Латуда Фильмтаблетки 20 мг 56 шт.

Qu’est-ce que le Latuda et quand doit-il être utilisé?

Latuda contient comme principe actif du chlorhydrate de lurasidone. Latuda est prescrit par le médecin en vue de traiter la maladie suivante:

Latuda est prescrit pour traiter la schizophrénie, une maladie appartenant à la catégorie des psychoses. Les psychoses sont des troubles des fonctions cérébrales concernant la pensée, la sphère affective et/ou les actions. On peut citer parmi les symptômes caractéristiques les états de confusion, les hallucinations, les troubles de la perception (p.ex. le fait d'entendre la voix d'une personne qui n'est pas présente), les idées délirantes, le retrait social et un repli exagéré sur soi-même ainsi que les états d'anxiété et de tension.

Latuda est également utilisé seul ou en association avec le lithium ou le valproate dans le traitement d'épisodes dépressifs associés à une maladie bipolaire chez l'adulte. Les symptômes typiques peuvent être p.ex. les suivants: tristesse, perte d'intérêts, mélancolie, manque d'énergie, appétit modifié, troubles du sommeil, difficultés de concentration.

Quand Latuda ne doit-il pas être pris?

Latuda ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité connue au principe actif (chlorhydrate de lurasidone) ou à un excipient. Une hypersensibilité peut se manifester par exemple sous forme d'éruption cutanée, qui peut s'accompagner de démangeaison, gonflements, formation de vésicules ou taches rouges sur la peau, ou sous forme de dyspnée ou de gonflement du visage. Si vous remarquez ce genre de symptôme, consultez immédiatement votre médecin.

Avant de prendre Latuda, informez votre médecin si vous prenez d'autres médicaments. Certains médicaments peuvent influencer la dégradation de Latuda. Il s'agit en général de traitements contre les infections et contenant p.ex. les principes actifs kétoconazole ou rifampicine. Ces derniers ne doivent pas être pris en association avec Latuda, car cela pourrait conduire à des concentrations bien plus élevées ou plus faibles que souhaitées du médicament dans l'organisme.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Latuda?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! La prudence est donc de mise en cas d'utilisation de machines dangereuses, y compris de véhicules motorisés, jusqu'à ce que vous ayez la certitude et que votre médecin vous confirme que le traitement par Latuda n'a pas d'effets indésirables sur vous.

Latuda n'est pas indiqué pour traiter les problèmes psychiques de patients atteints de démence (maladie d'Alzheimer, p.ex.).

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez ou avez souffert d'une des maladies ci-dessous:

• Troubles rénaux ou hépatiques
• Diabète
• Taux de cholestérol ou de lipide sanguin élevé
• Hypertension
• Surpoids
• Tumeur hormonodépendante
• Insuffisance de globules blancs (induite par un médicament)
• Maladie cardiovasculaire avec hypotension
• Convulsions

Veuillez également informer votre médecin si vous devez prendre des médicaments anticholinergiques (p.ex. L-Dopa contre la maladie de Parkinson).

Consultez immédiatement votre médecin si, au cours du traitement par Latuda, vous ressentez un ou plusieurs des symptômes suivants:

• Modification soudaine de l'état mental
• Baisse de la tension ou malaise en cas de lever brutal tel qu'indisposition, vertiges ou évanouissement
• Faiblesse physique unilatérale ou engourdissement du visage, des bras et des jambes
• Troubles du langage ou de la vue
• Fièvre intense (>41 °C), raideur musculaire (cela peut être le signe du grave «syndrome malin des neuroleptiques», qui exige un traitement médical immédiat)
• Pouls irrégulier et palpitations
• Sueurs
• Coloration de l'urine
• Maux de tête
• Nausées
• Vomissements
• Mouvements involontaires ou troubles de la motricité
• Vulnérabilité aux infections ou infections inexpliquées et forte fièvre (cela peut être dû à une baisse du nombre de globules blancs et nécessiter une consultation médicale immédiate)
• Augmentation de la température corporelle due à un entraînement intensif, une exposition excessive à la chaleur et une déshydratation
• Pensées suicidaires
• Difficultés à déglutir
• Toux, détresse respiratoire et difficultés respiratoires
• Éruption cutanée grave avec formation de vésicules, pouvant contaminer la bouche, les yeux et les organes génitaux (appelée syndrome de Stevens-Johnson). Sa fréquence d'apparition est inconnue. Cette éruption cutanée peut s'accompagner de démangeaison, gonflements, formation de vésicules ou taches rouges sur la peau.

Veuillez également informer votre médecin si vous avez pris des antipsychotiques par le passé et souffert de tels effets indésirables.

La prudence est de mise en cas de consommation d'alcool.

Ne buvez pas de jus de pamplemousse lorsque vous prenez Latuda, car il peut influencer l'activité du médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication) en usage externe! Cela concerne en particulier les médicaments contre la maladie de Parkinson, l'incontinence et les douleurs de type crampes, ou les médicaments pour traiter l'hypertension.

Latuda peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Il n'existe aucune étude contrôlée sur l'utilisation de Latuda pendant la grossesse ou l'allaitement. C'est pourquoi Latuda ne peut être pris pendant la grossesse que sur prescription du médecin. Avant de prendre Latuda, veuillez informer votre médecin si vous êtes enceinte, si vous prévoyez une grossesse ou si vous allaitez.

Comment utiliser Latuda?

Le médecin déterminera la dose adaptée à votre cas. Il est essentiel que vous preniez Latuda de la manière prescrite.

Dans le traitement de la schizophrénie, la dose initiale conseillée est d'un comprimé filmé à 40 mg une fois par jour.

Dans le traitement de la dépression en lien avec un trouble bipolaire chez l'adulte, la dose initiale conseillée est d'un comprimé filmé à 20 mg une fois par jour.

Votre médecin augmentera la dose si nécessaire. Il est recommandé d'adapter le dosage pour les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques modérés ou sévères.

Dans l'idéal, prenez Latuda toujours à la même heure, p.ex. à midi, lors d'un repas (au moins 350 calories).

L'utilisation et la sécurité de Latuda n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Si vous avez pris plus que la dose prescrite, contactez immédiatement votre médecin ou pharmacien.

Si vous avez oublié une dose de Latuda, prenez un comprimé dès que vous vous en rendez compte, sauf s'il est presque l'heure de la prochaine dose. Dans ce cas, supprimez la dose oubliée et prenez la suivante comme prévu. Poursuivez le traitement comme à l'accoutumé. Ne doublez pas la dose si vous avez oublié la prise précédente.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Latuda peut-il provoquer?

La prise de Latuda peut provoquer les effets secondaires suivants:

Les effets secondaires les plus fréquents de Latuda chez les patients souffrant de schizophrénie sont: somnolence, acathisie (impossibilité de rester assis sans bouger), nausées, parkinsonisme (sensation de raideur, tremblements au repos, démarche traînante, visage inexpressif).

Les effets secondaires les plus fréquents de Latuda chez les patients souffrant de dépression bipolaire sont: acathisie (impossibilité de rester assis sans bouger), parkinsonisme (sensation de raideur, tremblements au repos, démarche traînante, visage inexpressif) et somnolence.

D'autres effets secondaires fréquents ont également été rapportés: anxiété, insomnie, agitation, dépression, vertiges, troubles du contrôle de la fonction musculaire comme la contraction involontaire de certains muscles (dystonie), douleurs dorsales, palpitations, hypertension, douleurs abdominales, diarrhée, troubles épigastriques, vomissements, hypersalivation, constipation, sécheresse buccale, vue floue, perte de l'appétit, fièvre, symptômes grippaux, infections des voies urinaires, éruptions cutanées et démangeaisons.

Effets secondaires occasionnels: anémie, rêves anormaux, attaques de panique, troubles du sommeil, pensées suicidaires, suicide, tentative de suicide, mouvements involontaires principalement du visage ou de la langue (dyskinésie tardive), accident vasculaire cérébral, troubles du langage, vertiges rotatoires, troubles du rythme cardiaque, douleurs cardiaques, rythme cardiaque lent, baisse de la tension notamment en case de lever brutal jusqu'à l'évanouissement, bouffées de chaleur, perte de conscience, inflammation de la muqueuse gastrique, troubles de la déglutition, altération du goût, tressaillements musculaires, handicap visuel, acouphène, reflux accru du contenu acide de l'estomac dans l'œsophage, affection de la langue, production excessive de sueur, urticaire, troubles d'érection, incontinence urinaire, détresse respiratoire, perte de force, irritabilité, maladies du foie, difficultés et/ou douleurs à uriner, absence de menstruation ou troubles menstruels, faible taux de sodium dans le sang pouvant provoquer une fatigue et une confusion, des contractions musculaires, des crises convulsives et un coma (hyponatrémie)

Des effets indésirables rares sont: décès soudain, défaillance rénale, diminution des globules blancs (pouvant entraîner des infections), somnambulisme, «syndrome malin des neuroleptiques» (fièvre intense avec raideur musculaire), fonte musculaire, inflammation des veines superficielles, gonflement de la peau et des muqueuses, augmentation du volume mammaire et douleurs mammaires, montée de lait, pneumonie par aspiration (pneumonie due à la pénétration de corps ou liquides étrangers dans les poumons) et symptômes tels qu'un gonflement de la gorge.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Conservez Latuda hors de la portée des enfants et à température ambiante (15-25 °C).

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Latuda?

1 unité de Latuda contient:

Principe actif: chlorhydrate de lurasidone.

Excipients: excipiens pro compresso.

Numéro d’autorisation

62785 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Latuda? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les conditionnements suivants sont disponibles: emballages à 28 et 56 comprimés filmés.

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Latuda e quando si usa?

Latuda contiene il principio attivo lurasidone cloridrato e viene prescritto dal medico per il trattamento della seguente malattia:

Latuda viene usato per il trattamento della schizofrenia, una malattia appartenente alla categoria delle psicosi. Le psicosi sono disturbi della funzione cerebrale che interferiscono con il pensiero, la sensibilità e/o l'agire. I sintomi tipici includono, per esempio, confusione, allucinazioni, disturbi della percezione (p.es. sentire la voce di una persona che non è presente), deliri, ritiro sociale ed eccesso di introversione nonché ansia e stress.

Da solo o in associazione con il litio o con il valproato, Latuda viene utilizzato negli adulti anche per il trattamento degli episodi depressivi collegati a una malattia bipolare. I sintomi tipici possono essere, ad esempio: melanconia, perdita degli interessi, infelicità, mancanza di energie, alterazioni dell'appetito, disturbi del sonno, disturbi della concentrazione.

Quando non si può assumere Latuda?

Latuda non può essere utilizzato in caso di ipersensibilità nota al principio attivo lurasidone cloridrato o a una delle sostanze ausiliarie. Una reazione da ipersensibilità può manifestarsi, per esempio, con eruzione cutanea, la quale può causare prurito, gonfiore o macchie rosse sulla pelle, oppure manifestarsi come respiro corto o gonfiore del viso. Contatti immediata­mente il medico se compaiono sintomi come quelli descritti.

