Метформин Зентива Фильмтабл 500 мг 60 шт.

Qu’est-ce que Metformin Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Metformin Zentiva est un médicament à prendre par voie orale, efficace contre le diabète (diabète sucré), qui contient le principe actif metformine (un biguanide). Il abaisse le taux de sucre dans le sang sans risque d'hypoglycémie, en inhibant la production de glucose par le foie, en améliorant l'absorption de glucose dans les cellules musculaires et l'utilisation de glucose, et en retardant l'absorption de glucose dans l'intestin. Par ailleurs, Metformin Zentiva contribue à abaisser le taux de cholestérol et des triglycérides dans le sang (lipides sanguins).

Metformin Zentiva est utilisé pour le traitement du diabète non-insulino-dépendant (diabète de type 2), notamment chez les patients présentant un excès pondéral chez lesquels l'hyperglycémie ne peut être contrôlée uniquement par un régime et des exercices physiques. Metformin Zentiva peut être utilisé seul ou en association avec d'autres hypoglycémiants oraux ou avec de l'insuline. En cas de diabète insulino-dépendant (diabète de type 1), Metformin Zentiva peut être utilisé en complément du traitement par l'insuline, si ce dernier n'obtient pas à un contrôle suffisant de l'hyperglycémie.

Metformin Zentiva est utilisé uniquement sur prescription du médecin et sous son contrôle strict.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Même lorsque vous prenez Metformin Zentiva, vous devez impérativement suivre le régime diététique recommandé et effectuer les contrôles prescrits par le médecin. Le régime diététique est la mesure la plus importante contre le diabète. Si vous présentez un excès pondéral, vous devriez réduire l'apport calorique et diminuer de poids. Il est faux de croire que la prise d'un hypoglycémiant oral vous permet de faire moins attention à votre régime.

Quand Metformin Zentiva ne doit-il pas être pris?

Metformin Zentiva ne doit pas être pris en cas de:

• hypersensibilité connue au principe actif metformine ou à l'un des excipients;
• diabète avec déséquilibres métaboliques (acidose métabolique, précoma ou coma diabétique);
• graves troubles de la fonction rénale;
• forte fièvre, infections graves (p.ex. des voies urinaires);
• radiographies utilisant des produits de contraste contenant de l'iode (p.ex. urographie, angiographie) chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale: votre médecin vous demandera le cas échéant d'interrompre momentanément le traitement;
• troubles cardiovasculaires ou respiratoires;
• maladies cardiaques graves, crise cardiaque récente;
• déshydratation de l'organisme par suite de diarrhées persistantes ou de vomissements répétés;
• troubles de la fonction hépatique;
• intoxication à l'alcool, consommation d'alcool aiguë et excessive ou alcoolisme.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Metformin Zentiva?

Informez votre médecin de la prise de ce médicament si vous êtes hospitalisé pour subir un examen, une opération sous narcose ou anesthésie par la moelle épinière, ou pour le traitement d'une autre maladie (p.ex. maladie cardiaque, maladie infectieuse).

Acidose lactique

Dans de très rares cas, un dérèglement métabolique grave appelé acidose lactique peut survenir au cours du traitement par Metformin Zentiva. L'acidose lactique peut entraîner la mort si elle n'est pas traitée immédiatement. Lors de l'apparition de symptômes tels que vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, crampes musculaires, sensation de malaise général accompagnée d'un état marqué de faiblesse ou accélération importante de la respiration, vous devez immédiatement interrompre le traitement et consulter tout de suite votre médecin.

La plupart des patients ayant connu une acidose lactique souffraient d'insuffisance rénale grave ou présentaient une détérioration rapide de la fonction rénale. Ce risque augmente avec, p.ex., le vieillissement ou la prise de certains médicaments contre l'hypertension (antihypertenseurs), pour augmenter la production d'urine (diurétiques) ou contre la douleur et les rhumatismes (appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens). D'autres risques de survenue d'une acidose lactique sont les suivants: diabète complexe ou mal contrôlé, jeûne prolongé, diarrhée grave ou vomissements répétés, alcoolisme, insuffisance hépatique, troubles de la circulation sanguine, crise cardiaque ou autres maladies cardiovasculaires.

Diabète instable, mal équilibré

Certaines maladies ou la prise de certains médicaments risquent de déséquilibrer plus ou moins fortement le diabète, au point que l'application transitoire d'insuline peut s'avérer nécessaire. Signalez à votre médecin tout traitement simultané ainsi que toute maladie infectieuse telle que p.ex. grippe, infections des poumons ou des voies urinaires.

Une précaution est tout particulièrement de rigueur dans des situations où une atteinte de la fonction rénale est possible, p.ex. au début d'un traitement contre l'hypertension artérielle, d'un traitement avec des diurétiques ou avec certains médicaments antirhumatismaux ou analgésiques (p.ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Votre médecin effectuera des contrôles métaboliques à intervalles réguliers pour vérifier la fonction rénale, la glycémie et d'autres valeurs sanguines. La fonction rénale doit être suffisante, car l'élimination du principe actif de Metformin Zentiva se produit essentiellement par les reins.

Interactions avec d'autres médicaments

De nombreux autres médicaments, ainsi que l'alcool pris en même temps que Metformin Zentiva peuvent augmenter ou diminuer l'effet hypoglycémiant ou provoquer ou renforcer des effets indésirables.

