Оренсия сухое вещество 250 мг 1 флакон со шприцем

состав

Активные ингредиенты

Абатацепт, изготовленный из генетически модифицированных клеток СНО (яичника китайского хомячка).

Вспомогательные материалы

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: моногидрат мальтозы (из генетически модифицированной кукурузы), моногидрат дигидрофосфата натрия, хлорид натрия, соляная кислота (для регулирования pH), гидроксид натрия (для регулирования pH).

Каждый флакон 250 мг содержит 9 мг натрия.

Раствор для инъекций для подкожного введения (в предварительно заполненном шприце или в предварительно заполненной ручке): сахароза (из генетически модифицированной сахарной свеклы), полоксамер 188, моногидрат дигидрофосфата натрия, моногидрофосфат натрия, вода для инъекций.

Каждый предварительно заполненный шприц на 125 мг или предварительно заполненный шприц на 125 мг содержит 0,32 мг натрия.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Порошок для концентрата раствора для инфузий (в / в): каждый флакон содержит 250 мг абатацепта. После восстановления каждый мл содержит 25 мг абатацепта.

Раствор для подкожного введения (в предварительно заполненном шприце или предварительно заполненной ручке): каждый предварительно заполненный шприц и предварительно заполненная ручка содержат 125 мг абатацепта в 1 мл.

Показания / возможные применения

Ревматоидный артрит (РА)

• Оренсия в комбинации с метотрексатом показан для лечения эрозивного ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавшего лечения метотрексатом.
• Оренсия показана для уменьшения признаков и симптомов, улучшения физического функционирования и снижения скорости прогрессирования структурных повреждений у взрослых пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, которые принимают модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARD), такие как метотрексат или фактор некроза опухоли. (TNF) ингибирующие вещества не реагируют должным образом. По этому показанию Оренсия используется в сочетании с терапией DMARD, в первую очередь метотрексатом.

Использование Оренсии в сочетании с ингибиторами TNF не рекомендуется (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Полиартикулярный юношеский идиопатический артрит

Оренсия в комбинации с метотрексатом показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) средней и тяжелой степени у педиатрических пациентов в возрасте 6 лет и старше, которые не ответили должным образом на другие БПВП (включая метотрексат). Оренсия не изучалась у детей младше 6 лет.

Использование Оренсии в сочетании с ингибиторами TNF не рекомендуется (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Дозировка / применение

Лечение Оренсией должно проводиться врачом-специалистом, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита или ревматоидного артрита. при ювенильном идиопатическом артрите.

Оренсию можно вводить в виде внутривенной (в / в) инфузии или в виде подкожной (п / к) инъекции.

Коррекция дозы Оренсии не требуется при сочетании с другими DMARD, кортикостероидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или анальгетиками.

Дозировка внутривенного вливания

Оренсию (iv) следует вводить в виде 30-минутной внутривенной инфузии. Введение следует повторить через 14 дней и 4 недели, затем с 4-недельными интервалами.

Оренсию следует вводить взрослым в дозе, указанной в таблице 1 (примерно 10 мг / кг массы тела).иТаблица 1: Дозировка внутривенной инфузии Оренсия у взрослых пациентов с РА

Педиатрические пациенты: см. Ниже «Педиатрические пациенты от 6 лет (внутривенное введение)».

Приложение (iv): см. Раздел «Прочая информация: Инструкция по применению».

Дозировка для подкожных инъекций (взрослые пациенты)

Оренсия (sc) вводят еженедельно в виде подкожной инъекции в дозе 125 мг, независимо от массы тела. Терапию можно начинать с введением насыщающей дозы или без нее посредством внутривенной инфузии. Рекомендуется введение насыщающей дозы, особенно пациентам с массой тела более 100 кг. У пациентов, получающих насыщающую дозу, Оренсию следует начинать с однократной внутривенной инфузии в дозе, указанной в таблице 1, с последующей первой подкожной инъекцией (125 мг).

Безопасность и эффективность подкожного раствора Оренсия для инъекций не были установлены у педиатрических пациентов (<18 лет) и поэтому не подходят для использования у детей и подростков.

Пациенты, переходящие с внутривенной инфузионной терапии Оренсией на подкожное введение Оренсиии, должны получить первую подкожную дозу вместо следующей запланированной внутривенной дозы.

Приложение (sc): см. Раздел «Прочая информация: Инструкция по применению».

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Педиатрические пациенты 6 лет и старше (внутривенное введение)

Ювенильный идиопатический артрит: рекомендуемая доза для пациентов в возрасте 6-17 лет с ювенильным идиопатическим артритом с массой тела менее 75 кг составляет 10 мг / кг массы тела. Дозировка для педиатрических пациентов с массой тела 75 кг и более должна основываться на рекомендациях по дозировке для взрослых и не должна превышать максимальную дозу 1 г (см. Также раздел «Дозировка для внутривенной инфузии» выше).

Безопасность и эффективность Оренсии у детей младше 6 лет не установлены, поэтому использование Оренсии у детей младше 6 лет не рекомендуется. Безопасность и эффективность подкожного раствора Оренсия для инъекций не были установлены у педиатрических пациентов (<18 лет) и поэтому не подходят для использования у детей и подростков.

Повреждение почек или печени

Оренсия не изучалась в этих группах пациентов. Рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или одному из вспомогательных веществ в зависимости от состава.

Серьезные инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Предупреждения и меры предосторожности

Комбинация с ингибиторами ФНО

Имеется ограниченный опыт использования абатацепта в комбинации с ингибиторами ФНО (см. Раздел «Свойства / эффекты»). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших комбинацию ингибиторов TNF и абатацепта (iv), наблюдалось увеличение общего числа инфекций и тяжелых инфекций по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы TNF и плацебо (см. Раздел «Взаимодействие»). Поэтому одновременное лечение Оренсией и ингибитором TNF не рекомендуется.

При переходе с ингибитора TNF на терапию Оренсией пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков инфекции.

Аллергическая реакция

Аллергические реакции могут наблюдаться при лечении любым инъекционным белком. О таких реакциях иногда сообщалось при применении абатацепта в клинических исследованиях, в которых не требовалось предварительной обработки пациента во избежание аллергических реакций (см. Раздел «Побочные эффекты: реакции, связанные с инфузией»).

Анафилаксия была редкой в ​​двойной слепой и кумулятивной фазах клинических испытаний.

Редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности в течение 24 часов после инфузии абатацепта, таких как гипотензия, крапивница и одышка.

Анафилаксия или анафилактоидные реакции могут возникнуть после первой инфузии и могут быть опасными для жизни. Сообщалось об одном случае фатальной анафилаксии после первой инфузии Оренсии с момента выхода на рынок.

При возникновении тяжелой аллергической или анафилактической реакции введение Оренсии (в / в и п / к) необходимо немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Оренсию необходимо отозвать навсегда.

Воздействие на иммунную систему

Лекарства, которые влияют на иммунную систему, включая Оренсию, могут влиять на иммунную систему против инфекций и злокачественных новообразований, а также на реакцию на вакцинацию. В небольшом исследовании со здоровыми добровольцами можно было показать, что Оренсия снижает количественный иммунный ответ (измеренный по титру антител к вакцинам против столбнячного анатоксина и пневмококковых антигенов). Однако доля испытуемых с двукратным увеличением титра антител против этих антигенов была примерно сопоставимой во всех группах (см. Также раздел «Предупреждения и меры предосторожности: вакцинация»).

При использовании Оренсии в больших плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось небольшое снижение уровней иммуноглобулинов (Ig-A, Ig-G и Ig-M) по сравнению с плацебо. При текущем уровне знаний нельзя принять решение о клинической значимости.

Совместное введение Оренсии с биологическими иммунодепрессантами или иммуномодуляторами может усилить действие Оренсии на иммунную систему. Недостаточно данных для оценки безопасности и эффективности Оренсии в сочетании с другими биологическими лекарственными средствами для лечения ревматоидного артрита, такими как анакинра или ритуксимаб, и Оренсия не изучалась в сочетании с биологическими агентами, которые подавляют функцию лимфоцитов или уменьшают количество лимфоцитов. .

Инфекции

В клинических исследованиях и на постмаркетинговом этапе у пациентов, получавших абатацепт, сообщалось о тяжелых инфекциях (включая сепсис и пневмонию) и редких случаях оппортунистических инфекций (включая инвазивные и системные микозы и пневмоцистную пневмонию) (см. Раздел «Побочные эффекты»). . Некоторые из этих инфекций закончились смертельным исходом. Многие из этих тяжелых инфекций возникли у пациентов, получавших дополнительную сопутствующую иммуносупрессивную терапию, которая может предрасполагать к инфекциям, выходящим за рамки основного заболевания. Лечение Оренсией не следует начинать у пациентов с активными инфекциями до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Для пациентов с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, предрасполагающими их к инфекциям, врач или врач будет осторожен при рассмотрении вопроса об использовании Оренсии. Пациенты, у которых развиваются новые инфекции во время лечения Оренсией, должны находиться под тщательным наблюдением. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, прием Оренсии необходимо прекратить.