Prima di assumere Latuda, informi il medico se prende altri medicamenti. Alcuni medicamenti possono influenzare la metabolizzazione di Latuda. Si tratta normalmente di medicamenti contro le infezioni, contenenti per esempio i principi attivi ketoconazolo o rifampicina, che non devono essere assunti con Latuda, in quanto possono alterare la sua concentrazione nell'organismo abbassandola o aumentandola in misura notevolmente superiore a quanto auspicato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Latuda?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Deve pertanto prestare attenzione nell'uso di macchine pericolose, inclusi veicoli motorizzati, fino a quando non potrà avere la certezza, previo consulto con il medico e in base al suo ragionevole giudizio, che la terapia con Latuda non esercita effetti indesiderati su di lei.

Latuda non è indicato per il trattamento di disturbi psichici in pazienti affetti da demenza (come la malattia di Alzheimer).

Informi il suo medico se soffre o ha sofferto in passato di una delle seguenti malattie:

• disfunzione renale o epatica
• diabete
• colesterolo alto o alte concentrazioni di grassi nel sangue
• ipertensione arteriosa
• sovrappeso
• tumore ormono-dipendente
• deficit (indotto da medicamenti) di globuli bianchi
• malattie cardiocircolatorie con ipotensione
• crisi epilettiche

Informi il medico anche nel caso in cui deve assumere medicamenti anticolinergici (p.es. L-dopa, un medicamento contro il Parkinson).

Consulti immediatamente il medico se durante il trattamento con Latuda nota la comparsa di uno o più dei seguenti sintomi:

• cambiamenti improvvisi dello stato mentale
• bassa pressione arteriosa ovvero malessere quando ci si alza in piedi bruscamente, p.es. sensazione di disagio, vertigini o svenimento
• debolezza su un lato del corpo o intorpidimento di viso, braccia e gambe
• disturbi del linguaggio o della vista
• febbre molto alta (>41 °C), rigidità muscolare (questi sintomi possono essere i segni di una reazione grave, la cosiddetta «sindrome neurolettica maligna», che richiede un trattamento medico immediato)
• pulsazioni irregolari e battito cardiaco accelerato
• attacchi di sudorazione
• alterazione del colore delle urine
• mal di testa
• nausea
• vomito
• sequenze motorie involontarie e alterate
• predisposizione alle infezioni o infezioni irrisolte o febbre alta (che può essere provocata da una riduzione nel numero dei globuli bianchi e richiede un accertamento medico immediato)
• aumento della temperatura corporea dovuto a un allenamento faticoso, a un'eccessiva esposizione al calore e a disidratazione
• pensieri suicidari
• difficoltà di deglutizione
• tosse, respiro affannoso e difficoltà respiratorie
• forte eruzione cutanea con formazione di vescicole, che può interessare la bocca, gli occhi e gli organi genitali (condizione conosciuta come sindrome di Stevens-Johnson). Non vi sono dati relativi alla frequenza con cui si manifesta. L'eruzione cutanea può causare prurito, gonfiore o comparsa di vescicole o macchie rosse sulla pelle.

Informi il medico se in passato ha assunto antipsicotici e ha sviluppato simili effetti indesiderati.

Occorre cautela nel consumo di alcol.

Durante il trattamento con Latuda non deve bere succo di pompelmo, perché questo può influenzare l'efficacia del medicamento.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa). Ciò vale in particolare per i medicamenti impiegati nel trattamento del Parkinson, della debolezza vescicale o di coliche o per i medicamenti contro l'ipertensione.

Si può somministrare Latuda durante la gravidanza o l’allattamento?

Non sono stati effettuati studi controllati sull'impiego di Latuda in gravidanza o allattamento. Pertanto, in gravidanza Latuda può essere assunto solo dietro prescrizione medica. Consulti il medico prima di iniziare il trattamento con Latuda se è in gravidanza o allattamento o programma una gravidanza.

Come usare Latuda?

Il medico le prescriverà la dose adatta a lei. È molto importante che lei assuma Latuda secondo la prescrizione del medico.

Nel trattamento della schizofrenia, la dose iniziale raccomandata è una compressa rivestita con film da 40 mg una volta al giorno.

Nel trattamento della depressione collegata a un disturbo bipolare negli adulti, la dose iniziale raccomandata corrisponde a una compressa rivestita con film da 20 mg una volta al giorno.

Il medico può aumentare la dose al bisogno. In pazienti con disfunzione renale o epatica moderata o grave si raccomanda un adattamento della dose.

È consigliabile assumere Latuda sempre alla stessa ora in concomitanza con un pasto, per esempio il pranzo, avendo cura di consumare almeno 350 calorie.

L'uso e la sicurezza di Latuda nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Se assume più della dose prescritta di Latuda, contatti immediatamente il medico o il farmacista.

Se dimentica di assumere Latuda, prenda la compressa non appena se ne ricorda, a meno che non sia già ora di assumere la dose successiva. In tal caso non assuma la compressa dimenticata e prenda la dose successiva come previsto, continuando il trattamento come d'abitudine. Non prenda una dose doppia se ha dimenticato la dose precedente di Latuda.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Latuda?

In seguito all'assunzione di Latuda possono comparire i seguenti effetti collaterali:

Gli effetti collaterali più comuni di Latuda nei pazienti con schizofrenia sono: sonnolenza, acatisia (incapacità a rimanere seduti tranquilli), nausea, parkinsonismo (sensazione di rigidità, tremore a riposo, andatura strascicata, volto inespressivo).

Gli effetti collaterali più comuni di Latuda nei pazienti con depressione bipolare sono: acatisia (incapacità a rimanere seduti tranquilli), parkinsonismo (sensazione di rigidità, tremore a riposo, andatura strascicata, volto inespressivo) e sonnolenza.

Inoltre, spesso sono stati riportati ansia, insonnia, agitazione, depressione, capogiri, alterato controllo della funzione muscolare come, p. es., contrazione involontaria di singoli muscoli (distonia), mal di schiena, palpitazioni, ipertensione arteriosa, dolori addominali, diarrea, disturbi addominali alti, vomito, aumento della salivazione, stipsi, secchezza della bocca, visione confusa, riduzione dell'appetito, febbre, sintomi influenzali, infezioni urinarie, eruzioni cutanee e prurito.

Occasionalmente compaiono anemia, sogni anomali, attacchi di panico, disturbi del sonno, pensieri suicidari, suicidio, tentativo di suicidio, movimenti involontari, principalmente del viso o della lingua (discinesie tardive), ictus, disturbi del linguaggio, vertigini rotatorie, aritmie cardiache, dolori toracici, battito cardiaco lento, riduzione della pressione arteriosa, ad esempio quando ci si alza rapidamente in piedi, fino alla perdita dei sensi, vampate di calore, perdita di coscienza, infiammazione della mucosa dello stomaco, disturbi della deglutizione, disturbo del gusto, convulsioni, disturbi visivi, tinnito, aumento del reflusso di contenuto acido dallo stomaco nell'esofago, malattia della lingua, eccessiva sudorazione, orticaria, erezione debole, incontinenza urinaria, fame d'aria, mancanza di forze, irritabilità, malattie del fegato, difficoltà e/o dolore durante la minzione, mancata comparsa o disturbi delle mestruazioni, bassi livelli di sodio nel sangue, che possono causare affaticamento e confusione, spasmi muscolari, convulsioni e coma (iponatriemia).

Raramente possono comparire morte improvvisa, insufficienza renale, diminuzione dei globuli bianchi del sangue (che può portare a infezioni), sonnambulismo, la cosiddetta «sindrome neurolettica maligna» (febbre estremamente elevata con rigidità muscolare), perdita di massa muscolare, infiammazione delle vene superficiali, gonfiore della pelle e delle mucose, ingrossamento e dolore mammario, secrezione di latte, polmonite da aspirazione (infiammazione dei polmoni causata dalla penetrazione di corpi o liquidi estranei) e sintomi come gonfiore alla gola.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Tenere fuori dalla portata dei bambini e conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Latuda?

1 unità di Latuda contiene:

Principio attivo: lurasidone cloridrato.

Sostanze ausiliarie: eccipienti per la fabbricazione della compressa.

Numero dell’omologazione

62785 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Latuda? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni: 28 e 56 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Medius AG, 4132 Muttenz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lurasidoni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg, 80 mg oder zu 120 mg Lurasidoni hydrochloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Latuda ist zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie indiziert.

Latuda ist indiziert als Monotherapie oder als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat für die akute Behandlung von depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I bei Erwachsenen.

Bei der Behandlung depressiver Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung Typ 1 sollte die Einstellung und Überprüfung der Therapie durch einen Arzt erfolgen, der über klinische Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von affektiven Störungen verfügt.

Dosierung/Anwendung

Hinweise zur Einnahme

Latuda sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (mindestens 350 Kalorien).

Übliche Dosierung

Schizophrenie

Die empfohlene Anfangsdosis von Latuda beträgt 40 mg einmal täglich. Eine initiale Dosis­titration ist nicht erforderlich. Die Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einem Dosis­bereich von 40 mg/Tag bis 160 mg/Tag nachgewiesen.

Patienten sollten mit der niedrigsten effektiven Dosis behandelt werden. Für die meisten Patienten sollten daher Dosierungen von 40 bis 80 mg einmal täglich gewählt werden. Basierend auf einer individuellen klinischen Beurteilung können einige Patienten auch von Dosierungen über 80 mg täglich profitieren.

Die maximale Tagesdosis sollte 160 mg nicht überschreiten.

Bipolare Depression bei Erwachsenen

Die empfohlene Anfangsdosis von Latuda beträgt 20 mg und ist einmal täglich als Monotherapie oder als Begleittherapie mit Lithium oder Valproat zu verabreichen.

Für die weitere Behandlung wird ein Dosisbereich von 20–60 mg/Tag als Monotherapie oder als Begleittherapie zusammen mit Lithium oder Valproat empfohlen. Da das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen mit zunehmender Dosis steigt, sollten Patienten mit der niedrigsten wirksamen Dosis von Latuda behandelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leber‑ oder Nierenfunktion

Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Nierenfunktionsstörung (Cl_Kr ≥15 ml/min bis <50 ml/min) 40 mg/Tag nicht übersteigen.

Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) 40 mg/Tag nicht übersteigen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. In die klinischen Studien mit Latuda zur Behandlung der Schizophrenie wurden nicht genügend Patienten ab 65 Jahren aufgenommen, um ermitteln zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten mit Psychosen (65 bis 85 Jahre alt) fielen die Lurasidon-Konzentrationen (20 mg/Tag) ähnlich aus wie bei jüngeren Patienten.

Gebrauch in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.