Parmi ces médicaments figurent certains antibiotiques, analgésiques et antirhumatismaux, des hormones, des diurétiques, des médicaments utilisés pour traiter les maladies cardiovasculaires, des médicaments utilisés pour réguler le taux de lipides dans le sang, des médicaments utilisés pour traiter les maladies psychiques et les dépressions, des antiépileptiques, des antiasthmatiques, des médicaments agissant contre l'hyperacidité gastrique, des anticancéreux, des médicaments pour traiter les maladies virales (p.ex. VIH, hépatite C), des agents de contraste contenant de l'iode (voir «Quand Metformin Zentiva ne doit-il pas être pris?»), des médicaments utilisés pour traiter les troubles de la coagulation.

Certains anti-hypertenseurs (p.ex. bêtabloquants, clonidine, réserpine) peuvent masquer la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie.

Metformin Zentiva seul n'entraîne pas d'hypoglycémie; mais si vous prenez le médicament en association avec de l'insuline ou d'autres médicaments hypoglycémiants (p.ex. des sulfonylurées), il vous faut savoir que l'effet de ces médicaments peut se trouver renforcé.

Si vous devez prendre un ou plusieurs de ces médicaments, votre médecin ajustera éventuellement la dose de Metformin Zentiva. Dans tous les cas, il faudra procéder à un contrôle plus fréquent de la glycémie.

Evitez de consommer des boissons alcoolisées; l'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine et la consommation excessive d'alcool peut accroître le risque d'acidose lactique.

Aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines

Metformin Zentiva seul n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'affecte donc pas l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Lors d'une association avec d'autres médicaments hypoglycémiants, la prudence est toutefois de rigueur en raison du risque d'hypoglycémie.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!).

Metformin Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Metformin Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Pendant la grossesse, l'insuline est en général prescrite pour traiter le diabète. Consultez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez pouvoir être éventuellement enceinte ou si vous souhaitez être enceinte; il vous conseillera sur la poursuite du traitement de votre diabète. Pendant la grossesse, vous ne devez prendre Metformin Zentiva que sur autorisation explicite de votre médecin.

Metformin Zentiva passant dans le lait maternel, vous ne devez pas prendre Metformin Zentiva si vous souhaitez allaiter votre enfant. Consultez votre médecin, il vous conseillera sur la poursuite du traitement de votre diabète.

Comment utiliser Metformin Zentiva?

Remarques générales de dosage

Votre médecin ajustera le dosage de Metformin Zentiva en fonction du degré de gravité de votre diabète et des résultats des analyses métaboliques. Habituellement, le traitement commence par une faible dose qui est augmentée progressivement. La dose journalière de Metformin Zentiva doit être répartie sur 2–3 prises et le médicament doit être pris pendant ou après les repas.

Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d'eau sans les croquer. Les comprimés pelliculés Metformin Zentiva 1000 possèdent une rainure de sécabilité et peuvent être divisés pour faciliter la prise, mais pas pour prendre une dose partielle.

Adultes

En règle générale, le traitement commence par une dose de 500-1000 mg par jour. Puis, votre médecin peut augmenter la dose tous les 5-7 jours, jusqu'à ce que votre glycémie soit bien équilibrée. La posologie usuelle est de 1500-2000 mg par jour, la dose journalière maximale est de 3000 mg.

Votre médecin déterminera le dosage et le nombre de doses partielles de Metformin Zentiva que vous devez prendre par jour. Lorsque Metformin Zentiva remplace un autre médicament hypoglycémiant oral, votre médecin décidera habituellement d'arrêter le médicament précédent et de commencer immédiatement avec Metformin Zentiva.

Lors de l'association de Metformin Zentiva avec d'autres antidiabétiques oraux, le médecin ajustera le dosage de Metformin Zentiva en fonction du degré de gravité de votre diabète et des résultats de la glycémie. C'est pourquoi, il n'est pas possible de formuler des recommandations posologiques générales.

Lors d'une association avec de l'insuline, votre médecin prescrira la dose (initiale) usuelle de Metformin Zentiva et adaptera la dose d'insuline aux taux de glycémie.

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Le médecin ajustera la dose chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale modérée, la dose journalière maximale s'élève à 1000 mg, en deux doses individuelles.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la dose de Metformin Zentiva doit être fixée prudemment en tenant compte de la fonction rénale.

Enfants

L'utilisation de Metformin Zentiva n'a été étudiée que chez les enfants à partir de 10 ans. Le médecin ajustera le dosage de Metformin Zentiva individuellement. La dose journalière maximale est de 2000 mg. Le médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans.

Durée du traitement

Sauf prescription contraire, ce médicament doit être pris tous les jours sans interruption. Si vous avez oublié de prendre un ou plusieurs comprimés pelliculés, vous ne pouvez y remédier en compensant l'oubli par la prise d'une quantité supérieure de comprimés pelliculés. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'effet du médicament est trop faible ou au contraire trop fort.

Quels effets secondaires Metformin Zentiva peut-il provoquer?

La prise de Metformin Zentiva, peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquents (>10%): troubles gastro-intestinaux tels que p.ex. vomissements, nausées, diarrhée, douleurs abdominales, manque d'appétit. Dans la plupart des cas, ces effets se manifestent au début et disparaissent spontanément sans devoir arrêter le traitement. Pour limiter autant que possible ces effets indésirables, il est recommandé de prendre Metformin Zentiva réparti en plusieurs doses pendant les repas. Si ces effets secondaires ne s'atténuent pas, vous devriez en informer votre médecin. Il décidera alors si et comment le traitement sera poursuivi.

Fréquents (1-10%): perturbation du goût (sensation de goût métallique).

