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Methadon, Levomethadon - Antiarrhythmika

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie (Levo-)Methadon und die genannten Antiarrhythmika steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III und (Levo-)Methadon ist zu vermeiden. Ist sie dennoch unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger Überwachung (EKG) vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit (Levo-)Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Opioide - MAO-Hemmer

Möglicherweise beruht die Wechselwirkung auf einer Erhöhung der Serotonin-Konzentration im ZNS: Die Symptome ähneln dem Serotonin-Syndrom. Einige Opioide blockieren die neuronale Wiederaufnahme von Serotonin; MAO-Hemmer hemmen den Serotonin-Abbau durch die Monoaminoxidase A.

Beeinträchtigung der Atem- und Kreislauffunktionen sowie serotoninerge Reaktionen möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern (Moclobemid, Phenelzin, Procarbazin, Rasagilin, Selegilin, Tranylcypromin) und Opioiden (Buprenorphin, Codein, Dextromethorphan, Dihydrocodein, Heroin, Hydromorphon, Levomethadon, Methadon, Morphin, Opium, Oxycodon, Pentazocin, Pethidin, Pholcodin, Piritramid, Tapentadol, Tramadol) sind depressive oder exzitatorische Wirkungen auf ZNS und Atem- bzw. Kreislauffunktion nicht auszuschliessen. In Einzelfällen sind bei gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern und einigen Opioiden (Pethidin, Dextromethorphan, Tramadol) nach kurzer Zeit (20 min bis wenige Tage) Erregung, Kopfschmerzen, Krämpfe, instabiler Blutdruck, Koma und Atemdepression aufgetreten, zum Teil mit tödlichem Ausgang.

Mehrere Hersteller von Opioiden nennen vorsichtshalber die gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern als Kontraindikation bzw. raten zu besonders strenger Nutzen/Risiko-Abwägung; Vorsicht ist besonders bei Pethidin, Dextromethorphan und Tramadol angebracht. Zwischen der Anwendung von MAO-Hemmern und Opioiden sollen mindestens 14 Tage liegen. Als Antitussiva sollen nicht-opioide Hustenblocker eingesetzt werden. Auch der selektive reversible MAO-A-Hemmer Moclobemid sowie der selektive MAO-B-Hemmer Selegilin, der in der Therapie des Morbus Parkinson eingesetzt wird, sollen vorsichtshalber nicht zusammen mit Opioiden angewandt werden, vor allem nicht mit Pethidin und Dextromethorphan. Procarbazin (Zytostatikum) hemmt ebenfalls die Monoaminoxidase; deshalb muss die Wechselwirkung auch hier erwartet werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Opioid-Agonisten, reine - Opioid-Agonisten/-Antagonisten

Opioid-Agonisten mit antagonistischen Eigenschaften blockieren die Opioid-Rezeptoren kompetitiv, so dass sich die Dosis-Wirkungs-Kurven der reinen Opioid-Agonisten zu höheren Dosen verschieben. In einer Untersuchung verminderte die Vorbehandlung mit Buprenorphin dosisabhängig die Wirkungen von Hydromorphon (Pupillendurchmesser, Atmung, subjektive Befindlichkeit).

Verminderte Wirkung der Opioid-Agonisten, Entzugssyndrom möglich

Die Wirkungen reiner Opioid-Agonisten wie Morphin oder Hydromorphon können durch zusätzliche Behandlung mit Opioid-Agonisten/-Antagonisten wie Nalbuphin oder Buprenorphin vermindert werden. Die Anwendung von Opioid-Agonisten/-Antagonisten bei Opioid-Abhängigen - z. B. Schmerzpatienten unter Morphin oder Drogenabhängigen unter Heroin oder Methadonsubstitution - kann Entzugssymptome auslösen.