Geschlecht

Eine Untersuchung der Populationspharmakokinetik hat ergeben, dass die mittlere AUC von Latuda bei Frauen um 18% höher lag als bei Männern, und entsprechend fiel die scheinbare orale Clearance von Latuda bei Frauen geringer aus. Die mittlere C_max von Latuda war bei Frauen und Männern ähnlich. Es wird keine Dosisanpassung von Latuda auf Grundlage des Geschlechts empfohlen.

Rasse

Wenngleich keine spezifische Pharmakokinetik-Studie zur Beurteilung der Wirkungen der Rasse auf den Verbleib von Latuda durchgeführt wurde, hat eine Untersuchung der Populationspharmakokinetik keine Hinweise auf klinisch bedeutsame rassebedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Latuda erbracht. Es wird keine Dosisanpassung von Latuda auf Grundlage der Rasse empfohlen.

Dosierungsempfehlung für Patienten, die Latuda gleichzeitig mit potentiellen CYP3A4-Inhibitoren erhalten:

Wenn eine simultane Verabreichung von Latuda mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor wie Diltiazem erwogen wird, sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht übersteigen. Latuda sollte nicht in Kombination mit einem starken CYP3A4-Inhibitor angewendet werden (z.B. Ketoconazol).

Dosierungsempfehlung für Patienten, die Latuda gleichzeitig mit potentiellen CYP3A4-Induktoren erhalten:

Latuda sollte nicht in Kombination mit einem starken CYP3A4-Induktor angewendet werden (z.B. Rifampin) (siehe Kontraindikationen; Interaktionen).

Kontraindikationen

Latuda ist bei allen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Lurasidon Hydrochlorid oder einem der Bestandteile der Formulierung kontraindiziert. Die Anwendung von Latuda zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzassoziierter Psychose

In Placebo-kontrollierten Studien wurde bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose unter ähnlichen atypischen Antipsychotika eine höhere Inzidenz von Todesfällen beobachtet als bei Patienten unter Placebo.

Latuda ist nicht für die Behandlung von demenzassoziierter Psychose zugelassen.

Malignes Neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit der Anwendung von Antipsychotika einschliesslich Latuda wurde über einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex berichtet, der auch als Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS) bezeichnet wird und sich in Hyperthermie, Muskelrigidität, autonomer Instabilität, Bewusstseinsveränderungen und erhöhten Serum-Creatin­phospho­kinase-Spiegeln äussert. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Das Management eines MNS sollte umfassen: 1) sofortiges Absetzen der Antipsychotika und sonstiger Arzneimittel, die für die Begleittherapie nicht wesentlich sind; 2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und 3) Behandlung von gleichzeitigen ernsten medizinischen Problemen, für die spezifische Behandlungen zur Verfügung stehen. Es besteht keine allgemeine Einigkeit bezüglich spezifischer pharmakologischer Behandlungsregime im Fall eines MNS.

Falls ein Patient nach Erholung von einem MNS eine Antipsychotika-Behandlung benötigt, sollte die potentielle Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie sorgfältig überdacht werden. Wird die Behandlung wieder aufgenommen, ist der Patient engmaschig zu überwachen, da über ein Wiederauftreten von MNS berichtet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Fälle von kutanen und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Angiödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) oder Stevens-Johnson Syndrom äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Latuda beobachtet.

Bei Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom, Angioödem oder andere schwere Über­empfindlich­keits­reaktionen soll Latuda sofort abgesetzt werden.

Dystonie

Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Spätdyskinesie

Bei Spätdyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das mit potentiell irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungsabläufen einhergeht und bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika auftreten kann. Wenngleich die Prävalenz dieses Syndroms offenbar bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen, am höchsten ausfällt, lässt sich anhand der Schätzdaten zur Prävalenz beim Einleiten der Antipsychotika-Behandlung nicht vorhersagen, bei welchen Patienten sich das Syndrom wahrscheinlich entwickeln wird. Es ist nicht bekannt, ob sich die einzelnen Antipsychotika im Hinblick auf ihr Potential, eine Spätdyskinesie zu induzieren, unterscheiden.

Angesichts dessen sollte Latuda so verordnet werden, dass das Risiko des Auftretens einer Spätdyskinesie auf ein Mindestmass beschränkt wird.

Falls sich bei einem Patienten unter Latuda Zeichen und Symptome einer Spätdyskinesie entwickeln, sollte ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Bei manchen Patienten kann jedoch trotz Vorliegen des Syndroms eine Behandlung mit Latuda nötig sein.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten unter Behandlung mit atypischen Antipsychotika wurde über Hyperglykämie berichtet, in manchen Fällen von sehr starker Ausprägung und in Verbindung mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos von Diabetes mellitus bei Schizo­phrenie­patienten sowie die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung verkompliziert.

Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus, bei denen eine Behandlung mit atypischen Antipsychotika eingeleitet wird, sollten regelmässig im Hinblick auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden.

Dyslipidämie

Bei Patienten unter atypischen Antipsychotika wurde über unerwünschte Veränderungen der Lipidparameter berichtet.

Bei Patienten mit vorbestehenden Blutfettveränderungen sollten regelmässig Kontrollen durchgeführt werden. Lipidveränderungen sollten angemessen behandelt werden.

Gewichtszunahme

Bei Patienten unter atypischen Antipsychotika wurde über Gewichtszunahme berichtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird empfohlen.

Der Anteil der mit Latuda behandelten Patienten in Kurzzeit-, Placebo-kontrollierten Studien, mit einer Gewichtszunahme >7% betrug 4.8% vs. 3.3% in der Placebogruppe.

Hyperprolaktinämie

Wie andere Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung auf die Dopamin-D₂-Rezeptoren führt Latuda zu einem Anstieg der Prolaktinspiegel.

Der Anteil von Patienten mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG lag bei 2.8% unter Latuda bzw. bei 1.0% unter Placebo. Der Anteil von Frauen mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG belief sich auf 5.7% der Patientinnen unter Latuda gegenüber 2.0% der Patientinnen unter Placebo. Der Anteil von Männern mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG betrug 1.6% unter Latuda versus 0.6% unter Placebo.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Während der Behandlung mit Antipsychotika wurde Leukopenie/Neutropenie beobachtet. Über Agranulozytose (einschliesslich tödlich verlaufener Fälle) wurde in Verbindung mit anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet.

Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Leukopenie/Neutropenie zählen eine vor­bestehende erniedrigte Anzahl von Leukozyten (WBC) sowie eine anamnestisch bekannte arzneimittelinduzierte Leuko­penie/Neutro­penie. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leukopenie oder einer anamnestisch bekannten arzneimittelinduzierten Leukopenie/Neutropenie sollten in den ersten Therapiemonaten häufige Blutbildkontrollen (CBC) erfolgen. Latuda ist beim ersten Anzeichen einer Verminderung der Leukozytenzahl abzusetzen, wenn keine anderen ursächlichen Faktoren vorliegen.

Neutropenische Patienten sollten im Hinblick auf Fieber und andere Symptome oder Zeichen einer Infektion sorgfältig beobachtet werden. Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Zeichen ist unverzüglich eine Behandlung einzuleiten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000/mm³) sollte Latuda abgesetzt und bis zur Erholung eine Überwachung der Leukozytenzahl erfolgen.

Orthostatische Hypotonie und Synkope

Latuda kann eine orthostatische Hypotonie verursachen, möglicherweise aufgrund seiner antagonistischen Wirkung auf α1-adrenerge Rezeptoren.

Latuda sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Myokardinfarkt, Ischämie oder Über­leitungs­störungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen, die den Patienten für Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit Anti­hyper­tonika), vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, sollte eine Überwachung der orthostatischen Vitalzeichen erwogen werden.

QTc-Verlängerung

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Latuda Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern. In sämtlichen klinischen Studien wurden jedoch selbst bei Subgruppen mit erhöhtem kardialen Risiko keine bedeutsamen EKG-Veränderungen festgestellt (>60 msec vs Baseline oder QT_c-Intervall >500 msec).

Krampfanfälle

Wie auch andere Antipsychotika sollte Latuda bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Erkrankungen, die die Krampfschwelle herabsetzen, z.B. Alzheimer-Demenz, vorsichtig angewendet werden. Die Prävalenz von Erkrankungen, die die Krampfschwelle herabsetzen, dürfte bei Patienten über 65 Jahren höher sein.

In kurzfristigen, placebokontrollierten Studien traten Krampfanfälle/Konvulsionen bei 0.13% (2/1508) der Patienten unter Latuda gegenüber 0.28% (2/708) der Patienten unter Placebo auf.

Suizid

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung: Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Neben depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung kann eine Depression auch begleitend bei Schizophrenie auftreten.

Psychotische Erkrankungen bringen grundsätzlich die Möglichkeit von Suizidversuchen mit sich. Begleitend zur pharmakologischen Therapie sollte stets eine engmaschige Über­wachung von Hochrisikopatienten erfolgen. Ein gutes Patientenmanagement beinhaltet daher, die geringstmögliche Anzahl von Latuda-Filmtabletten zu verschreiben, um das Risiko einer Überdosierung zu vermindern.

Dysphagie

Die Anwendung von Antipsychotika wurde mit ösophagealer Dysmotilität und Aspiration in Verbindung gebracht. Eine Aspirationspneumonie ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten, insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Demenz. Latuda ist nicht für die Behandlung von demenzassoziierter Psychose indiziert und sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer Aspirationspneumonie besteht, nicht angewendet werden.

Interaktionen

Angesichts der primären ZNS-Effekte von Latuda sollte bei Anwendung in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.

Potentieller Einfluss anderer Arzneimittel auf Latuda

Latuda ist kein Substrat für CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP2E1-Enzyme. Dies legt nahe, dass eine Inter­aktion zwischen Latuda und Arzneimitteln, die diese Enzyme inhibieren oder induzieren, unwahrscheinlich ist.

Latuda wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert; eine Interaktion zwischen Latuda und starken oder moderaten Inhibitoren oder starken Induktoren dieses Enzyms wurde beobachtet (Tabelle 1). Latuda sollte nicht in Kombination mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet werden.

Tabelle 1: Zusammenfassung des Effekts von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Exposition gegenüber Latuda bei gesunden Probanden oder Schizophrenie­patienten

Potentieller Einfluss von Latuda auf andere Arzneimittel

Digoxin (P-gp-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis Digoxin (0,25 mg) erhöhte die C_max und AUC_(0-24) von Digoxin um rund 9% bzw. 13% gegenüber Digoxin allein. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.

Midazolam (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam erhöhte die C_max und AUC_(0-24) von Midazolam um rund 21% bzw. 44% gegenüber Midazolam allein. Eine Dosisanpassung von Midazolam ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.