Très rares (moins de 0,01%): réactions d'hypersensibilité de la peau (p.ex. rougeurs cutanées, démangeaisons, urticaire), acidose lactique. Le risque d'une acidose lactique doit être réduit en respectant strictement les précautions (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Metformin Zentiva?»).

Trouble de la fonction hépatique, hépatite.

Lorsque vous prenez Metformin Zentiva pendant une période prolongée, votre médecin contrôlera régulièrement votre sang, car une carence en vitamine B₁₂ est possible dans de très rares cas.

Cas isolés: abaissement des leucocytes et des plaquettes sanguines.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou à votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de la portée des enfant.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Metformin Zentiva?

1 comprimé pelliculé contient: 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine ainsi que des excipients.

Numéro d’autorisation

60232 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Metformin Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Metformin Zentiva est disponible en pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale. Les emballages disponibles sont les suivants:

Metformin Zentiva 500: emballage de 50 comprimés pelliculés.

Metformin Zentiva 850: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés.

Metformin Zentiva 1000 (avec rainure): emballages de 60 et 120 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Metformin Zentiva e quando si usa?

Il Metformin Zentiva è un medicamento antidiabetico (diabete mellito) ad assunzione orale contenente il principio attivo metformina (una biguanide). Il Metformin Zentiva abbassa il tasso di zuccheri nel sangue senza rischio di ipoglicemia inibendo la produzione di glucosio nel fegato, migliorando l'assorbimento di glucosio nelle cellule muscolari e aumentandone l'uso, nonché rallentandone l'assorbimento intestinale. Inoltre, il Metformin Zentiva contribuisce ad abbassare il tasso di colesterolo e dei trigliceridi nel sangue (grassi del sangue).

Il Metformin Zentiva viene utilizzato nella terapia del diabete mellito non insulino-dipendente (diabete di tipo 2), soprattutto in pazienti sovrappesi, in cui l'iperglicemia non può essere controllata unicamente mediante una terapia dietetica o attività fisica. Il Metformin Zentiva può essere impiegato da solo, in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti o associato ad insulina. Nel diabete insulino-dipendente (diabete di tipo 1) il Metformin Zentiva può essere utilizzato a complemento della terapia insulinica, quando un trattamento con l'insulina non permette un controllo sufficiente della glicemia.

Il Metformin Zentiva può essere utilizzato solo su prescrizione medica e sotto stretto controllo medico.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Anche se assume il Metformin Zentiva, è indispensabile che si attenga alla dieta e che effettui disciplinatamente i test di controllo prescritti dal medico. La dieta è la regola fondamentale per la terapia del diabete. Se il suo peso è eccessivo, occorre ridurre l'apporto calorico e il peso. Sarebbe un errore ritenere di poter trascurare la dieta per il fatto di assumere un medicamento ipoglicemizzante.

Quando non si può assumere Metformin Zentiva?

Il Metformin Zentiva non può essere usato in caso di:

• ipersensibilità nota al principio attivo metformina o agli eccipienti;
• diabete con squilibrio metabolico (acidosi metabolica, precoma o coma diabetico);
• gravi disturbi della funzione renale;
• febbre alta, gravi malattie infettive (p.es. infezioni delle vie urinarie);
• radiografie con l'impiego di mezzi di contrasto iodati (p.es. urografia, angiografia) in pazienti con disturbi della funzione renale: il medico Le ordinerà eventualmente una temporanea sospensione dell'assunzione;
• disturbi della funzione cardiocircolatoria e della respirazione;
• gravi malattie cardiache, infarto cardiaco recente;
• disidratazione del corpo in seguito a diarrea persistente o vomito ripetuto;
• disturbi della funzione del fegato;
• intossicazione alcolica, consumo acuto e eccessivo di alcol o alcolismo.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Metformin Zentiva?

Informi il medico in ospedale sull'assunzione di questo medicamento se deve sottoporsi ad una visita, ad un intervento chirurgico sotto anestesia generale o spinale o al trattamento di un'altra malattia (p.es. malattia cardiaca o infettiva).

Acidosi lattica

Nel corso del trattamento con Metformin Zentiva, molto raramente può sopravvenire una grave alterazione del metabolismo chiamata acidosi lattica che può essere a decorso letale se non viene trattata immediatamente. Alla comparsa di sintomi come vomito, diarrea, dolori addominali, crampi muscolari, malessere generale con spossatezza o respirazione molto accelerata occorre sospendere subito l'assunzione del medicamento e consultare immediatamente il medico.

La maggior parte dei pazienti nei quali è comparsa un'acidosi lattica soffriva di una grave insufficienza renale o aveva una funzione renale in rapido peggioramento. Il rischio aumenta, per esempio, con l'aumento dell'età o in caso di assunzione di determinati medicamenti contro la pressione sanguigna troppo alta (antipertensivi), medicamenti che facilitano l'eliminazione di acqua (diuretici) o medicamenti contro i dolori e i reumatismi (così detti antinfiammatori non steroidei). Altri fattori di rischio per la comparsa di un'acidosi lattica sono: diabete complicato o scarsamente controllato, digiuno prolungato, diarrea grave o vomito ripetuto, alcolismo, ridotta funzione del fegato, disturbi della circolazione del sangue, infarto cardiaco o altre malattie cardiocircolatorie.

Diabete scompensato e instabile

Determinate malattie o l'assunzione di certi medicamenti possono essere all'origine di uno scompenso più o meno marcato del diabete al punto da rendere necessaria la somministrazione temporanea di insulina. Informi il suo medico in merito a qualsiasi terapia associata e in merito a malattie infettive come per esempio influenza o infezione dei polmoni e delle vie urinarie. Particolare prudenza è richiesta in caso di una possibile riduzione della funzione renale, come per esempio all'inizio di un trattamento contro l'ipertensione arteriosa, il trattamento con medicamenti che aumentano la produzione di urine (diuretici) o con certi medicamenti antireumatici o analgesici (p.es. medicamenti antinfiammatori non steroidei).

