Велбе сухое вещество флакон 10 мг

состав

Действующее вещество: винбластина сульфат.

Дозировка/Применение

Велбе должны использовать только врачи, имеющие опыт лечения опухолей.

Велбе вводится внутривенно . Информацию о приготовлении раствора для инъекций и применении см. в разделе «Прочая информация/показания к обращению». Велбе не следует назначать чаще одного раза в неделю .

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 3,7 мг/м 2 . За этим следует увеличение на 1,8 мг/м 2 в неделю до максимальной 18,5 мг/м 2 при монотерапии.

Рекомендуемая стартовая доза для детей и подростков составляет 2,5 мг/м 2 . За этим следует увеличение на 1,25 мг/м 2 в неделю до максимальной 12,5 мг/м 2 при монотерапии.

Как только будет определена доза (монотерапия), вызывающая лейкопению 3000/мм 3 , следующую более низкую дозу следует вводить еженедельно в качестве поддерживающей терапии.

Поскольку поддерживающая доза может варьироваться, ее следует подбирать индивидуально для каждого пациента, как описано для начальной дозы.

Комбинированная терапия:

При комбинированной терапии максимальная доза составляет 6 мг/м 2 в зависимости от используемой схемы терапии.

Специальные инструкции по дозировке

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени в первый день лечения следует подобрать следующие дозы винбластина в зависимости от концентрации общего билирубина:

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Приложение:

Винбластин можно вводить только внутривенно, а не внутримышечно, подкожно или интратекально. Интратекальное введение приводит к фатальным нейротоксическим эффектам.

Требуемую дозу винбластина можно вводить либо в трубку для внутривенной инфузии, либо непосредственно в вену. Инъекцию можно провести примерно за 1 минуту, если канюля правильно расположена в вене. Внесосудистая инъекция может вызвать целлюлит или флебит.

При возникновении экстравазации инъекцию следует немедленно прекратить и при необходимости ввести оставшуюся дозу в другую вену (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Прочая информация» Приготовление и введение раствора для инъекций). Из-за повышенного риска раздражения винбластин не следует разводить в больших количествах растворителя (например, 100–250 мл) и не следует вводить медленной инфузией (более 30–60 минут или дольше).

Не рекомендуется вводить винбластин в конечность при повышенном риске тромбообразования (см. «Прочая информация» Приготовление и введение инъекционного раствора).

Винбластина сульфат высокотоксичен и имеет низкий терапевтический индекс.

Велбе приводит к депрессии костного мозга. Следует ожидать выраженного воздействия на лейкоциты, особенно в случаях ранее поврежденного костного мозга. Если количество лейкоцитов падает ниже 2000/мм 3 , пациента следует тщательно наблюдать на предмет возможной инфекции до тех пор, пока количество лейкоцитов снова не улучшится. После лечения винбластином можно ожидать снижения количества гранулоцитов через пять-десять дней после последнего применения. Число гранулоцитов затем довольно быстро восстанавливается и обычно возвращается к норме через 7-14 дней.

В случаях истощения (кахексии) или изъязвлений кожи при применении Велбе может возникнуть более тяжелая лейкопения; Поэтому препарат по возможности не следует назначать пациентам пожилого возраста с такими симптомами.

Количество тромбоцитов во время терапии Велбе обычно существенно не снижается, однако тромбоцитопения (ниже 20 000 тромбоцитов/мм 3 ) может возникнуть у пациентов, чей костный мозг уже пострадал от предшествующего лучевого лечения или онколитической химиотерапии. Однако, если ранее не проводилось никакой другой химиотерапии или лучевой терапии, уровень тромбоцитов ниже 20 000/мм 3 бывает очень редко, даже в случаях лейкопении более высокой степени, вызванной Велбе.

У пациентов со злокачественной инфильтрацией костного мозга в нескольких случаях наблюдалось снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов даже после приема небольших доз Велбе. В таких случаях дальнейшее использование продукта не рекомендуется.

Длительный ежедневный прием низких доз винбластина не рекомендуется, даже если общее недельное количество соответствует рекомендуемой дозировке. Очень важно строго соблюдать назначенный режим дозирования. Прием дозы, в несколько раз превышающей рекомендованную еженедельную дозу, разделенную на семь ежедневных доз, в течение длительного периода времени приводил к судорогам, серьезным необратимым повреждениям центральной нервной системы и даже к смерти.

В этом случае Винбластин больше нельзя применять.

