Таксол инфузионный концентрат 300 мг / 50 мл флакон 50 мл

состав

Действующее вещество: паклитаксел.

Наполнители: макроглицерол рицинолеат (Кремофор EL), этанол 0,4 г до раствора на 1 мл.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Инфузионный концентрат

Многодозовые флаконы по 30 мг / 5 мл; 100 мг / 16,7 мл; 300 мг / 50 мл.

Показания к применению / Применение

рак яичников

Первоначальное лечение поздней стадии рака яичника (FIGO III, IV) или остаточного рака (> 1 см) после лапаротомии в сочетании с цисплатином.

Лечение метастатического рака яичников, когда стандартная терапия комбинациями химиотерапии на основе платины не удалась.

немелкоклеточный рак легких

Лечение немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC) в сочетании с цисплатином, если хирургическое вмешательство и / или лучевое лечение не показаны.

рак молочной железы

В сочетании с трастузумабом для лечения метастатического рака молочной железы, когда опухоли сверхэкспрессируют HER 2, и пациенты не получали химиотерапию по поводу их метастатического заболевания.

Лечение метастатического рака молочной железы, если стандартная антрациклиновая терапия не удалась или не показана.

Адъювантная терапия у пациентов с раком молочной железы и пораженными местно-регионарными лимфатическими узлами (положительный узел) после лечения антрациклином доксорубицином и циклофосфамидом.

Дозировка / Применение

Таксол должен использоваться только медицинскими работниками, имеющими опыт цитостатической химиотерапии. Кроме того, соответствующее оборудование должно быть доступно для лечения возможных осложнений.

Обычные дозировки

премедикация:

Перед терапией Таксолом необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антагонистами H 1 и H 2 (например, в соответствии со следующей схемой дозировки).

Начальное лечение распространенного рака яичников:

Рекомендуемая доза Таксола составляет 175 мг / м 2 и вводится в виде внутривенной инфузии в течение 3 ч. За инфузией Таксола следует лечение цисплатином 75 мг / м 2 . Если выбрать инфузию Таксола в течение 24 часов, доза составляет 135 мг / м2 , а затем цисплатин 75 мг / м2 . Между отдельными циклами применения должен быть временной интервал 3 недели.

Таксол всегда следует давать перед цисплатином. Смотрите также «Взаимодействия».

Для цисплатина см. Соответствующую информацию о продукте.

Вторичное лечение метастатического, стандартного резистентного рака яичников:

Рекомендуемая доза Таксола составляет 175 мг / м 2 площади поверхности тела, введенная в виде внутривенное вливания в течение 3 ч. Интервал времени от 3 -х недель, должен лежать между отдельными циклами приложений.

Лечение немелкоклеточного рака легкого:

Рекомендуемая доза Таксола составляет 175 мг / м 2 поверхности тела, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 3-часового периода. За инфузией Таксола следует лечение цисплатином (в исследовании EORTC 08925, доза цисплатина 80 мг / м 2 используется в сочетании с Таксолом). Между отдельными циклами применения должен быть временной интервал 3 недели, а терапия должна быть ограничена 6 циклами.

Таксол всегда следует давать перед цисплатином. Смотрите также «Взаимодействия» .

Для цисплатина см. Соответствующую информацию о продукте.

Начальное лечение метастатического рака молочной железы в сочетании с трастузумабом:

Рекомендуемая доза Таксола составляет 175 мг / м 2 площади поверхности тела при внутривенной инфузии в течение 3 ч. Между каждым циклом применения должен быть трехнедельный интервал. Раствор Таксола вводят на следующий день после первой дозы трастузумаба или сразу после второй дозы трастузумаба, если начальная доза трастузумаба хорошо переносилась. Трастузумаб см. В соответствующей информации о продукте.

Вторичное лечение метастатического, устойчивого к терапии рака молочной железы:

Рекомендуемая доза Таксола составляет 175 мг / м 2 площади поверхности тела, введенная в виде внутривенное вливания в течение 3 ч. Интервал времени от 3 -х недель, должен лежать между отдельными циклами приложений.

Адъювантная терапия рака молочной железы :

После введения 4 циклов доксорубицина 60 мг / м 2 и циклофосфамида 600 мг / м 2 вводятся дополнительные 4 цикла Таксола 175 мг / м 2 (инфузия в течение 3 часов). Между каждым циклом применения должен быть интервал 3 недели.

