Паклитаксел Сандоз инфузионный концентрат 100 мг / 16,7 мл флакон 16,7 мл

состав

Активные ингредиенты

Паклитаксел.

Вспомогательные материалы

Macrogolglyceroli ricinoleas (Cremophor EL), Ethanolum anhydricum 0,4 г в растворе на 1 мл.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Концентрат для приготовления раствора для инфузий:

Флаконы 30 мг / 5 мл; 100 мг / 16,7 мл; 150 мг / 25 мл; 300 мг / 50 мл; 600 мг / 100 мл.

Показания / возможные применения

Рак яичников

Первоначальное лечение карциномы яичников на поздней стадии (стадия III, IV по FIGO) или остаточной карциномы (> 1 см) после лапаротомии в комбинации с цисплатином.

Лечение метастатического рака яичников, когда стандартная терапия комбинациями платиносодержащих химиотерапевтических препаратов оказалась неэффективной.

Немелкоклеточный рак легкого

Лечение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в сочетании с цисплатином, когда хирургическое вмешательство и / или лучевая терапия не показаны.

Рак молочной железы

В комбинации с трастузумабом для лечения метастатического рака молочной железы, когда опухоли сверхэкспрессируют HER 2 и пациенты еще не прошли химиотерапию по поводу их метастатического заболевания.

Лечение метастатического рака молочной железы, когда стандартная антрациклиновая терапия неэффективна или не показана.

Адъювантная терапия у пациентов с раком молочной железы и пораженными локорегиональными лимфатическими узлами (положительные узлы) после лечения доксорубицином и циклофосфамидом, содержащим антрациклин.

Дозировка / применение

Паклитаксел Сандоз 600 мг / 100 мл предназначен исключительно для приготовления центральных цитостатиков в больницах и не должен применяться у одного пациента.

Паклитаксел Сандоз должен использоваться только медицинскими работниками, имеющими опыт цитостатической химиотерапии. Соответствующее оборудование также должно быть доступно для лечения возможных осложнений.

Обычные дозировки

Премедикация

Перед терапией Паклитакселом Сандоз должна быть проведена премедикация кортикостероидами, антагонистами H 1 и H 2 (например, в соответствии со схемой дозирования, приведенной ниже).

Начальное лечение распространенного рака яичников

Рекомендуемая доза Паклитаксела Сандоз составляет 175 мг / м² площади поверхности тела, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 3 ч. После инфузии Паклитаксела Сандоз следует лечение цисплатином 75 мг / м². Если выбрана 24-часовая инфузия Паклитаксела Сандоз, доза составляет 135 мг / м², а затем цисплатин 75 мг / м². Между отдельными циклами нанесения должен быть интервал в 3 недели.

Паклитаксел Сандоз всегда следует назначать перед цисплатином. См. Также «Взаимодействие».

Для цисплатина см. Соответствующую информацию для медицинских работников.

Второе лечение метастатического, устойчивого к стандартной терапии рака яичников

Рекомендуемая доза Паклитаксела Сандоз составляет 175 мг / м² площади поверхности тела и вводится в виде внутривенной инфузии в течение 3 ч. Между отдельными циклами применения должен быть 3-недельный интервал.

Лечение немелкоклеточного рака легкого

Рекомендуемая доза паклитаксела Сандоз составляет 175 мг / м² площади поверхности тела и вводится в виде внутривенной инфузии в течение 3 ч. После инфузии паклитаксела следует лечение цисплатином (в исследовании EORTC 08925, цисплатин в дозе 80 мг. / м² используется в сочетании с паклитакселом). Между отдельными циклами нанесения должен быть временной интервал в 3 недели, а терапия должна быть ограничена 6 циклами.

Паклитаксел Сандоз всегда следует назначать перед цисплатином. См. Также «Взаимодействие».

Для цисплатина см. Соответствующую информацию для медицинских работников.