Die Kombination von vollen Opioid-Agonisten mit Opioid-Agonisten/-Antagonisten wird nicht empfohlen. Benötigt ein Patient unter einem reinen Opioid-Agonisten ein zusätzliches Analgetikum, kommen je nach Situation Paracetamol oder die perorale Anwendung schnell und kurz wirksamer reiner Agonisten wie Morphin oder Hydromorphon in Frage. Die Erhöhung der Dosis eines langwirkenden, reinen Opioid-Agonisten (wie Methadon) bei gleichzeitiger Anwendung eines Opioid-Agonist/en-Antagonisten ist nicht sinnvoll. Bei Opioid-Abhängigen ist die gleichzeitige Behandlung mit einem Opioid-Agonisten/-Antagonisten kontraindiziert. Treten akute Entzugserscheinungen unter Opioid-Agonisten/-Antagonisten auf, kann als Antidot Morphin i.v. gegeben werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Methadon, Levomethadon - H1-Blocker

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie einige Opioide und H1-Blocker, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit (Levo)Methadon und den genannten H1-Blockern sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit (Levo)Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Saquinavir - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Saquinavir und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Saquinavir und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Opioid-Antagonisten - Opioide

Nalmefen bzw. Naltrexon und Opioide wirken gegensätzlich an den my- und delta-Opioid-Rezeptoren, die hauptsächlich für die analgetische und atemdepressive Wirkung der Opioide verantwortlich sind. Während Naltrexon an allen Opioid-Rezeptoren antagonistisch wirkt, wirkt Nalmefen partiell agonistisch an den kappa-Rezeptoren. In mehreren Fallberichten löste eine Einmalgabe von Nalmefen oder Naltrexon ein schweres Opioid-Entzugssysndrom aus, vor allem in Patienten, die aufgrund einer Substitutions- oder Schmerztherapie Opioide einnahmen. Das Entzugssysndrom trat Minuten nach der Einnahme von Nalmefen auf und musste bis zu 3 Tage lang behandelt werden.

Gegenseitige Beeinträchtigung der Wirksamkeit

Opioid-Antagonisten (Nalmefen und Naltrexon) und Opioid-haltige Arzneimittel können sich in ihrer Wirksamkeit gegenseitig beeinträchtigen. Eine Einmalgabe der Opioid-Antagonisten bei Patienten, die mit einer Opioid-Dauertherapie behandelt werden, kann ein schweres Opioid-Entzugssysndrom auslösen. Die Symptome sind Tachykardie, Bluthochdruck, Schmerzen (Muskelschmerzen, Bauchschmerzen), Unruhe, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Halluzinationen. Eine Dauertherapie mit Opioid-Antagonisten kann zu einer Hypersensitivierung gegenüber Opioiden führen, während ein Einmalgabe von Opioid-Antagonisten den analgetischen Effekt der Opioide aufheben kann.

Nalmefen und Naltrexon dürfen nicht gleichzeitig mit Opioid-haltigen Arzneimitteln eingesetzt werden. Für die Kombination Oxycodon/Naltrexon wird angegeben, dass die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Interaktionen mit Naltrexon in therapeutischen Konzentrationen äusserst gering sei.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Chinin - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinin und allen genannten QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Efavirenz - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Hinzu kommen teilweise pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Efavirenz und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Efavirenz und den genannten QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

4-Hydroxybutansäure - Zentraldämpfende Stoffe

Die Wechselwirkung beruht auf additiven pharmakodynamischen Effekten.

Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen

Benzodiazepine, Opioide und Barbiturate verstärken die zentraldämpfenden Effekte von 4-Hydroxybutansäure (Natriumoxybat). Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.

4-Hydroxybutansäure darf nach Herstellerangaben nicht gleichzeitig mit Barbituraten, Benzodiazepinen bzw. Opioiden angewendet werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Methadon, Levomethadon - H1-Blocker (Antiallergika)

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie einige Opioide und H1-Blocker, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit (Levo)Methadon und den genannten H1-Blockern sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit (Levo)Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko informiert werden und bei Schwindel, Benommenheit, Palpitationen und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Methylphenidat, Dexmethylphenidat - Stoffe, die serotoninerg wirken

Der Schweregrad des Serotonin-Syndroms ist dosisabhängig.  Dieser beruht auf einer Überstimulation der zentralen postsynaptischen Serotonin-Rezeptoren. Viele Wirkstoffe können durch verschiedene Mechanismen ein Serotonin-Syndrom induzieren: z.B. Erhöhung der Serotonin-Konzentration durch  Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt, Hemmung des Abbaus oder Erhöhung der Freisetzung. Es wurde gezeigt, dass Methylphenidat die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin erhöht und dass es eine schwache Fähigkeit zur Bindung an den Serotonintransporter zu haben scheint.

Erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren serotoninergen Arzneistoffen, kann sich in seltenen Fällen ein Serotonin-Syndrom entwickeln. Symptome eines Serotonin-Syndroms umfassen: Verhaltensstörungen (Angst, Agitation, Verwirrtheit), autonome (Tachykardie, Hypertonie, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) und neuromuskuläre Störungen (Tremor, Rigidität, Myoklonien, Klonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen). In schweren Fällen kann es zu Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Koma und Schock mit potenziell letalem Ausgang kommen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln, sowie Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen oder Serotonin-Vorstufen, wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Morclofon - Zentraldämpfende Stoffe

Morclofon besitzt einen selektiven antitussiven Effekt, der über einen zentralen Wirkungsmechanismus zustande kommt. Man geht davon aus, dass es bei gleichzeitigir Behandlung mit  zentral dämpfenden Substanzen zu einer Wirkungsverstärkung kommen kann.

Erhöhtes Risiko für zentraldämpfende Wirkungen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit zentral dämpfenden Substanzen werden vermehrt zentral dämpfende Wirkungen befürchtet. 

Die gleichzeitige Behandlung mit zentraldämpfenden Arzneimittel soll vermieden werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Entrectinib - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die QT-verlängernden Substanzen wurden in Zusammenhang mit einem Risiko für Torsade de pointes gebracht; Entrectinib hat in den klinischen Studien zu einer Verlängerung der QT-Zeit geführt. Die proarrhythmischen Wirkungen von Entrectinib und den  QT-verlängernden Substanzen könnten sich addieren oder potenzieren.

Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Entrectinib und QT-verlängernden Substanzen werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes,  befürchtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und den genannten QT-verlängernden Substanzen ist nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

QT-Zeit verlängernde Substanzen - Degarelix

Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.

Erhöhtes Risiko für Arrhythmien

Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung von Degarelix und Wirkstoffen welche das QT-Intervall verlängern wird nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Zentraldämpfende Stoffe - Alkoholhaltige Arzneimittel

In erster Linie beruht die Wechselwirkung auf additiven pharmakodynamischen Effekten: Alkohol unter ca. 0,5 Promille hemmt im ZNS inhibitorische, über ca. 0,5 Promille auch exzitatorische Neurone. Die Wirkungen von zentraldämpfenden Arzneistoffen werden daher ab einer Blutalkoholkonzentration von etwa 0,5 Promille deutlich verstärkt. Eine vermehrte Absorption (z.B. durch Metoclopramid) sowie eine Hemmung des oxidativen Metabolismus können darüber hinaus eine Rolle spielen. Die Interaktion ist auch bei Augenzubereitungen möglich: die Arzneistoffe werden über die Binde- und die Nasenschleimhaut unter Umgehung des hepatischen First-pass-Effekts absorbiert, so dass wirksame Plasmakonzentrationen resultieren können.

Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen

Alkohol, inkl. in Arzneimitteln, kann die zentraldämpfenden Wirkungen vieler Pharmaka  unvorhersehbar verstärken: vor allem Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) kann stark beeinträchtigt sein. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.

Patienten, die zentraldämpfende Pharmaka erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass schon geringe Alkoholmengen, wie in Arzneimitteln, die Wirkungen der Arzneistoffe unvorhersehbar verstärken oder verändern können und somit die Konzentrationsfähigkeit (z.B. im Strassenverkehr) erheblich beeinträchtigen. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Serotonin-Reuptake-Hemmer