Orale Kontrazeptiva (Östrogen/Progesteron): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (40 mg/Tag) im Steady-State mit einem oralen Kontrazeptivum (OK), das Ethinylestradiol und Norgestimat enthielt, führte im Vergleich zur OK-Gabe allein zu einer äquivalenten AUC_(0-24) und C_max von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Zudem waren die Spiegel des sexualhormonbindenden Globulins bei gleichzeitiger Verabreichung von Latuda und OK nicht nennenswert beeinflusst. Eine Dosisanpassung von OK ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda und Grapefruitsaft wurde nicht unter­sucht. Grapefruitsaft hemmt Cytochrome P450 3A4 und kann die Plasmakonzentration von Latuda erhöhen. Während der Behandlung mit oralem Latuda sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Latuda bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet (siehe Präklinische Daten). Latuda sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt. Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie während der Behandlung mit Latuda schwanger werden oder schwanger werden möchten.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Schwangerschaftsdrittels gegenüber Antipsychotika exponiert waren, besteht nach der Geburt das Risiko von extrapyramidalen und/oder Entzugssymptomen. Bei diesen Neugeborenen wurde über Agitiertheit, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Fütterungsstörungen berichtet. Diese Komplikationen waren unterschiedlicher Ausprägung; in einigen Fällen waren die Symptome selbstlimitierend; in anderen Fällen dagegen mussten die Neugeboren auf Intensivstation versorgt und länger hospitalisiert werden.

Die Wirkung von Latuda auf die Wehentätigkeit und Geburt beim Menschen ist unbekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Latuda oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Lurasidon wurde in die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe Präklinische Daten). Stillen sollte bei Frauen unter Behandlung mit Latuda nur dann erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Säugling rechtfertigt.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von Latuda auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität bei weiblichen Ratten (Estrus Zyklus Unregelmäßigkeiten) beobachtet, nicht jedoch bei Männchen (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Latuda kann mit Aktivitäten, die Konzentration und geistige Präsenz voraussetzen, interferieren. Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist und der behandelnde Arzt die entsprechende Einschätzung mit dem Patienten besprochen und erläutert hat.

Unerwünschte Wirkungen

Schizophrenie

Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Somnolenz, Akathisie, Übelkeit und Parkinsonismus.

Bipolare Depression

Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Akathisie, Parkinsonismus und Somnolenz.

Nachstehend findet sich eine Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die auf gepoolten Daten basieren und nach Systemorganklassen gruppiert sind. Die Häufigkeit der in klinischen Studien gemeldeten UAWs wird nach Häufigkeitskategorien tabellarisch dargestellt.

Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Leukopenie, Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Agitiertheit, Angst, Insomnie, Unruhe, Depression.

Gelegentlich: Abnorme Träume, Apathie, Verwirrung, Feindseligkeit, Panikattacke, Schlafstörungen, Selbstmordgedanken, vollendeter Selbstmord, Selbstmordversuch.

Selten: Schlafwandeln.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Akathisie, Schwindel, Dystonie, extrapyramidale Störung, Parkinsonismus, Somnolenz, Dyskinesie.

Gelegentlich: Spätdyskinesie, zerebrovaskulärer Insult, Konvulsion, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypoästhesie, Parästhesie, Synkope.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, Krampfanfälle.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommen sehen.

Gelegentlich: Sehbehinderung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: AV-Block 1. Grades, Angina pectoris, Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hitzewallung, Hypotonie, orthostatische Hypotonie.

Selten: oberflächliche Thrombophlebitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Hypersalivation, Hyper­sekretion, Erbrechen, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie, Zungenerkrankung.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Influenza, oropharyngeale Schmerzen, Rhinitis, Harnwegsinfektionen, Virusinfektionen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Hyperhidrose, Nesselsucht.

Selten: Angioödem.

Unbekannt: Stevens-Johnson Syndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Skelettmuskulatur und Bindegewebe

Häufig: Rückenschmerzen, Muskel-Skelett-Steifigkeit, Myalgie.

Selten: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Harninkontinenz.

Selten: Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, unregelmässige Menstruation, erektile Dysfunktion.

Selten: Vergrösserung der Brustdrüse, Brustschmerzen, Galaktorrhoe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Aspirationspneumonie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Pyrexie.

Gelegentlich: Asthenie, Gangstörung, Reizbarkeit, peripheres Ödem.

Selten: Plötzlicher Tod.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, Lebersteatose, Gelbsucht.

Untersuchungen

Häufig: Blutprolaktin erhöht, Bluttriglyceride erhöht, CPK-Anstieg, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Blutdruck gesunken, Harnsäure im Blut erhöht, Körpertemperatur erhöht, Anzahl der weissen Blutkörperchen erhöht.

Selten: Elektrokardiogramm T-Wellen-Inversion.

Überdosierung

Erfahrung beim Menschen

In klinischen Studien vor der Marktzulassung, an denen mehr als 2905 Patienten und/oder gesunde Probanden teilgenommen haben, wurde bei einem Patienten eine versehentliche oder absichtliche Überdosierung von Latuda festgestellt. Dieser Patient hatte schätzungs­weise 560 mg Latuda eingenommen und erholte sich ohne Folgeerscheinungen. Bei diesem Patienten wurde die Behandlung für zwei weitere Monate wiederaufgenommen.

Management einer Überdosierung

Es ist ein zertifiziertes Giftkontrollzentrum hinzuzuziehen, um aktuelle Richtlinien und Beratung einzuholen. Da kein spezifisches Antidot für Latuda existiert, sind geeignete unterstützende Massnahmen einzuleiten. Der Patient ist bis zur Erholung einer eng­maschigen medizinischen Überwachung und Kontrolle zu unterziehen.

Mit der kardiovaskulären Überwachung ist sofort zu beginnen, hierzu zählt auch eine durchgehende EKG-Überwachung im Hinblick auf eventuelle Arrhythmien. Falls eine Therapie mit Antiarrhythmika verabreicht wird, besteht bei Disopyramid, Procainamid und Chinidin die theoretische Gefahr einer zusätzlichen QT-Verlängerung, wenn diese bei Patienten mit einer akuten Überdosierung von Latuda angewendet werden. Auch die alphablockierenden Eigenschaften von Bretylium könnten diejenigen von Latuda noch verstärken, was zu einer problematischen Hypotonie führen könnte.

Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit geeigneten Massnahmen behandelt werden. Adrenalin und Dopamin sollten jedoch nicht eingesetzt werden, ebenso wenig wie andere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität, da eine Betastimulation eine Hypotonie im Kontext einer Latuda-induzierten Alphablockade noch verschlimmern kann. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollte eine anticholinerg wirkende Medikation verabreicht werden.

Eine Magenspülung (bei bewusstlosen Patienten nach Intubation) sowie eine Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxativum sollten in Betracht gezogen werden.

Die Möglichkeit einer Schmerzlinderung, von Krampfanfällen oder einer dystonen Reaktion von Kopf und Hals nach einer Überdosierung könnte im Fall von induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko mit sich bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AE05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Wie auch bei anderen Arzneimitteln mit Wirksamkeit bei Schizophrenie und bipolarer Depression ist der Wirk­mechanismus von Lurasidon unbekannt. Die Wirksamkeit von Lurasidon bei Schizo­phrenie und bipolarer Depression wird auf die Kombination einer antagonistischen Aktivität an zentralen Dopamin-Typ-2-(D₂-)Rezeptoren und Serotonin-Typ-2-(5HT_2A-)Rezeptoren zurückgeführt.

Pharmakodynamik

In-vitro-Rezeptorbindungsstudien haben gezeigt, dass Lurasidon ein Antagonist mit hoher Affinität zu Dopamin-D₂-Rezeptoren (Ki = 0,994 nM) und die 5-Hydroxytryptamin-(5-HT-, Serotonin-)Rezeptoren 5-HT_2A (Ki = 0,47 nM) und 5-HT₇ (Ki = 0,495 nM) sowie ein Antagonist mit moderater Affinität zu humanen α_2C-adrenergen Rezeptoren (Ki = 10,8 nM), ein partieller Agonist von Serotonin-5-HT_1A-Rezeptoren (Ki = 6,38 nM) und ein Antagonist von α_2A-adrenergen Rezeptoren (Ki = 40,7 nM) ist. Lurasidon besitzt eine geringe bzw. keine Affinität zu Histamin-H₁- und Muskarin-(M₁-)Rezeptoren (IC₅₀ ≥1000 nM bzw. >1000 nM).

Klinische Wirksamkeit

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Latuda bei der Behandlung von Schizophrenie wurde im Rahmen von fünf kurzfristigen (6 Wochen), placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 38.4 Jahre, Bereich 18-72) nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Ein Arm mit aktiver Kontrolle (Olanzapin oder Quetiapin XR) wurde in zwei Studien eingeschlossen, um die Sensitivität der Assays zu untersuchen.

Studienergebnisse:

Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse für die primären Wirksamkeitsendpunkte

^a Least Squares Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] (Standardfehler)

* Adjustierter p-Wert <0.05 (ausser für Olanzapin)

** nicht adjustierter p-Wert <0.05

Damit wurde die Wirksamkeit von Latuda bei Dosen von 40, 80, 120 und 160 mg/Tag nachgewiesen (Tabelle 2). In gepoolten Analysen schien die 120 mg Dosierung keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der 40 mg Dosierung aufzuweisen, aber die 160 mg Dosierung tendierte einen zusätzlichen Nutzen über alle tieferen Dosierungen aufzuzeigen. Die Trennung vom Placebo wurde zunächst zwischen Tag 3 und 14, mit persistierender Verbesserung bis zum Studienendpunkt jedes klinischen Versuchs beobachtet.

Eine Untersuchung von Subpopulationen auf Grundlage von Alter (es gab wenige Patienten im Alter von über 65 Jahren), Geschlecht und Rasse ergab keine eindeutigen Hinweise auf eine unterschiedliche Responsivität.

Bipolare Depression

Monotherapie

Die Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie wurde in einer 6-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 41,5 Jahre; Bereich 18–74), welche die DSM-IV-TR-Kriterien für depressive Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I erfüllten (mit oder ohne Rapid-Cycling und ohne psychotische Symptome), nachgewiesen (N=485). Die Patienten wurden randomisiert einer flexiblen Dosierung von Latuda 20–60 mg/Tag, Latuda 80–120 mg/Tag oder Placebo ausgesetzt. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden bei der Baseline-Untersuchung sowie in den Wochen 1 bis 6 untersucht.

In dieser Studie diente zur Beurteilung depressiver Symptome als primäre Bewertungsskala die «Montgomery Asberg Depression Scale» (MADRS), eine 10 Items umfassende, vom Arzt beurteilte Skala, die einen Gesamtscore von 0 (keine depressiven Merkmale) bis 60 (Höchstwert) liefert. Primärer Endpunkt war die Änderung im MADRS-Score in Woche 6 gegenüber dem Baseline-Wert. Das wichtigste sekundäre Beurteilungsinstrument war die Skala «Clinical Global Impression-Bipolar-Severity of Illness» (CGI-BP-S), einen durch den Arzt erfassten Fragebogen, auf dem der aktuelle Krankheitszustand des Patienten anhand einer 7-Punkte-Skala beurteilt wird, wobei höhere Werte einen höheren Schweregrad der Erkrankung anzeigen.