Два случая туберкулеза были зарегистрированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 2653 пациентов, получавших абатацепт, и 1485 пациентов, получавших плацебо, по одному в группах абатацепта и плацебо. При лечении пациентов с помощью иммуномодулирующей терапии рекомендуется по возможности исключить туберкулез, как это было в упомянутых клинических исследованиях. Оренсия не изучалась у пациентов с положительным результатом теста на туберкулез, и безопасность Оренсии у людей с латентным туберкулезом неизвестна. Если пациенты окажутся положительными при скрининге на туберкулез, они должны пройти лечение в соответствии с медицинскими стандартами до терапии Оренсией.

Было установлено, что антиревматическая терапия приводит к реактивации гепатита B. Поэтому перед началом терапии Оренсией необходимо провести обследование на вирусный гепатит в соответствии с опубликованными рекомендациями.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях частота злокачественных новообразований составляла 1,2% в группе абатацепта и 0,9% в группе плацебо (см. Раздел «Побочные эффекты»). Пациенты с известными злокачественными новообразованиями не включались в эти клинические испытания. В исследованиях канцерогенности на мышах наблюдалось увеличение лимфомы и опухолей груди. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно (см. Раздел «Доклинические данные»). Потенциальная роль абатацепта в развитии злокачественных новообразований, включая лимфому, у людей неизвестна. Сообщалось о случаях немеланомного рака кожи у пациентов, получавших Оренсию (см. Раздел «Побочные эффекты»). Всем пациентам рекомендуется регулярно обследовать кожу.

Прививки

Живые вакцины не следует вводить во время лечения Оренсией или в течение 3 месяцев после отмены. Нет данных о вторичной передаче инфекций от людей, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получавшим Оренсию. Лекарства, влияющие на иммунную систему, в том числе Оренсия, могут снизить эффективность некоторых иммунизаций.

В открытом исследовании с участием пациентов с РА, получавших Оренсию, ослабленный ответ на вакцину наблюдался после введения 23-валентной пневмококковой вакцины. 66% пациентов без защитных антител на исходном уровне показали защитный ответ на вакцинацию через четыре недели (уровень защитных антител (ELISA) ≥1,6 мкг / мл в ≥3 из 5 исследованных антигенов). Нет данных о ходе титра за более длительный период времени.

Оренсия также изучалась в открытом исследовании у пациентов с РА, получавших вакцину против сезонного трехвалентного вируса гриппа. 73 из 119 пациентов, получавших Оренсию без исходного уровня защитных антител, смогли сформировать адекватный иммунный ответ после вакцинации против гриппа, что определено в исследовании как по крайней мере четырехкратное увеличение титра антител по крайней мере к двум антигенам трехвалентная вакцина против гриппа.

Исходя из этих данных, перед началом терапии Оренсией рекомендуется провести вакцинацию. Однако пациенты также могут получить вакцинацию во время терапии Оренсией (за исключением живых вакцин).

Рекомендуется обновить вакцинационный статус пациентов с ювенильным идиопатическим артритом до начала терапии Оренсией в соответствии с действующими руководящими принципами вакцинации.

Использование у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)

У взрослых пациентов с ХОБЛ, получавших Оренсию, побочные эффекты (включая обострения ХОБЛ, бронхит, кашель, хрипы и одышку) были более частыми, чем у пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные эффекты развивались у более высокого процента пациентов, получавших абатацепт, чем у пациентов с ХОБЛ, получавших плацебо. Респираторные расстройства чаще встречались у пациентов, получавших абатацепт, чем в группе плацебо.

Применение Оренсии у пациентов с ревматоидным артритом и ХОБЛ следует применять с осторожностью, и у этих пациентов следует наблюдать за ухудшением их респираторного состояния.

Пожилые пациенты

В общей сложности 404 пациента в возрасте 65 лет и старше (включая 67 пациентов в возрасте 75 лет и старше) получали абатацепт в плацебо-контролируемых исследованиях. У этих пациентов эффективность была сопоставима с таковой у более молодых пациентов. Частота тяжелых инфекций и злокачественных новообразований по сравнению с плацебо была выше у пациентов старше 65 лет, получавших абатацепт, чем у пациентов моложе 65 лет. Поскольку частота инфекций и злокачественных новообразований обычно выше у пожилых людей, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов (см. Раздел «Побочные эффекты»).

Тестирование глюкозы в крови

Лекарства для парентерального применения, содержащие мальтозу, могут мешать измерениям глюкометров, которые используют тест-полоски с глюкозодегидрогеназой пирролохинолинхиноном (GDH-PQQ).

Системы измерения уровня сахара в крови на основе GDH-PQQ могут реагировать с мальтозой, содержащейся в Оренсии для внутривенного введения, и приводить к неправильному повышению уровня сахара в крови в день инфузии. Пациентам, получающим Оренсию в виде внутривенной инфузии и требующим мониторинга уровня глюкозы в крови, следует проинструктировать рассмотреть методы измерения, которые не взаимодействуют с мальтозой, например, основанные на глюкозодегидрогеназе-никотинамидадениндинуклеотиде (GDH-NAD), оксидазе глюкозы или гексокиназе глюкозы.

Раствор Оренсия для инъекций для подкожного введения (предварительно заполненный шприц или предварительно заполненная ручка) не содержит мальтозу, поэтому нет необходимости изменять метод измерения глюкозы.

Аутоиммунные процессы

Теоретически лечение Оренсией может увеличить риск аутоиммунных процессов, таких как обострение рассеянного склероза. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях лечение абатацептом не приводило к увеличению образования аутоантител, таких как антинуклеарные антитела и антитела против дцДНК, по сравнению с лечением плацебо (см. «Нежелательные эффекты»). Дополнительные сведения об аутоиммунных эффектах см. В разделе «Доклинические данные».

Пациенты, соблюдающие диету с контролируемым содержанием натрия

Порошок Оренсия 250 мг для концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 9 мг натрия на флакон, что соответствует 0,45% рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия в 2 г для взрослого. Порошок Оренсия 250 мг для концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит примерно 27 мг натрия на 3 флакона (= доза Оренсии для взрослого человека с массой тела 70 кг). 27 мг натрия соответствуют 1,35% от максимальной суточной нормы потребления натрия в 2 г, рекомендованной ВОЗ для взрослых.

ОРЕНСИЯ 125 мг раствор для инъекций для подкожного введения содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на предварительно заполненный шприц или предварительно заполненную ручку (1 мл), т.е. практически «не содержит натрия». 

Это следует учитывать людям, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Взаимодействия

Большинство пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях одновременно получали БПВП, НПВП и / или кортикостероиды. Большинство пациентов принимали метотрексат. Другие, менее часто используемые сопутствующие БПВП включали хлорохин / гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид. Опыт применения абатацепта в сочетании с другими БПВП, такими как азатиоприн, золото и анакинра, ограничен (см. Раздел «Побочные эффекты»). Фармакокинетический анализ населения показал, что метотрексат, НПВП и кортикостероиды не влияют на клиренс абатацепта (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Комбинация с ингибиторами ФНО

Опыт применения комбинации абатацепта и ингибиторов ФНО ограничен (см. Раздел «Свойства / Эффекты»). Хотя ингибиторы TNF не влияли на клиренс абатацепта, в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших одновременно абатацепт и ингибиторы TNF, возникало все больше и больше тяжелых инфекций, чем у пациентов, получавших только ингибиторы TNF. Поэтому одновременная терапия с Оренсией и ингибиторами TNF не рекомендуется.

См. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности» относительно комбинации с другими веществами, влияющими на иммунную систему, и с вакцинацией.

Беременность / период лактации

беременность

Данных о применении абатацепта беременными женщинами недостаточно. В исследованиях абатацепта по развитию эмбриона и плода на крысах и кроликах с воздействием 10 мг / кг на человека в 29 раз больше не наблюдалось соответствующих неблагоприятных воздействий на потомство (см. Раздел «Доклинические данные»). Применение Оренсии беременным женщинам не рекомендуется. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения Оренсией. В клинических исследованиях абатацепта пациентам рекомендовалось избегать беременности в течение 10 недель после последнего лечения абатацептом.

Абатацепт может проникать через плаценту в сыворотку младенцев, матери которых лечили абатацептом во время беременности. В результате эти младенцы подвергаются повышенному риску заражения. Безопасность введения живых вакцин младенцам, подвергшимся воздействию абатацепта в утробе матери, неизвестна. Введение живых вакцин младенцам, подвергшимся воздействию абатацепта в утробе матери, не рекомендуется в течение 10 недель после последнего контакта матери с абатацептом во время беременности.