Il suo medico verificherà periodicamente, mediante dei controlli del metabolismo, la funzione renale, la glicemia e altri valori nel sangue. La funzione renale deve essere sufficiente, perché l'eliminazione del principio attivo di Metformin Zentiva avviene per la maggior parte attraverso i reni.

Interazione con altri medicamenti

Numerosi altri medicamenti e l'alcol assunti contemporaneamente al Metformin Zentiva possono aumentare o ridurre l'effetto ipoglicemizzante del Metformin Zentiva, oppure causare o aggravare effetti indesiderati.

Questi medicamenti comprendono determinati antibiotici, antidolorifici e antireumatici, ormoni, diuretici, medicamenti usati per trattare malattie cardiocircolatorie, medicamenti usati per regolare i livelli dei grassi nel sangue, medicamenti contro malattie psichiche e depressione, medicamenti contro l'epilessia, medicamenti contro l'asma, medicamenti contro l'eccessiva acidità di stomaco, medicamenti contro il cancro, medicamenti per il trattamento di infezioni virali (ad es. HIV, epatite C), mezzi di contrasto iodati (vedere «Quando non si può assumere Metformin Zentiva?»), medicamenti usati per trattare i disturbi della coagulazione del sangue.

Determinati farmaci antipertensivi (p.es. betabloccanti, clonidina, reserpina) possono inibire la percezione dei sintomi di un'ipoglicemia.

Il Metformin Zentiva, usato da solo, non provoca ipoglicemia; tuttavia, se assume il farmaco in associazione a insulina o ad altri ipoglicemizzanti (p.es. sulfoniluree), deve considerare che l'effetto degli altri preparati potrebbe risultare potenziato.

Se deve assumere uno o più di questi medicamenti, il suo medico potrebbe modificare la dose di Metformin Zentiva. In ogni caso, la glicemia deve essere controllata con maggiore frequenza.

Eviti il consumo di bevande alcoliche; l'alcol può potenziare l'effetto ipoglicemizzante della metformina, un eccessivo consumo di alcol può aumentare il rischio di acidosi lattica.

Conduzione di veicoli e capacità di utilizzare macchine

Il Metformin Zentiva, usato da solo, non provoca ipoglicemia, e quindi non ha effetti sulla capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine. Tuttavia, in caso di associazione ad altri medicamenti ipoglicemizzanti, si richiede prudenza per il rischio di ipoglicemia.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Metformin Zentiva durante la gravidanza o l’allattamento?

Metformin Zentiva non va usato durante la gravidanza. In genere, per il trattamento del diabete durante la gravidanza viene prescritta l'insulina. Se è in gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, si rivolga al suo medico, che la consiglierà sul proseguimento della cura del diabete. Durante la gravidanza può assumere Metformin Zentiva soltanto con il consenso esplicito del medico.

Metformin Zentiva passa nel latte materno; pertanto, non assuma Metformin Zentiva se intende allattare suo figlio. Consulti il suo medico, che la consiglierà sul proseguimento della cura del diabete.

Come usare Metformin Zentiva?

Indicazioni generali per la posologia

Il medico stabilirà la dose di Metformin Zentiva in funzione della gravità del diabete e dei risultati delle analisi del metabolismo. Di regola la terapia inizia con un basso dosaggio, con progressivo aumento della dose. La dose quotidiana di Metformin Zentiva va suddivisa in 2-3 somministrazioni singole e l'assunzione deve avvenire durante o dopo i pasti.

Le compresse pellicolate vanno assunte senza masticarle, assieme a un po' d'acqua. Le compresse pellicolate Metformin Zentiva 1000 possiedono una linea divisoria che serve solo per facilitare l'assunzione, e non per prendere una dose parziale.

Adulti

Di norma si inizia con una dose di 500-1000 mg al giorno. In seguito, il medico può aumentare la dose ogni 5-7 giorni finché la sua glicemia sarà ben equilibrata. La dose usuale è di 1500-2000 mg al giorno, la dose massima giornaliera è di 3000 mg.

Il suo medico stabilirà la dose ed il numero di dosi frazionate di Metformin Zentiva che dovrà assumere al giorno. In caso di passaggio da un altro ipoglicemizzante orale al Metformin Zentiva, di regola il medico Le prescriverà l'interruzione dell'assunzione del farmaco precedente e l'inizio immediato della terapia con il Metformin Zentiva.

In caso di combinazione del Metformin Zentiva con altri antidiabetici orali, il suo medico stabilirà la posologia del Metformin Zentiva in dipendenza della gravità del suo diabete e in funzione dei risultati delle analisi del glucosio nel sangue. Pertanto non possono essere formulate raccomandazioni generali relative alla posologia.

In caso di combinazione con insulina, il suo medico Le prescriverà la dose usuale (iniziale) di Metformin Zentiva e stabilirà la dose d'insulina in funzione del tasso di glicemia.

Pazienti con ridotta funzione renale

Nei pazienti con ridotta funzione renale, il medico modificherà la dose. In caso di riduzione moderata della funzione renale, la dose giornaliera massima è di 1000 mg, suddivisa in 2 dosi singole.

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani la dose di Metformin Zentiva va stabilita con particolare prudenza tenendo conto della funzione renale.

