Томудекс сухое вещество флакон 2 мг

Ингредиенты

Действующее вещество:  ралтитрексед.

Вспомогательные вещества: маннитол, динатрий фосфор додекагидрик.

Галеновая форма и количество активного ингредиента на единицу

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Для внутривенного применения.

1 флакон содержит 2 мг ралтитрекседа.

Показания / возможное использование

Паллиативное лечение прогрессирующего колоректального рака, когда терапия 5-ФУ / лейковорином не возможна. Клинические исследования не показали опыта с пациентами с показателями работоспособности ВОЗ 3 и 4.

Дозировка / применение

Томудекс должен быть восстановлен и разбавлен перед использованием (см. «Другая информация»).

Взрослые

Доза Томудекса основана на расчетной поверхности тела, рекомендуемая доза составляет 3 мг / м 2 в виде внутривенной короткой инфузии в течение 15 минут.

Если серьезных побочных эффектов не возникает, лечение можно повторять каждые 3 недели.

Увеличение дозы не рекомендуется, поскольку дозы выше 3 мг / м 2 могут быть связаны с повышением частоты опасных для жизни и смертельных токсических эффектов.

Перед началом лечения и перед каждым циклом лечения необходимо создать большой анализ крови, включая дифференциальный анализ крови и количество тромбоцитов, и определить содержание печеночных трансаминаз, сывороточного билирубина и сывороточного креатинина.

Лейкоциты должны быть более 4000 / мм 3 , нейтрофилы более 2000 / мм 3 и тромбоциты более 100 000 / мм 3 .

токсичность

Дозировка для следующего лечения зависит от тяжести желудочно-кишечного тракта (диарея и мукозит) и гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения). Следующее лечение может быть дано только после полного прекращения токсического воздействия. Пациенты с признаками желудочно-кишечной токсичности должны проверять свой анализ крови не реже одного раза в неделю.

Исходя из наихудшей степени желудочно-кишечной и гематологической токсичности в течение предыдущего цикла и при условии, что токсические эффекты полностью стихли, можно продолжить терапию следующей уменьшенной дозой:

• снижение дозы на 25%: у пациентов с гематологической токсичностью ВОЗ 3 степени (нейтропения или тромбоцитопения) или желудочно-кишечной токсичностью 2 степени ВОЗ (диарея или мукозит).

• 50% снижение дозы: у пациентов с гематологической токсичностью 4 степени ВОЗ (нейтропения или тромбоцитопения) или желудочно-кишечной токсичностью 3 степени (диарея или мукозит).

Как только доза была уменьшена, она должна поддерживаться во всех последующих циклах.

Лечение препаратом Томудекс следует прекратить всякий раз, когда возникает желудочно-кишечная токсичность 4 степени ВОЗ (диарея или мукозит) или желудочно-кишечная токсичность 3 степени ВОЗ в связи с гематологической токсичностью 4 степени ВОЗ. Поддерживающие меры (включая внутривенное потребление жидкости и поддержку костного мозга) должны быть начаты у этих пациентов немедленно. На основании доклинических данных можно также рассмотреть введение лейковорина (фолиевой кислоты) (см. «Передозировка»). Лечение с Томудексом не должно быть возобновлено у этих пациентов.

Специальные инструкции по дозировке

Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется, однако, как и другие цитостатики, Томудекс следует использовать с осторожностью у пожилых людей (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Дети и подростки

Нет данных о безопасности и эффективности у детей и подростков. Поэтому использование Томудекса у детей и подростков не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У пациентов с аномальными уровнями креатинина в сыворотке клиренс креатинина должен измеряться или рассчитываться перед началом терапии и перед каждым циклом.

Клиренс креатинина также следует измерять или рассчитывать у пациентов с нормальными уровнями креатинина в сыворотке, у которых уровень креатинина в сыворотке не коррелирует с клиренсом креатинина из-за таких факторов, как возраст или потеря веса.

Если клиренс креатинина составляет ≤65 мл / мин, дозу следует скорректировать следующим образом:

Томудекс противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Тем не менее, поскольку некоторые из компонентов Томудекса из организма в стуле (см. «Фармакокинетика») и прогноз у этих пациентов, как правило, плохой, лечение следует проводить с особой осторожностью (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Томудекс не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, желтухой или декомпенсированным заболеванием печени, поскольку у этих пациентов отсутствуют данные (см. «Противопоказания»).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или одному из вспомогательных веществ.

• Значительно снижается производительность.

• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <25 мл / мин).

• Тяжелая печеночная недостаточность, желтуха или декомпенсированные заболевания печени.

• дети и молодежь.

• Беременность, лактация (см. «Беременность / Лактация»).