Грудное вскармливание

Абатацепт был обнаружен в крысином молоке. Неизвестно, секретируется ли абатацепт в грудное молоко. Применение Оренсии кормящим женщинам не рекомендуется.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующих исследований не проводилось.

нежелательные эффекты

Побочные эффекты у взрослых

Абатацепт изучался в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с активным ревматоидным артритом (2653 пациента принимали абатацепт, 1485 пациентов получали плацебо). Большинство пациентов в этих исследованиях принимали метотрексат (67,8% в группе абатацепта, 63,0% в группе плацебо). Другими сопутствующими препаратами были: НПВП (79,0% с абатацептом, 79,6% с плацебо); системные кортикостероиды (51,6% с абатацептом, 49,4% с плацебо); Небиологическая терапия DMARD, чаще всего гидроксихлорохином (6,0% с абатацептом, 6,8% с плацебо) или хлорохином (2,6% с абатацептом, 3,0% с плацебо), лефлуномидом (5,1% с абатацептом, 5,0% с плацебо) и / или сульфасалазином. (5,8% с абатацептом, 5,3% с плацебо); Ингибиторы ФНО, в основном этанерцепт (6,2% для абатацепта, 5,0% для плацебо) и анакинра (0,8% для абатацепта, 0,7% для плацебо).

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях абатацепта нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы у 49,4% пациентов, получавших абатацепт, и у 45,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями (≥5%) у пациентов, получавших абатацепт, были головная боль и тошнота. Доля пациентов, прекративших терапию из-за нежелательных реакций, составляла 3,0% в группе абатацепта и 2,0% в группе плацебо.

Список организован по классам и частоте системных органов. Используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10); общие (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10,000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеит, назофарингит и синусит) (10%).

Часто: инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхит), инфекции мочевыводящих путей, инфекции герпеса (включая простой герпес, оральный герпес и опоясывающий герпес), пневмония, грипп.

Нечасто: стоматологические инфекции, инфицированные язвы кожи, онихомикоз, пиелонефрит, цистит, ринит, инфекции уха, сепсис, инфекции опорно-двигательного аппарата.

Редко: бактериемия, туберкулез, желудочно-кишечные инфекции, воспаление тазовых органов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: базальноклеточный рак, папиллома кожи.

Редко: лимфома, злокачественные новообразования легких, плоскоклеточный рак.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Психиатрические заболевания

Нечасто: депрессия, беспокойство, нарушения сна (включая бессонницу).

Расстройства нервной системы

Часто : головная боль, сонливость.

Нечасто: парестезия, мигрень.

Глазные болезни

Нечасто: конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость глаз.

Заболевания уха и лабиринта

Нечасто: головокружение.

Сердечное заболевание

Нечасто: тахикардия, брадикардия, сердцебиение.

Сосудистые заболевания

Часто: артериальная гипертензия, повышение артериального давления.

Нечасто: артериальная гипотензия, приливы крови, васкулит, низкое артериальное давление.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Часто: кашель.

Нечасто: обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), стеснение в горле, бронхоспазм, хрипы, одышка.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, язвы во рту, афтозный стоматит, рвота.

Нечасто: гастрит.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени (включая повышение уровня трансаминаз).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто:  сыпь (в том числе дерматит).

Нечасто: повышенная склонность к образованию гематом, облысение, сухость кожи, крапивница, псориаз, гипергидроз, эритема, угри.

Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Нечасто: артралгия, боли в конечностях.

Репродуктивная система и заболевания груди

Нечасто: аменорея, меноррагия.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: повышенная утомляемость, астения, местные реакции в месте инъекции (подкожное введение).

Нечасто: гриппоподобное заболевание, прибавка в весе.

Реакции, связанные с инфузией и инъекцией: см. «Дополнительная информация» ниже.

Дополнительная информация

Инфекции:

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях, по крайней мере, возможно, связанные с лечением инфекции были зарегистрированы у 22,7% пациентов, получавших абатацепт, и у 20,5% пациентов, получавших плацебо.

О серьезных инфекциях, по крайней мере, возможно связанных с лечением, сообщалось у 1,5% пациентов, получавших абатацепт, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. Типы серьезных инфекций были сходными в группе абатацепта и в группе плацебо (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Уровень заболеваемости (95% ДИ) серьезных инфекций составлял 3,0 (2,3, 3,8) на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших абатацепт, и 2,3 (1,5, 3,3) на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо, в двойном случае. -слепые исследования.

В совокупном периоде клинических испытаний с участием 7 044 пациентов, получавших абатацепт (20 510 пациенто-лет), частота серьезных инфекций составляла 2,4 на 100 пациенто-лет, а показатель заболеваемости в годовом исчислении оставался стабильным.

Злокачественные новообразования:

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях злокачественные новообразования были зарегистрированы у 31 из 2653 (1,2%) пациентов, получавших абатацепт, и у 14 из 1485 (0,9%) пациентов в группе плацебо. Частота злокачественных новообразований составляла 1,3 (0,9, 1,9) на 100 пациенто-лет для пациентов, получавших абатацепт, и 1,1 (0,6, 1,9) на 100 пациенто-лет для пациентов, получавших плацебо.

В совокупном периоде клинических исследований с участием 7044 пациентов, получавших абатацепт в течение 21011 пациенто-лет (из которых более 1000 лечились абатацептом более 5 лет), частота злокачественных новообразований составила 1,2 (95% ДИ: 1, 1; 1.4) на 100 пациенто-лет, а показатель заболеваемости в годовом исчислении оставался стабильным. Наиболее частыми злокачественными новообразованиями в плацебо-контролируемых клинических исследованиях были немеланомные виды рака кожи, 0,6 (95% ДИ: 0,3, 1,0) на 100 пациенто-лет для пациентов, получавших абатацепт, 0,4 (95% ДИ: 0,1, 0,9). ) на 100 пациенто-лет для пациентов, получавших плацебо, и 0,5 (95% ДИ: 0,4, 0,6) на 100 пациенто-лет в совокупном периоде. В ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний наиболее часто сообщаемым раком твердых органов был рак легких, 0,17 (95% ДИ: 0,05; 0, 43) на 100 пациенто-лет для пациентов, получавших абатацепт, 0 для пациентов, получавших плацебо, и 0,12 (95% ДИ: 0,08; 0,17) на 100 пациенто-лет в совокупном периоде. Наиболее частым гематологическим злокачественным новообразованием была лимфома, 0,04 (95% ДИ: 0; 0,24) на 100 пациенто-лет для пациентов, получавших абатацепт, 0 для пациентов, получавших плацебо, и 0,06 (95% ДИ: 0,03; 0,1). ) на 100 пациенто-лет в совокупном периоде. 03; 0,1) на 100 пациенто-лет в совокупном периоде. 03; 0,1) на 100 пациенто-лет в совокупном периоде.

Реакции, связанные с инфузией:

Острые явления, связанные с инфузией (побочные реакции, которые произошли в течение одного часа после начала инфузии) в семи объединенных исследованиях с внутривенным введением (для исследований II, III и IV см. Раздел «Свойства / эффекты») чаще встречались у пациентов, получавших лечение. с абатацептом, чем в группе плацебо (5,2% для абатацепта, 3,7% для плацебо). Наиболее частым событием (> 1%) была сонливость (1,5% для абатацепта, 1,0% для плацебо).

Острые явления, связанные с инфузией, о которых сообщалось у> 0,1% и ≤1% пациентов, получавших абатацепт, включали сердечно-легочные симптомы, такие как гипотония, низкое кровяное давление, тахикардия, бронхоспазм, одышка, другие симптомы, включая миалгию, тошноту, эритему, приливы крови, крапивницу, гиперчувствительность. , зуд, стеснение в горле, дискомфорт в груди, озноб, экстравазация в месте инфузии, боль в месте инфузии, отек в месте инфузии, реакции, связанные с инфузией, и сыпь. Большинство этих реакций были от легкой до умеренной.

См. Также «Предупреждения и меры предосторожности».

Инъекционные реакции:

Частота реакций в месте инъекции в исследовании SC-I (см. «Свойства / эффекты») составила 2,6% в группе подкожного введения (19/736) и 2 - в группе внутривенного введения 0,5% (18/721). . Все реакции в месте инъекции были описаны как легкие или умеренные (гематома, зуд, эритема) и, как правило, не требовали прекращения терапии. Постмаркетинговые отчеты о системных реакциях на инъекции (например, зуд, стеснение в горле и одышка) были получены после подкожного введения Оренсии.

В течение кумулятивного периода со всеми субъектами, получавшими абатацепт в семи исследованиях подкожно, частота реакций в месте инъекции составила 4,6% (116/2538) с частотой 1,32 на 100 пациенто-лет.