Latuda war Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen (Tabelle 3). In der hoch dosierten Gruppe (80–120 mg) wurde durchschnittlich keine bessere Wirksamkeit nachgewiesen als in der niedrig dosierten (20–60 mg). Unter Latuda 20–60 mg wurde in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS- und den CGI-BP-S-Score nachgewiesen, die für den Rest der Studie erhalten blieb. In beiden Gruppen mit flexibler Latuda-Dosierung fiel der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score signifikant höher aus (p <0,001) als unter Placebo (Latuda 20–60 mg: 53%; Latuda 80–120 mg: 51%; Placebo: 30%). In beiden Latuda-Dosisgruppen wurde bei sieben der 10 MADRS-Items eine signifikant höhere Verbesserung erzielt als unter Placebo (p <0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.

Begleittherapie

Die Wirksamkeit von Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat wurde in zwei (N=340 und 342) 6-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 42,6 Jahre; Bereich 18–74), welche die DSM-IV-TR-Kriterien für depressive Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I erfüllten (mit oder ohne Rapid-Cycling und ohne psychotische Symptome), nachgewiesen. Patienten, die während einer Behandlung mit Lithium oder Valproat fortbestehende Symptome hatten, wurden randomisiert einer flexiblen Dosierung von Latuda 20–120 mg/Tag oder Placebo ausgesetzt. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden bei der Baseline-Untersuchung sowie in den Wochen 1 bis 6 untersucht.

Das primäre Instrument für die Beurteilung depressiver Symptome war in dieser Studie die MADRS-Skala. Primärer Endpunkt war die Änderung im MADRS-Score in Woche 6 gegenüber dem Baseline-Wert. Das wichtigste sekundäre Instrument war die CGI-BP-S-Skala.

In einer Studie war Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat dem Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen. Unter Latuda + Lithium oder Valproat wurde in Woche 3 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS-Score und in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den CGI-BP-S-Score nachgewiesen. Beide Differenzen blieben für den Rest der Studie fortbestehen. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score war in der Gruppe mit Latuda + Lithium oder Valproat (57%) signifikant höher (p = 0,008) als unter Placebo (42%). Latuda ging bei sechs der 10 MADRS-Punkte mit einer signifikant höheren Verbesserung einher als Placebo (p <0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.

Tabelle 3: Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie und Begleittherapie in 6-wöchigen Studien

N = Anzahl der Probanden; VPA = valproat

** P ≤0.01 relativ zu Placebo

In einer weiteren Studie zur Begleittherapie mit Lithium oder Valproat wurde in Woche 6 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Latuda und Placebo im Hinblick auf den primären Endpunkt (MADRS) beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Wirkung von Lurasidon beruht primär auf der Muttersubstanz. Die Pharmakokinetik von Lurasidon verhält sich in einem Bereich von Tagesgesamtdosen zwischen 20 mg und 160 mg dosisproportional. Steady-State-Konzentrationen von Lurasidon werden innerhalb von 7 Tagen nach Einleiten von Latuda erreicht.

Absorption

Lurasidon wird resorbiert und erreicht innerhalb von etwa 1-3 Stunden Spitzen­konzentra­tionen im Serum. Schätzungsweise werden 9-19% der verabreichten Dosis resorbiert.

In einer Studie zur Auswirkung von Nahrung beliefen sich die mittlere C_max und AUC von Lurasidon bei Verabreichung zusammen mit Nahrung auf etwa das 3- bzw. 2-Fache im Vergleich zu den jeweiligen Werten bei Einnahme auf nüchternen Magen. Die Exposition gegenüber Lurasidon war nicht beeinflusst, nachdem der Kaloriengehalt der Mahlzeit von 350 auf 1000 Kalorien gesteigert wurde, und erwies sich als unabhängig vom Fettgehalt. In klinischen Studien zum Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Latuda wurden die Patienten angewiesen, ihre tägliche Dosis zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Distribution

Nach Gabe von 40 mg Latuda belief sich das mittlere (%VK) scheinbare Distributions­volumen auf 6173 (17.2 l). Lurasidon wird stark an Serumproteine gebunden (~99%).

Metabolismus

Lurasidon wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Der wichtigste Bio­trans­formations­weg besteht in oxidativer N-Dealkylierung, Hydroxylierung des Norbornanrings und S-Oxidierung. Lurasidon wird zu zwei aktiven Metaboliten (ID-14283 und ID-14326) und zwei wesentlichen inaktiven Metaboliten (ID-20219 und ID-20220) verstoffwechselt.

Elimination

Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) Eliminations­halb­werts­zeit auf 18 (7) Stunden. Nach einer Einzeldosis von [¹⁴C]-markiertem Lurasidon lag die Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Urin und Fäzes kombiniert bei ungefähr 89%, wobei rund 80% in den Fäzes und 9% im Urin wiedergefunden wurden. Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) scheinbare Clearance auf 3902 (18.0) ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Latuda bei Patienten mit leichter, moderater und starker Nierenfunktionsstörung war die mittlere C_max um 40%, 92% bzw. 54% erhöht, die mittlere AUC_(0-∞) um 53%, 91% bzw. um das 2-Fache, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.

Leberinsuffizienz

In einer Einzeldosis-Studie mit Latuda 20 mg fiel die mittlere AUC_{(0-letzte Messung)} von Lurasidon bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um das 1,5-Fache, bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um das 1,7-Fache und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 3-Fache höher aus als bei gesunden, gematchten Probanden. Die mittlere C_max war bei Patienten mit leichter, moderater und starker Leberfunktionsstörung um das 1,3-, 1,2- bzw. 1,3-Fache erhöht, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.

Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit Latuda zur Behandlung der Schizophrenie wurden nicht genügend Patienten ab 65 Jahren aufgenommen, um ermitteln zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten mit Psychosen (65 bis 85 Jahre alt) fielen die Lurasidon-Konzentrationen (20 mg/Tag) ähnlich aus wie bei jüngeren Patienten.

Pädiatrie

Keine Daten vorhanden.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität:

Lurasidon hat sich im Ames-Test, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL) und im In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark der Maus als nicht genotoxisch erwiesen.

Karzinogenität:

Es wurden Lebenszeit-Kanzerogenitätsstudien an ICR-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. In diesen Studien wurde Lurasidon oral in Dosen von 30, 100, 300 oder 650 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde bei männlichen Tieren von 1200 mg/kg/Tag reduziert) bei ICR-Mäusen und 3, 12 oder 36 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde von 50 reduziert) bei Sprague-Dawley-Ratten appliziert.

In der Mausstudie wurde bei weiblichen Tieren unter allen Dosen eine erhöhte Inzidenz von malignen Brustdrüsentumoren und Hypophysenadenomen verzeichnet; die niedrigste untersuchte Dosis führte zu Plasmakonzentrationen (AUC), die dem 1.3-Fachen beim Menschen nach Erhalt der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag entsprach. Bei männlichen Mäusen wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 14-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine derartigen Tumoren beobachtet.

Bei weiblichen Ratten wurde unter den beiden höheren Dosen eine erhöhte Inzidenz von Brustdrüsenkarzinomen festgestellt; die No-Effect-Dosis von 3 mg/kg produzierte Plasmaspiegel (AUC), die dem 0.4-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD entsprachen. Bei männlichen Ratten wurde bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 6-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine Zunahme von Tumoren beobachtet.

Nach chronischer Applikation von Antipsychotika bei Nagern wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüse und Hypophyse dokumentiert. Man geht davon aus, dass diese prolaktinvermittelt sind. Die Relevanz dieser erhöhten Inzidenz von prolaktinvermittelten Hypophysen- oder Brustdrüsentumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.

Reproduktionstoxizität

Entwicklungstoxizität und Laktation

In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, die während der Phase der Organo­genese Lurasidon in Dosen von bis zu 25 bzw. 50 mg/kg/Tag erhalten haben, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Diese Dosen entsprechen dem 1.5-Fachen (Ratten) bzw. 6-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche.

In einer Studie mit trächtigen Ratten, bei denen Lurasidon während der Phase der Organo­genese sowie weiterhin bis zum Absetzen der Jungtiere in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag appliziert wurde, zeigten sich keine schädlichen Wirkungen auf die Entwicklung. Diese Dosis entspricht etwa der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche.

Lurasidon wurde bei Ratten während der Laktation in die Milch ausgeschieden.

Fertilitätsstörungen:

Lurasidon wurde bei weiblichen Ratten in Dosen von 0,1, 1,5, 15 oder 150 mg/kg/Tag über 15 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung, während der Paarungsperiode und bis Tag 7 der Trächtigkeit oral appliziert. Unregelmässigkeiten des Östruszyklus waren ab einer Dosis von 1,5 mg/kg feststellbar; die No-Effect-Dosis von 0,1 mg/kg entspricht etwa dem 0.006-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche. Eine Beeinträchtigung der Fertilität zeigte sich nur unter der höchsten Dosis und erwies sich nach einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen als reversibel. Die No-Effect-Dosis hinsichtlich einer beeinträchtigten Fertilität lag bei 15 mg/kg, was ungefähr dem MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche entspricht.

Bei männlichen Ratten, die über 64 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung und während der Paarungsperiode mit Lurasidon in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (9-Faches der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche) oral behandelt wurden, zeigte sich keine beeinträchtigte Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Latuda darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

62785 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz.

Stand der Information

Mai 2019

Composition

Principe actif: Lurasidoni hydrochloridum.

Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés à 20 mg, 40 mg, 80 mg ou 120 mg de Lurasidoni hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi

Latuda est indiqué pour le traitement de patients atteints de schizophrénie.

Latuda est indiqué en monothérapie ou en association avec le lithium ou le valproate dans le traitement des épisodes dépressifs aigus associés au trouble bipolaire de type I chez l'adulte.

Dans le traitement des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire de type I, le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles affectifs.

Posologie/Mode d’emploi

Instructions pour l'administration

Latuda doit être pris avec un repas (au moins 350 calories).

Posologie habituelle

Schizophrénie

La dose initiale recommandée de Latuda est de 40 mg une fois par jour. Une dose initiale de titration n'est pas nécessaire. L'efficacité de la lurasidone a été démontrée dans une fourchette de doses comprise entre 40 mg/jour et 160 mg/jour.

Les patients doivent être traités par la dose minimale efficace. Il convient donc de choisir des doses de 40 à 80 mg une fois par jour pour la plupart des patients. En fonction de l'évaluation clinique individuelle, des doses supérieures à 80 mg par jour peuvent être administrées à certains patients.

La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 160 mg.

Dépression bipolaire chez l'adulte

La dose initiale recommandée de Latuda est de 20 mg et doit être administrée une fois par jour, en monothérapie ou en association avec le lithium ou le valproate.