4 цикла Таксола всегда должны проводиться после 4 циклов доксорубицин / циклофосфамид. Смотрите также «Взаимодействия» .

Для доксорубицин и циклофосфамид, смотрите соответствующую информацию о продукте.

Дозировка с нежелательными эффектами:

Цикл обработки Таксолом не следует рассматривать до того, как число нейтрофилов увеличится по меньшей мере до 1500 / мм 3, а количество тромбоцитов - по меньшей мере до 100 000 / мм 3 .

Для пациентов, испытывающих тяжелую нейтропению (нейтрофилы <500 / мм 3 ) или тяжелую периферическую невропатию во время лечения Таксолом, снижение дозы на 20% должно быть достигнуто в течение последующих циклов лечения.

Особые группы населения

Печеночная недостаточность:

При легкой дисфункции печени риск токсичности (особенно угнетение костного мозга III-IV степени) увеличивается. Для печеночной недостаточности, доза должна быть скорректирована в соответствии с таблицей ниже, и пациенты должны контролироваться для тяжелой депрессии костного мозга.

Дети и подростки:

Безопасность и эффективность Таксола у детей и подростков не установлена.

Противопоказания

Тяжелая история гиперчувствительности к паклитакселу или другим компонентам Таксола (особенно Кремофор EL).

Нейтропения <1500 / мм 3 .

Беременность и кормление грудью.

Предупреждения и меры предосторожности

Наблюдение за жизненно важными признаками

Всем пациентам рекомендуется частое наблюдение за показателями жизнедеятельности, особенно в первые несколько часов введения Таксола. Смотрите также « Сердечно-сосудистая токсичность» ниже .

Наблюдение за местом инфузии

Поскольку экстравазация не может быть исключена, рекомендуется соблюдать место инфузии. Смотрите также «Побочные эффекты: реакции на месте применения».

этанол

Поскольку Таксол этанол содержит 0,4 г / мл, следует обратить внимание на возможные ЦНС или другие эффекты.

Костный мозг депрессии

Во время лечения Таксолом требуются регулярные контрольные анализы крови, поскольку угнетение костного мозга (особенно нейтропения) является фактором, ограничивающим дозу.

Депрессия костного мозга более выражена при 24-часовой инфузии по сравнению с 3-часовой. Смотрите также «Побочные эффекты: депрессия костного мозга» .

нервная система

Хотя периферическая невропатия встречается относительно часто, симптомы встречаются редко.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого и у пациентов с раком яичников (который Таксол были даны в качестве терапии первой линии) введено использование комбинированной терапии Таксола (инфузии в течение 3 ч.) И цисплатина с более высокой частотой тяжелой нейротоксичности, чем при монотерапии Таксолом.

Пациенты, получавшие Таксол в качестве дополнительной терапии при раке молочной железы после лечения, содержащего антрациклин, испытывали более выраженную нейротоксичность, чем пациенты, получавшие только АЦ.

Смотрите также «Побочные эффекты» .

Аллергические реакции

Сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности, таких как анафилаксия, при лечении Таксолом (высвобождение гистамина). Следовательно, премедикация кортикостероидом, антагонистом H 1 и H 2 должна быть выполнена (см. Также «Дозировка / использование» ). В редких случаях реакции были смертельными, несмотря на соответствующую премедикацию. Если возникают тяжелые реакции гиперчувствительности, инфузию Таксола следует немедленно прекратить и провести симптоматическую терапию. В этом случае не следует рассматривать возобновление использования Таксола.

Сердечно-сосудистая токсичность

Тяжелые нарушения сердечной проводимости встречаются редко. В случае значительного нарушения проводимости во время инфузии Таксола следует проводить соответствующую терапию. Дальнейшее лечение Таксолом в этом случае должно проводиться только под пристальным наблюдением сердца.

Гипотония, артериальная гипертензия и брадикардия наблюдались с Таксолом при лечении сердечных заболеваний. Пациенты обычно были бессимптомными и, как правило, лечение не требовалось.

О серьезных сердечных событиях сообщалось чаще у лиц с немелкоклеточным раком легких, чем у пациентов с раком яичников или молочной железы.