Первоначальное лечение метастатического рака молочной железы в сочетании с трастузумабом

Рекомендуемая доза Паклитаксела Сандоз составляет 175 мг / м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии в течение 3 ч. Между отдельными циклами применения должен быть интервал в 3 недели. Инфузия Паклитаксела Сандоз вводится на следующий день после первой дозы трастузумаба или сразу после второй дозы трастузумаба, если начальная доза трастузумаба хорошо переносится. Для трастузумаба см. Соответствующую информацию о продукте.

Второе лечение метастатического рака молочной железы, устойчивого к стандартной терапии

Рекомендуемая доза Паклитаксела Сандоз составляет 175 мг / м² площади поверхности тела и вводится в виде внутривенной инфузии в течение 3 ч. Между отдельными циклами применения должен быть 3-недельный интервал.

Адъювантная терапия рака груди

После введения 4 циклов доксорубицина 60 мг / м² и циклофосфамида 600 мг / м² вводятся дополнительные 4 цикла Паклитаксела Сандоз 175 мг / м² (вводится в течение 3 часов). Между отдельными циклами нанесения должен быть интервал в 3 недели.

4 цикла Паклитаксела Сандоз должны всегда следовать за 4 циклами доксорубицина / циклофосфамида. См. Также «Взаимодействие».

Для доксорубицина и циклофосфамида см. Соответствующую информацию о продукте.

Дозировка при побочных эффектах

Курс лечения Паклитакселом Сандоз не следует рассматривать до тех пор, пока количество нейтрофилов не возрастет как минимум до 1500 / мм³, а количество тромбоцитов не достигнет как минимум 100000 / мм³.

Для пациентов, у которых наблюдается тяжелая нейтропения (нейтрофилы <500 / мм³) или тяжелая периферическая невропатия во время лечения Паклитакселом Сандозом, в последующих курсах лечения следует снизить дозу на 20%.

Особые группы населения

Печеночная недостаточность

При легком нарушении функции печени повышается риск токсичности (особенно депрессии костного мозга III - IV степени). При печеночной недостаточности дозу следует корректировать в соответствии с приведенной ниже таблицей, а пациентов следует контролировать на предмет тяжелой депрессии костного мозга.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Паклитаксела Сандоз у детей и подростков не установлены.

Противопоказания

Серьезная история реакций гиперчувствительности на паклитаксел или другие ингредиенты Паклитаксела Сандоз (особенно Cremophor EL).

Нейтропения <1500 / мм³.

Период беременности и кормления грудью.

Предупреждения и меры предосторожности

Мониторинг жизненно важных функций

Всем пациентам рекомендуется частый мониторинг жизненно важных функций, особенно в течение первых нескольких часов инфузии паклитаксела. См. Также «Сердечно-сосудистая токсичность» ниже.

Осмотр места инфузии

Поскольку исключить экстравазацию невозможно, желательно осмотреть место инфузии. См. Также «Побочные эффекты: реакции на месте нанесения».

Угнетение костного мозга

Во время лечения паклитакселом необходимы регулярные анализы крови, поскольку угнетение костного мозга (особенно нейтропения) является ограничивающим дозу фактором.

Угнетение костного мозга более выражено при 24-часовой инфузии по сравнению с 3-часовой. См. Также «Побочные эффекты: угнетение костного мозга».

Нервная система

Хотя периферическая невропатия встречается относительно часто, серьезные симптомы возникают редко. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого и у пациентов с раком яичников (которые получали паклитаксел в качестве первого курса лечения) использование комбинированной терапии паклитакселом (инфузия в течение 3 часов) и цисплатином приводило к более высокой частоте тяжелой нейротоксичности, чем только паклитаксел .

Серьезная нейротоксичность была обнаружена чаще у пациентов, получавших паклитаксел в качестве адъювантной терапии рака груди после лечения антрациклином, чем у пациентов, получавших только терапию AC.

См. Также «Нежелательные эффекты».

Реакции гиперчувствительности

Касторовое масло, содержащееся в нем, может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Во время лечения паклитакселом наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия (высвобождение гистамина). Следовательно, должна проводиться премедикация кортикостероидами, антагонистами H 1 и H 2 (см. Также «Дозировка / Применение»). В редких случаях, несмотря на соответствующую премедикацию, реакции были фатальными. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию Паклитаксела Сандоз следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую терапию. В этом случае не следует рассматривать возможность повторного использования Паклитаксела Сандоз.