Zum einen müssen die QT-Zeit-Verlängerungen auf Grund additiv kardiotoxischer Wirkungen erwartet werden. Die Inzidenz von QT-Zeit-Verlängerungen steigt konzentrationsabhängig. Zum anderen hemmen einige Serotonin-Reuptake-Hemmer den oxidativen Metabolismus von Methadon durch verschiedene CYP450 Enzyme. Dieser Effekt scheint bei Fluvoxamin ausgeprägter zu sein als bei Fluoxetin. Levomethadon, das aktive Enantiomer von Methadon, ist stärker von der Enzymhemmung betroffen.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methadon und einigen Serotonin-Reuptake-Hemmern (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin) können vermehrt ventrikuläre Tachykardien auftreten. QT-Zeit-Verlängerungen und Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen. Auch andere unerwünschte Effekte von Methadon, wie Atemdepression, können verstärkt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Methadon und den genannten Serotonin-Reuptake-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Unter my-Opiat-Rezeptoragonisten tritt häufig eine Verlängerung des QT-Intervalls auf, so dass ventrikuläre Tachykardien vom Typ Torsade de pointes zu befürchten sind. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich wahrscheinlich additiv und dosisabhängig verstärken. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Rhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung soll sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen nachzuweisen und zu quantifizieren. Ebenso soll vor einer Dosis-Erhöhung ein EKG angefertigt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Neuroleptika

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig.

Einzelfälle: Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie (Levo-)Methadon und die genannten Neuroleptika, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen, Dyspnoe oder Tachykardie können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit (Levo-)Methadon und den genannten Neuroleptika ist zu vermeiden; Alternativarzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung nötig, soll sie in niedrigst wirksamer Dosierung sowie unter sorgfältiger EKG-Überwachung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Vor Therapiebeginn und nach zwei Behandlungswochen ist ein EKG abzuleiten, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen nachzuweisen und zu quantifizieren. Ebenso soll vor einer Dosis-Erhöhung ein EKG angefertigt werden. Der Elektrolytstatus ist zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Bei der Substitutionsbehandlung mit (Levo-)Methadon ist wegen der meist höheren Dosierung das Risiko grösser als bei analgetischer Therapie. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung soll daher sorgfältig gegen das Tachykardie-Risiko abgewogen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Lithiumsalze

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie (Levo-)Methadon und Lithiumsalze (hier besonders bei Überdosierung) steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger Überwachung (EKG, Lithium-Plasmakonzentrationen) vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50 ms bzw. auf über etwa 460 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit (Levo-)Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Antidepressiva, trizyklische, und Analoge

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können wie Levo-/Methadon und einigen Antidepressiva, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll generell sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. In gleicher Weise sollen bei einer Dosis-Erhöhung EKGs angefertigt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Antibiotika, QT-Zeit-verlängernde

Die kardiotoxischen Effekte von Methadon bzw. Levomethadon und den genannten Antibiotika können sich additiv verstärken; sie sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin und Clarithromycin können zusätzlich die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöhen. In einer Untersuchung an Heroin-abhängigen Patienten wurde bei 16,2 % derjenigen, die Methadon erhielten, eine QTc-Zeit-Verlängerung auf mehr als 500 msec gefunden. Bei Patienten ohne Methadonsubstitution fand sich dagegen keine relevante QTc-Zeit-Verlängerung; als Risikofaktoren wurden Hypokaliämien, Leberinsuffizienz und die Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren identifiziert.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methadon bzw. Levomethadon und Antibiotika, die die QT-Zeit verlängern können (Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Roxithromycin, Telavancin, Telithromycin), sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältigster elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll sorgfältig gegen das Tachykardie-Risiko abgewogen werden. Vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. Ebenso soll vor einer Dosis-Erhöhung ein EKG angefertigt werden. Die Interaktion kann auch bei inhalativer Levofloxacin-Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe auftreten können.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Protozoenmittel

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosis- bzw. konzentrationsabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, wie Methadon und einige Protozoenmittel steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist sie unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger stationärer und elektrokardiographischer Überwachung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Der Nutzen einer Substitutionsbehandlung mit Methadon soll sorgfältig gegen das Tachykardierisiko abgewogen werden. Vor Therapiebeginn mit (Levo-)Methadon und nach zwei Behandlungswochen soll ein EKG abgeleitet werden, um eventuelle QT-Zeit-Verlängerungen zu quantifizieren. Ebenso sollen bei Anwendung weiterer Arzneimittel EKGs angefertigt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Proteinkinase-Inhibitoren - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Hinzu kommen pharmakokinetische Effekte bei einigen Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Lapatinib, Midostaurin, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Tivozanib, Vemurafenib), die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, welches durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin gehemmt werden kann.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Proteinkinase-Inhibitoren und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Proteinkinase-Hemmern und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

QT-Zeit verlängernde Substanzen - Stoffe zur Androgensuppression

Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.