При комбинированном лечении Таксолом и трастузумабом необходимо контролировать функцию сердца путем измерения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Немелкоклеточный рак легких

Что касается немелкоклеточного рака легкого, нет опыта лечения Таксолом лиц с метастазами в мозг, лиц старше 75 лет или лиц с некомпенсированным сердечно-сосудистым заболеванием. К таким пациентам следует относиться с особой осторожностью.

Ограниченная функция печени

При легкой дисфункции печени токсичность (особенно III-IV степени угнетения костного мозга) Таксола может быть увеличена. Для легкой до умеренной дисфункции печени, доза должна быть скорректирована (см. Дозировка / Использование ).

При тяжелой печеночной недостаточности использование Таксола не рекомендуется.

Псевдомембранозный колит

Редкие случаи лечения Таксолом были зарегистрированы при псевдомембранозном колите, даже у пациентов, которые не получали антибиотикотерапию одновременно. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике тяжелой или постоянной диареи во время или вскоре после лечения Таксолом.

вакцинаций

Одновременный прием Таксола с живой вакциной может многократно ускорить репликацию вакцинного патогена и / или увеличить нежелательный ответ на вакцину, поскольку он может подавить нормальные механизмы защиты Таксола. У пациентов, получавших Таксол, вакцинация живой вакциной может привести к серьезной инфекции. Антительный ответ пациента на вакцины может быть уменьшен. Следует избегать использования живых вакцин и обращаться за консультацией к специалисту.

взаимодействия

Комбинированная терапия с цисплатином

В комбинированной терапии с цисплатином Таксол всегда следует назначать до введения цисплатина. В этом случае профиль побочных эффектов Таксола аналогичен таковому при монотерапии Таксолом. Снижение клиренса паклитаксела примерно на 20% и тяжелая депрессия костного мозга наблюдались при введении Таксола после цисплатина.

Комбинированная терапия с доксорубицином / циклофосфамидом

При последовательном введении 4 циклов доксорубицин / циклофосфамид с последующими 4 циклами Таксола для адъювантного лечения рака молочной железы таксол всегда следует назначать после доксорубицина / циклофосфамида. Более выраженная нейтропения и стоматит (из-за доксорубицина) наблюдались, когда Таксол вводили до доксорубицина / циклофосфамида и после рекомендуемой продолжительности терапии.

Совместное лечение с веществами, которые влияют на CYP 2C8 и 3A4

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами цитохрома P450 CYP 2C8 и 3A4 (см. Также «Фармакокинетика» ).

Поэтому следует соблюдать осторожность, когда паклитаксел вводят совместно с другими лекарственными средствами, которые ингибируют CYP 2C8 или CYP 3A4 (например, кетоконазол и другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, индина или эрин). индуцировать (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренц, невирапин).

Беременность / Грудное вскармливание

беременность

Паклитаксел был эмбриотоксичным и фетотоксическим в экспериментах на животных и снижал фертильность.

Нет опыта с беременными женщинами. Как и другие цитотоксические вещества, паклитаксел может вызвать повреждение плода.

Препарат противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» ). Пациенту следует рекомендовать избегать беременности во время лечения Таксолом и, если беременность все же происходит, немедленно обратиться к лечащему врачу.

лактация

Не известно, если паклитаксел из организма в материнском молоке. Поэтому Таксол противопоказан при кормлении грудью (см. «Противопоказания» ).

фертильность

Учитывая мутагенный потенциал Таксола, эффективная контрацепция необходима во время лечения и до 6 месяцев после окончания лечения как у мужчин, так и у женщин. Поскольку Таксол может влиять на мужскую фертильность, сохранение спермы может быть рассмотрено для последующего отцовства (см. Доклинические данные).

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Паклитаксел не снижает чувствительность. Следует учитывать ухудшение способности управлять или использовать машины с этанолом и назначенную премедикацию.

Неблагоприятные эффекты

Если не указано иное, частота и тяжесть побочных эффектов, связанных с лечением Таксолом, как правило, сопоставимы у пациентов с раком легкого яичника, молочной железы или немелкоклеточным раком легких.

Безопасность Таксола была проверена в клинических испытаниях у> 3000 пациентов. Существенными нежелательными эффектами являются миелотоксичность, нейротоксичность и реакции гиперчувствительности.