Bambini

La somministrazione del medicamento è stata valutata per bambini a partire dai 10 anni. Il medico stabilirà la posologia individualmente. La dose massima giornaliera è di 2000 mg. Il farmaco non va somministrato a bambini di età inferiore ai 10 anni.

Durata del trattamento

Salvo prescrizione diversa del medico questo medicamento va assunto quotidianamente senza interruzione.

Se ha dimenticato di assumere una o più compresse pellicolate, non deve correggere la dimenticanza assumendo un numero più elevato di compresse pellicolate. Prenda solo la dose successiva alla solita ora.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Metformin Zentiva?

Con l'assunzione del Metformin Zentiva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto frequente (>10%): disturbi gastrointestinali come per esempio vomito, nausea, diarrea, dolori addominali, inappetenza. In generale, questi disturbi compaiono all'inizio del trattamento e regrediscono spontaneamente senza che occorra interrompere la terapia. Al fine di ridurre a un minimo questi effetti indesiderati si raccomanda di assumere il Metformin Zentiva in più dosi giornalieri durante i pasti. Qualora i disturbi dovessero persistere occorre consultare il medico che deciderà se e come proseguire il trattamento.

Frequente (1-10%): disturbata percezione dei sapori (sapore metallico).

Molto raramente (meno di 0.01%): reazioni d'ipersensibilità della pelle (p.es. arrossamenti cutanei, prurito, orticaria), acidosi lattica. Il rischio di un'acidosi lattica può e dev'essere ridotta osservando scrupolosamente tutte le precauzioni (cfr. «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Metformin Zentiva?»).

Disfunzione epatica, epatite.

Se assume il Metformin Zentiva per un periodo prolungato, il medico analizzerà regolarmente il suo sangue, poiché in casi molto rari può verificarsi una riduzione dei livelli di vitamina B₁₂.

Casi singoli: riduzione dei globuli bianchi e delle piastrine.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale e a temperatura non superiore ai 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Metformin Zentiva?

1 compressa pellicolata contiene: 500 mg, 850 mg o 1000 mg di metformina cloridrato nonché sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

60232 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Metformin Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

Il Metformin Zentiva è ottenibile in farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Metformin Zentiva 500: Confezione da 50 compresse pellicolate.

Metformin Zentiva 850: Confezioni da 30 e 100 compresse pellicolate.

Metformin Zentiva 1000 (con linea divisoria): Confezioni da 60 e 120 compresse pellicolate.

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Metformini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 500 mg, 850 mg, 1000 mg (Bruchrille).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie des Typ 2-Diabetes, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, deren erhöhter Blutzucker sich durch eine Diät und körperliche Aktivität alleine nicht kontrollieren lässt. Metformin Zentiva kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin angewendet werden.

Als Ergänzung zur Insulintherapie bei Typ 1-Diabetes, insbesondere bei Vorliegen einer sekundären Insulinresistenz, wenn eine Behandlung mit Insulin nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führt.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsanweisungen

Zu Beginn der Behandlung sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig kontrolliert werden. Die Dosis wird für jeden Patienten individuell entsprechend den Stoffwechselparametern (Blutzucker, HbA_1c) angepasst. Es wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Dosis schrittweise in Abhängigkeit vom Blutzucker zu erhöhen.

Um Magen-Darm-Störungen vorzubeugen oder sie zu mildern, sollte die Tagesdosis Metformin auf 2-3 Einzeldosen aufgeteilt und während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine schrittweise Dosiserhöhung zu Beginn der Therapie kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.

Durch Verwendung dieses Arzneimittels kann nicht auf kalorien- und zuckerarme Diät und körperliche Aktivität verzichtet werden.

Die Filmtabletten sollten unzerkaut und mit etwas Wasser eingenommen werden. Metformin Zentiva 1000 Filmtabletten dürfen an der Bruchrille nur zur erleichterten Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Dosierung einer Teildosis.

Übliche Dosierung

Typ 2-Diabetes

Monotherapie

Die Therapie sollte mit 500-1000 mg Metformin täglich begonnen werden. In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis schrittweise alle 5-7 Tage um 500 mg bis zur optimalen Blutzuckereinstellung (maximale Tagesdosis 3000 mg) erhöht werden. Die mittlere Unterhaltsdosis beträgt 1500-2000 mg/Tag, wobei die tägliche Dosis von 2000 mg als optimal angesehen wird. Bei höheren Dosen soll die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen morgens, mittags und abends verteilt werden.

Während der initialen Dosisanpassung sollten die Nüchternblutzuckerwerte zur Bestimmung des Ansprechens verwendet werden. Das therapeutische Ziel ist die Reduktion des Nüchternblutzuckers und des glykosylierten Hämoglobins (HbA_1c) auf den Normalwert. Letzteres sollte alle 3 Monate kontrolliert werden.

Bei Wechsel von einem anderen oralen Antidiabetikum ist im Allgemeinen keine Übergangsperiode erforderlich. Falls vorher mit einem Sulfonylharnstoffpräparat mit langer Eliminationshalbwertszeit behandelt wurde, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, da es in diesem Fall zu Hypoglykämien kommen kann.

Kombination mit anderen oralen Antidiabetika

Die erforderliche Metformin-Dosis ist wie bei der Monotherapie durch individuelle Titration entsprechend dem Blutzucker bzw. dem glykosylierten Hämoglobin (HbA_1c) unter der Berücksichtigung der Verträglichkeit der Arzneimittel festzulegen. Zu Beginn einer Kombinationsbehandlung ist eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte angeraten.

