, die phototoxisch wirkenEin additiver oder synergistischer phototoxischer Effekt wird erwartet.
Verstärkte phototoxische Effekte
Theoretisch kann die gleichzeitige Anwendung von Steinkohlenteer mit weiteren photosensibilisierenden Arzneimitteln (Amiodaron, einige nicht-steroidale Antiphlogistika, Chinolone, Griseofulvin, Johanniskraut, Phenothiazin-Derivate, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Tetracycline, Thiazid-Diuretika ) vermehrt oder verstärkt UV-Erytheme an lichtexponierten Körperstellen hervorrufen.
Photosensibilisierende Arzneimittel sollen während einer Behandlung mit Steinkohlenteer mit Vorsicht und nicht ohne ärztlichen Rat angewandt werden; die direkte Bestrahlung mit UV-Licht (Sonne, Solarium) ist zu vermeiden.
Vorsichtshalber überwachen
Vinca-Alkaloide - P-Glycoprotein-InhibitorenVinca-Alkaloide sind Substrate des Effluxtransporters P-Glycoprotein. Werden sie zusammen mit P-Glycoprotein-Inhibitoren angewendet, ist mit einem Anstieg der Plasmakonzentrationen zu rechnen. Auf Grund der geringen therapeutischen Breite der Vinca-Alkaloide sind daher toxische Reaktionen zu erwarten. Die Interaktionen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit P-Glycoprotein-Hemmern (Amiodaron, Dronedaron) kann die Toxizität von Vinca-Alkaloiden möglicherweise innerhalb einiger Tage verstärken (Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg, Hyponatriämie).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Amiodaron bzw. Dronedaron muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und deren Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Vorsichtshalber überwachen
Cobimetinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeHemmung des oxidativen Metabolismus von Cobimetinib durch CYP3A4. Die möglichen Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Verstärkte Wirkungen von Cobimetinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Cobimetinib möglicherweise verstärken.
Zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Cobimetinib und den genannten CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Cobimetinib überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Lidocain (lokale Anästhesie) - AmiodaronEine Hemmung des oxidativen Metabolismus von Lidocain auf Grund einer Hemmung von CYP3A4 durch Amiodaron oder durch seinen Metaboliten Desethylamiodaron wird vermutet. Ausserdem liegt eine additive Verstärkung der kardialen Effekte beider Stoffe nahe.
Verstärkte Wirkungen von Lidocain nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und Lidocain zur lokalen Applikation sind verstärkte kardiale Effekte nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lidocain als Lokalanästhetikum und Amiodaron ist vorsichtshalber auf eine verstärkte systemische Kardiotoxizität zu achten. Obwohl die absorbierte Lidocain-Menge nach lokaler Anwendung gering ist, können systemische Wirkungen nicht ganz ausgeschlossen werden, z. B. bei Applikation auf verletzte Haut, bei Applikation auf grösseren Arealen oder bei falscher Injektionstechnik. Systemisch wirksame Plasmakonzentrationen von Lidocain bewegen sich um 1-10 myg/ml.
Vorsichtshalber überwachen
Amiodaron - RifampicinAmiodaron ist Substrat von CYP3A4 und CYP2C8; Rifampicin induziert beide CYP-Enzyme und kann so den oxidativen Metabolismus von Amiodaron beschleunigen. Zwei Fälle subtherapeutischer Amiodaron-Plasmakonzentrationen unter der Therapie mit Rifampicin sind dokumentiert.
Verminderte Wirksamkeit von Amiodaron
Rifampicin kann die Wirksamkeit von Amiodaron beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin soll auf ausreichende Wirksamkeit von Amiodaron besonders geachtet werden. Ggf. sind die Amiodaron-Plasmakonzentrationen zu kontrollieren.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4), peroral - SimeprevirSimeprevir bewirkt eine leichte Hemmung der intestinalen CYP3A4-Aktivität, während es die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit von peroral appliziertem Midazolam, 0,075 mg/kg, wurde durch Simeprevir im Schnitt um 45 % erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Simeprevir kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Amiodaron, Chinidin, Midazolam, Propafenon, Triazolam) in relevantem Ausmass erhöhen, wenn diese peroral angewandt werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen sind in diesem Fall nicht auszuschliessen.