Сердечно-сосудистая токсичность

Серьезные нарушения сердечной проводимости возникают редко. Если во время инфузии паклитаксела наблюдается значительное нарушение проводимости, следует назначить соответствующую терапию. В этом случае дальнейшее лечение Паклитакселом Сандоз следует проводить только при тщательном сердечном мониторинге.

Гипотония, гипертензия и брадикардия наблюдались у пациентов с нормальным сердцем, получавшими Паклитаксел Сандоз. Пациенты обычно протекали бессимптомно и в лечении не требовалось.

Серьезные сердечные события чаще наблюдались у субъектов с немелкоклеточным раком легкого, чем у субъектов с раком яичников или молочной железы.

Когда Паклитаксел Сандоз сочетается с трастузумабом, необходимо контролировать сердечную функцию путем измерения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Немелкоклеточный рак легкого

Что касается немелкоклеточного рака легкого, то нет опыта лечения пациентов с метастазами в головной мозг, людей старше 75 лет или людей с некомпенсированным сердечно-сосудистым заболеванием с помощью Паклитаксела Сандоз. К таким пациентам следует относиться только с особой осторожностью.

Нарушение функции печени

В случае легкого нарушения функции печени токсичность (особенно депрессия костного мозга III - IV степени) Паклитаксела Сандоз может увеличиваться. В случае нарушения функции печени от легкой до умеренной следует скорректировать дозу (см. «Дозировка / применение»).

Использование Паклитаксела Сандоз не рекомендуется при серьезных проблемах с печенью.

Псевдомембранозный колит

Сообщалось о редких случаях псевдомембранозного колита при лечении паклитакселом даже у пациентов, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике тяжелой или стойкой диареи во время или вскоре после лечения Паклитакселом Сандоз.

Прививки

Одновременное применение Паклитаксела Сандоза с живой вакциной может многократно ускорить репликацию вакцинного патогена и / или усилить нежелательную реакцию на вакцинный патоген, поскольку нормальные защитные механизмы подавляются Паклитакселом Сандоз. У пациента, получавшего Паклитаксел Сандоз, вакцинация живой вакциной может привести к серьезной инфекции. Антительный ответ пациента на вакцины может быть снижен. Следует избегать использования живых вакцин и обращаться за советом к соответствующему специалисту.

Этанол

Паклитаксел Сандоз содержит этанол 0,4 г / мл, то есть до 23 г на дозу при средней площади поверхности тела 2 м 2 , что соответствует 583 мл пива, 243 мл вина.

Риск для здоровья пациентов, страдающих алкоголизмом.

Это содержание алкоголя может повлиять на эффективность других лекарств.

Это содержание алкоголя может повлиять на вашу способность управлять автомобилем и машинами.

Взаимодействия

Комбинированная терапия с цисплатином

При комбинированной терапии с цисплатином Паклитаксел Сандоз всегда следует назначать перед цисплатином. В этом случае профиль побочных эффектов Паклитаксела Сандоз аналогичен профилю побочных эффектов монотерапии Паклитакселом Сандоз. Клиренс паклитаксела снизился примерно на 20%, и при введении паклитаксела после цисплатина было обнаружено заметное угнетение костного мозга.

Комбинированная терапия доксорубицином / циклофосфамидом

При последовательном введении 4 циклов доксорубицина / циклофосфамида с последующими 4 циклами Паклитаксела Сандоз для адъювантной терапии рака молочной железы Паклитаксел Сандоз всегда следует вводить после доксорубицина / циклофосфамида. Более выраженная нейтропения и стоматит (из-за доксорубицина) наблюдались, когда паклитаксел вводили до доксорубицина / циклофосфамида и дольше рекомендованной продолжительности терапии.

Совместное лечение с веществами, влияющими на CYP 2C8 и 3A4

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами цитохрома P450 CYP 2C8 и 3A4 (см. Также «Фармакокинетика»).

Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении паклитаксела с другими препаратами, ингибирующими CYP 2C8 или CYP 3A4 (например, кетоконазолом и другими имидазольными противогрибковыми средствами, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелом, циметидином, ритонавиром (ритонавиром) и саквинавиром (ритонавиром) и рифавиром. карбамазепин, фенитоин, эфавиренц, невирапин).

Беременность / период лактации

беременность

Паклитаксел был эмбриотоксичным и фетотоксичным в исследованиях на животных и снижал фертильность.

Нет опыта у беременных. Как и другие цитотоксические вещества, паклитаксел может повредить плод.

Препарат противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»). Пациентке следует рекомендовать избегать беременности во время лечения Паклитакселом Сандоз и, если беременность все же наступает, немедленно обратиться к лечащему врачу.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Поэтому Паклитаксел Сандоз противопоказан в период грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Плодородие

Учитывая мутагенный потенциал Паклитаксела Сандоз, эффективная контрацепция необходима как пациентам мужского, так и женского пола во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Поскольку Паклитаксел Сандоз может ухудшать мужскую фертильность, можно рассмотреть возможность сохранения спермы с целью последующего установления отцовства (см. «Доклинические данные»).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Паклитаксел не снижает чувствительность. Следует принимать во внимание ухудшение способности управлять автомобилем или работать с механизмами из-за этанола и введенной премедикации.

нежелательные эффекты

Если не указано иное, частота и тяжесть нежелательных эффектов во время лечения Паклитакселом Сандоз обычно сопоставимы у людей с раком яичников, молочной железы или немелкоклеточным раком легких.

Безопасность паклитаксела была оценена в клинических исследованиях с участием> 3000 пациентов. Существенными побочными эффектами являются реакции миелотоксичности, нейротоксичности и гиперчувствительности.

Нежелательные эффекты усиливаются при комбинированной терапии доксорубицином (особенно при инфаркте миокарда) и трастузумабом (кардиомиопатия, инфекции [46% против 27%]). Комбинация паклитаксела с трастузумабом у людей, ранее получавших антрациклиновую терапию, приводила к все более и более выраженным сердечным нарушениям по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (класс I / II по NYHA 10% против 0%; класс III / IV по NYHA 2% против 1%). ), но редко ассоциировался со смертью. За исключением этих редких случаев, все ответили на адекватное лечение.

Частота перечисленных ниже нежелательных эффектов определяется следующим образом: «очень часто» (≥1 / 10), «часто» (<1/10, ≥1 / 100), «необычно» (<1/100, ≥1 / 1000), «редко» (<1/1000, ≥1 / 10,000), «очень редко» (<1 / 10,000), «неизвестно» (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции (24%; особенно инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей).

Нечасто: септический шок, перитонит.

Редко: пневмония, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (28-81%), анемия (78%; Hb <8 г / дл 16%), тромбоцитопения (11%), кровотечение (14%).

Редко: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (около 34%, в основном покраснение и сыпь).

Нечасто: тяжелые реакции гиперчувствительности, требующие лечения (включая гипотензию, ангионевротический отек, одышку, генерализованную крапивницу, отек, боли в спине, озноб, пневмонит).

Редко: анафилактические реакции с иногда летальным исходом.

Для получения информации о реакциях гиперчувствительности см. Также «Предупреждения и меры предосторожности: Реакции гиперчувствительности».

Нарушения обмена веществ и питания

Очень редко: анорексия.

Неизвестно: синдром лизиса опухоли.

Психиатрическое заболевание

Очень редко: путаница.

Расстройства нервной системы

Очень часто: в основном периферическая нейропатия, особенно парестезии (66%; при 3-часовом режиме терапии паклитакселом / цисплатином 79%, степень III 11%; при 24-часовом режиме терапии паклитакселом / цисплатином 24%, степень III 3% ).

Редко: моторная нейропатия (с легкой дистальной слабостью).