Kombination mit Insulin

Metformin und Insulin können, um eine bessere Blutzuckerkontrolle zu erreichen, kombiniert werden. Zusätzlich zu Metformin unter Beibehaltung der Metformin-Dosis kann bei nicht adäquater Blutzuckerkontrolle eine abendliche Insulindosis (z.B. Intermediärinsulin) gegeben werden.

Typ 1-Diabetes

Zu Beginn der Kombinationstherapie sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden. Wird Metformin bei Typ 1-Diabetes zusätzlich gegeben, wird es in der üblichen Anfangsdosis 500-1000 mg verwendet, solange der Insulinbedarf unterhalb von 40 Einheiten pro Tag liegt. Gleichzeitig wird die Insulindosis alle 2 Tage um 2-4 Einheiten herabgesetzt. Bei einem Insulinbedarf von mehr als 40 Einheiten täglich ist es empfehlenswert, die Kombination unter stationären Bedingungen einzuleiten. Am ersten Tag wird die Insulindosis um 30-50% reduziert; die weitere schrittweise Verringerung des Insulins erfolgt nach Massgabe der Laborbefunde.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–59 ml/min, resp. geschätzte (estimated) glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 30–59 ml/min/1.73 m²) darf Metformin nur in Abwesenheit von anderen Faktoren, welche das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, sowie unter Berücksichtigung folgender Dosisanpassungen verwendet werden: Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.

• Kreatinin-Clearance 45–59 ml/min, resp. eGFR 45–59 ml/min/1.73 m²: Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig (alle 3–6 Monate) kontrolliert werden.
• Kreatinin-Clearance 30–44 ml/min, resp. eGFR 30–44 ml/min/1.73 m²: Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.

Sobald die Kreatinin-Clearance unter den Wert von 30 ml/min, resp. die eGFR unter den Wert von 30 ml/min/1.73 m² fällt, muss die Behandlung mit Metformin sofort abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Anwendung von Metformin wurde bei Kindern ab 10 Jahren geprüft. Erfahrungen liegen nur für Dosen bis 2000 mg pro Tag und eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Monaten vor. Metformin Zentiva sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Als übliche Anfangsdosis gelten 500 oder 850 mg. Die maximale empfohlene Dosis ist 2000 mg verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Metformin oder einem der Hilfsstoffe.
• Metabolische Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose).
• diabetisches Koma und Präkoma.
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, resp. eGFR <30 ml/min/1.73 m²).
• akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie z.B. Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
• Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen.Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m² beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• Leberinsuffizienz.
• akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene aber ernste metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination von Metformin mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit Antihypertensiva, Diuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika, welche zu einer akuten Verschlechterung der renalen Funktion führen können. Im Falle der oben beschriebenen akuten Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort unterbrochen werden. Folgende unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.

Diagnose

Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.

Der Arzt muss den Patienten über das Risiko und die Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Metformin sofort abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Metformin Behandlung unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Metformin Behandlung in Betracht gezogen wird, sollten das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.

Nierenfunktion

Bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min, resp. eGFR <30 ml/min/1.73 m² ist Metformin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–59 ml/min, resp. eGFR 30–59 ml/min/1.73 m²) darf Metformin nur in Abwesenheit von anderen Faktoren, welche das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, verwendet werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:

• mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• mindestens alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, resp. eGFR am unteren Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min, sowie bei älteren Patienten;
• mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 44 ml/min, resp. mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1.73 m².

Intensive Kontrollen und besondere Vorsicht sind in klinischen Situationen angezeigt, in denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation akut verschlechtern kann, z.B. bei Dehydrierung (schwerer Durchfall oder lang anhaltendes Erbrechen), oder zu Beginn einer Therapie mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion akut verschlechtern können (z.B. Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidale Antirheumatika). Im Falle der oben beschriebenen akuten Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort vorübergehend unterbrochen werden.

Iodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. eGFR <60 ml/min/1.73 m² beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.

Kardiale Funktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nachdem eine Überprüfung der Nierenfunktion keine weitere Verschlechterung ergeben hat, fortgeführt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

• Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.
• Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.
• Eine Abnahme der Vitamin B₁₂ Absorption mit einer Abnahme der Vitamin B₁₂ Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• Bei operativen Eingriffen oder anderen Ursachen für eine Dekompensation des Diabetes sollte die Applikation von Insulin in Erwägung gezogen werden.
• Metformin alleine führt nicht zu Hypoglykämien. Jedoch ist Vorsicht geboten, sobald Metformin in Kombination mit Insulin, Sulfonylharnstoffen oder anderen hypoglykämischen Wirkstoffen angewandt wird.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin Zentiva sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin Zentiva sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β₂-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9-20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β₁-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die unerwünschten Wirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Verstärkung oder Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

Metformin fungiert als Substrat der organischen Kationentransporter (organic cation transporters) OCT1 und OCT2.

Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

• Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit reduzieren.
• Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit erhöhen.
• Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel mit Metformin zusammen angewendet werden und gegebenenfalls muss eine entsprechende Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metformin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (vgl. «Präklinische Daten»).

Metformin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar notwendig. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Fehlbildungen und weiteren Komplikationen für das Kind zu reduzieren.

Stillzeit

Metformin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Metformin abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Metformin bewirkt in Monotherapie keine Hypoglykämie und hat deshalb keinen Effekt auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten auf die Symptome eines Blutzuckerabfalls und dessen Auswirkungen auf die Konzentration aufmerksam gemacht werden, wenn Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Metformin auftreten können. Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen sind bei pädiatrischen Patienten (10-16 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0.1%, <1%; selten: ≥0.01%, <0.1%; sehr selten: <0.01%.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B₁₂ Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3-5 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Metallgeschmack (3%).