Пациентов с нарушением функции печени следует лечить с осторожностью, возможно, потребуется коррекция дозы (см. «Дозировка/Применение»). То же самое относится и к случаям, когда облучение проводится одновременно с химиотерапией и поле облучения включает печень. При необходимости в качестве меры предосторожности Велбе не следует назначать до окончания лучевой терапии.

Следует соблюдать осторожность пациентам с ишемической болезнью сердца.

Одновременное применение винбластина с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином и итраконазолом обычно не рекомендуется.

Назначение Велбе пациентам с ранее существовавшими нервно-мышечными заболеваниями, а также в случае одновременного применения других препаратов с нейротоксическим потенциалом должно проводиться под тщательным контролем дозировки и побочных эффектов.

Сообщалось о случаях острой одышки (одышки) и тяжелого бронхоспазма после применения алкалоидов барвинка. Эти реакции чаще всего наблюдались при использовании алкалоида барвинка в сочетании с митомицином-С и могут потребовать агрессивного лечения, особенно в случае уже существовавшей легочной недостаточности. Эти реакции могут начаться от нескольких минут до нескольких часов после инъекции алкалоида барвинка, даже если алкалоид барвинка вводился в течение 2 недель после введения митомицина-С. Может возникнуть прогрессирующая одышка, требующая постоянного лечения. Алкалоид барвинка не следует назначать повторно.

Велбе может повлиять на фертильность . У пациентов мужского пола наблюдалась аспермия, которая обычно была обратимой только после 2-летней ремиссии без терапии при использовании комбинации Велбе/прокарбазин/алкилирующий агент/преднизолон - если вообще наблюдалась. Аменорея, возникшая у некоторых пациенток на фоне вышеупомянутого комбинированного лечения, часто была обратимой. Мужчинам и женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после него (см. «Беременность/кормление грудью»).

Во время ремиссии лечения лимфомы винбластином уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может повышаться. Поэтому следует контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке и принимать соответствующие меры.

Во время лечения винбластином следует избегать интенсивного воздействия солнечных лучей.

Необходимо соблюдать осторожность, чтобы винбластин не попал в глаза.

Если раствор Велбе попадет в паравенозную ткань во время внутривенной инъекции, может возникнуть некроз. В случае паравенозной инъекции инъекцию необходимо немедленно прекратить. Чтобы быстрее распределить раствор, проникший в паравенозную ткань, и тем самым уменьшить дискомфорт и риск раздражения тканей, можно локально вводить гиалуронидазу и прикладывать к пораженному участку умеренное тепло.

Велбе не следует вводить интратекально из-за фатальных нейротоксических эффектов . При случайном интратекальном введении требуется немедленное нейрохирургическое вмешательство для предотвращения восходящего паралича, приводящего к летальному исходу (см. «Дозировка/Применение» и «Прочая информация/показания к обращению»).

Меры предосторожности при восстановлении

Во время приготовления и применения следует принимать соответствующие меры предосторожности при обращении с цитостатическими агентами, например, надевать защитные перчатки, маску и защитные очки. При попадании на кожу и роговицу немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействия

Сообщалось о снижении уровня фенитоина в крови и повышении судорожной активности при одновременном пероральном или внутривенном применении фенитоина и комбинаций противоопухолевой химиотерапии, включающих винбластин. Взаимодействие может быть обусловлено снижением абсорбции и/или усилением метаболизма и выведения фенитоина. При использовании в сочетании с винбластином может потребоваться корректировка дозы фенитоина на основании регулярных проверок уровня в крови.

Поскольку винбластин метаболизируется через CYP3A4, следует соблюдать осторожность при одновременном лечении ингибиторами (например, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином), индукторами (например, препаратами зверобоя) и субстратами CYP3A4.

При сочетании винбластина с митомицином С существует риск необратимой легочной токсичности, особенно в ранее поврежденных тканях. Винбластин может вызвать острую респираторную недостаточность и легочную инфильтрацию при комбинированном применении с митомицином. Сообщалось о случаях респираторного дистресс-синдрома с интерстициальными легочными инфильтратами при применении комбинации винбластина с митомицином С и прогестероном (МВП).

Имеются сообщения о возникновении феномена Рейно и гангрены после одновременного применения винбластина и блеомицина, а также других сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда и инсульт) после комбинированного лечения винбластином, блеомицином и цисплатином.

Нейротоксичность цисплатина может усиливаться винбластином.

Также возможно взаимодействие с радиацией во время и после лучевой терапии.

Эритромицин может повышать токсичность винбластина.

Одновременное применение винбластина и итраконазола может увеличить риск нейротоксичности или паралитической кишечной непроходимости.