Побочные реакции на лекарства у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ):

См. «Предупреждения и меры предосторожности».

Аутоантитела:

Лечение абатацептом не приводило к увеличению образования аутоантител по сравнению с плацебо.

Побочные эффекты у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА):

Оренсия изучалась у 190 педиатрических пациентов с полиартикулярным ЮИА в возрасте от 6 до 17 лет (см. «Свойства / эффекты»). Побочные реакции (события с частотой не менее 5% в течение 4-месячного открытого вводного периода исследования) были аналогичны по своей природе тем, которые наблюдались у взрослых, за исключением гипертермии, наблюдаемой у педиатрических пациентов.

Иммуногенность:

Взрослые пациенты:

У пациентов с ревматоидным артритом, получавших абатацепт в течение 8,7 лет, был проведен анализ иммуногенности с использованием изотип-неспецифического ELISA.

Из 3985 включенных субъектов антитела к абатацепту или CTLA4 изотипа IgG, IgA или IgM были обнаружены у 251 субъекта (6,3%) во время исследования (включая 85 дней наблюдения после лечения). Изотип IgE. Антитела индуцировались как во время, так и после терапии (до 70 дней после последней дозы абатацепта). Примерно в половине случаев антитела возникали временно или сохранялись в течение нескольких последовательных сеансов лечения. 178 из 3868 (4,6%) субъектов имели положительный ответ антител на абатацепт, а 81 из 3985 (2,0%) субъектов были положительными на антитела против CTLA4.

26/55 (47%) добровольцев с антителами против CTLA4, которые были оценены, показали значительную нейтрализующую активность.

Нельзя исключать влияние нейтрализующих антител на нейтрализацию эффекта абатацепта и влияние антител на развитие новых аутоиммунных заболеваний.

В целом, не было заметной корреляции между образованием антител и клиническим ответом или побочными эффектами. Однако количество пациентов, у которых развились антитела, было слишком мало для окончательной оценки. Потенциальная клиническая значимость образования нейтрализующих антител неизвестна.

Педиатрические пациенты:

Из педиатрических пациентов, которые были рандомизированы в группу плацебо после лечения абатацептом и, таким образом, не получали лечения абатацептом в течение 6 месяцев, 40,7% (22/54) стали серопозитивными. Эти антитела против абатацепта имели низкие титры. Присутствие антител не было связано с побочными реакциями, реакциями, связанными с инфузией, или с изменением эффективности или концентраций абатацепта в сыворотке. Ни у одного из 54 пациентов, которые не получали лечения Оренсией в течение 6 месяцев в течение двойной слепой фазы, после возобновления терапии Оренсией не наблюдалось реакции, связанной с инфузией.

Клинический опыт у пациентов, ранее не получавших метотрексат (МТ):

Исследование VI представляло собой активное контролируемое клиническое исследование с участием пациентов, ранее не получавших метотрексат (см. Раздел «Свойства / эффекты: клиническая эффективность»). Данные исследования VI не были интегрированы в данные по безопасности, описанные ранее в этом разделе. Однако опыт по безопасности у пациентов, ранее не получавших метотрексат, согласуется с опытом, описанным выше (в отношении пациентов, которые не реагировали должным образом на БПВП, такие как метотрексат или блокаторы ФНО). В исследовании VI профиль побочных эффектов, наблюдаемый у пациентов, принимавших только метотрексат, был ожидаемым. Профиль побочных эффектов, наблюдаемый у пациентов, получавших абатацепт плюс метотрексат, был аналогичен профилю, наблюдаемому у пациентов, получавших только метотрексат.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Дозы до 50 мг / кг вводились внутривенно без явных токсических эффектов. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет признаков и симптомов побочных реакций и начало соответствующей симптоматической терапии.

Свойства / эффекты

Код УВД: L04AA24

Абатацепт представляет собой растворимый гибридный белок, который состоит из внеклеточного домена антигена 4 (CTLA-4), связанного с цитотоксическими Т-лимфоцитами, и модифицированной части Fc (шарнир, домены CH2 и CH3) человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Абатацепт производится из клеток яичника китайского хомячка с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Абатацепт избирательно модулирует необходимый костимулирующий сигнал для полной активации CD28-экспрессирующих Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке больных ревматоидным артритом. Активированные Т-лимфоциты вносят вклад в патогенез ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов необходимы два сигнала от антигенпрезентирующих клеток: распознавание специфического антигена рецептором Т-клеток (сигнал 1) и второй, костимулирующий сигнал. Центральный костимулирующий сигнальный путь включает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором CD28 на Т-лимфоцитах (сигнал 2). Абатацепт имеет более высокую авидность к CD80 и CD86, чем к CD28. Таким образом, абатацепт избирательно ингибирует этот костимулирующий сигнальный путь посредством специфического связывания CD80 и CD86. Исследования показывают, что реакция наивных Т-лимфоцитов на абатацепт более нарушена, чем у Т-лимфоцитов памяти.

Исследования in vitro и на животных моделях показывают, что абатацепт модулирует Т-лимфоцит-зависимое образование антител и воспаление. In vitro Абатацепт ослабляет активацию Т-лимфоцитов человека; это было показано снижением пролиферации и продукции цитокинов. Абатацепт снижает антиген-специфическую продукцию TNFα, интерферона-γ и интерлейкина-2 Т-лимфоцитами. В модели индуцированного коллагеном артрита у крыс абатацепт подавлял воспаление, уменьшал образование антиколлагеновых антител и уменьшал антиген-специфическое образование интерферона-γ.

Фармакодинамика

Клинические исследования по подбору дозы проводились с абатацептом (в / в) в качестве монотерапии (плацебо, 0,5 мг / кг, 2 мг / кг и 10 мг / кг) и в сочетании с метотрексатом (плацебо, 2 мг / кг и 10 мг / кг). ). В обоих исследованиях частота ответа ACR (Американский колледж ревматологии) -20 увеличивалась при 2 мг / кг и 10 мг / кг с увеличением доз.

Дозозависимое снижение при применении абатацепта было обнаружено в сывороточных уровнях растворимого рецептора интерлейкина-2, маркера активации Т-лимфоцитов, в сыворотке интерлейкина-6, продукта активированных синовиальных макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов при ревматоидном артрите, при ревматоидном артрите. образуются клетки ревматоидного фактора, одно из аутоантител клеток плазматического фактора, а также С-реактивный белок, белок острой фазы воспаления. Кроме того, были снижены сывороточные уровни матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает разрушение хряща и ремоделирование ткани. Также наблюдалось снижение сывороточного TNFα.

При синовиальной биопсии лечение абатацептом сопровождалось снижением экспрессии профилактических цитокинов, происходящих из Т-лимфоцитов и макрофагов.

Эти изменения согласуются с механизмом действия этого селективного модулятора костимуляции.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность абатацепта для внутривенного введения оценивалась в рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях у взрослых пациентов (возраст ≥18 в исследованиях I-IV и VI, от 18 до 75 лет в исследовании V) с активным ревматоидным артритом (РА). , диагноз поставлен в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (ACR). Исследования I, II, III, V и VI включали пациентов как минимум с 12 болезненными суставами и 10 опухшими суставами наугад. Исследование IV не привело к определенному количеству болезненных или опухших суставов.

Исследование SC-I было рандомизированным, двойным слепым, двойным фиктивным исследованием не меньшей эффективности, в котором сравнивали эффективность и безопасность подкожного (п / к) и внутривенного (в / в) введения абатацепта у пациентов с РА, получавших базовую терапию метотрексатом (МТ). который не ответил должным образом на MTX.

В исследованиях I, II и V оценивалась эффективность и безопасность абатацепта по сравнению с плацебо у пациентов, у которых был неадекватный ответ на метотрексат и которые продолжали принимать стабильную дозу метотрексата. Кроме того, в исследовании V изучалась эффективность и безопасность абатацепта или инфликсимаба по сравнению с плацебо. В исследовании III оценивалась эффективность и безопасность абатацепта у пациентов с неадекватным ответом на ингибитор TNF, при этом ингибитор TNF был отменен до рандомизации; другие DMARD были разрешены. В исследовании IV в первую очередь изучалась безопасность у пациентов с активным ревматоидным артритом, которым требовалось дополнительное вмешательство, несмотря на существующую терапию небиологическими и / или биологическими БПВП. Все DMARD, использованные при включении пациента в исследование были продолжены. В исследовании VI оценивалась эффективность и безопасность абатацепта у пациентов с ранней эрозивной формой ревматоидного артрита, у которых наблюдалась ранняя эрозивная форма ревматоидного артрита. болезни ≤ 2 лет) обследована. В исследовании VI пациенты, ранее не получавшие метотрексата, были рандомизированы в группы: абатацепт плюс метотрексат или метотрексат плюс плацебо.