Erhöhtes Risiko für Arrhythmien

Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, ist vor dem Beginn einer Androgenentzugsbehandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes sorgfältig abzuschätzen. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib

Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.

Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich

Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Panobinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Bei Antiarrhythmika beträgt die Inzidenz etwa 1:100 bis 4:100. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Panobinostat und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, sind vermehrt ventrikuläre Tachykardien zu befürchten. Torsade de pointes mit symptomatischen Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Panobinostat und den genannten weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Opioide - Benzodiazepine, Z-Drugs

Vermutlich liegen der Interaktion additive oder synergistische sedierende und atemdepressive Effekte von Opioiden und Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs zu Grunde. In den USA wurde ein (statistischer) Zusammenhang der gleichzeitigen Verordnung von Opioiden und Benzodiazepinen mit einem erhöhten Risiko von Opioid-Überdosierungen bzw. -Intoxikationen festgestellt: 5,36 Patienten/100 Patienten pro Jahr, verglichen mit 3,13 Patienten/100 Patienten ohne gleichzeitige Verordnung von Benzodiazepinen.

Erhöhtes Risiko einer verstärkten/verlängerten Atemdepression und Sedation

Die gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs kann verstärkte Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod herbeiführen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs und Opioiden ist nur bei Patienten angebracht, für die keine Alternativen in Frage kommen. Wenn die gleichzeitige Behandlung nötig ist, soll die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollen engmaschig auf Atemdepression und Sedierung überwacht werden. Opioid-abhängige Patienten dürfen keine Benzodiazepine erhalten.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate von Transportproteinen - Ribociclib

In vitro hemmte Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen die Aktivität der Transportproteine P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die Behandlung mit Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Ribociclib und die genannten sensitiven Substrate dieser Transporter (Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Metformin) sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der Toxizität gleichzeitig angewandt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Ribociclib - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die arrhythmogenen Wirkungen von Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Ribociclib verlängert das frequenzkorrigierte QTc-Intervall konzentrationsabhängig: Die empfohlene Dosis von 600 mg verlängerte das QTc-Intervall im Gleichgewicht bei einer mittleren maximalen Plasmakonzentration von 2237 ng/ml im Schnitt um 22,87 ms.

Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ribociclib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls wird eine häufige Kontrolle von EKG, Kaliämie und Magnesiämie empfohlen. Bei einer Verlängerung des QTcF-Intervalls müssen folgende Massnahmen beachtet werden: - QTcF 481–500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis; gleiches Vorgehen bei Wiederauftreten von QTcF >=481 ms. - QTcF >500 ms: Absetzen von Ribociclib bis QTcF auf <481 ms zurückkehrt, Wiederaufnahme von Ribociclib mit der nächst niedrigeren Dosis. Das endgültige Absetzen von Ribociclib ist erforderlich bei QTcF >500 ms in Verbindung mit Torsades de pointes, polymorphen ventrikulären Tachykardien oder Zeichen/Symptomen schwerer Arrhythmie.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vandetanib - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vandetanib und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Vandetanib und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen soll möglichst vermieden werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Levofloxacin: Die Interaktion kann auch bei inhalativer Anwendung auftreten, da gelegentlich Plasmakonzentrationen wie nach peroraler Gabe vorkommen können.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Azol-Antimykotika

Azol-Antimykotika hemmen CYP3A4 und damit den oxidativen Metabolismus von (Levo-)Methadon. Fluconazol, 200 mg, erhöhte die Peak-Konzentration von Methadon im Schnitt um 27 %, die Talkonzentration um 48 %. Voriconazol, 400 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Methadon im Schnitt um 47 %.