Уровни противосудорожных препаратов в сыворотке крови могут снижаться цитотоксическими агентами, такими как винбластин.

Винбластин может способствовать поглощению метотрексата клетками. Взаимодействия между винбластином, алкилирующими агентами и метотрексатом в ходе клеточного цикла могут привести к усилению общего цитотоксического эффекта.

Пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, не следует вакцинировать живыми вакцинами из-за риска системного заболевания, которое может привести к летальному исходу. Этот риск увеличивается у пациентов, у которых уже имеется иммуносупрессия из-за основного заболевания. Если возможно, следует использовать инактивированную вакцину.

Беременность/кормление грудью

Достаточных данных о применении винбластина беременным женщинам нет. Фармакологический механизм действия предполагает возможные вредные последствия во время беременности. Доклинические исследования продемонстрировали генотоксичность, тератогенность и другую репродуктивную токсичность. Винбластин не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции перед началом и во время лечения Велбе. Если во время лечения препаратом Велбе наступила беременность, следует использовать возможность генетического консультирования. Винбластин генотоксичен, поэтому рекомендуется генетическое консультирование, даже если вы хотите иметь детей после терапии.

Неизвестно, проникает ли винбластин в грудное молоко. Поэтому Велбе не следует назначать во время грудного вскармливания или грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не исследовалось.

Нежелательные эффекты

Побочные эффекты обычно зависят от дозы. Они могут возникать чаще у пациентов с нарушением функции печени. За исключением выпадения волос, лейкопении и неврологических расстройств, они обычно не длятся дольше 24 часов.

Побочные эффекты перечислены в соответствии со следующей частотой:

Очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Заболевания крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение функции костного мозга, особенно лейкопения и гранулоцитопения, являются наиболее частым побочным эффектом и представляют собой фактор, ограничивающий дозу.Пациента следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае воспаления слизистой оболочки полости рта или горла, а также как лихорадка или озноб.

Надира можно ожидать через 5-10 дней после последнего применения Велбе. Нормализация количества лейкоцитов обычно завершается еще через 7–14 дней.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Неизвестно: гемолитическая анемия.

Эндокринные нарушения

Редко: нарушение секреции антидиуретического гормона после применения доз, превышающих рекомендованные.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия.

Неизвестно: психоз.

Заболевания нервной системы

Часто: онемение кончиков пальцев рук и ног (парестезии), потеря глубоких сухожильных рефлексов, воспаление периферических нервов, головные боли, судороги, головокружение. Случаи апоплексии (ЦВА = нарушение мозгового кровообращения) наблюдались у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию блеомицином, цисплатином и винбластином.

Частота неизвестна: нейрогенная боль (лицо и челюсть), периферическая невропатия, парез голосовых связок.

Глазные заболевания

Риск развития тяжелых эпителиальных эрозий с блефароспазмом, отеком век и преаурикулярных лимфатических узлов после контакта с роговицей.

Заболевания уха и лабиринта

Редко: ототоксичность, вестибулярное и слуховое повреждение восьмого черепного нерва. Проявления включают частичное или полное онемение, которое может быть временным или постоянным, а также нарушения равновесия, такие как головокружение, нистагм и головокружение.

Неизвестно: шум в ушах.

Сердце и кровеносные сосуды

Редко: синусовая тахикардия, стенокардия, AV-блокада, аритмия.

Неизвестно: случаи инфаркта миокарда во время комбинированной химиотерапии блеомицином, цисплатином и винбластином.

Наблюдались пароксизмальная гипертензия и тяжелая гипотония. Сообщалось о случаях феномена Рейно у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию блеомицином, цисплатином и винбластином для лечения опухолей яичка.

Заболевания органов дыхания, грудной полости и средостения

Нечасто: фарингит.

Сообщалось о случаях бронхоспазма и острого респираторного дистресс-синдрома после применения алкалоидов барвинка. Эти реакции чаще всего наблюдались при комбинированном лечении митомицином-С. Они могут возникнуть в течение нескольких минут или нескольких часов после инъекции алкалоида барвинка (см. «Предупреждения и меры предосторожности»). Легочная токсичность этой комбинации может привести к одышке, инфильтративным изменениям и легочной дисфункции. Оба препарата должны быть немедленно отменены.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: запор, кишечная непроходимость, кровотечение из застарелой пептической язвы, геморрагический энтероколит, ректальное кровотечение, анорексия, диарея.

Неизвестно: стоматит, боль в животе, боль в животе, кишечная непроходимость, фарингит.