• Одновременное введение лейковорина (фолиевой кислоты), фолиевой кислоты или витаминных препаратов, содержащих эти активные вещества (см. «Взаимодействия»).

Предупреждения и меры предосторожности

Томудекс следует вводить только под наблюдением опытного онколога, чтобы можно было быстро распознать и вылечить токсические эффекты и нежелательные эффекты (особенно диарею) (см. «Дозировка / Использование»).

Особая осторожность рекомендуется пациентам с пониженной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после предыдущей лучевой терапии.

Пожилые пациенты более чувствительны к токсическим эффектам Томудекса. Поскольку почечная функция снижается с возрастом, а плазменный клиренс ралтитрекседа уменьшается при почечной недостаточности, ралтитрексед может накапливаться у пожилых людей. Указан очень тщательный контроль за возникновением нежелательных эффектов, в частности признаков желудочно-кишечной токсичности (диарея и мукозит) и миелосупрессии (нейтропения, тромбоцитопения, инфекции), и доза должна быть уменьшена и / или отложена в случае необходимости.

Поскольку некоторые из Томудекса из организма в стуле (см. «Фармакокинетика»), пациенты с легкой или умеренной печеночной недостаточностью должны рассматриваться с особой осторожностью, и трансаминазы должны регулярно проверяться. Лечение Томудексом не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, желтухой и декомпенсированным заболеванием печени (см. «Дозировка / применение» и «Противопоказания»).

Тошнота и рвота обычно незначительны (классы ВОЗ 1 и 2), обычно появляются в первую неделю после введения Томудекса и могут контролироваться противорвотными средствами.

Диарея обычно бывает легкой до умеренной (ВОЗ 1 и 2 степени) и может возникнуть в любое время после введения Томудекса. Однако также наблюдалась тяжелая диарея (классы ВОЗ 3 и 4). Это может быть связано с гематологическим подавлением, особенно с лейкопенией (особенно с нейтропенией). В зависимости от степени токсичности, лечение может быть необходимо прекратить или уменьшить дозу (см. «Дозировка / Использование»).

Диарея и рвота могут быть серьезными и, если их не лечить, могут привести к дегидратации, гиповолемии и почечной дисфункции.

Желудочно-кишечные кровотечения могут быть связаны с мукозитом и / или тромбоцитопенией.

Креатинин следует регулярно определять у пациентов с диареей, дегидратацией и сниженным общим состоянием.

Даже без предшествующего язвенного анамнеза тяжелые язвы желудка и / или двенадцатиперстной кишки иногда наблюдались во время терапии Томудексом. Поэтому пациенты, получающие антикоагулянты, должны тщательно контролироваться.

Исследования фертильности на крысах показали, что Томудекс может влиять на мужскую фертильность. Рождаемость нормализовалась в течение трех месяцев после последней дозы. Следует избегать беременности во время лечения и, по крайней мере, через 6 месяцев, если один из двух партнеров лечится Томудексом (см. Также «Беременность / Лактация»).

При работе с Томудексом следует соблюдать обычные меры предосторожности в отношении цитотоксических лекарственных средств (см. «Другая информация»).

взаимодействия

Никаких конкретных клинических исследований взаимодействия с человеком не проводилось.

Лейковорин (фолиевая кислота), фолиевая кислота или витаминные препараты, содержащие эти активные вещества, не следует назначать непосредственно перед или во время приема дозы Томудекса, так как они могут ослабить эффект.

Томудекс на 93% связан с белками плазмы. Следовательно, хотя он может взаимодействовать с другими лекарственными средствами с высоким содержанием белка, никакого взаимодействия с варфарином не наблюдалось in vitro . Существующие данные свидетельствуют о том, что активная канальцевая секреция способствует почечной экскреции ралтитрекседа, так что может происходить взаимодействие с другими активными веществами, которые выводятся из организма, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако имеющиеся клинические данные не указывают на клинически значимые взаимодействия между Томудексом и НПВП, варфарином или другими обычно назначаемыми препаратами.

В настоящее время нет опыта применения комбинированной терапии с Томудексом и другими цитостатиками. Клинические исследования использования Томудекса в сочетании с другими химиотерапией в настоящее время продолжаются.

Беременность / кормление грудью

беременность

Томудекс противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть во время лечения. У женщин детородного возраста возможность беременности должна быть исключена до начала терапии. Соответствующие меры контрацепции должны быть приняты у этих женщин во время лечения и после шести месяцев.

Мужчины не должны быть отцами детей во время лечения Томудекс и в течение по крайней мере 6 месяцев после.

Кормление грудью

Не известно, проходит ли вещество в грудное молоко. Томудекс не следует использовать женщинам, которые кормят грудью.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины

Чувство слабости и астения могут возникнуть во время и после лечения Томудексом. Следовательно, до тех пор, пока эти симптомы сохраняются, способность управлять машиной и пользоваться ею может быть нарушена.