Verstärkte Wirkungen von (Levo)Methadon möglich - Torsade de pointes

Azol-Antimykotika können die Wirkungen von (Levo-)Methadon verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz. Auch mehrere Einzelfälle von Atemdepression bzw. QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de pointes wurden berichtet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen der Opioide geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden. Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle; hingegen können klinisch relevante Interaktionen durch bukkal angewandtes Miconazol nicht ausgeschlossen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - Enzyminduktoren (CYP3A4)

Opioide, wie (Levo-)Methadon, werden schneller abgebaut, wenn die Aktivität von CYP3A4, CYP2E1 bzw. CYP2C9 durch gleichzeitige Behandlung mit Enzyminduktoren erhöht ist. Rifampicin reduzierte die Methadon-Plasmaspiegel um 33-68 %. Rifabutin induziert die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme in geringerem Ausmass als Rifampicin. Dennoch muss die Interaktion auch für Rifabutin erwartet werden. In einer Studie an 24 Patienten unter Methadon-Substitution zeigte sich allerdings keine Interaktion mit Rifabutin.

Verminderte Wirksamkeit/Entzugssyndrom

Die Wirksamkeit und die Wirkdauer von (Levo-)Methadon können durch CYP3A4-Induktoren vermindert werden. Bei Betäubungsmittel-Abhängigen (Methadon-Substitution) können Entzugserscheinungen ausgelöst werden (Rhinorrhoe, Tränenfluss, Gähnen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Tachykardie, Schmerzen, Erregung, Angstzustände). Diese Symptome entwickeln sich einige Tage nach Beginn der Behandlung mit einem Enzyminduktor.

Wenn Patienten unter (Levo-)Methadon zusätzlich Enzyminduktoren erhalten, soll auf auf Zeichen eines Entzugssyndroms geachtet und bei Bedarf die (Levo-)Methadon-Dosis erhöht werden. Beim Absetzen des Enzyminduktors muss die (Levo-)Methadon-Dosis wieder gesenkt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Clomethiazol - Zentraldämpfende Stoffe

Die Wechselwirkung beruht auf additiven pharmakodynamischen Effekten.

Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen

Benzodiazepine, Opioide und Barbiturate verstärken die zentraldämpfenden Effekte von Clomethiazol. Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clomethiazol und zentraldämpfenden Stoffen muss die Dosierung entsprechend reduziert werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vorinostat - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die arrhythmogenen Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe können sich addieren und sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko für Arrhythmien

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vorinostat und weiteren Stoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, befürchtet. 

Die gleichzeitige Behandlung mit Vorinostat und anderen QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden; andernfalls wird eine regelmässige Kontrolle von EKG sowie Kaliämie und Magnesiämie empfohlen, inbesondere bei Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Herzbeschwerden. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls um mehr als 50–60 ms oder auf mehr als 460–500 ms (unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur angegeben) müssen die betroffenen Arzneimittel abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir

In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen.  Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.

Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

QT-Zeit verlängernde Substanzen - Enzalutamid

Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken und sind dosisabhängig.

Erhöhtes Risiko für Arrhythmien

Eine Androgen-Entzugstherapie mit Enzalutamid kann das QT-Intervall verlängern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, ist daher das Risiko für ventrikuläre Tachykardien erhöht. Torsade de pointes mit  Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen können auftreten. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, ist vor dem Beginn einer Androgenentzugsbehandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes sorgfältig abzuschätzen. Elektrolytstörungen und Bradykardien sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Der Elektrolytstatus ist ebenfalls zu überwachen. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die Risiko-Arzneimittel abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methadon, Levomethadon - HIV-Protease-Inhibitoren

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Offenbar wird die Clearance von Methadon bei bestimmten Konstellationen beschleunigt. Ritonavir, 500 mg zweimal täglich, verminderte die Bioverfügbarkeit von Methadon im Schnitt um 36 %. Atazanavir, 400 mg täglich, veränderte die Pharmakokinetik von Methadon nicht, ebenso Indinavir (ohne Ritonavir), 800 mg dreimal täglich.

Verminderte Wirksamkeit von (Levo-)Methadon möglich

Einige HIV-Protease-Hemmer (Darunavir, Ritonavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Tipranavir) können die Wirksamkeit von (Levo-)Methadon beeinträchtigen: Bei Patienten, die eine Methadon-Substitutionsbehandlung erhalten, können innerhalb einiger Tage Entzugssymptome auftreten: Rhinorrhoe, Tränenfluss, Gähnen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Tachykardie, Schmerzen, Erregung, Angstzustände.