Тошноту и рвоту обычно можно легко контролировать с помощью противорвотных средств.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Неизвестно: фиброз печени.

Нарушение функций кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: выпадение волос, обычно не полное. В некоторых случаях рост волос возобновляется во время поддерживающей терапии. Волдыри во рту и на коже.

Неизвестно: дерматит, фототоксичность.

Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Частота неизвестна: боль в костях и челюстях, атрофия мышц.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: задержка мочи, тромботическая микроангиопатия с почечной недостаточностью.

Заболевания половых органов и молочной железы

Неизвестно: снижение фертильности, аспермия.

Общие нарушения и реакции в месте инъекции.

Нечасто: боль в месте опухоли, общее ощущение недомогания.

Неизвестно: Слабость, лихорадка, экстравазация в подкожную клетчатку при внутривенном введении раствора винбластина может привести к целлюлиту, некрозу и тромбофлебиту.Боль в месте инъекции, особенно после введения в более мелкие сосуды.

Передозировка

Побочные эффекты, возникающие после применения Велбе, носят дозозависимый характер.

Симптомы

Передозировка винбластина приводит к усилению нежелательных эффектов, в частности угнетению костного мозга с лейкопенией, и нейротоксическим эффектам, таким как парестезии или периферическая нейропатия.

Уход

Противоядия для винбластина не существует. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Рекомендуется прекратить применение Винбластина. При необходимости следует принять общие поддерживающие меры. В случае передозировки рекомендуется следующее лечение:

1. Профилактика последствий «синдрома неадекватной секреции АДГ» путем ограничения приема жидкости и применения диуретиков, действующих на функцию петли Генле и дистальных канальцев.
2. Введение противосудорожного средства.
3. Жидкое питание для предотвращения возможной кишечной непроходимости.
4. Сердечно-сосудистый мониторинг.
5. Ежедневная оценка показателей крови.
6. Доклинические исследования показывают, что фолиевая кислота может оказывать защитное действие. Фолиевую кислоту можно вводить по следующей схеме:
   по 100 мг внутривенно каждые 3 часа в течение 48 часов и каждые 6 часов в течение следующих 48 часов.

Винбластин, по-видимому, не выводится эффективно при гемодиализе.

Судя по фармакокинетическому профилю, ожидается, что повышенные уровни винбластина будут сохраняться в течение как минимум 72 часов.

Свойства/Эффекты

Код АТС: L01CA01

Винбластин принадлежит к алкалоидам барвинка и является онколитическим активным веществом.

Он связывается с тубулином и нарушает функцию микротрубочек как путем ингибирования полимеризации, так и путем индукции деполимеризации образовавшихся микротрубочек. Это нарушает нормальную реорганизацию сети микротрубочек, необходимую для интерфазы и митоза. Помимо нарушения митоза, алкалоиды барвинка также оказывают цитотоксическое действие на непролиферирующие клетки в фазах G1 и S.

Фармакокинетика

Фармакокинетика винбластина трехфазная с большой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью:

• Резкое падение концентрации (альфа-фаза, период полувыведения 4 минуты).
• относительно короткая промежуточная фаза (бета-фаза, период полувыведения 53 минуты).
• Значительно более длительная конечная фаза (гамма-фаза, период полувыведения 19,5 часов).

распределение

Объем распределения винбластина составляет 27,3 л/кг.

44–75% введенного винбластина сульфата связывается с белками плазмы.

Кроме того, происходит интенсивное связывание с эритроцитами, лейкоцитами и тромбоцитами.

обмен веществ

Винбластин в значительной степени метаболизируется в печени. Одним из активных метаболитов является деацетилвинбластин. CYP3A4 участвует в обмене веществ.

устранение

Конечный период полувыведения винбластина составляет 24,8 часа.

Системный клиренс составляет 0,74 л/кг/ч.

Выведение деацетилвинбластинсульфата происходит преимущественно с желчью.

Около 20% неизмененного вещества выводится через почки.

Кинетика особых групп пациентов

Данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста, детей и подростков, а также пациентов с печеночной и почечной недостаточностью отсутствуют.