Очень редко: вегетативная невропатия, в результате которой возникает паралитическая кишечная непроходимость и ортостатическая гипотензия, большие судороги, другие судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Частота и тяжесть неврологических проявлений обычно зависят от дозы. У 1% пациентов периферические невропатии привели к прекращению терапии. Парестезия улучшится или в целом исчезнет в течение нескольких месяцев после прекращения приема паклитаксела.

Глазные болезни

Очень редко: обратимое повреждение зрительного нерва и / или нарушения зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные.

Неизвестно: отек желтого пятна.

Заболевания уха и лабиринта

Очень редко: потеря слуха и шум в ушах, головокружение.

Сердечное заболевание

Очень часто: изменения ЭКГ (около 17%).

Часто: брадикардия (обычно легкая и не требующая лечения).

Нечасто: кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV-блокада, обморок, инфаркт миокарда.

Сосудистые заболевания

Очень часто: гипотензия (около 22%).

Нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Редко: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, тромбоэмболия легочной артерии.

Очень редко: кашель, лучевая пневмония с одновременным лучевым лечением.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота / рвота (43%), диарея (28%), мукозит (18%, наблюдается чаще при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой); эти побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта по своей природе легкие или умеренные.

Редко: непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит.

Очень редко: тромбоз брыжейки, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический энтероколит.

Поражения печени и желчного пузыря.

Часто: серьезное повышение (> 5 × ULN) AST (SGOT) и щелочной фосфатазы.

Нечасто: серьезное повышение билирубина.

Очень редко: некроз печени (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (со смертельным исходом).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция (почти всегда).

Часто: временные и незначительные изменения ногтей и кожи.

Редко: кожный зуд, сыпь, флебит, эритема, целлюлит, шелушение, некроз и фиброз, рецидивы радиационно-индуцированных кожных реакций («радиационный отзыв»).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз.

Неизвестно: склеродермия, кожная красная волчанка.

Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные заболевания

Очень часто: артралгия, миалгия (60%, тяжелая форма - 13%).

Более тяжелые артралгии / миалгии наблюдались у пациентов, получавших паклитаксел в качестве адъювантной терапии рака груди, чем у пациентов, получавших только терапию AC.

Неизвестно: системная красная волчанка.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Редко: повышенный креатинин.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: местные реакции в месте нанесения в виде локализованного отека, боли, эритемы и уплотнения.

Нечасто: целлюлит, уплотнение кожи и / или шелушение, связанное с экстравазацией, изменение цвета кожи.

Редко: астения, недомогание, лихорадка, обезвоживание, отек, повторение кожных реакций в месте предыдущей экстравазации при введении паклитаксела в другое место («отзыв»).

Местные реакции возникали чаще при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. Они возникали либо во время инфузии, либо с задержкой на 7–10 дней.

Чрезвычайно важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после утверждения. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ElViS (Электронная система бдительности). Вы можете найти информацию об этом на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Не существует известного антидота для лечения передозировки паклитакселом. Первичные осложнения, которых следует ожидать от передозировки, - это угнетение костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит.

Свойства / эффекты

Код УВД

L01CD01

Механизм действия / фармакодинамика

Паклитаксел является антимитотическим средством из класса веществ таксанов. Паклитаксел способствует образованию микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки, предотвращая деполимеризацию. Это приводит к ингибированию нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая важна для интерфазы и частей митоза.

Паклитаксел также вызывает образование аномальных пучков микротрубочек во время деления клеток; Во время митоза образуются множественные звездчатые группы микротрубочек (звездочек).

Клиническая эффективность

Начальное лечение рака яичников

Безопасность и эффективность паклитаксела (инфузия в течение 3 или 24 часов) при начальном лечении рака яичников изучалась в двух рандомизированных контролируемых исследованиях по сравнению с циклофосфамидом 750 мг / м² в сочетании с цисплатином 75 мг / м².