нежелательные эффекты

Как и другие цитостатики, Томудекс может быть связан с определенными нежелательными эффектами. Они в основном влияют на кроветворную систему, ферменты печени и желудочно-кишечный тракт.

Ниже приведены нежелательные эффекты, которые наблюдались при лечении Томудексом при запущенном колоректальном раке.

Частоты определены следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (<1/10, ≥1 / 100), редко (<1/100, ≥1 / 1000), редко (<1/1 '000, ≥1 / 10000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные болезни

Общие: целлюлит, сепсис, гриппоподобные симптомы.

Расстройства крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения (особенно нейтропения; 21%), анемия (16%).

Общие: тромбоцитопения.

Лейкопения (особенно нейтропения), анемия и тромбоцитопения, по отдельности или в комбинации, обычно бывают легкой или средней степени тяжести, появляются на первой или второй неделе после лечения и проходят с третьей недели.

Могут возникнуть тяжелая лейкопения (особенно нейтропения) (ВОЗ 3-4 степени) и тромбоцитопения 4 степени ВОЗ. Они могут быть опасными для жизни или смертельными, особенно если они связаны с желудочно-кишечной токсичностью.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия (26%)

Общие: потеря веса, обезвоживание

Расстройства нервной системы

Общие: головная боль, гипертония (обычно мышечные спазмы), нарушение вкуса.

Глазные болезни

Распространенный: конъюнктивит.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота (57%), диарея (36%), рвота (35%), боль в животе (17%), запор (13%),

Общие: стоматит, диспепсия, язвы слизистой оболочки полости рта.

Неизвестно (из спонтанных сообщений): желудочно-кишечные кровотечения.

Заболевания печени и желчного пузыря

Очень часто : увеличение АСТ (14%), увеличение АЛТ (14%)

Общие: гипербилирубинемия.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (14,3%).

Общие: алопеция, зуд, потоотделение.

Нечасто: десквамация.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Общее: артралгия.

Общие расстройства и жалобы администрации сайта

Очень часто: астения (46%), лихорадка (20%), мукозит (12%).

Общие: периферические отеки, боль, недомогание, повышение щелочной фосфатазы.

Астения и лихорадка обычно бывают легкими или умеренными, возникают в первую неделю после введения Томудекса и являются обратимыми. Может возникнуть тяжелая астения, которая может быть связана с недомоганием и гриппоподобными симптомами.

передозировка

Клинически доказанного противоядия не существует. В случае случайной передозировки, лейковорин (фолиевая кислота) может рассматриваться на основе доклинических данных. Из клинического опыта с другими аналогами фолиевой кислоты лейковорин можно вводить внутривенно в дозе 25 мг / м 2 каждые 6 часов, пока симптомы не уменьшатся. Если временной интервал между введением Томудекса и leucovore увеличивается, эффективность в качестве противоядия может быть уменьшена.

Передозировка может вызвать ожидаемые побочные эффекты в более серьезной форме. Пациенты должны быть тщательно проверены на наличие признаков желудочно-кишечной и гематологической токсичности. Должны быть начаты обычные поддерживающие меры и симптомы должны лечиться симптоматически.

Свойства / эффекты

Код ATC: L01BA03

Механизм действия / фармакодинамика

Ралтитрексед является аналогом фолиевой кислоты. В отличие от других антиметаболитов (таких как 5-фторурацил или метотрексат), его мощный эффект основан на прямом и специфическом ингибировании тимидилсинтетазы (TS). Это ключевой фермент в de novoСинтез тимидин трифосфата, нуклеотида, который используется исключительно для синтеза ДНК. Ингибирование TS приводит к фрагментации ДНК и, следовательно, к гибели клеток. Ралтитрексед попадает в клетку через транспортер фолата (восстановленный носитель фолата), где он ферментативно превращается в производные полиглутамата. Полиглутаматный ралтитол остается в клетке и приводит к усиленному и длительному ингибированию TS, то есть приводит к усилению противоопухолевого эффекта в клетке. Производные полиглутамата могут способствовать повышенной токсичности из-за их длительного пребывания в здоровых тканях.

Клиническая эффективность

Выживаемость при терапии Томудексом была сравнима с 5-ФУ / лейковорином в двух из трех исследований для лечения распространенного колоректального рака и значительно короче, чем с 5-ФУ / лейковорином в одном из трех исследований.

Фармакокинетика

распределение

После внутривенной инъекции Томудекс 3 мг / м 2 были измерены следующие значения: C max = 656 нг / мл, AUC 0- ¥ = 1856 нг ∙ ч / мл и V ss = 548 л. Существует линейная корреляция между введенной дозой и максимальной концентрацией; У пациентов с нормальной функцией почек не было обнаружено клинически значимого накопления активного вещества в плазме после нескольких доз (один раз каждые 3 недели). Связывание с белками составляет 93%.