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BA02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Metformin ist ein orales Antidiabetikum, welches zur Klasse der Biguanide gehört.

Wirkung auf den Blutzucker

Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel. Es senkt in Gegenwart von Insulin sowohl den basalen als auch den postprandialen Plasma-Glukosespiegel. Metformin hat keine stimulierende Wirkung auf die Insulinsekretion und löst bei alleiniger Anwendung keine Hypoglykämie aus.

Die blutzuckersenkende Wirkung beruht auf drei Mechanismen:

• In der Leber:

Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.

• Im Muskel:

Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.

• Im Darm:

Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.

Wirkung auf das Körpergewicht

Die Einnahme von Metformin in klinischen Studien führte zu einer Stabilisierung des Körpergewichts oder zu einer moderaten Gewichtsabnahme.

Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse

Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.

Ausserdem besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit

Typ 2-Diabetes

In der prospektiven randomisierten UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) konnte der Langzeit-Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetes nachgewiesen werden. Bei übergewichtigen Patienten senkte die Behandlung (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen) mit Metformin signifikant das relative Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen um 32%. Bei Metformin fanden sich 29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre, bei konventioneller Therapie (primär alleinige Diät) 43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,002. Bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin war das relative Risiko um 7% gegenüber der konventionellen Therapie reduziert (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre). Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin war Metformin also besser wirksam (p=0,003). Weiterhin reduzierte die Behandlung mit Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern ohne symptomatische Herzerkrankung bei Diagnosestellung das relative Risiko von Myokardinfarkten (um 39%), von letal verlaufenden Myokardinfarkten (um 50%) und der Gesamtmortalität (um 36%).

Pädiatrie:

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) für Placebo (p<0,001). Die durchschnittlichen HbA_1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7,5 vs. 8,6%, p<0,001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.

Typ 1-Diabetes

Bei Typ 1-Diabetes gibt es Daten für die Anwendung von Metformin als Zusatz zur Insulintherapie. Adäquate kontrollierte klinische Studien zur Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses liegen nicht vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Applikation von Metformin beträgt die T_max 2,5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der C_max beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass C_max, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.

Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere C_max, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min. verlängerte T_max beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, resp. eGFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.

Pädiatrie

Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.

Reproduktionstoxizität

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Mutagenität

Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung hat.

Karzinogenität

Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

60232 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

August 2017.

Composition

Principes actifs

Metformini hydrochloridum.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 500 mg, 850 mg, 1000 mg (avec rainure).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients en excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l'activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformin Zentiva peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou de l'insuline.

En complément d'une insulinothérapie de diabète de type 1, notamment en présence d'une résistance secondaire à l'insuline, lorsqu'un traitement par l'insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales de dosage

Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient, en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA_1c). Il est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie.

Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2–3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale.

L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.

Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d'eau, sans les croquer. Les comprimés pelliculés Metformin Zentiva 1000 possèdent une rainure de sécabilité et peuvent être divisés pour faciliter la prise, mais pas pour prendre une dose partielle.

Posologie usuelle

Diabète de type 2

Monothérapie

Le traitement devrait commencer avec 500-1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5-7 jours, jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale: 3000 mg). La dose d'entretien moyenne est de 1500-2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.

Pendant l'adaptation posologique initiale, les taux de la glycémie à jeun devraient servir à déterminer la réponse. L'objectif thérapeutique vise à normaliser la glycémie à jeun et le taux d'hémoglobine glycosylée (HbA_1c). Ce dernier devrait être contrôlé tous les 3 mois.

En cas de remplacement d'un autre antidiabétique oral, il n'est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d'élimination, il doit être surveillé étroitement en raison du risque d'hypoglycémie.

Association avec d'autres antidiabétiques oraux

La dose de metformine nécessaire est, comme en cas de monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l'hémoglobine glycosylée (HbA_1c) en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d'un traitement par une association, il est conseillé de contrôler attentivement les taux de glycémie.

Association avec de l'insuline

La metformine et l'insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de metformine peut être complétée par une dose d'insuline le soir (p.ex. insuline intermédiaire).

Diabète de type 1

Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500-1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités par jour. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30-50%; puis progressivement en fonction des données de laboratoire.

Instructions spéciales pour la posologie

Troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe: 30 à 59 ml/min/1.73 m²), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants: le traitement doit être instauré avec 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en deux doses individuelles.

• clairance de la créatinine de 45 à 59 ml/min ou TFGe de 45 à 59 ml/min/1.73 m²: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois);
• clairance de la créatinine de 30 à 44 ml/min ou TFGe de 30 à 44 ml/min/1.73 m²: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.

Dès que la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min ou le TFGe en dessous de 30 ml/min/1.73 m², le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie

L'administration de la metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformin Zentiva ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.

Contre-indications

• hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients;
• acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique);
• coma et précoma diabétiques;
• insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m²);
• pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie);
• l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est
  <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m². Le traitement par la metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. «Mises en garde et précautions»);
• maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru;
• insuffisance hépatique;
• intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque sont notamment un diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d'alcool, les infections graves, l'insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus aigu du myocarde. La prudence est également de rigueur lorsque la metformine est associée à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées.

Une acidose lactique peut survenir en cas d'accumulation de metformine.

Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, par exemple en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale. En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être arrêté. Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.

Diagnostic

L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin (<7.35), lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.

Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. «Surdosage»).

Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.

Le médecin doit informer le patient sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. Il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement la metformine et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par la metformine est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par la metformine.

Fonction rénale

La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1.73 m² (cf. «Contre-indications»).