Пациенты в исследовании I были рандомизированы на получение одной из двух доз абатацепта (2 или 10 мг / кг) или плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты в исследованиях II, III, IV и VI были рандомизированы для приема фиксированной дозы абатацепта приблизительно 10 мг / кг массы тела или плацебо в течение 12 (исследование II, IV и VI) или 6 месяцев (исследование III). Доза абатацепта составляла 500 мг для пациентов с массой тела <60 кг, 750 мг для пациентов с массой тела от 60 до 100 кг и 1 грамм для пациентов с массой тела более 100 кг. Пациенты в исследовании V были рандомизированы для приема одной и той же фиксированной дозы абатацепта, инфликсимаба в дозе 3 мг / кг или плацебо в течение 6 месяцев. Затем исследование было продолжено в группах абатацепта и инфликсимаба в течение дополнительных 6 месяцев.

В исследовании SC-I абатацепт вводили подкожно после внутривенной насыщающей дозы, а затем еженедельно пациентам, которые были разделены на группы в соответствии с массой тела (<60 кг, от 60 до 100 кг,> 100 кг). Пациенты продолжали принимать текущую дозу метотрексата со дня рандомизации.

В исследованиях I, II, III, IV, V и VI оценивали 339, 638, 389, 1441, 431 и 509 пациентов соответственно.

Клинический ответ

Ответ ACR:

Процент пациентов, получавших абатацепт, достигших ответа ACR20, ACR50 или ACR70 в исследованиях II, III, VI и SC-I, показан в таблице 2. Из субъектов с неадекватным ответом на метотрексат (исследование II), с неадекватным ответом на ингибиторы TNF (исследование III) и субъектов, не получавших метотрексат (исследование VI), субъекты, получавшие абатацепт по сравнению с группой плацебо, имели после 6 месяцев более высокая частота ответов с ACR20, ACR50 и ACR70. В исследованиях II и VI показатели ответа ACR20, ACR50 и ACR70 через 12 месяцев были выше у пациентов, получавших абатацепт, чем в группе плацебо. Пациенты, получавшие абатацепт, показали улучшение всех компонентов ответа ACR в течение 6 и 12 месяцев.

В исследовании SC-I подкожно вводимый абатацепт не уступал внутривенным инфузиям абатацепта в отношении ответа ACR20 через 6 месяцев. Через 6 месяцев пациенты, получавшие абатацепт подкожно, также достигли таких же ответов ACR50 и ACR70, что и пациенты, получавшие абатацепт внутривенно. Три весовые группы не показали различий в отношении клинического ответа.

Таблица 2: Ответ ACR в контролируемых исследованиях

** p <0,01, абатацепт по сравнению с плацебо.

*** p <0,001, абатацепт по сравнению с плацебо.

§ 95% ДИ: -4,2; 4,8 (на основе предварительно определенного предела не меньшей эффективности -7,5%)

a Все пациенты, которые прекратили терапию, считались неответчиками.

b Фиксированная доза в диапазоне 10 мг / кг (см. раздел «Дозировка / Применение»).

c Сопутствующие DMARD включали одно или несколько из следующего: метотрексат, азатиоприн, хлорохин / гидроксихлорохин, золото, лефлуномид, сульфасалазин и анакинра.

г Через 6 месяцев у пациентов была возможность принять участие в открытом исследовании.

e Данные по протоколам показаны в таблице. Для ITT; n = 736, 721 для подкожного или в / в абатацепта.

У пациентов, получавших абатацепт в исследованиях II и III, наблюдались статистически значимые различия в ответе ACR20 по сравнению с плацебо после введения первой дозы при измерении на 15 день. Эти различия оставались значительными на протяжении всего периода исследования. В исследовании VI улучшение частоты ответа ACR20 у пациентов, получавших абатацепт плюс метотрексат (МТ), по сравнению с пациентами, получавшими метотрексат плюс плацебо, наблюдалось на 29 день и после этого на протяжении двойной слепой фазы исследования. Ответ ACR50 в исследованиях II и III через 2 и 3 месяца с абатацептом был значительно выше, чем с плацебо, при этом частота ответа ACR50 улучшилась в исследовании II до 12 месяцев и в исследовании III до 6 месяцев. Ответ ACR70 был в исследованиях II и III после 3 и 3 соответственно.

Основной клинический ответ, определяемый как непрерывный ответ ACR70, исследовали в течение 6 месяцев. В исследовании II 14% пациентов, получавших абатацепт, достигли значительного клинического ответа по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо (p <0,001). Кроме того, 6% пациентов, получавших абатацепт, в этом 12-месячном исследовании достигли длительного клинического ответа (устойчивый ответ ACR70 в течение 9 месяцев) по сравнению с 0,5% пациентов, получавших плацебо (p = 0,002). В исследовании II среди пациентов, получавших абатацепт в течение двух лет в период двойного слепого и открытого исследования, процент тех, кто достиг основного клинического ответа или расширенного основного клинического ответа, увеличился до 34,3% и 24,5% соответственно.

В исследовании VI основной клинический ответ был достигнут у 27% пациентов, получавших абатацепт плюс метотрексат, и у 12% пациентов, получавших метотрексат плюс плацебо.

Более значительные улучшения при приеме абатацепта по сравнению с плацебо были также обнаружены в других параметрах активности заболевания ревматоидным артритом, которые не включены в критерии ответа ACR, таких как утренняя скованность.

В открытых расширенных исследованиях I, II, III и VI на основе наблюдаемого анализа было обнаружено устойчивое и продолжительное улучшение уровней ACR20, ACR50 и ACR70 после 48, 24, 18 и 24 месяцев лечения абатацептом, соответственно. .

В исследовании VI через 2 года 196 из 219 (90%) пациентов достигли ответа ACR20, 169 из 217 (78%) пациентов достигли ответа ACR50, а 124 из 216 (57%) пациентов достигли ответа ACR70.

Ответ DAS28:

Активность заболевания также оценивали с использованием 28 баллов активности заболевания (СОЭ DAS28). В исследованиях II, III и V средний исходный DAS28 составлял 6,8, 6,9 и 6,8 единиц соответственно, что указывает на высокий уровень активности заболевания. В исследовании II среднее улучшение DAS28 через 12 месяцев у пациентов, получавших абатацепт, было на 2,9 значительно лучше, чем среднее улучшение на 1,5 у пациентов, получавших плацебо (p <0,001). Согласно DAS28, 17% пациентов, получавших абатацепт, достигли ремиссии через 12 месяцев по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо (p <0,001).

В исследовании III через 6 месяцев пациенты, получавшие абатацепт, показали значительно большее улучшение DAS28, чем пациенты, получавшие плацебо (снижение на 2,0 против 0,7 единицы; p <0,001). Ремиссия, согласно определению DAS28, была достигнута через 6 месяцев у 10% пациентов, получавших абатацепт, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо (p = 0,007).

В исследовании VI частота ремиссии DAS28-CRP через 12 месяцев была выше у пациентов, получавших абатацепт плюс метотрексат (МТ), чем у пациентов, получавших метотрексат и плацебо (абатацепт 41%, плацебо 23%; p <0,001).

Исследование V: Абатацепт или инфликсимаб в сравнении с плацебо в комбинации с метотрексатом:

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование для оценки безопасности и эффективности абатацепта или инфликсимаба по сравнению с плацебо у пациентов с неадекватным ответом на метотрексат (исследование V).

Первичной конечной точкой было среднее изменение активности заболевания у пациентов, получавших абатацепт, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, через 6 месяцев с последующей двойной слепой оценкой безопасности и эффективности абатацепта и инфликсимаба через 12 месяцев.

Число рандомизированных пациентов составило 156 для абатацепта, 165 для инфликсимаба и 110 для плацебо.Среднее изменение DAS28 по сравнению с исходным уровнем через 6 и 12 месяцев и процент пациентов, достигших «низкой активности заболевания» или ремиссии в соответствии с определением DAS28, могут можно увидеть в таблице 3.

В плацебо-контролируемой части исследования большее улучшение (p <0,001) в отношении DAS28 с абатацептом и инфликсимабом по сравнению с плацебо наблюдалось через 6 месяцев. Результаты в группах абатацепта и инфликсимаба были аналогичными. Дальнейшее улучшение через 12 месяцев наблюдалось при приеме абатацепта. Ответы ACR в исследовании V соответствовали баллу DAS28.

Таблица 3: Результаты оценки активности заболевания 28 (СОЭ по DAS28) в исследовании V

Примечание. Гипотезы были проверены только в отношении основной конечной точки - среднего изменения DAS28 через 6 месяцев.

*** p <0,001 по сравнению с плацебо.

плацебо дано только в течение первых 6 месяцев.