Нежелательные эффекты усиливаются при комбинированной терапии с доксорубицином (особенно при инфаркте миокарда) и трастузумабом (кардиомиопатия, инфекция [46% против 27%]). Комбинация Таксола с трастузумабом у субъектов с предшествующей антрациклиновой терапией приводила к усилению и более выраженным сердечным расстройствам по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию Таксолом (NYHA класс I / II 10% против 0%; NYHA класс III / IV 2% против 1%). ), но редко был связан со смертью. За исключением этих редких случаев, все респонденты ответили на адекватное лечение.

Частота побочных реакций, перечисленных ниже, определяется как «Очень распространенный» (≥1 / 10), «Общий» (<1/10, ≥1 / 100), «Случайный» (<1/100, ≥1 / 1000), «редкий» (<1/1000, ≥1 / 10'000), «очень редкий» (<1 / 10'000), «неизвестный» (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и заражения

Очень часто: инфекции (24%, особенно инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей).

Нечасто: септический шок, пневмония, перитонит.

Редкие: пневмония, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко: острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром.

Заболевания крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (28-81%), анемия (78%, Hb <8 г / дл 16%), тромбоцитопения (11%), кровотечение (14%).

Редкий: фебрильная нейтропения.

Расстройства иммунной системы

Очень часто: легкие реакции гиперчувствительности (около 34%, особенно покраснение и сыпь).

Нечасто: тяжелые реакции гиперчувствительности, требующие лечения (включая гипотензию, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованную крапивницу, отек, боль в спине, озноб, пневмонит).

Редкие: анафилактические реакции с частично летальным исходом.

Для реакций гиперчувствительности см. Также « Предупреждения и меры предосторожности: реакции гиперчувствительности» .

Нарушения обмена веществ и питания

Очень редко: анорексия.

Неизвестно: синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства

Очень редко: путаница.

Заболевания нервной системы

Очень часто: особенно периферическая невропатия, особенно парестезия (66%, при 3-часовом режиме с Таксолом / цисплатином 79%, степень III 11%, при 24-часовом режиме с Таксолом / цисплатином 24%, степень III 3%).

Редко: моторная невропатия (с легкой дистальной слабостью).

Очень редко: вегетативная невропатия с результирующим паралитическим илеусом и ортостатической гипотензией, сильные судороги, другие судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Частота и степень выраженности неврологических проявлений, как правило, зависят от дозы. У 1% пациентов периферические невропатии привели к прекращению терапии. Парестезии улучшаются или вообще исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения введения Таксола.

Глазные болезни

Очень редко: обратимое повреждение зрительного нерва и / или нарушение зрения (церебральная склерома), особенно у пациентов, получающих дозы, превышающие рекомендуемые.

Неизвестно: макулярный отек.

Расстройства уха и лабиринта

Очень редко: потеря слуха и звон в ушах, головокружение.

Болезни сердца

Очень часто: изменения ЭКГ (около 17%).

Распространенный: брадикардия (обычно легкая и не требующая лечения).

Нечасто: кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV-блок, обморок, инфаркт миокарда.

сосудистое заболевание

Очень часто: гипотония (около 22%).

Нечасто: гипертония, тромбоз, тромбофлебит.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Редко: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, легочный фиброз, легочная эмболия.

Очень редко: кашель, лучевая пневмония с одновременным лучевым лечением.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота / рвота (43%), диарея (28%), мукозит (18%, наблюдается чаще при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой инфузии); Эти желудочно-кишечные побочные эффекты имеют легкий или умеренный характер.

Редко: кишечная непроходимость, кишечная перфорация, ишемический колит, панкреатит.

Очень редко: тромбоз брыжейки, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический энтероколит.

Заболевания печени и желчного пузыря

Распространенные: тяжелые повышения (> 5 × ULN) AST (SGOT) и щелочной фосфатазы.

Нечасто: сильное повышение уровня билирубина.

Очень редко: печеночный некроз (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (с летальным исходом).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто встречается алопеция (практически всегда).

Общее: Временные и незначительные изменения на ногтях и коже.

Редко: зуд, кожная сыпь, флебит, эритема, целлюлит, перхоть, некроз и фиброз, рецидив радиационно-индуцированных кожных реакций («радиационный отзыв»).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз.

Неизвестно: склеродермия, красная волчанка.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Очень часто: артралгия, миалгия (60%, у 13% тяжелая).

Пациенты, получавшие адъювантное лечение рака молочной железы, получали более выраженную артралгию / миалгию, чем пациенты, получавшие только АЦ-терапию.