Pour la suite du traitement, une posologie allant de 20 à 60 mg par jour, en monothérapie ou en association avec le lithium ou le valproate est recommandée. Étant donné que la fréquence de certains effets indésirables augmente en fonction de la dose administrée, les patients doivent être traités au moyen de la dose efficace la plus faible.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale

La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (Cl_cr ≥15 ml/min et <50 ml/min).

La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (classes B et C de Child-Pugh).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques menées avec Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été insuffisant pour déterminer si leur réponse est différente de celle des patients plus jeunes. Chez les patients âgés atteints de psychoses (de 65 à 85 ans), les concentrations de lurasidone (20 mg/jour) ont été similaires à celles des patients plus jeunes.

Utilisation en pédiatrie

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.

Sexe

Une étude de pharmacocinétique de population a révélé que l'AUC moyenne de Latuda est de 18% plus élevée chez les femmes que chez les hommes; la clairance orale apparente de Latuda a été en conséquence plus faible chez les femmes. La C_max moyenne de Latuda a été comparable chez les femmes et les hommes. Aucun ajustement posologique de Latuda n'est recommandé en fonction du sexe.

Race

Bien qu'aucune étude pharmacocinétique spécifique n'ait été réalisée pour évaluer les effets de la race sur le devenir de Latuda dans l'organisme, une étude de pharmacocinétique de population a montré l'absence de différences pharmacocinétiques liées à la race cliniquement significatives pour Latuda. Aucun ajustement de la dose de Latuda n'est recommandé en fonction de la race.

Recommandation posologique pour les patients recevant simultanément Latuda et des inhibiteurs potentiels du CYP3A4:

La dose de Latuda ne doit pas dépasser 40 mg/jour lors de l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 tel que le diltiazem. Latuda ne doit pas être utilisé en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole).

Recommandation posologique pour les patients recevant simultanément Latuda et des inducteurs potentiels du CYP3A4:

Latuda ne doit pas être utilisé en association avec un inducteur puissant du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine) (voir Contre-indications, Interactions).

Contre-indications

Latuda est contre-indiqué chez tous les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de lurasidone ou à l'un des composants de la formulation. L'utilisation de Latuda avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) et des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine) est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence

Dans des études contrôlées contre placebo, l'incidence des décès a été plus élevée chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par des anti­psychotiques atypiques similaires que chez les patients sous placebo.

Latuda n'est pas autorisé pour le traitement d'une psychose associée à une démence.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un ensemble de symptômes potentiellement mortels, appelé aussi syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été rapporté en association avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris Latuda. Le SMN se manifeste par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et une augmentation des taux sériques de créatinine phosphokinase. Les autres symptômes peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë.

La prise en charge d'un SMN doit comprendre: 1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments non essentiels au traitement associé; 2) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale; et 3) le traitement des problèmes médicaux concomitants graves, pour lesquels il existe des traitements spécifiques. Il n'y a pas de consensus général sur le traitement pharmacologique spécifique du SMN.

Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après s'être rétabli d'un SMN, la reprise potentielle du traitement médicamenteux doit être mûrement réfléchie. En cas de reprise du traitement, le patient doit être étroitement surveillé, car une réapparition du SMN a été rapportée.

Réactions d'hypersensibilité

Les cas graves de réactions d'hypersensibilité cutanée et d'autres réactions d'hyper­sensibilité, se manifestent par des symptômes tels que, de manière non exhaustive, des éruptions cutanées, du prurit, de l'urticaire, des angiœdèmes (p.ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) ou le syndrome de Stevens-Johnson ont été observées en relation avec Latuda.

En cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson, angiœdème ou d'autres réactions d'hypersensibilité graves, Latuda doit être arrêté immédiatement.

Dystonie

Des symptômes de dystonie (contractions prolongées anormales de groupes de muscles) peuvent survenir chez les personnes prédisposées pendant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie incluent: spasme des muscles cervicaux, évoluant parfois vers un serrement de la gorge, des difficultés à la déglutition, difficultés respiratoires et/ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à des doses faibles, leur fréquence, leur sévérité et leur puissance sont plus élevées lors de l'administration de fortes doses d'antipsychotiques de première génération. Un risque accru de dystonie aiguë a été observé chez les hommes et dans les groupes de patients plus jeunes.

Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive est un syndrome s'accompagnant de mouvements dyskinétiques involontaires et potentiellement irréversibles, qui peut survenir chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence de ce syndrome soit manifestement la plus élevée chez les patients âgés, en particulier chez les femmes âgées, les estimations de prévalence ne permettent pas de prédire, lors de l'instauration du traitement antipsychotique, quels patients développeront probablement ce syndrome. On ignore si les différents antipsychotiques ont le même potentiel d'induction d'une dyskinésie tardive.

De ce fait, Latuda doit être prescrit de façon à réduire au minimum le risque de survenue d'une dyskinésie tardive.

L'arrêt du médicament doit être envisagé si un patient traité par Latuda développe des signes et des symptômes d'une dyskinésie tardive. Toutefois, chez certains patients, un traitement par Latuda peut s'avérer nécessaire malgré la présence de ce syndrome.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, dans certains cas très sévère et associée à une acidocétose, un coma hyperosmolaire ou le décès, a été rapportée chez des patients traités par des anti­psychotiques atypiques. La possibilité d'un risque sous-jacent accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale compliquent l'évaluation de la relation existant entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies de la glycémie.

Les patients porteurs d'un diagnostic de diabète sucré, chez qui un traitement par des antipsychotiques atypiques est instauré, doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler toute détérioration de l'équilibre glycémique.

Dyslipidémie

Des modifications indésirables des paramètres lipidiques ont été rapportées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques.

Les patients présentant des modifications préexistantes des lipides sanguins doivent être soumis à des contrôles réguliers. Les modifications lipidiques doivent être traitées de manière appropriée.

Prise de poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

La proportion de patients traités par Latuda dans les études de courte durée contrôlées contre placebo et ayant présenté une prise de poids >7% a été de 4,8% vs 3,3% dans le groupe placebo.

Hyperprolactinémie

Comme les autres médicaments ayant des effets antagonistes sur les récepteurs dopaminergiques D₂, Latuda augmente le taux de prolactine.

La proportion de patients ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥5× LSN a été de 2,8% sous Latuda et de 1,0% sous placebo. La proportion de femmes ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥5× LSN a été de 5,7% sous Latuda contre 2,0% sous placebo. La proportion d'hommes ayant présenté une augmentation du taux de prolactine ≥5× LSN a été de 1,6% sous Latuda et de 0,6% sous placebo.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Une leucopénie/neutropénie a été observée pendant le traitement par des antipsychotiques. Une agranulocytose (y compris des cas d'issue fatale) a été rapportée en association avec d'autres médicaments de cette classe.

Les facteurs de risque possibles d'une leucopénie/neutropénie comprennent un faible nombre de leucocytes préexistants (WBC) et des antécédents connus de leucopénie/neutropénie induite par des médicaments. Les hémogrammes (NFS) doivent être fréquents pendant les premiers mois du traitement chez les patients présentant une leucopénie préexistante ou des antécédents connus de leucopénie/neutropénie induite par des médicaments. Latuda doit être arrêté dès les premiers signes d'une diminution du nombre de leucocytes, en l'absence d'autres facteurs étiologiques.

Les patients atteints d'une neutropénie doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition d'une fièvre et d'autres symptômes ou signes d'une infection. Un traitement doit être immédiatement instauré en cas de survenue de symptômes ou de signes correspondants. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1000/mm³), il convient d'arrêter Latuda et de surveiller le nombre de leucocytes jusqu'à leur remontée.

Hypotension orthostatique et syncope

Latuda peut provoquer une hypotension orthostatique, probablement due à son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques.

Latuda doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (p.ex. insuffisance cardiaque, antécédents d'infarctus du myocarde, ischémie ou troubles de la conduction), maladies cérébrovasculaires ou maladies prédisposant à une hypotension (p.ex. déshydratation, hypovolémie et traitement par des antihypertenseurs). Chez les patients sujets à une hypotension, la surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée.

Allongement de l'intervalle QTc

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la prescription de Latuda à des patients présentant des maladies cardiovasculaires connues ou des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, ainsi qu'en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT. Dans toutes les études cliniques, aucune modification importante de l'ECG n'a cependant été constatée, même dans les sous-groupes présentant un risque cardiaque élevé (>60 msec vs valeurs initiales ou intervalle QT_c >500 msec).

Convulsions

Comme les autres antipsychotiques, Latuda doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou atteints de maladies abaissant le seuil épileptogène, p.ex. une démence d'Alzheimer. La prévalence des maladies abaissant le seuil épileptogène devrait être plus élevée chez les patients âgés de plus 65 ans.

Dans des études de courte durée, contrôlées contre placebo, des crises convulsives/convulsions sont survenues chez 0,13% (2/1508) des patients traités par Latuda contre 0,28% (2/708) des patients sous placebo.

Suicide

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique: les épisodes dépressifs sont associés à un risque accru d'idées suicidaires, d'automutilation et de suicide (manifestations liées au suicide). Ce risque persiste jusqu'à une rémission significative de la dépression. Comme il est possible qu'aucune amélioration ne soit observée au cours des premières semaines du traitement ou même au-delà, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite jusqu'à ce qu'une amélioration soit constatée. D'après l'expérience clinique générale, le risque de suicide peut augmenter au cours des premiers stades de rétablissement. En plus des épisodes dépressifs liés au trouble bipolaire, la dépression peut apparaître en concomitance avec la schizophrénie.

Le risque de tentative de suicide est inhérent aux maladies psychotiques. Le traitement pharmacologique doit toujours s'accompagner d'une surveillance étroite des patients à haut risque. Une bonne prise en charge des patients comprend donc la prescription du plus petit nombre possible de comprimés filmés de Latuda afin de diminuer le risque de surdosage.

Dysphagie

L'utilisation d'antipsychotiques a été associée à une dysmotilité œsophagienne et à une aspiration. Une pneumonie d'aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, notamment chez les patients atteints d'une démence d'Alzheimer à un stade avancé. Latuda n'est pas indiqué pour le traitement d'une psychose associée à une démence et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque de pneumonie d'aspiration.

Interactions

Etant donné que Latuda agit principalement sur le SNC, la prudence s'impose lors de son utilisation en association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool.

Effets potentiels d'autres médicaments sur Latuda

Latuda n'est pas un substrat des enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1. Cela suggère qu'une interaction entre Latuda et des médicaments inhibant ou induisant ces enzymes est improbable.

Latuda est essentiellement métabolisé par le CYP3A4; une interaction entre Latuda et des inhibiteurs puissants ou modérés ou des inducteurs puissants de cette enzyme a été observée (tableau 1). Latuda ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants de cette enzyme.