Метаболизм / Ликвидация

Ралтитрексед преобразуется внутриклеточно в производные полиглутамата и выводится без изменений. Не метаболизируется. Выделение происходит главным образом в моче и в меньшей степени в фекалиях. Прибл. 15% радиоактивно меченной дозы выводится в течение 10 дней, около половины - в течение 29 дней. Это говорит о том, что часть дозы остается в ткани в течение длительного времени, вероятно, в виде производных полиглутамата. Следы радиоактивно меченного вещества были обнаружены в эритроцитах на 29 день. Кривая уровня в плазме является трехфазной, за быстрым начальным удалением (t  1/2 β = 1,79 ч) следует медленная терминальная фаза (t  1/2 γ = 198 ч). Общий клиренс составляет 51,6 мл / мин, почечный клиренс 25,1 мл / мин.

Кинетика особых групп пациентов

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста и пола, значения для детей не определены. Легкая или умеренная печеночная недостаточность привела к небольшому снижению (<25%) плазменного клиренса. Почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина 25-65 мл / мин) значительно снижает клиренс плазмы примерно на 50% (см. «Особые инструкции по дозировке»).

Доклинические данные

Периваскулярная толерантность была проверена в исследованиях на животных, и никаких значительных раздражающих реакций не наблюдалось.

Острая токсичность

Значения LD 50 составляют> 500 мг / кг для мыши и 875-1249 мг / кг для крысы. У мышей дозы ≥750 мг / кг приводили к смерти от общего отравления.

Хроническая токсичность

Токсичность, наблюдаемая при непрерывной инфузии в течение одного месяца или в течение шести месяцев у крысы, была обусловлена ​​исключительно цитотоксическим эффектом Томудекса. Органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт, костный мозг и яички. В сопоставимых исследованиях на собаках кумулятивные дозы в клинических дозах показали только фармакологически связанные изменения в пролиферирующей ткани; поэтому органы-мишени у собаки были сопоставимы с таковыми у крысы.

Мутагенная

Томудекс не был мутагенным в тесте Эймса и дополнительных тестах на клетки яичника E. coli и хомяка. Повреждение хромосом было обнаружено в большей степени в человеческих лимфоцитах. Этот эффект может быть уменьшен путем добавления тимидина, что связано с антиметаболическим эффектом ралтитрекседа. Исследование микроядер на крысах in vivo показало, что Томудекс, введенный в цитотоксических дозах, вызывал хромосомное повреждение в костном мозге.

Репродуктивная токсикология

Исследования фертильности на крысах показали, что Томудекс может влиять на мужскую фертильность. Рождаемость нормализовалась в течение трех месяцев после последней дозы. У беременных крыс Томудекс вызывал летальные исходы эмбриона и патологию плода.

канцерогенность

Канцерогенный потенциал Томудекса не изучен.

Другие уведомления

Несовместимость

В настоящее время нет данных о несовместимости.

Лекарственное средство можно смешивать только с лекарственными средствами, перечисленными в разделе «Инструкции по обращению».

долговечность

Лекарственное средство следует применять только до даты, указанной на упаковке «EXP».

Восстановленный раствор можно хранить в холодильнике (при 2-8 ° C) до 24 часов.

Приготовленные инфузионные растворы можно хранить при комнатной температуре, но их необходимо использовать в течение 24 часов после приготовления (см. Также «Инструкции по применению»).

Для восстановленных и разбавленных растворов защита от света не требуется.

Специальные инструкции по хранению

Не хранить при температуре выше 25 ° С.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкция по обращению

Цитостатическое уведомление

При работе с Томудексом, восстановлении и приготовлении инфузионного раствора и его утилизации следует руководствоваться указаниями по цитостатике.

Приготовление инфузионного раствора

Растворить Томудекс в асептических условиях с 4 мл стерильной воды для инъекций. После восстановления раствор содержит 0,5 мг ралтитрекседа на мл.

После восстановления рассчитанную дозу разбавляют от 50 до 250 мл 0,9% хлорида натрия или 5% раствором глюкозы и вводят в виде короткой инфузии в течение 15 минут.

Томудекс не содержит консервантов. По микробиологическим причинам готовый препарат следует использовать сразу же после разведения и разбавления (см. «Срок годности»).

Не храните открытые флаконы или инфузионные растворы.

Утилизируйте неиспользованные растворы и остатки надлежащим образом.

Номер одобрения

53536 (Swissmedic).

Владелец маркетинговой авторизации

Pfizer AG, Цюрих.