Доклинические данные

Исследования алкалоидов барвинка показали дозозависимую милотоксичность в острых и хронических исследованиях на животных. При этом может возникнуть атрофия лимфатических и селезеночных фолликулов. При высоких дозах повышение активности печеночных ферментов можно рассматривать как признак гепатотоксичности. Что касается сердечно-сосудистой переносимости алкалоидов барвинка, из литературы известны такие явления, как стенокардия и инфаркт миокарда, встречающиеся с низкой частотой. Взаимодействие винбластина с веретенообразным аппаратом при делении клеток может привести к неравномерному распределению хромосом и, следовательно, вещество может оказывать мутагенное действие. Можно предположить, что винбластин также может вызывать мутагенные эффекты у человека. Исследования канцерогенности отсутствуют. В экспериментах на животных было показано, что алкалоиды барвинка тератогенны и эмбриотоксичны.

Дополнительная информация

Несовместимости

Велбе можно смешивать только с лекарствами, перечисленными в разделе «Информация по обращению».

долговечность

Velbe можно использовать только до истечения срока годности, отмеченного на упаковке надписью «EXP».

Восстановленный раствор для инъекций (см. «Информацию по обращению» ниже) физически и химически стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре (15–25 °C). Раствор не содержит консервантов и по микробиологическим причинам его следует использовать сразу после приготовления; При необходимости его можно хранить в холодильнике (2–8 °C) не более 24 часов.

Специальные инструкции по хранению

Велбе следует хранить в холодильнике (2–8 °C), в защищенном от света месте, в оригинальной упаковке и в недоступном для детей месте.

Инструкция по обращению

Цитостатики отмечают:

При приготовлении раствора для инъекций, его введении и утилизации необходимо соблюдать правила обращения с цитостатиками.

Приготовление и введение раствора для инъекций:

Цитостатические препараты должен готовить к использованию только специально обученный персонал, знакомый с обращением с цитостатическими препаратами. Приготовление инъекционного раствора и наполнение шприцев должно происходить только в отведенном для этого месте.

Лиофилизат во флаконе восстанавливают 10 мл 0,9% натрия хлорида. Концентрация полученного раствора составляет 1 мг/мл.

Велбе следует применять строго внутривенно; Экстравазации могут привести к некрозу (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

Рассчитанную для больного дозу вводят либо в трубку с проточным настоем натрия хлорида 0,9%, либо непосредственно в вену. В обоих случаях инъекцию следует завершить примерно через минуту.

Из-за повышенного риска тромбоза нецелесообразно вводить препарат Велбе внутривенно в конечность, в которой нарушены условия кровообращения (например, в случае давящих или инвазивных опухолей, флебита или варикозного расширения вен).

Велбе нельзя вводить интратекально из-за фатальных нейротоксических эффектов. При случайном интратекальном введении требуется немедленное нейрохирургическое вмешательство для предотвращения восходящего паралича, приводящего к летальному исходу.

У очень небольшого числа пациентов удалось предотвратить опасный для жизни паралич и последующую смерть. Однако имели место серьезные неврологические последствия и ограниченное последующее выздоровление.

На основании опубликованных данных о лечении этих выживших случаев следует начать следующее лечение сразу же после случайного интратекального введения Велбе:

• Удалите как можно больше спинномозговой жидкости, используя поясничный доступ.
• Вставьте эпидуральный катетер в субарахноидальное пространство через межпозвоночное пространство выше начального поясничного доступа и промойте спинномозговую жидкость раствором Рингера с лактатом. Следует запросить свежезамороженную плазму. Как только она появится, к раствору Рингера лактата следует добавить 25 мл свежезамороженной плазмы на литр.
• Установка внутрижелудочкового дренажа или катетера нейрохирургом и продолжение ирригации спинномозговой жидкости, удаление жидкости через поясничный порт, подключенный к закрытой дренажной системе. Раствор лактата Рингера вводят непрерывно со скоростью 150 мл/час или 75 мл/час после добавления свежей плазмы.

Скорость инфузии следует подобрать таким образом, чтобы концентрация белка в спинномозговой жидкости составляла 150 мг/дл.

Следующие меры также применялись, но их польза не была прямо доказана:

Инфузия 10 г глутаминовой кислоты в течение 24 часов с последующим ежедневным пероральным приемом 3 раза по 500 мг глутаминовой кислоты в течение 1 месяца.

100 мг фолиниевой кислоты в виде болюсной инъекции с последующей 24-часовой инфузией 25 мг фолиниевой кислоты/час, затем 4×25 мг фолиниевой кислоты внутривенно/день в течение одной недели.

50 мг пиридоксина вводили внутривенно в течение 30 минут каждые 8 ​​часов.

Неясно, какую роль эти вещества сыграли в снижении нейротоксичности.

Номер одобрения

27821 (Свиссмедик).

Обладатель разрешения

Spirig HealthCare AG, 4622 Эгеркинген.