Tableau 1: résumé de l'effet de médicaments administrés simultanément sur l'exposition à Latuda chez des sujets sains ou des patients atteints de schizophrénie

Effet potentiel de Latuda sur d'autres médicaments

Digoxine (substrat de la P-gp): l'administration concomitante de Latuda (120 mg/jour) à l'état d'équilibre et d'une dose unique de digoxine (0,25 mg) a augmenté la C_max et l'AUC_(0-24) de la digoxine d'environ 9% et 13% par rapport à la digoxine administrée seule. Aucun ajustement de la dose de digoxine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Latuda.

Midazolam (substrat du CYP3A4): l'administration concomitante de Latuda (120 mg/jour) à l'état d'équilibre et d'une dose unique de 5 mg de midazolam a augmenté la C_max et l'AUC_(0-24) du midazolam d'environ 21% et 44% par rapport au midazolam administré seul. Aucun ajustement de la dose de midazolam n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Latuda.

Contraceptifs oraux (œstrogène/progestérone): dans le cadre de l'administration concomitante de Latuda (40 mg/jour) à l'état d'équilibre et d'un contraceptif oral (CO) contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate, l'AUC_(0-24) et la C_max de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine ont été équivalentes à celles observées avec le CO administré seul. En outre, les taux de globuline liant les hormones sexuelles n'ont pas été modifiés de façon notable lors de l'administration concomitante de Latuda et d'un CO. Aucun ajustement de la dose du CO n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Latuda.

L'administration concomitante de Latuda et de jus de pamplemousse n'a pas été étudiée. Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique de Latuda. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Latuda par voie orale.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur Latuda n'a été menée chez des femmes enceintes.

Aucune tératogénicité n'a été observée dans les études sur la reproduction animale (voir Données précliniques). Latuda ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles pour le fœtus. Il faut conseiller aux patientes d'informer le médecin si elles sont enceintes ou si elles ont l'intention de le devenir durant leur traitement par Latuda.

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. On a signalé des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de trouble alimentaire chez ces nouveau-nés. Ces complications ont été de gravité variable; dans certains cas, les symptômes ont disparu spontanément, alors que dans d'autres cas, des soins médicaux intensifs et une hospitalisation prolongée ont été nécessaires.

Les effets de Latuda sur le travail et l'accouchement chez la femme sont inconnus.

Allaitement

On ignore si Latuda ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la femme. La lurasidone a été excrétée dans le lait des rates (voir Données précliniques). Chez les femmes traitées par Latuda, l'allaitement ne peut être envisagé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le nourrisson.

Fertilité

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur un effet potentiel de Latuda sur la fertilité. Dans les études sur la fertilité animale, on a observé une altération de la fertilité chez les rats femelles (irrégularités du cycle œstral), mais pas chez les rats mâles (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Latuda peut interférer avec les activités exigeant de la concentration et une présence intellectuelle. C'est pourquoi il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machines tant que leur capacité de réaction individuelle n'a pas été clarifiée et que le médecin traitant ne leur a pas expliqué cette évaluation lors d'un entretien.

Effets indésirables

Schizophrénie

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (incidence ≥5% et au moins deux fois plus élevée que sous placebo) chez les patients traités par Latuda ont été les suivants: somnolence, acathisie, nausées et parkinsonisme.

Dépression bipolaire

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Latuda (incidence ≥5% et au moins deux fois plus fréquents que sous placebo) étaient l'acathisie, le parkinsonisme et la somnolence.

Vous trouverez ci-dessous une liste de tous les effets indésirables reportés pendant les études cliniques, classifiés par discipline médicale et par fréquence.

Les termes et fréquences utilisés sont les suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: anémie.

Rares: leucopénie, neutropénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: diminution de l'appétit.

Occasionnels: hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: agitation, anxiété, insomnie, impatience, dépression.

Occasionnels: rêves anormaux, apathie, confusion, hostilité, crises de panique, troubles du sommeil, pensées suicidaires, suicide, tentative de suicide.

Rares: somnambulisme.

Affections du système nerveux

Fréquents: akathisie, vertiges, dystonie, troubles extrapyramidaux, parkinsonisme, somnolence, dyskinésie.

Occasionnels: dyskinésie tardive, accident vasculaire cérébral, convulsions, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, paresthésie, syncope.

Rares: syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives.

Affections oculaires

Fréquents: vision floue.

Occasionnels: déficience visuelle.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes, vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie.

Occasionnels: bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré, angine de poitrine, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, arythmies.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Occasionnels: bouffées vasomotrices, hypotension, hypotension orthostatique.

Rares: thrombophlébite superficielle.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées, hypersalivation, hypersécrétion, vomissements, sécheresse de la bouche.

Occasionnels: gastrite, reflux gastro-oesophagien, dysphagie, trouble lingual.

Infections et infestations

Fréquents: rhinopharyngite, grippe, douleurs oropharyngées, rhinite, infections des voies urinaires, infections virales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, prurit.

Occasionnels: hyperhidrose, urticaire.

Rares: angio-œdème.

Inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Affections musculosquelettiques et tu tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgie, raideur musculosquelettique, myalgie.

Rares: rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: dysurie, incontinence urinaire.

Rares: défaillance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: aménorrhée, dysménorrhée, menstruations irrégulières, dysfonction érectile.

Rares: augmentation du volume des seins, douleurs mammaires, galactorrhée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée.

Rares: pneumonie par aspiration.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, pyrexie.

Occasionnels: asthénie, trouble de la marche, irritabilité, œdème périphérique.

Rares: mort subite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: dysfonctionnement hépatique, stéatose hépatique, ictère.

Investigations

Fréquents: taux sanguin accru de prolactine, taux sanguin accru de triglycérides, augmentation du taux de CPK, gain de poids, perte de poids.

Occasionnels: baisse de la tension artérielle, taux sanguin accru d'acide urique, hausse de la température corporelle, hausse de la numération leucocytaire.

Rares: Inversion de l'onde T sur l'électrocardiogramme.

Surdosage

Expérience chez l'être humain

Au cours des études cliniques menées avant la commercialisation, auxquelles plus de 2905 patients et/ou sujets sains ont participé, un surdosage accidentel ou volontaire de Latuda a été constaté chez un patient. Ce patient avait pris approximativement 560 mg de Latuda et s'est rétabli sans séquelles. Le traitement a été repris chez ce patient pendant deux mois supplémentaires.

Prise en charge d'un surdosage

Il convient de faire appel à un centre antipoison certifié pour s'informer des directives actuelles et obtenir des conseils. Comme il n'existe pas d'antidote spécifique à Latuda, des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance et d'une supervision médicales étroites jusqu'à son rétablissement.

Une surveillance cardiovasculaire doit être mise en place immédiatement, laquelle doit également comprendre une surveillance continue de l'ECG afin de déceler d'éventuelles arythmies. Si un traitement par des antiarythmiques est administré, il existe un risque théorique d'allongement de l'intervalle QT supplémentaire avec le disopyramide, la procaïnamide et la quinidine, lorsque ceux-ci sont utilisés chez des patients présentant un surdosage aigu de Latuda. De même, les propriétés alpha-bloquantes du brétylium pourraient encore accroître celles de Latuda et ainsi provoquer une hypotension problématique.

Une hypotension et un collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées. L'adrénaline et la dopamine ne doivent cependant pas être utilisées, pas plus que d'autres sympathomimétiques ayant une activité bêta-agoniste, car une stimulation des récepteurs bêta peut encore aggraver une hypotension survenant dans le contexte d'un blocage des récepteurs alpha induit par Latuda. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, il convient d'administrer un médicament anticholinergique.

Un lavage gastrique (après intubation chez les patients inconscients) et l'administration de charbon activé avec un laxatif doivent être envisagés.

La possibilité d'une atténuation des douleurs, de crises convulsives ou d'une réaction dystonique de la tête et du cou après un surdosage pourrait être associée à un risque d'aspiration en cas de vomissements induits.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AE05

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Mécanisme d'action

Comme pour les autres médicaments efficaces dans la schizophrénie et la dépression bipolaire, le mécanisme d'action de la lurasidone est inconnu. L'efficacité de la lurasidone dans la schizophrénie et la dépression bipolaire est attribuée à une activité antagoniste à la fois sur les récepteurs dopaminergiques centraux de type 2 (D₂) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT_2A).

Pharmacodynamique

Les études in vitro sur la liaison aux récepteurs ont révélé que la lurasidone est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques D₂ (Ki = 0,994 nM) et les récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (récepteurs sérotoninergiques 5-HT) 5-HT_2A (Ki = 0,47 nM) et 5-HT₇ (Ki = 0,495 nM), ainsi qu'un antagoniste ayant une affinité modérée pour les récepteurs α_2C-adrénergiques humains (Ki = 10,8 nM), un agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT_1A (Ki = 6,38 nM) et un antagoniste des récepteurs α_2A-adrénergiques (Ki = 40,7 nM). La lurasidone possède une affinité nulle ou faible pour les récepteurs histaminiques H₁ et les récepteurs muscariniques (M₁) (CI₅₀ respectivement ≥1000 nM et >1000 nM).

Efficacité Clinique

Schizophrénie

L'efficacité de Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre de cinq études de courte durée (6 semaines), contrôlées contre placebo et menées chez des patients adultes (âge moyen de 38,4 ans, intervalle de 18 à 72 ans) répondant aux critères de la schizophrénie selon le DSM-IV. Un bras avec un contrôle actif (olanzapine ou quétiapine XR) a été inclus dans deux études pour évaluer la sensibilité des essais.

Résultats des études:

Tableau 2: résumé des résultats pour les principaux critères d'efficacité

^a Least Squares Mean [moyenne des moindres carrés] (erreur type)

* valeur p ajustée <0,05 (sauf pour l'olanzapine)

** valeur p non ajustée <0,05

L'efficacité de Latuda a ainsi été démontrée aux doses de 40, 80, 120 et 160 mg/jour (tableau 2). Dans les analyses des résultats regroupés, il semble que la dose de 120 mg ne présentait aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 40 mg, mais que la dose de 160 mg avait tendance à offrir un bénéfice supplémentaire par rapport à toutes les doses plus faibles. La différence avec le placebo a été observée d'abord entre le 3^e et le 14^e jour, avec une amélioration persistante jusqu'à la fin de chaque essai clinique.

Une étude de sous-populations sur la base de l'âge (peu de patients étaient âgés de plus de 65 ans), du sexe et de la race n'a mis en évidence aucune différence de réponse manifeste.

Dépression bipolaire

Monothérapie

L'efficacité de Latuda en monothérapie a été démontrée lors d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle et d'une durée de six semaines menée auprès de patients adultes (âge moyen de 41,5 ans; intervalle de 18 à 74 ans) qui répondaient aux critères du DSM-IV-TR pour les épisodes dépressifs associés à un trouble bipolaire de type I (avec ou sans cycle rapide et sans symptômes psychotiques) (n = 485). Après randomisation, les patients ont été exposés à une dose flexible de Latuda 20-60 mg/jour, de Latuda 80-120 mg/jour ou au placebo. Les critères d'efficacité primaires et secondaires ont été évalués lors de l'examen initial ainsi qu'aux semaines 1 à 6.