Неизвестно: системная красная волчанка.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Редкий: Повышение креатинина.

Общие расстройства и условия администрации сайта

Общие: Местные реакции на месте применения в виде локализованного отека, боли, эритемы и отвердения.

Нечасто: целлюлит, уплотнение кожи и / или шелушение, связанное с экстравазацией, изменение цвета кожи.

Редко: астения, недомогание, лихорадка, обезвоживание, отек, рецидив кожных реакций в месте предыдущей экстравазации, когда Таксол вводится в другом месте (напомним).

Местные реакции были более частыми во время 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой инфузии. Они происходили либо во время инфузии, либо задерживались на 7-10 дней.

передозировка

Не существует антидота для лечения передозировки Таксолом. Основными осложнениями передозировки являются депрессия костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит.

Свойства / Действие

Код ATC: L01CD01

Механизм действия / фармакодинамики

Паклитаксел является антимитотическим агентом в классе таксанов. Паклитаксел способствует образованию микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки, предотвращая деполимеризацию. Это приводит к торможению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, что существенно для интерфазы и частей митоза.

Во время клеточного деления паклитаксел также вызывает образование патологических пучков микротрубочек; Во время митоза образуются множественные звездообразные группы микротрубочек (астр).

Клиническая эффективность

Начальное лечение рака яичников:

Безопасность и эффективность Таксола (инфузия в течение 3 или 24 часов) при начальном лечении рака яичников была исследована в двух рандомизированных контролируемых исследованиях по сравнению с циклофосфамидом 750 мг / м 2 в сочетании с цисплатином 75 мг / м 2 .

В межгрупповое исследование (B-MS CA 139-209) было включено более 650 пациентов с первичным раком яичников, FIGO, стадии II, b-c , III или IV. Пациенты получали максимум 9 циклов лечения Таксол (175 мг / м 2 в течение 3 ч.) С последующим введением цисплатина (75 мг / м 2 ) или компаратор терапия циклофосфамидом / цисплатином. Медиана времени до прогрессирования составила 15,3 месяца против 11,5 месяцев, медиана выживаемости («выживаемость») 35,6 месяцев против 25,9 мес.

Во втором исследовании (GOG-111 / B-MS CA 139-022) обследовано более 400 пациентов с первичной карциномой яичника III / IV стадии FIGO с остаточной карциномой> 1 см после лапаротомии или с метастатической карциномой яичника. Пациенты получали максимум 6 циклов Таксол (135 мг / м 2 в течение 24 ч.) С последующим введением цисплатина (75 мг / м 2 ) или компаратор терапии циклофосфамид / цисплатин. Среднее время до прогрессирования составило 16,6 месяцев против 13,0 месяцев, медиана выживаемости 35,5 месяцев против 24,2 месяца

У пациентов с запущенным раком яичников, получавших Таксол / цисплатин (3-часовая инфузия), наблюдалась повышенная нейротоксичность и артралгия / миалгия, но снижение депрессии костного мозга по сравнению со схемой циклофосфамид / цисплатин.

Лечение немелкоклеточного рака легкого:

Эффективность и безопасность Таксола при лечении немелкоклеточного рака легкого изучали у пациентов без предварительной химиотерапии в четырех исследованиях фазы II (n = 224) и в двух рандомизированных исследованиях фазы III (n = 931).

В исследованиях III фазы Таксол (в сочетании с цисплатином 75 или 80 мг / м 2 ) был статистически значимо более эффективен, чем препарат сравнения (этопозид или тенипозид с цисплатином). Время до прогрессирования заболевания было в группе Таксола между 4,3 и 5,1 месяцами, со средним временем выживания 9,3-10,0 месяцев и однолетней выживаемостью 36% -41%. В обоих исследованиях наблюдалось значительное улучшение качества жизни лиц, получавших Таксол.

Начальное лечение метастатического рака молочной железы в сочетании с трастузумабом:

Посмотреть информацию о продукте Герцептин (трастузумаб).

Вторичное лечение метастатического, устойчивого к терапии рака молочной железы:

В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы пациенты с рецидивом после адъювантной терапии или после предварительной терапии комбинированной химиотерапией получали Таксол в дозе 175 мг / м 2 или 135 мг / м 2 (в виде 3-часовой инфузии). Общий уровень ответа для 454 оцениваемых пациентов составил 26% (полный ответ в 17 случаях, частичный ответ в 99 случаях). Среднее время ответа, измеренное с первого дня лечения, составило 8,1 месяца. Среднее время до прогрессирования составило 3,0 месяца для пациентов с дозировкой 135 мг / м 2 и 4,2 месяца для пациентов с дозировкой 175 мг / м 2 . В целом медиана выживаемости (n = 471) составила 11,7 месяца.