Wenn (Levo-)Methadon-behandelte Patienten zusätzlich einen der genannten HIV-Protease-Hemmer erhalten, soll auf ausreichende Wirksamkeit geachtet (Analgesie, Zeichen eines Entzugssyndroms) und bei Bedarf die (Levo-)Methadon-Dosis erhöht werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir muss die Methadon-Dosis nicht angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Zidovudin - Methadon, Levomethadon

Vermutlich hemmt (Levo-)Methadon die Glucuronidierung von Zidovudin. Zusätzlich könnte eine verminderte renale Clearance eine Rolle spielen. In einer Studie war die Bioverfügbarkeit von peroralem Zidovudin bei gleichzeitiger Behandlung mit Methadon im Durchschnitt um 43 % erhöht. In einer anderen Studie betrug die durchschnittliche Erhöhung der Bioverfügbarkeit 29 %.

Verstärkte Wirkungen von Zidovudin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit (Levo-)Methadon kann die Bioverfügbarkeit von Zidovudin erhöhen. Dies könnte mit einer erhöhten Zidovudin-Toxizität verbunden sein (Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Knochenmarkdepression, Nephrotoxizität). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist aber nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit (Levo-)Methadon soll sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Zidovudin geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Didanosin, Stavudin - Methadon, Levomethadon

Die Bioverfügbarkeit von Didanosin bei Methadon-behandelten, Opiat-abhängigen Patienten war im Vergleich mit nicht Methadon-behandelten Probanden um ca. 57 % (gepufferte Tablette, 200 mg) bzw. 29% (magensaftresistente Hartkapsel, 400 mg) verringert. Die Bioverfügbarkeit von Stavudin, 40 mg, verringerte sich um ca. 23 % bei gleichzeitiger Methadon-Anwendung.

Verminderte antiretrovirale Wirksamkeit möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit (Levo-)Methadon kann die antiretrovirale Wirksamkeit von Didanosin und Stavudin möglicherweise beeinträchtigen.

Patienten, die gleichzeitig mit (Levo-)Methadon behandelt werden, müssen engmaschig auf ein adäquates klinisches Ansprechen auf Didanosin bzw. Stavudin überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (CYP3A4) - Idelalisib

Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.

Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Methadon, Levomethadon - Abacavir

Für die Interaktion wird eine Induktion des oxidativen Metabolismus (CYP3A4, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C19) von Methadon verantwortlich gemacht: Zweimal täglich 600 mg Abacavir erhöhten die mittlere systemische Clearance von Methadon im Schnitt um 22 %.

Verminderte Wirksamkeit von (Levo-)Methadon nicht auszuschliessen

Möglicherweise kann Abacavir die Wirksamkeit von Methadon bzw. Levomethadon beeinträchtigen: Bei Patienten, die eine Substitutionsbehandlung erhalten, könnten Entzugssymptome (z. B. Rhinorrhoe, Tränenfluss, Gähnen, Übelkeit, Erbrechen) auftreten.

Patienten, die gleichzeitig mit Abacavir behandelt werden, sollen auf Entzugssymptome überwacht werden, da in Einzelfällen eine Dosisanpassung von Methadon bzw. Levomethadon nötig werden kann.

Vorsichtshalber überwachen

QT-Zeit verlängernde Substanzen - Tacrolimus

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1 000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, steigt die Inzidenz von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig elektrokardiographisch und eventuell stationär überwacht werden. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden.

Vorsichtshalber überwachen

P2Y12-Inhibitoren, orale - Opioide

Opiode verringern die Magen-Darm-Motilität und verzögern damit die Absorption der P2Y12-Inhibitoren. Dies kann die Plasmakonzentration von oralen  P2Y12-Inhibitoren verringern und ihre Wirksamkeit beeinträchtigen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Morphin vor der Einnahme von oralen P2Y12-Inhibitoren folgende Wirkungen haben kann: - verminderte hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation; - höhere Inzidenz von Restplättchen-Aktivität (higher incidence of residual platelet reactivity HRPR); - verminderte Plasmakonzentrationen von Ticagrelor. Die verzögerte hemmende Wirkung auf den Plättchen könnte eventuell zu einem frühen Versagen der Behandlung führen. Die Mehrheit der Studien wurde mit Morphin durchgeführt, man geht jedoch von einem Klasseneffekt der Opioide mit hoher Affinität zum µ-Rezeptor aus.