Dans cette étude, l'échelle «Montgomery Asberg Depression Scale» (MADRS) a été utilisée comme échelle d'évaluation primaire des symptômes dépressifs; il s'agit d'une échelle comprenant 10 items évaluée par le médecin et aboutissant à un score total de 0 (aucune caractéristique dépressive) à 60 (valeur maximale). Le critère d'évaluation primaire était la variation du score MADRS en semaine 6 par rapport à la valeur initiale. Le principal instrument d'évaluation secondaire était l'échelle «Clinical Global Impression-Bipolar-Severity of Illness» (CGI-BP-S), un questionnaire rempli par le médecin qui évalue l'état de santé actuel du patient sur une échelle de 7 points, les valeurs augmentant avec le degré de gravité de la maladie.

Latuda s'est montré supérieur au placebo en termes de réduction des scores MADRS et CGI-BP-S à la semaine 6 (tableau 3). Les résultats obtenus dans le groupe recevant la dose élevée (80-120 mg) n'ont pas démontré une meilleure efficacité par rapport au groupe recevant la dose plus faible (20-60 mg). Une différence significative au score MADRS et au score CGI-BP-S a été démontrée sous Latuda 20-60 mg à la semaine 2, différence qui s'est maintenue pendant le reste de l'étude. Dans les deux groupes ayant reçu la dose flexible de Latuda, la proportion de patients ayant présenté une amélioration de ≥50% au score MADRS était significativement plus élevée (p <0,001) que dans le groupe sous placebo (Latuda 20-60 mg: 53%; Latuda 80-120 mg: 51%; placebo: 30%). Dans les deux groupes ayant reçu Latuda, sept des dix items MADRS ont montré une amélioration significativement plus élevée que dans le groupe ayant reçu le placebo (p 0<0,05). Les critères d'évaluation secondaires ont confirmé la supériorité de Latuda par rapport au placebo.

Traitement concomitant

L'efficacité de Latuda administré en association avec le lithium ou le valproate a été démontrée dans deux études (N=340 et 342) randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle et d'une durée de six semaines, menée auprès de patients adultes (âge moyen de 42,6 ans; intervalle de 18 à 74 ans) qui répondaient aux critères du DSM-IV-TR pour les épisodes dépressifs associés à un trouble bipolaire de type I (avec ou sans cycle rapide et sans symptômes psychotiques). Les patients qui présentaient des symptômes persistants pendant un traitement au lithium ou au valproate ont été exposés, après randomisation, à une dose flexible de Latuda 20–120 mg/jour ou au placebo. Les critères d'efficacité primaires et secondaires ont été évalués lors de l'examen initial ainsi qu'aux semaines 1 à 6.

Le principal instrument d'évaluation des symptômes dépressifs dans cette étude était l'échelle MADRS. Le critère d'évaluation primaire était la variation du score MADRS en semaine 6 par rapport à la valeur initiale. Le principal instrument secondaire était l'échelle CGI-BP-S.

Dans une étude, Latuda en association au lithium ou au valproate s'est montré supérieur au placebo en termes de réduction des scores MADRS et CGI-BP-S à la semaine 6. Sous Latuda + lithium ou valproate, une différence significative a été démontrée dans le score MADRS à la semaine 3 et dans le score CGI-BP-S à la semaine 2. Ces différences se sont maintenues pendant toute la durée des études. La proportion de patients ayant présenté une amélioration de ≥50% au score MADRS était significativement plus élevée (p = 0,008) dans le groupe sous Latuda + lithium ou valproate (57%) que dans le groupe sous placebo (42%). Latuda a été associé à une amélioration significativement plus élevée que le placebo pour six des dix points MADRS (p <0,05). Les critères d'évaluation secondaires ont confirmé la supériorité de Latuda par rapport au placebo.

Tableau 3: efficacité de Latuda en monothérapie et en traitement concomitant dans les études de 6 semaines

N = nombre de sujets; VPA = valproate

** P ≤0.01 par rapport au placebo

Dans une autre étude sur le traitement concomitant au lithium ou au valproate, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre Latuda et le placebo en ce qui concerne le critère primaire (MADRS) à la semaine 6.

Pharmacocinétique

L'action de la lurasidone est principalement due à la substance mère. La pharmacocinétique de la lurasidone est proportionnelle à la dose dans la plage de doses quotidiennes totales comprises entre 20 mg et 160 mg. Les concentrations à l'état d'équilibre de la lurasidone sont atteintes en 7 jours après l'instauration de Latuda.

Absorption

La lurasidone est résorbée et le pic de concentration sérique est atteint en 1 à 3 heures environ. On estime que 9 à 19% de la dose administrée sont résorbés.

Dans une étude sur les effets des aliments, la C_max et l'AUC moyennes de la lurasidone mesurées lors de l'administration avec des aliments ont été environ 3 et 2 fois plus élevées que les taux respectifs mesurés lors d'une prise à jeun. L'exposition à la lurasidone n'a pas été modifiée après une augmentation de la teneur en calories du repas de 350 à 1000 calories et s'est avérée indépendante de la teneur en lipides. Dans les études cliniques visant à démontrer la sécurité et l'efficacité de Latuda, les patients avaient pour instruction de prendre leur dose quotidienne avec un repas.

Distribution

Après l'administration de 40 mg de Latuda, le volume de distribution apparent moyen (CV en %) a été de 6173 (17,2 l). La lurasidone est fortement liée aux protéines sériques (~99%).

Métabolisme

La lurasidone est essentiellement métabolisée par le CYP3A4. Les principales voies de biotransformation sont une N-désalkylation oxydative, une hydroxylation du cycle norbornane et une S-oxydation. La lurasidone est transformée en deux métabolites actifs (ID-14283 et ID-14326) et en deux métabolites inactifs majeurs (ID-20219 et ID-20220).

Elimination

Après l'administration de 40 mg de Latuda, la demi-vie d'élimination moyenne (CV en %) a été de 18 (7) heures. Après une dose unique de lurasidone marquée au [¹⁴C], l'excrétion totale de la radioactivité à la fois dans l'urine et dans les fèces a été d'environ 89%, dont 80% dans les fèces et 9% dans l'urine. Après l'administration de 40 mg de Latuda, la clairance apparente moyenne (CV en %) a été de 3902 (18,0) ml/min.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Après l'administration d'une dose unique de 40 mg de Latuda chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, la C_max moyenne a augmenté respectivement de 40%, 92% et 54%, et l'AUC_(0-∞) moyenne de 53%, 91% et du double, par rapport aux sujets sains appariés.

Insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique de 20 mg de Latuda, l'AUC_{(0-dernière mesure)} moyenne de la lurasidone a été 1,5 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), 1,7 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) que chez les sujets sains appariés. La C_max moyenne a été respectivement 1,3 fois, 1,2 fois et 1,3 fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que chez les sujets sains appariés.

Patients âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques menées avec Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été insuffisant pour déterminer si leur réponse est différente de celle des patients plus jeunes. Chez les patients âgés atteints de psychoses (de 65 à 85 ans), les concentrations de lurasidone (20 mg/jour) ont été similaires à celles des patients plus jeunes.

Pédiatrie

Aucune donnée disponible.

Données précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour les humains d'après les études classiques de pharmacologie d'innocuité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité pour la reproduction et le développement.

Mutagénicité:

La lurasidone ne s'est pas avérée génotoxique dans le test d'Ames, dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) et dans le test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de souris.

Cancérogénicité:

Des études de carcinogénicité sur toute la durée de vie ont été réalisées chez la souris ICR et le rat Sprague-Dawley. Dans ces études, la lurasidone a été administrée par voie orale à des doses de 30, 100, 300 ou 650 mg/kg/jour (la dose élevée de 1200 mg/kg/jour a été réduite chez les mâles) chez la souris ICR et de 3, 12 ou 36 mg/kg/jour (la dose élevée de 50 mg/kg/jour a été réduite) chez le rat Sprague-Dawley.

Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue de tumeurs malignes des glandes mammaires et d'adénomes hypophysaires a été observée chez les animaux femelles; la dose la plus faible étudiée a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 1,3 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD) de 160 mg/jour. Chez la souris mâle, aucune tumeur de ce type n'a pas été constatée jusqu'à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 14 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD.

Chez le rat femelle, une incidence accrue de carcinomes des glandes mammaires a été constatée aux deux doses élevées; la dose sans effet observable de 3 mg/kg a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 0,4 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD. Chez le rat mâle, aucune augmentation de tumeurs n'a été observée jusqu'à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 6 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD.

Des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et de l'hypophyse ont été documentées après l'administration chronique d'antipsychotiques chez les rongeurs. On suppose que celles-ci sont médiées par la prolactine. La pertinence de cette incidence accrue de tumeurs de l'hypophyse et des glandes mammaires médiées par la prolactine chez les rongeurs pour le risque chez l'être humain est inconnue.

Toxicité sur la reproduction

Toxicité sur le développement et lactation

Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études au cours desquelles des rates et des lapines gravides ont reçu de la lurasidone pendant la période de l'organogenèse à des doses allant jusqu'à respectivement 25 et 50 mg/kg/jour. Ces doses correspondent à 1,5 fois (rates) et 6 fois (lapines) la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 160 mg/jour selon la surface corporelle.

Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lors d'une étude au cours de laquelle des rates gravides ont reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour de lurasidone pendant la phase d'organogenèse et jusqu'au sevrage des petits. Cette dose correspond à peu près à la DHMR sur la base de la surface corporelle.

La lurasidone a été excrétée dans le lait des rates pendant la lactation.

Troubles de la fertilité:

La lurasidone a été administrée par voie orale à des rats femelles à des doses de 0,1 mg/kg/jour, 1,5 mg/kg/jour, 15 mg/kg/jour ou 150 mg/kg/jour pendant 15 jours consécutifs avant l'accouplement, pendant la période de l'accouplement et jusqu'au 7^e jour de la gestation. Des irrégularités du cycle œstral ont été constatées à partir d'une dose de 1,5 mg/kg; la dose sans effet observable de 0,1 mg/kg équivaut à environ 0,006 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD) de 160 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Une diminution de la fertilité n'a été observée qu'à la dose la plus élevée et s'est avérée réversible après une période de 14 jours sans traitement. La dose sans effet observable pour la diminution de la fertilité a été de 15 mg/kg, ce qui correspond environ à la MRHD basée sur la surface corporelle.

Aucune diminution de la fertilité n'a été constatée chez les rats mâles ayant été traités par voie orale avec des doses de lurasidone allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (9 fois la MRHD basée sur la surface corporelle) pendant 64 jours consécutifs avant l'accouplement et pendant la période d'accouplement.

Remarques particulières

Stabilité

Latuda ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

62785 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.