В межгрупповое исследование (B-MS CA 139-209) было включено более 650 пациенток с первичным раком яичников, стадия II b-c , III или IV по FIGO . Пациенты получали максимум 9 циклов лечения паклитакселом (175 мг / м² в течение 3 часов) с последующей терапией цисплатином (75 мг / м²) или циклофосфамидом / цисплатином в качестве компаратора. Среднее время до прогрессирования заболевания составило 15,3 месяца против 11,5 месяцев, среднее время выживания («выживаемость») 35,6 месяца против 25,9 месяца.

Во втором исследовании (GOG-111 / B-MS CA 139-022) было обследовано более 400 пациентов с первичной карциномой яичников III / IV стадии по FIGO с остаточной карциномой> 1 см после лапаротомии или с метастатической карциномой яичников. Пациенты получали максимум 6 циклов паклитаксела (135 мг / м² в течение 24 часов) с последующим приемом цисплатина (75 мг / м²) или компаратора циклофосфамида / цисплатина. Среднее время до прогрессирования заболевания составило 16,6 месяца по сравнению с 13,0 месяца, среднее время выживания - 35,5 месяца по сравнению с 24,2 месяца.

У пациентов с распространенным раком яичников, которые лечились паклитакселом / цисплатином (3-часовая инфузия), наблюдались повышенная нейротоксичность и артралгия / миалгия, но снижение угнетения костного мозга по сравнению с режимом терапии циклофосфамидом / цисплатином.

Лечение немелкоклеточного рака легкого

Эффективность и безопасность паклитаксела при лечении немелкоклеточного рака легких у пациентов без предшествующей химиотерапии оценивалась в четырех исследованиях фазы II (n = 224) и в двух рандомизированных исследованиях фазы III (n = 931).

В исследованиях фазы III паклитаксел (в комбинации с цисплатином 75 или 80 мг / м²) был статистически значимо более эффективным, чем лечение компаратором (этопозид или тенипозид вместе с цисплатином). Время до прогрессирования заболевания в группе паклитаксела варьировалось от 4,3 до 5,1 месяца, при средней выживаемости 9,3-10,0 месяцев и годичной выживаемости 36% -41%. В обоих исследованиях наблюдалось значительное улучшение качества жизни людей, получавших лечение паклитакселом.

Первоначальное лечение метастатического рака молочной железы в сочетании с трастузумабом:

См. Информацию о назначении Герцептина (трастузумаба).

Второе лечение метастатического, устойчивого к стандартной терапии рака груди:

В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы пациенты с рецидивами после адъювантной терапии или после предшествующего лечения комбинированной химиотерапией получали паклитаксел в дозе 175 мг / м² или 135 мг / м² (в виде 3-часовой инфузии). Общий ответ для 454 пациентов, подлежащих оценке, составил 26% (полный ответ в 17 случаях и частичный ответ в 99 случаях). Средняя продолжительность ответа, измеренная с первого дня лечения, составила 8,1 месяца. Среднее время до прогрессирования заболевания составило 3,0 месяца для пациентов, получавших дозу 135 мг / м², и 4,2 месяца для пациентов, получавших дозу 175 мг / м². В целом, среднее время выживания (n = 471) составило 11,7 месяца.