Через 6 месяцев процент всех серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, составил 1,9% (3 пациента) в группе абатацепта, 4,8% (8) в группе инфликсимаба и 2,7% (3) в группе плацебо. Частота серьезных инфекций составила 1,3% (2) в группе абатацепта, 2,4% (4) в группе инфликсимаба и 0,9% (1) в группе плацебо. Частота возникновения острых побочных эффектов, связанных с инфузией, составила 5,1% (8) в группе абатацепта, 18,2% (30) в группе инфликсимаба и 10,0% (11) в группе плацебо. Через 12 месяцев процент всех серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, составил 3,2% (5) в группе абатацепта и 8,5% (14) в группе инфликсимаба. Частота серьезных инфекций составила 1,3% (2) в группе абатацепта и 6,1% (10) в группе инфликсимаба, с 5 серьезными оппортунистическими инфекциями в группе инфликсимаба и ни одной в группе абатацепта. Что касается лабораторных отклонений, антиядерные антитела развивались со скоростью 1,7% (2) в группе абатацепта, 32,2% (38) в группе инфликсимаба и 4,9% (4) в группе плацебо через 6 месяцев.

Радиологический ответ:

Структурные повреждения суставов оценивались радиологически в исследовании II в течение 2 лет. Оценка была основана на общем балле Sharp в модификации Genant и его компонентах, балле эрозии и балле сужения суставной щели (JSN). В первый год в двойном слепом эксперименте пациенты получали абатацепт или плацебо. На исходном уровне более 99% пациентов страдали эрозивным заболеванием, и рентгенологические оценки были одинаковыми между группами лечения. Результаты за первый год представлены в таблице 4. Абатацепт значительно уменьшал прогрессирование структурных повреждений по сравнению с плацебо. На второй год все субъекты, включая тех, кто первоначально был отнесен к группе плацебо, получали абатацепт в открытом виде. У пациентов, первоначально рандомизированных в группу абатацепта, которые вошли в открытый период и, таким образом, получали абатацепт как в первый, так и в второй год, среднее изменение общего балла по сравнению с исходным уровнем через 24 месяца составило 1,6 единицы. У пациентов, изначально рандомизированных в группу плацебо, которые вошли в открытый период и получали абатацепт только через 2 года, среднее изменение общего балла по сравнению с исходным уровнем через 24 месяца составило 3,2. Пациенты, получавшие абатацепт в течение 2 лет, имели значительно меньшее прогрессирование структурных повреждений, чем пациенты, получавшие плацебо, которые получали абатацепт только 1 год в открытый период (p = 0,003).

Таблица 4: Средние радиологические изменения за 12 месяцев в исследовании II

 непараметрический анализ.

В исследовании VI среднее изменение общего балла по Шарпу через 12 месяцев у пациентов, получавших абатацепт плюс метотрексат, было значительно ниже, чем у пациентов, получавших метотрексат плюс плацебо.

Среди пациентов, которые вошли в фазу открытого 12-месячного исследования, прогрессирование структурных повреждений было ниже у тех пациентов, которые непрерывно лечили абатацепт плюс метотрексат (в течение 24 месяцев), по сравнению с пациентами, которые первоначально получали метотрексат плюс плацебо. (в течение 12 месяцев), а затем лечили абатацептом плюс метотрексатом в течение следующих 12 месяцев. Из этих пациентов 57% (121/213), которые получали непрерывное лечение абатацептом плюс метотрексатом, и 44% (84/192), которые первоначально получали метотрексат плюс плацебо, а затем абатацепт плюс метотрексат, не имели прогрессирования (изменение по сравнению с исходным общим баллом по шкале Sharp ≤ ≤ 0).

Физическая функциональная реакция:

Улучшение физических функций было определено в исследованиях II, III, IV, V и VI в соответствии с Индексом инвалидности по опроснику для оценки состояния здоровья (HAQ-DI) в исследовании I с модифицированным HAQ-DI. Результаты исследований II и III показаны в таблице 5. В исследованиях I-V абатацепт показал значительно большее улучшение HAQ-DI, чем плацебо, по сравнению с исходным уровнем, и значительно большая доля абатацепта, чем в группе плацебо, достигла одного клинически значимого. улучшение (снижение HAQ-DI на ≥0,3 единицы от исходного уровня). В исследовании VI значительно большее улучшение HAQ-DI по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у пациентов, получавших абатацепт плюс метотрексат (МТ), чем у пациентов, получавших метотрексат плюс плацебо. и значительно больше пациентов в группе абатацепта плюс метотрексат достигли клинически значимого улучшения через 12 месяцев по сравнению с группой метотрексата плюс плацебо. В исследовании SC-I улучшение по сравнению с исходным уровнем (по данным HAQ-DI через 6 месяцев и с течением времени) было одинаковым при подкожном и внутривенном введении. Среди респондентов HAQ через 12 месяцев в исследовании II ответ остался у 88% через 18 месяцев и у 85% через 24 месяца. В открытый период исследований I, II и III улучшение физической функции сохранялось в течение 48, 24 и 18 месяцев соответственно. В исследовании SC-I улучшение по сравнению с исходным уровнем (по данным HAQ-DI через 6 месяцев и с течением времени) было одинаковым при подкожном и внутривенном введении. Среди респондентов HAQ через 12 месяцев в исследовании II ответ остался у 88% через 18 месяцев и у 85% через 24 месяца. В открытый период исследований I, II и III улучшение физической функции сохранялось в течение 48, 24 и 18 месяцев соответственно. В исследовании SC-I улучшение по сравнению с исходным уровнем (по данным HAQ-DI через 6 месяцев и с течением времени) было одинаковым при подкожном и внутривенном введении. Среди респондентов HAQ через 12 месяцев в исследовании II ответ остался у 88% через 18 месяцев и у 85% через 24 месяца. В открытый период исследований I, II и III улучшение физической функции сохранялось до 48, 24 и 18 месяцев соответственно.

Таблица 5: Улучшение физических функций в плацебо-контролируемых исследованиях

*** p <0,001, абатацепт по сравнению с плацебо.

фиксированной дозы в диапазоне от 10 мг / кг (см раздел «Дозировка / использование»).

b Сопутствующие DMARD включали одно или несколько из следующих веществ: метотрексат, азатиоприн, хлорохин / гидроксихлорохин, золото, лефлуномид, сульфасалазин и анакинра.

c Анкета для оценки состояния здоровья; 0 = лучший, 3 = худший; 20 вопросов, 8 категорий: одевание и уход, сидение, еда, ходьба, гигиена, досягаемость, хватание и занятия.

d  Снижение HAQ-DI на ≥0,3 единицы по сравнению с исходным уровнем.

e Через 6 месяцев пациенты получили возможность участвовать в открытом исследовании.

Результаты, связанные со здоровьем и качество жизни:

Связанное со здоровьем качество жизни регистрировалось через 6 месяцев в исследованиях I, II и III и через 12 месяцев в исследованиях I и II с помощью вопросника SF-36. В этих исследованиях наблюдалось клинически значимое и статистически значимое улучшение по всем 8 подшкалам SF-36 в группе абатацепта по сравнению с плацебо (4 физические области: физическая функция, выполнение физических ролей, физическая боль, общее состояние здоровья; и 4 психических области: жизнеспособность, социальная функция, выполнение эмоциональных ролей, психическое здоровье), а также в сводке физических компонентов (PCS) и сводке психических компонентов (MCS).

В исследовании VI улучшение как PCS, так и MCS наблюдалось через 12 месяцев в группе абатацепта и метотрексата (MTX) по сравнению с группой MTX плюс плацебо и сохранялось в течение 24 месяцев.

В исследованиях II и III повышенная утомляемость регистрировалась с использованием проверенной визуальной аналоговой шкалы усталости, а проблемы со сном определялись с использованием индекса проблем со сном (SPI) модуля сна для исследования медицинских результатов. После 12 месяцев в исследовании II и 6 месяцев в исследовании III пациенты, получавшие абатацепт, показали статистически значимое снижение утомляемости и проблем со сном по сравнению с группой плацебо. Исследование VI показало большее снижение показателей утомляемости через 6 и 12 месяцев у пациентов, получавших абатацепт плюс метотрексат, чем у пациентов, получавших метотрексат плюс плацебо. При открытой терапии абатацептом улучшение исходов, связанных со здоровьем, и качества жизни сохранялось до 4 лет.

Педиатрическая популяция:

Безопасность и эффективность Оренсии оценивалась в трехэтапном исследовании, в котором участвовали 190 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с умеренным и тяжелым активным ЮИА и неадекватным ответом или непереносимостью хотя бы одного DMARD. Три фазы исследования включали открытую вводную фазу (фаза A), двойную слепую рандомизированную фазу отмены (фаза B) и открытую фазу продолжения (фаза C).