En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min ou TFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m²), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (cf. «Instructions spéciales pour la posologie»).

En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFGe régulièrement avant et après l'instauration du traitement:

• au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence ou entre 45 et 59 ml/min, ainsi que chez les patients âgés;
• au moins tous les 3 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min ou le TFGe entre 30 et 44 ml/min/1.73 m².

Des contrôles intensifs et une prudence particulière sont de mise lors de situations cliniques dans lesquelles la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante, p.ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements durables) ou au début d'un traitement par des médicaments pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (par ex. diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu de manière provisoire.

Produits de contraste iodés

L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par la metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le TFGe <60 ml/min/1.73 m². Le traitement par la metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque présentent un risque accru d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique stable, un traitement par metformine est possible, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant être contrôlées régulièrement. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.

Interventions chirurgicales

Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition qu'un contrôle de la fonction rénale n'ait pas révélé d'aggravation.

Autres précautions

• Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
• Une diminution de l'absorption de vitamine B₁₂ liée à une réduction des taux sanguins de vitamine B₁₂ a été constatée lors d'un traitement à long terme par la metformine (cf. «Effets indésirables»).
• Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète l'administration d'insuline devrait être envisagée.
• La metformine seule n'entraîne pas d'hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l'insuline, aux sulfonylurées ou à d'autres substances hypoglycémiantes.

Interactions

Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformin Zentiva, ainsi que lors de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformin Zentiva, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.

Interactions influençant l'effet de la metformine

Diminution de l'effet hypoglycémiant

Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β₂-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l'effet hypoglycémiant

Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 22%, ASC de 15%), sans modification significative de la clairance rénale.

La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 20%, ASC de 9-20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.

La cimétidine augmente la C_max de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.

La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β₁-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.

La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.

Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine

Les antagonistes H₂, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.

Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.

Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine

Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.

Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine

La metformine agit comme un substrat des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters) OCT1 et OCT2.

Une administration simultanée de metformine avec:

• des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité;
• des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité;
• des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.

La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés conjointement à la metformine, et un ajustement pertinent de la dose de metformine doit être le cas échéant envisagé, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence  de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.

Interactions influençant l'effet d'autres substances

La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (C_max de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.

L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.

Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions

Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (dû à la grossesse ou préexistant) est associé à une élévation du risque de malformations congénitales et de la mortalité périnatale.

L'expérience est très limitée concernant l'utilisation de la metformine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales avec la metformine n'ont pas mis en évidence de risques pour la reproduction (cf. «Données précliniques»). La metformine ne doit pas être administrée pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec l'insuline afin de réduire le risque de malformations et de complications supplémentaires pour l'enfant.

Allaitement

La metformine passe dans le lait maternel. Les données limitées à disposition ne permettent pas d'exclure un risque théorique d'hypoglycémie chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter la metformine ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en prenant en considération l'utilité du médicament pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Administrée en monothérapie, la metformine n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si la metformine est associée à d'autres antidiabétiques, les patients devront être sensibilisés aux symptômes liés à une chute de glycémie et à l'effet de celle-ci sur la vigilance.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l'administration de metformine sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10-16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.

Très rare: taux sanguin de vitamine B₁₂ diminué.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système nerveux

Fréquent: sensation de goût métallique (3%).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5-15%), p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.

Ces symptômes surviennent généralement en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.

Troubles hépato-biliaires

Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très rare: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (cf. «Mises en garde et précautions»).

L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BA02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

La metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides.

Effet sur la glycémie

L'effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l'insulinorésistance au niveau hépatique et musculaire. En présence d'insuline, elle abaisse le taux de glycémie aussi bien basale que postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.

L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:

• Au niveau hépatique:

A jeun, la production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie. La metformine diminue la production hépatique du glucose activée par le phénomène d'insulinorésistance en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.

• Au niveau musculaire:

Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosine-kinase du récepteur d'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur une enzyme clé, la glycogène synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.

• Au niveau intestinal:

La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée postprandiale.

Effet sur le poids corporel

La prise de metformine lors d'essais cliniques a entraîné une stabilisation du poids corporel ou une perte modérée de poids.

Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés de moyenne et longue durée, il a été démontré que la metformine à doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL ainsi que les triglycérides. De plus, quelques essais ont démontré que la metformine peut augmenter le cholestérol HDL.

Par ailleurs, la metformine est dotée de propriétés fibrinolytiques.

Efficacité clinique

Diabète de type 2

L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%.

Sous metformine, 29.8 événements/1000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p=0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p=0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).

Pédiatrie:

La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10-16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) sous placebo (p<0,001). Les taux d'HbA_1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7,5% vs 8,6%, p<0,001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.

Diabète de type 1

En cas de diabète de type 1, il existe des données sur l'utilisation de la metformine en complément de l'insulinothérapie. Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées adéquates pour l'évaluation du rapport bénéfice/risque.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de metformine, le T_max est de 2,5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50-60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la C_max, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les C_max observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.

La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la C_max de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un T_max prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution moyen se situe à 63-276 l.

Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.

Métabolisme

La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.

Élimination

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFGe. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.

En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500-2000 mg).

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFGe, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.

Pédiatrie

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.

Données précliniques

Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.

Toxicité pour la reproduction

La metformine n'a aucune influence sur la fertilité, ne présente pas d'effet tératogène et n'influence pas le développement du nouveau-né.

Mutagénicité

Tous les résultats de tests (tests d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.

Carcinogénicité

La metformine n'est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1500 mg/kg/jour (souris).

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60232 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Août 2017.