Адъювантная терапия рака груди

В открытом рандомизированном американском межгрупповом исследовании адъювантной терапии рака молочной железы 3121 пациент с положительным лимфоузлом (стадии с I по III) лечился 4 циклами паклитаксела 175 мг / м² (T) после AC (доксорубицин + циклофосфамид) или с Только AC. Пациенты с положительным гормональным рецептором также получали тамоксифен. Промежуточный анализ этого исследования со средним курсом 52,2 месяца показал значительно лучший результат с AC + T. Преимущество дополнительной терапии паклитакселом в DFS (выживание без болезней) составило 13% (отношение рисков 0,87), а в OS (общая выживаемость) 14% (коэффициент риска 0,86). Частота рецидивов в группе лечения AC 469/1551 (32%) и в группе лечения AC + T 432/1570 (27,5%). Только у пациентов с опухолями, отрицательными по рецепторам эстрогена (без лечения тамоксифеном), результат дополнительной терапии паклитакселом был очень значимым, с отношением рисков 0,71 в DFS (95% ДИ 0,58-0,88; p <0,001). У пациентов с эстроген-положительными опухолями и дополнительной терапией тамоксифеном (т.е. 2/3 исследуемой популяции) не наблюдалось разницы между AC и AC + T (отношение рисков в DFS 1.0). У пациентов с небольшой опухолью (<2 см, T1) или у пациентов из группы высокого риска с 10 или более положительными лимфатическими узлами (LN) или опухолями> 5 см (T3) при дополнительной терапии паклитакселом не наблюдалось значительных различий. У пациентов с эстроген-положительными опухолями и дополнительной терапией тамоксифеном (т.е. 2/3 исследуемой популяции) не наблюдалось разницы между AC и AC + T (отношение рисков в DFS 1.0). У пациентов с небольшой опухолью (<2 см, T1) или у пациентов из группы высокого риска с 10 или более положительными лимфатическими узлами (LN) или опухолями> 5 см (T3) при дополнительной терапии паклитакселом не наблюдалось значительных различий. У пациентов с эстроген-положительными опухолями и дополнительной терапией тамоксифеном (т.е. 2/3 исследуемой популяции) не наблюдалось разницы между AC и AC + T (отношение рисков в DFS 1.0). У пациентов с небольшой опухолью (<2 см, T1) или у пациентов из группы высокого риска с 10 или более положительными лимфатическими узлами (LN) или опухолями> 5 см (T3) при дополнительной терапии паклитакселом не наблюдалось значительных различий.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры определяли после внутривенного введения паклитаксела 135 и 175 мг / м² с инфузией в течение 24 и 3 часов соответственно. Вариабельность воздействия паклитаксела внутри субъекта была низкой. Фармакокинетика короткого времени инфузии в основном определяется Cremophor EL.

Нелинейная фармакокинетика была обнаружена при увеличении доз при времени инфузии 3 часа.

При 24-часовой инфузии кинетика примерно линейна по дозе.

При 3-часовой инфузии 175 мг / м² C max в 10 раз, а AUC в 3 раза выше, чем при 24-часовой инфузии 135 мг / м².

поглощение

Не подходит.

распространение

Распространение в организме человека до конца не выяснено. Средний объем распределения паклитаксела в равновесном состоянии составляет от 198 до 688 л / м², что предполагает обширное распределение в тканях и / или прикрепление. Исследования связывания in vitro показали, что 89–98% активного вещества связывается с белками плазмы. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание с белками плазмы.

Накопления действующего вещества после нескольких курсов лечения не обнаружено.

метаболизм

Паклитаксел в основном метаболизируется изоферментной системой цитохрома P450. Основные метаболиты паклитаксела были идентифицированы как 6α-гидроксипаклитаксел, 3'-p-гидроксипаклитаксел и 6α, 3'-p-дигидроксипаклитаксел, образование которых катализируется CYP 2C8 и CYP 3A4. Основным путем разложения является метаболизм до 6α-гидроксипаклитаксела через CYP 2C8. См. Также «Взаимодействие».

устранение

После внутривенного введения уровни паклитаксела в плазме демонстрируют двухфазное снижение, при этом метаболизм в печени и желчный клиренс являются двумя основными механизмами выведения. Средний конечный период полувыведения находится в диапазоне от 3,0 до 52,7 часа, а средние значения для общего клиренса - в диапазоне от 11,6 до 24,0 л / час / м². Общий клиренс, по-видимому, снижается с увеличением уровня паклитаксела в плазме. Среднее значение доли неизмененного активного вещества, кумулятивно выводимого с мочой, составляет от 1,3 до 12,6%, что указывает на выраженный непочечный клиренс.

Кинетика особых групп пациентов

Дисфункция почек

Влияние снижения функции почек на доступность паклитаксела при 3-часовой инфузии еще не выяснено. Паклитаксел не подвергается диализу.

Дисфункция печени

Фармакокинетика паклитаксела изучалась у 35 пациентов с повышенным уровнем билирубина. Наблюдалось увеличение AUC для значений билирубина от 1 до 2 × ULN, но без увеличения токсичности; увеличение миелотоксичности наблюдалось при значениях билирубина> 2 × ULN.