Beeinträchtigte Wirksamkeit der oralen P2Y12-Inhibitoren

Die Wirksamkeit der oralen P2Y12-Inhibitoren Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor ist bei Patienten, die gleichzeitig Opiode erhalten, möglicherweise beeinträchtigt.

Bei Patienten, bei denen Opioide und orale P2Y12-Inhibitoren gleichzeitig eingesetzt werden müssen, soll auf eine ausreichende thrombozytenaggregationshemmende Wirkung geachtet und gegebenenfalls als Alternative die Anwendung parenteraler P2Y12-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Opioide - Cimetidin

Cimetidin bindet mit seinem Imidazolring an den Hämanteil der Cytochrom-P-450-Enzyme und blockiert dadurch die Sauerstoffübertragung. Der oxidative Metabolismus der betroffenen Opioide wird dadurch gehemmt. Cimetidin, 1200 mg, erhöhte die Plasma-Konzentration von Alfentanil im Schnitt um 76 %. Die übrigen H2-Blocker haben auf Grund ihrer abweichenden Molekülstruktur keinen hemmenden Effekt auf den oxidativen Arzneistoffabbau.

Verstärkte Wirkungen der Opioide möglich

Cimetidin kann die Wirkungen mehrerer Opioide (3-O-Ethylmorphin, Alfentanil, Codein, Dihydrocodein, Methadon, Levomethadon) verstärken. Unerwünschte Wirkungen von Opioiden sind z.B. Atemdepression, Sedierung, Euphorie, Obstipation, Miosis, Blasenentleerungsstörung, Gallenkolik, Hypotonie, Bradykardie, Muskelrigidität und Juckreiz.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Opioiden soll als alternativer H2-Blocker Famotidin anstelle von Cimetidin eingesetzt werden. Wird dennoch Cimetidin angewandt, ist der Patient im Hinblick auf Atem- und ZNS-Depression zu überwachen. Die Opioid-Dosis soll nach Bedarf reduziert werden.

Vorsichtshalber überwachen

Pitolisant - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die kardiotoxischen Effekte der Arzneistoffe können sich additiv verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptomatische Schwindel- oder Ohnmachtsanfälle können auftreten. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Pitolisant und Arzneistoffen, die bekanntermassen Verlängerungen des QT-Intervalls hervorrufen können.

Vorsichtshalber überwachen

Ranolazin - QT-Zeit verlängernde Substanzen

Die arrhythmogenen Wirkungen von Ranolazin und weiteren Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, könnten sich verstärken. Diese Effekte sind weitgehend dosisabhängig. Die Häufigkeit von Torsade de pointes bei Arzneimitteln mit nicht-kardialer Indikation wird mit 1:100 000 bis 1:1000 000 angegeben. Pharmakokinetische Interaktionen mit Plasmakonzentrationserhöhungen der Arzneistoffe können hinzukommen. Eine Populationsanalyse bei Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass das QTc um etwa 2,4 ms pro  1000 ng/ml Ranolazin stieg, was bei einer Dosis von 500–1000 mg Ranolazin zweimal täglich einem Anstieg von 2–7 ms entspricht.

Erhöhtes Risiko für Arrhythmien (Torsade de pointes)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und anderen Arzneistoffen, die die QT-Zeit verlängern können, werden verstärkt Arrhythmien befürchtet. Torsade de pointes können mit Schwindel- oder Ohnmachtsanfällen einhergehen. Meist enden Torsade de pointes spontan; selten können sie aber auch in Kammerflimmern und Herzstillstand mit potenziell letalem Ausgang übergehen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranolazin und weiteren QT-Zeit verlängernden Arzneistoffen ist Vorsicht geboten. Eine EKG Überwachung empfohlen. Bei einer Verlängerung der herzfrequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 50-60 ms bzw. auf 460-500 ms (unterschiedliche Grenzwerte werden angegeben) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Besonders bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) wird empfohlen, den Elektrolytstatus und besonders das Serum-Kalium zu überwachen. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.

Vorsichtshalber überwachen