Средний возраст пациентов составил 12,4 года. Средняя продолжительность заболевания составила 4,4 года. Среднее количество пораженных суставов составляло 16. Подтипы ЮИА в начале заболевания были олигоартикулярными (16%), полиартикулярными (64%; 20% были положительными на ревматоидный фактор) и системными (20%).

Все пациенты предварительно получали БПВП (74% - метотрексат).

В фазе А все пациенты получали абатацепт в дозе 10 мг / кг на 1, 15, 29, 57 и 85 дни и были обследованы на 113 день. 65% пациентов были респондентами ACR Pedi 30 в конце фазы А, а 122 были рандомизированы в двойную слепую фазу. Они получали Оренсию или плацебо в течение 6 месяцев или до тех пор, пока симптомы не ухудшились.

У 53% пациентов состояние ухудшилось на плацебо и у 20% на абатацепте. Риск обострения заболевания был значительно ниже у пациентов, которые продолжали лечение абатацептом в течение 6 месяцев (отношение рисков 0,31; 95% ДИ 0,16, 0,59, p = 0,0002).

В открытой фазе C исследования были пролечены 153 пациента (36 не ответивших из фазы A, 117 пациентов из фазы B); средняя продолжительность лечения составила 898 дней.

Таблица 6: Доля (%) пациентов с полиартикулярным ЮИА с ответом ACR или неактивным заболеванием

a День 169 Последнее наблюдение перенесено вперед (LOCF) для пациентов, получавших лечение в фазе C.

Антитела наблюдались у 40,7% пациентов в группе плацебо фазы B. 10/25 имели антитела, нейтрализующие активность против CTLA4. Влияние этих антител на действие неясно. У пациентов с антителами в фазе B также был возобновленный ответ в фазе C.

У этих пациентов не наблюдалось реакций гиперчувствительности.

Исследование SC-I: предварительное заполнение пера

Пациенты в дополнительном исследовании открытого расширения исследования SC-I получали еженедельно подкожно 125 мг абатацепта через предварительно заполненный шприц в течение как минимум 4 месяцев. Затем они были переведены на еженедельное подкожное введение 125 мг абатацепта через предварительно заполненную ручку в течение 12 недель. Скорректированные средние геометрические значения минимальных концентраций в установившемся режиме (C minss ) составили 25,3 мкг / мл для предварительно заполненной ручки и 27,8 мкг / мл для предварительно заполненного шприца (соотношение 0,91 [90% ДИ: 0,83- 1, 00]). В течение 12-недельного периода лечения предварительно заполненной ручкой у 1,7% (2/117) пациентов, которые использовали предварительно заполненную ручку, наблюдались местные реакции в месте инъекции.

Фармакокинетика.

поглощение

Взрослые пациенты с РА - внутривенное введение:

После однократного внутривенного введения абатацепта в дозе 10 мг / кг здоровым взрослым максимальная концентрация абатацепта в сыворотке (C max ) составляла приблизительно 290 мкг / мл.

После нескольких внутривенных инфузий (дни 1, 15, 30 и каждые 4 недели после этого) фармакокинетика абатацепта показала пропорциональное увеличение Cmax и AUC у пациентов с ревматоидным артритом в диапазоне доз от 2 мг / кг до 10 мг / кг . При 10 мг / кг средний минимальный уровень в устойчивом состоянии составлял приблизительно 25 мкг / мл, а средняя концентрация C max составляла приблизительно 290 мкг / мл. После повторного лечения пациентов с ревматоидным артритом 10 мг / кг с интервалом в месяц системного накопления абатацепта не обнаружено. Фармакокинетика абатацепта у пациентов с ревматоидным артритом и здоровых добровольцев оказалась сопоставимой.

РА у взрослых - подкожное введение:

Фармакокинетика абатацепта после подкожного введения с предварительно заполненным шприцем была исследована в двойной слепой фазе исследования SC-I: после подкожного введения среднее (диапазон) C min и C max в устойчивом состоянии составляло 32,5 мкг / мл (6,6 -113,8 мкг / мл) и 48,1 мкг / мл (9,8-132,4 мкг / мл). Абсолютная биодоступность абатацепта, вводимого подкожно, составляет 78,6%.

Пациенты в дополнительном исследовании (N = 117) открытого расширения исследования SC-I получали еженедельно подкожно 125 мг абатацепта через предварительно заполненный шприц в течение как минимум 4 месяцев. Затем они были переведены на еженедельное подкожное введение 125 мг абатацепта через предварительно заполненную ручку в течение 12 недель. Скорректированные средние геометрические значения минимальных концентраций в установившемся режиме (C minss ) составили 25,3 мкг / мл для предварительно заполненной ручки и 27,8 мкг / мл для предварительно заполненного шприца (соотношение 0,91 [90% ДИ: 0,83- 1, 00]).

распределение

Взрослые пациенты с РА - внутривенное введение:

После однократного внутривенного введения абатацепта в дозе 10 мг / кг здоровым взрослым людям объем распределения (Vss) колебался от 0,06 до 0,13 л / кг.

После многократных внутривенных инфузий (дни 1, 15, 30 и каждые 4 недели в дальнейшем) 10 мг / кг пациентам с ревматоидным артритом средний объем распределения (Vss) составлял 0,07 л / кг и находился в диапазоне от 0,02 до 0,13. л / кг.

метаболизм

Нет информации.

выведение

Взрослые пациенты с РА - внутривенное введение:

После однократного внутривенного введения абатацепта в дозе 10 мг / кг здоровым взрослым конечный период полувыведения составил 16,7 дня с диапазоном от 12 до 23 дней. Системный клиренс абатацепта составлял примерно 0,23 мл / ч / кг.

После многократных внутривенных инфузий (дни 1, 15, 30 и каждые 4 недели в дальнейшем) 10 мг / кг пациентам с ревматоидным артритом средний конечный период полувыведения составлял 13,1 дня с диапазоном от 8 до 25 дней. Системный клиренс составлял примерно 0,22 мл / ч / кг.

Кинетика особых групп пациентов

Нет исследований, посвященных влиянию поражения почек или печени на фармакокинетику абатацепта.

Взрослые пациенты с РА - внутривенное введение:

Фармакокинетический анализ населения показал тенденцию к более высокому клиренсу абатацепта с увеличением массы тела. Однако на клинический ответ не влияла масса тела, так как дозировка основывалась на диапазоне веса. Не было никаких тенденций в отношении возраста или функции почек. После поправки на массу тела не было никакого влияния пола на фармакокинетику абатацепта. Метотрексат, НПВП, кортикостероиды и ингибиторы ФНО не оказали влияния на клиренс абатацепта.

Педиатрическая популяция (в / в введение):

Клиренс абатацепта (приведенный к массе тела) был выше (0,44 мл / ч / кг) у пациентов с ЮИА, чем у взрослых пациентов, а системное воздействие абатацепта было ниже, чем у взрослых. Наблюдаемые средние пиковые и минимальные концентрации составляли 217 (диапазон: от 57 до 700) и 11,9 (диапазон: от 0,15 до 44,6) мкг / мл, соответственно. Средние значения объема распределения и периода полувыведения составляли 0,12 л / кг и 11,2 дня соответственно. Сопутствующие препараты, такие как метотрексат, кортикостероиды или НПВП, не влияли на клиренс абатацепта у пациентов с ЮИА.

Доклинические данные

В серии in vitro- Исследования с абатацептом не выявили мутагенности или кластогенности. Исследование канцерогенности на мышах показало увеличение заболеваемости злокачественными лимфомами и опухолями груди (у женщин). Повышенная частота лимфом и опухолей груди, наблюдаемая у мышей, получавших абатацепт, может быть связана со снижением контроля над вирусом мышиного лейкоза или вирусом опухоли груди в контексте долгосрочной иммуномодуляции. В однолетнем исследовании токсичности на яванских обезьянах абатацепт не был связан с какой-либо значительной токсичностью. Обнаружены обратимые фармакологические эффекты в виде минимального временного снижения сывороточного IgG и от минимального до тяжелого лимфатического истощения зародышевых центров в селезенке и / или лимфатических узлах. Абатацепт не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность самцов или самок крыс. Не было никаких доказательств лимфом или пренеопластических морфологических изменений, несмотря на присутствие вируса, лимфокриптовируса, который, как известно, вызывает такие поражения у обезьян с ослабленным иммунитетом во время данного исследования. Актуальность этих результатов для клинического использования Оренсии неизвестна.