Patienten, die gleichzeitig mit Simeprevir und einem CYP3A4-Substrat mit kleinem therapeutischen Index behandelt werden, sollen vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen des CYP3A4-Substrats überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Amiodaron - OrlistatMöglicherweise reduziert Orlistat die Absorption von Amiodaron. Orlistat, 120 mg dreimal täglich, verringerte die AUC einer 1200-mg-Einzeldosis von Amiodaron bei 32 gesunden Probanden im Schnitt um 27 %. Diese Verringerung ist zwar gering, aber möglicherweise doch von klinischer Bedeutung.
Verminderte Wirksamkeit von Amiodaron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die Wirksamkeit von peroral angewandtem Amiodaron beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat wird eine verstärkte klinische und EKG-Überwachung auf ausreichende Wirksamkeit von Amiodaron empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Lesinurad - Enzyminhibitoren (CYP2C9)Der oxidative Metabolismus von Lesinurad wird hauptsächlich durch CYP2C9 katalysiert. CYP2C9-Hemmer können daher die Plasmakonzentrationen von Lesinurad erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Lesinurad möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern (Amiodaron, Felbamat, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Lesinurad erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C9-Hemmern soll sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Lesinurad geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - RufinamidRufinamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor: Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance einer 0,25-mg-Einzeldosis Triazolam, war nach Rufinamid, 400 mg zweimal täglich über 11 Tage, bei 18 Probanden im Schnitt um 55 % erhöht; die Bioverfügbarkeit von Triazolam war um ca. 36 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Möglicherweise beeinträchtigt Rufinamid die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Alfentanil, Alfuzosin, Alprazolam, Amiodaron, Ciclosporin, Colchicin, Docetaxel, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Nach Beginn oder Ende einer Rufinamid-Behandlung oder nach einer deutlichen Dosisveränderung soll zwei Wochen lang sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index geachtet werden. Eine Dosisanpassung des CYP3A4-Substrats ist ggf. zu erwägen.
Vorsichtshalber überwachen
Brigatinib, Encorafenib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeCYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind. Moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhten im Simulationsmodell die AUC von Brigatinib um ca. 40 %.
Verstärkte Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Brigatinib bzw. Encorafenib möglicherweise verstärken.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Brigatinib bzw. Encorafenib und den mässigen CYP3A4-Hemmern sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Hemmer überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Pitolisant - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.
Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.
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Substrate (CYP3A4) - Rifamycin, RifaximinLaut in-vitro Studien hemmt Rifamycin bzw. Rifaximin CYP3A4; allerdings wird Rifamycin bzw. Rifaximin nur in sehr geringem Ausmass absorbiert (weniger als 1 %). In einer Probandenstudie hatte die gleichzeitige Anwendung von Rifaximin mit Midazolam, einem sensiblen CYP3A4-Substrat, keinen Einfluss auf die AUC bzw. Plasmakonzentration von Midazolam.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten können möglicherweise durch Rifamycin bzw. Rifaximin verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starkeUpadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Ranolazin - QT-Zeit verlängernde SubstanzenDie arrhythmogenen Wirkungen von Ranolazin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Eine Populationsanalyse bei Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass das QTc um etwa 2,4 ms pro 1000 ng/ml Ranolazin stieg, was bei einer Dosis von 500–1000 mg Ranolazin zweimal täglich einem Anstieg von 2–7 ms entspricht.
Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und anderen Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist Vorsicht geboten. Eine EKG Überwachung empfohlen. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
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Tamsulosin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässigeTamsulosin ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg ihrer Plasmakonzentrationen führen.
Verstärkte Wirkungen von Tamsulosin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Tamsulosin nicht auszuschliessen.
Die Kombination von Tamsulosin mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen.
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