Адъювантная терапия рака молочной железы:

В открытом рандомизированном американском межгрупповом исследовании по адъювантному лечению рака молочной железы 3121 пациентов с положительным узловым состоянием (стадии I-III) с 4 циклами Таксола 175 мг / м 2(T) после АК (доксорубицин + циклофосфамид) или обработанный только АК. Пациенты с положительной реакцией на гормональные рецепторы также получали тамоксифен. Промежуточный анализ этого исследования, со средним анамнезом 52,2 месяца, показал значительно лучший результат с AC + T. Польза от дополнительного лечения Таксолом в DFS (безбольничное выживание) составила 13% (коэффициент риска 0,87) и в OS («» Общее выживание ») 14% (коэффициент опасности 0,86). Частота рецидивов была в группе лечения AC 469/1551 (32%) и в группе лечения AC + T 432/1570 (27,5%). Только у пациентов с опухолями, отрицательными по рецепторам эстрогена (без лечения тамоксифеном), результат дополнительной терапии Таксолом был очень значительным, с коэффициентом риска 0,71 при DFS (95% ДИ 0,58-0,88, р <0,001). У пациентов с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена, и дополнительной терапией тамоксифеном (то есть 2/3 исследуемой популяции) различий между AC и AC + T не наблюдалось (соотношение рисков в DFS 1.0). У пациентов с небольшой опухолью (<2 см, T1) или у пациентов с высоким риском с 10 или более положительными лимфатическими узлами (LN) или опухолями> 5 см (T3) при дополнительной терапии Таксолом значительных различий не наблюдалось.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры определяли после внутривенного введения паклитаксела 135 и 175 мг / м 2 , введенного в течение 24 и 3 часов соответственно. Внутрииндивидуальная вариабельность воздействия паклитаксела была низкой. Фармакокинетика короткого инфузионного периода в основном определяется Cremophor EL.

При инфузионном периоде 3 часа обнаруживалась нелинейная фармакокинетика с увеличением дозы.

При 24-часовой инфузии кинетика приблизительно линейно зависит от дозы.

Для 3-часовой инфузии 175 мг / м 2 C max в 10 раз и AUC в 3 раза выше, чем для 24-часовой инфузии 135 мг / м 2 .

распределение

Распределение в организме человека еще не до конца изучено. Средний объем распределения паклитаксела в стационарном состоянии составляет от 198 до 688 л / м 2 , что указывает на выраженное распределение и / или связывание ткани. Исследования связывания in vitro показали, что 89-98% препарата связывается с белками плазмы. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание белков плазмы.

Накопление действующего вещества после нескольких циклов лечения не обнаружено.

метаболизм

Паклитаксел в основном метаболизируется изоферментной системой цитохрома P450. Основные метаболиты паклитаксела были идентифицированы как 6α-гидроксипаклитаксел, 3'-п-гидроксипаклитаксел и 6α, 3'-п-дигидроксипаклитаксел, которые катализируются CYP 2C8 и CYP 3A4. Первичным путем деградации является метаболизм 6α-гидроксипаклитаксела через CYP 2C8. Смотрите также «Взаимодействия» .

устранение

После внутривенного введения уровни паклитаксела в плазме демонстрируют двухфазное падение с метаболизмом печени и желчным клиренсом - двумя наиболее важными механизмами элиминации. Средний конечный период полураспада составляет от 3,0 до 52,7 часа, а средние значения полного клиренса тела - от 11,6 до 24,0 л / час / м 2 . Общий клиренс тела уменьшается с увеличением уровня паклитаксела в плазме. Средние значения для совокупной доли экскреции с мочой неизмененного препарата составляют от 1,3 до 12,6%, что указывает на выраженный не почечный клиренс.

Кинетика в особых клинических ситуациях

почечная недостаточность:

Влияние снижения функции почек на наличие паклитаксела в 3-часовой инфузии не выяснено. Паклитаксел не является диализируемым.