Доклинические данные

Исследования канцерогенности отсутствуют. По своему механизму действия паклитаксел является одним из потенциально канцерогенных и генотоксичных веществ. Паклитаксел оказывал мутагенное действие на клетки млекопитающих in vitro и in vivo .

Прочие примечания

Несовместимости

Cremophor EL может привести к вымыванию пластификатора DEHP из контейнеров из ПВХ (см. Также «Инструкцию по применению» ниже).

Содержание алкоголя

0,4 г / мл.

Срок годности / особые инструкции по хранению

Концентрат во флаконе

Используйте только до истечения срока годности, указанного на упаковке «EXP».

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Хранение в холодильнике (2–8 ° C) и замораживание концентрата не влияют на качество.

При хранении в холодильнике может образоваться осадок, который снова растворяется при комнатной температуре (при необходимости при легком встряхивании). Если раствор остается мутным или остается нерастворимый осадок, не используйте флакон.

После вскрытия флакона любые остатки можно хранить в течение 28 дней при комнатной температуре (15–25 ° C) и нормальном комнатном освещении.

Инфузионный раствор

Готовый к употреблению инфузионный раствор химически и физически стабилен при комнатной температуре (15-25 ° С) и дневном свете в течение 27 часов (включая приготовление и введение). Не хранить в холодильнике.

Инструкции по применению

Паклитаксел Сандоз - это концентрат, и перед инфузией его необходимо разбавить до конечной концентрации 0,3–1,2 мг / мл. На 1 мл исходного раствора требуется от 4 мл (1,2 мг / мл) до 19 мл (0,3 мг / мл) одного из следующих растворов:

Раствор для инъекций с 0,9% раствором натрия хлорида;

Раствор для инъекций с 5% глюкозой;

Раствор для инъекций с 5% глюкозой и 0,9% хлоридом натрия;

Раствор Рингера для инъекций с 5% глюкозой.

Перед использованием тщательно промойте инфузионные наборы одним из совместимых растворов, упомянутых выше.

Паклитаксел Сандоз следует вводить через встроенный микропористый фильтр с размером пор 0,22 мкм или меньше (при использовании инфузионной системы с встроенными фильтрами не известно о значительных потерях эффективности).

Добавка Cremophor EL, содержащаяся в препарате, может вымывать пластификатор DEHP [ди- (2-этилгексил) фталат] из пакетов для инфузии ПВХ, наборов или других медицинских инструментов из ПВХ.

Поэтому инфузионный раствор следует готовить в контейнере без ПВХ (например, из стекла, полипропилена, полиолефина) и вводить с помощью набора для инфузии из полиэтилена. Использование фильтров (например, IVEX-2) с короткими входными или выходными шлангами из ПВХ до сих пор не привело к значительному выделению пластификаторов.

Штифт для химиотерапии или аналогичные инструменты с крупными иглами использовать нельзя, так как резиновая пробка может быть повреждена и стерильность больше не может быть гарантирована.

При нормальных условиях использования растворы могут иметь определенную мутность из-за растворителя (содержащегося в концентрате для настаивания), не могут быть удалены фильтрацией и не оказывают отрицательного воздействия на обработку.

Осадки: Во время инфузии Паклитаксела Сандоз выпадение осадков происходило редко, обычно ближе к концу 24-часовой инфузии. Причина неясна, но возможной причиной может быть перенасыщение разбавленным раствором. Если выпали осадки, раствор больше использовать нельзя. Для предотвращения выпадения в осадок инфузионный раствор следует вводить как можно скорее после приготовления; Избегайте чрезмерного тряски, вибрации и тряски.

Обращение с цитотоксическими препаратами: Как и в случае со всеми цитостатическими препаратами, при приготовлении и утилизации раствора Паклитаксела Сандоз для инфузии необходимо соблюдать обычные правила цитостатических препаратов.

Номер разрешения

56990 (Swissmedic).

Владелец торговой лицензии

«Сандоз Фармасьютикалз АГ», Риш; Роткройц.