В исследованиях развития эмбриона и плода с абатацептом на мышах, крысах и кроликах в дозах, в 20-30 раз превышающих человеческую дозу 10 мг / кг, не было обнаружено никаких нежелательных эффектов на потомство. Воздействие абатацепта на крыс и кроликов было в 29 раз выше, чем воздействие на человека в дозе 10 мг / кг на основе AUC. Абатацепт проникает через плацентарный барьер. В исследовании пренатального и постнатального развития с абатацептом на крысах не было обнаружено никаких побочных эффектов у мальчиков матерей, которые получали дозы абатацепта до 45 мг / кг, что в три раза превышает дозу 10 мг / кг человека в соответствии с AUC. При дозе 200 мг / кг, в 11 раз превышающей дозу 10 мг / кг человека в соответствии с AUC,

В 6-месячном исследовании на мышах при дозе 65 мг / кг наблюдали мультифокальное хроническое воспаление, лимфоцитарные инфильтраты и канальцевую дегенерацию в почках. Причина эффектов и их значение для человека неясны.

Доклинических испытаний абатацепта в сочетании с метотрексатом или БПВП не проводилось.

Доклинические исследования, актуальные для педиатрической популяции

Исследования на крысах, получавших абатацепт, показали отклонения в иммунной системе, включая повышенную частоту летальных инфекций (молодые крысы) и необратимое воспаление щитовидной железы и поджелудочной железы (молодые и взрослые крысы), связанные с уменьшением количества регуляторных Т-клеток (T. reg ). . Исследования на взрослых мышах и обезьянах не показали сопоставимых результатов (T рег.не оценивался). Повышенная восприимчивость к оппортунистическим инфекциям, наблюдаемая у молодых крыс, вероятно, связана с воздействием абатацепта до развития иммунной памяти (реакции памяти). Актуальность этих результатов для людей старше 6 лет, у которых есть больше времени для развития своей иммунной памяти, неизвестна.

Прочие примечания

Несовместимости

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Приготовленный инфузионный раствор нельзя вводить вместе с другими веществами через одну и ту же внутривенную линию. Никаких исследований физической или химической совместимости для оценки совместного применения Оренсии с любым другим веществом не проводилось.

Инфузионный раствор Оренсия ЗАПРЕЩАЕТСЯ готовить или использовать с силиконизированными шприцами (см. Раздел «Дополнительная информация: Инструкции по применению»).

Влиятельные методы диагностики

См. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности - Определение уровня глюкозы в крови».

долговечность

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий:

Невскрытый флакон: препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Восстановленный раствор перед разбавлением: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при 2-8 ° C. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует немедленно разбавить.

Разбавленный инфузионный раствор: для немедленно разведенного восстановленного раствора была продемонстрирована химическая и физическая стабильность при использовании разбавленного инфузионного раствора при 2-8 ° C в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Однако время хранения не должно превышать 24 часов при 2-8 ° C.

Раствор для инъекций для подкожного введения (предварительно заполненный шприц или предварительно заполненная ручка):

Препарат можно использовать только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Особые инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2-8 ° C). Храните в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Раствор Оренсия для инъекций для подкожного введения (в предварительно заполненном шприце или ручке) нельзя замораживать. Если он замерзнет, ​​его больше нельзя использовать.

Инструкции по хранению восстановленного порошка для приготовления концентрата раствора для инфузий см. В разделе «Прочая информация: Срок годности».

Инструкция по применению

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий:

Перед восстановлением лиофилизат абатацепта выглядит как белый или не совсем белый, однородный или фрагментированный комок.

1. Определите дозу и необходимое количество флаконов Оренсии (см. раздел «Дозировка / Применение»).

2. Восстановление:

С соблюдением правил асептики растворите содержимое каждого флакона Оренси в 10 мл стерильной воды до инъекций. Для этого используйте БЕССИЛИКОНОВЫЙ ОДНОРАЗОВЫЙ ШПРИЦ, ПОСТАВЛЯЕМЫЙ В КАЖДОЙ ФЛАКОН (см. Раздел «Другая информация: несовместимости») и иглу G18 - G21. Снимите крышку флакона и протрите резиновую пробку спиртовым тампоном. Вставьте иглу шприца во флакон через центр резиновой пробки и направьте струю стерильной воды на стеклянную стенку флакона. Не используйте флакон, если он не вакуумирован. Удалите шприц, когда во флакон введено 10 мл стерильной воды для инъекций. Чтобы минимизировать пенообразование в растворах Оренсия, содержимое следует аккуратно взбалтывать, взбалтывая флакон до полного растворения. НЕ ДЕРЖАТЬ. Избегайте длительного или резкого панорамирования. После полного растворения лиофилизата флакон следует проветрить иглой, чтобы вся пена, которая может присутствовать, распалась. После восстановления раствор должен быть прозрачным и бесцветным до бледно-желтого цвета. Не используйте содержимое, если есть мутные частицы, обесцвечивание или другие посторонние частицы. После восстановления раствор должен быть прозрачным и бесцветным до бледно-желтого цвета. Не используйте содержимое, если есть мутные частицы, обесцвечивание или другие посторонние частицы. После восстановления раствор должен быть прозрачным и бесцветным до бледно-желтого цвета. Не используйте содержимое, если есть мутные частицы, обесцвечивание или другие посторонние частицы.

3. Приготовление инфузионного раствора:

Сразу после восстановления продукт необходимо дополнительно разбавить до 100 мл 0,9-процентным (9 мг / мл) физиологическим раствором до инъекции. Достаньте из инфузионного пакета на 100 мл или из инфузионного флакона на 100 мл объем 0,9% (9 мг / мл) физиологического раствора до инъекции, который соответствует объему восстановленного раствора Оренси, необходимому для достижения расчетной дозы. Медленно добавьте требуемый объем восстановленных растворов Оренсия из каждого флакона к оставшемуся содержимому инфузионного пакета или флакона, ИСПОЛЬЗУЯ ТОЛЬКО ОДНОРАЗОВЫЙ ШПРИЦ, ПОСТАВЛЯЕМЫЙ С КАЖДОЙ ФУНКЦИЕЙ. Осторожно перемешайте. Конечная концентрация абатацепта в инфузионном пакете или бутылке зависит от количества добавленного раствора Оренсия,

В отличие от дозировки для взрослых, может случиться так, что только часть количества Оренсии во флаконе потребуется для дозирования педиатрическим пациентам. Это следует учитывать при приготовлении инфузионного раствора.

Любое неиспользованное количество во флаконе следует немедленно утилизировать.

4. Прием инфузионного раствора:

Перед введением раствор Оренсия необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц или обесцвечивания. Откажитесь от раствора, если заметите частицы или обесцвечивание. Полностью разбавленный раствор Оренсия следует вводить в течение 30 минут с использованием набора для инфузии и стерильного апирогенного фильтра с низким уровнем связывания белка (размер пор: от 0,2 до 1,2 мкм). Не сохраняйте неиспользованные части инфузионного раствора для повторного использования.

Раствор для инъекций для подкожного введения (предварительно заполненный шприц или предварительно заполненная ручка):

Раствор Оренси для инъекций для подкожного введения представляет собой прозрачный, от бесцветного до слегка желтоватого цвета, готовый к употреблению раствор, не содержащий консервантов. Все части предварительно заполненного шприца и предварительно заполненной ручки не содержат латекса.

Раствор Оренсия для инъекций по 125 мг на шприц / ручку не предназначен для внутривенного введения.

Раствор Оренсия для инъекций следует использовать под руководством врача или другого медицинского работника. После соответствующего обучения технике подкожных инъекций пациент может самостоятельно вводить Оренсию, если врач или другой медицинский работник сочтет это целесообразным.

Пациенты должны быть проинструктированы следовать указаниям медицинского работника для получения дополнительных сведений о приеме лекарств.

Лекарственные препараты для парентерального применения следует визуально проверять на наличие частиц и обесцвечивания перед использованием, если это позволяет контейнер или раствор. Если раствор Оренсия для инъекций (в предварительно заполненном шприце или ручке) имеет частицы или обесцвечивается, его нельзя использовать. Раствор Оренсия для инъекций должен быть прозрачным и бесцветным до бледно-желтого цвета. Любые остатки, оставшиеся в предварительно заполненном шприце или ручке, больше не должны использоваться.

Пациенты должны быть проинструктированы ввести полное количество абатацепта в шприц или ручку (1 мл), т.е. 125 мг абатацепта, в соответствии с инструкциями в информационном бюллетене для пациентов и / или инструкциями по применению. Места инъекций следует менять, и их нельзя вводить в места, где кожа нежная, ушибленная, красная или твердая.

Подробную информацию о приготовлении и введении инъекции Оренсии с помощью предварительно заполненного шприца также можно найти в информационном листе пациента для раствора Оренсия для инъекций для подкожного введения (предварительно заполненный шприц).

Подробную информацию о приготовлении и введении инъекции Оренсии с предварительно заполненной ручкой также можно найти в информации для пациента и в важных инструкциях по применению в инструкциях по применению раствора Оренсия для инъекций для подкожного применения (предварительно заполненная ручка ).

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Номер разрешения

57769, 62141, 65833 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

Bristol-Myers Squibb SA, Штайнхаузен.