Печеночная недостаточность:

Фармакокинетика паклитаксела была изучена у 35 пациентов с повышенным уровнем билирубина. Наблюдалось увеличение AUC для уровней билирубина между 1 и 2 × ULN, но не было увеличения токсичности; билирубин> 2 × ULN показал увеличение миелотоксичности.

Доклинические данные

Исследования канцерогенности отсутствуют. Благодаря своему механизму действия, паклитаксел является одним из потенциально канцерогенных и генотоксических веществ. Паклитаксел был мутагенным в клетках млекопитающих in vitro и in vivo .

Другие заметки

несовместимость

Cremophor EL может привести к тому, что смягчитель DEHP будет вымываться из ПВХ-контейнеров (см. Также «Инструкции по обращению»).

содержание алкоголя

0,4 г / мл.

Срок годности / Особые указания по хранению

Концентрат в многодозовой ампуле:

Используйте только до истечения срока годности, отмеченного на контейнере «EXP».

Защищено от света в оригинальной упаковке и не хранить при температуре выше 25 ° C.

Хранение в холодильнике (2-8 ° С) и замораживание концентрата не влияет на качество.

При хранении в холодильнике может образоваться осадок, который снова растворяется при комнатной температуре (при необходимости, слегка встряхивая его). Если раствор становится мутным или если есть нерастворимый осадок, прекратите использование флакона.

После появления многодозовой стерильной ампулы любой остаток может храниться до 28 дней при комнатной температуре (15-25 ° C) и при нормальном комнатном освещении.

Раствор для инфузий:

Раствор хлорида натрия 0,9% соотв. Раствор глюкозы 5% разбавленный, готовый к употреблению раствор для инфузий (см. Ниже «Инструкции по применению» ) составляет 14 дней соответственно. 7 дней при комнатной температуре (15-25 ° C) при дневном освещении или в холодильнике (2-8 ° C) физически и химически стабильны.

С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу после приготовления; При необходимости его можно хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ° С. Содержимое частично использованных контейнеров должно быть уничтожено.

Инструкция по применению

Таксол представляет собой концентрат и должен быть разведен до конечной концентрации 0,3 - 1,2 мг / мл до инфузии. 4 мл (1,2 мг / мл) - требуется 19 мл (0,3 мг / мл) одного из следующих растворов на мл исходного раствора:

• Раствор хлорида натрия 0,9%,
• Раствор глюкозы 5%

Перед использованием тщательно промойте инфузионные наборы одним из перечисленных выше совместимых растворов.

Таксол следует вводить с помощью встроенного в микропоры фильтра с размером пор не более 0,22 мкм (при использовании инфузионной системы с встроенными фильтрами значительных потерь эффективности не известно).

Содержащийся в продукте наполнитель Cremophor EL может вызвать выщелачивание пластификатора DEHP [ди- (2-этилгексил) фталата] из инфузионных пакетов из ПВХ, столовых приборов или других медицинских инструментов из ПВХ.

Поэтому инфузионный раствор следует готовить в контейнере без ПВХ (например, в стекле, полипропилене, полиолефине) и вводить с набором для инфузии полиэтилена. Использование фильтров (например, IVEX-2) с короткими входными или выходными шлангами из ПВХ пока не привело к значительному растворению пластификаторов.

Не следует использовать химический стержень или аналогичные инструменты с грубыми иглами, так как резиновая пробка может быть повреждена и стерильность больше не может быть гарантирована.

При нормальных условиях использования растворы могут иметь некоторую мутность, связанную с растворителем (содержащимся в концентрате для инфузии), не удаляется фильтрованием и не оказывает вредного воздействия на обработку.

Осаждения. Редко осаждение происходило во время инфузии Таксола, обычно ближе к концу 24-часовой инфузии. Причина неясна, но возможной причиной может быть перенасыщение разбавленного раствора. Если происходит выпадение осадков, раствор больше не следует использовать. Чтобы предотвратить выпадение осадка, инфузионный раствор следует вводить как можно скорее после приготовления; Чрезмерной вибрации, вибрации и тряски следует избегать.

Обращение с цитотоксическими препаратами. Как и для всех цитотоксических препаратов, при приготовлении раствора Таксола для инфузии и утилизации следует соблюдать обычные правила для цитотоксических препаратов.

регистрационный номер

52364 (Swissmedic).

Владелец разрешения

Бристол-Майерс Сквибб С.А., Штайнхаузен.