Вумерити Капс 231 мг Дс 360 шт

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Vumerity peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Qu'est-ce que Vumerity et quand doit-il être utilisé?

Le principe actif de Vumerity est le fumarate de diroximel. Vumerity est utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) de forme récurrente-rémittente pour réduire la fréquence des poussées.

Vumerity ne doit être pris que sur prescription médicale.

Quand Vumerity ne doit-il pas être utilisé?

• Ne prenez pas Vumerity si vous êtes allergique (hypersensible) au fumarate de diroximel ou à l'un des autres composants de ce médicament.
• Vumerity ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• Vumerity ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• Vumerity ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Vumerity ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'infections évolutives graves ou chroniques, telles qu'une tuberculose ou une hépatite B ou C.
• Vumerity ne doit pas être utilisé si vous souffrez de maladies graves de l'estomac ou de l'appareil digestif (maladie comme par exemple un ulcère de l'intestin).
• Vumerity ne doit pas être utilisé lorsque le nombre de globules blancs (leucocytes et lymphocytes) est au-dessous de la limite inférieure de la norme.
• Vumerity ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'une LMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive) ou aussi longtemps qu'il persiste chez vous une suspicion d'une telle maladie. La LMP est une infection du cerveau.
• Vous ne devez pas commencer un traitement par Vumerity si vous êtes enceinte.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Vumerity?

Vumerity peut provoquer une réaction allergique. Si des symptômes tels que difficultés à respirer, urticaire ou gonflement de la gorge et/ou de la langue apparaissent, arrêtez le traitement et contactez immédiatement votre médecin.

Un rougissement de la peau du visage, une éruption, des bouffées de chaleur, des démangeaisons, une sensation de brûlure peuvent survenir surtout au début du traitement par Vumerity. Si vous remarquez de tels signes, informez-en votre médecin.

Vumerity peut modifier le nombre de globules blancs dans le sang ainsi que les paramètres de la fonction de vos reins et de votre foie. Avant le traitement par Vumerity, votre médecin effectuera une analyse du sang afin de déterminer le nombre de globules blancs et afin de vérifier la fonction de vos reins et de votre foie. Votre médecin répétera régulièrement ces analyses durant le traitement.

Le nombre de lymphocytes (un type de globules blancs) peut être diminué pendant une période prolongée. Une diminution sur une longue période du nombre de globules blancs accroît le risque de développer une infection, y compris le risque d'une rare infection du cerveau, que l'on appelle leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Les symptômes d'une LMP peuvent ressembler à ceux d'une poussée de sclérose en plaques (SEP). Ces symptômes peuvent se présenter sous la forme de l'apparition nouvelle ou de l'aggravation d'une faiblesse au niveau d'une moitié du corps, d'une maladresse, de troubles de la vue, de la pensée ou de la mémoire, voire d'un état confusionnel ou d'un trouble de la personnalité qui peuvent durer plusieurs jours. Parlez de votre traitement à une personne de confiance ou à une personne qui s'occupe de vous. Vous pourriez présenter des symptômes que vous ne remarqueriez peut-être pas vous-même.

→ Consultez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.

Vumerity peut provoquer un zona (infection par l'herpès zoster), qui peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Si des symptômes de zona apparaissent (fièvre suivie d'une sensation d'engourdissement, de démangeaisons et de taches ou de vésicules rouges sur le visage ou sur le tronc, accompagnés de douleurs intenses), adressez-vous à votre médecin traitant.

Si une maladie des reins, du foie, de l'estomac ou du tube digestif se produit, ou si une infection ou une diminution du nombre de globules blancs dans le sang se manifeste pendant le traitement, votre médecin peut décider d'arrêter le traitement, de l'interrompre ou de réduire la dose pendant un certain temps (voir aussi «Comment utiliser Vumerity?» et «Quand Vumerity ne doit-il pas être utilisé?»).

Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées pendant un traitement par Vumerity, car ceux-ci peuvent éventuellement entraîner une infection pendant le traitement par Vumerity. Si vous avez besoin d'une vaccination, demandez auparavant conseil à votre médecin.

Votre médecin vous dira si votre maladie vous permet de conduire des véhicules et d'utiliser des machines sans danger.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien·ne si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !), notamment des médicaments qui contiennent des esters de l'acide fumarique (fumarates) et qui sont utilisés pour traiter le psoriasis, des médicaments influençant le système immunitaire de l'organisme, y compris d'autres médicaments pour le traitement de la SEP comme le fingolimod, le natalizumab ou la mitoxantrone, des médicaments agissant sur les reins, y compris certains antibiotiques (pour traiter des infections), des diurétiques, certains antalgiques (y compris les médicaments délivrés sans ordonnance) et des médicaments contenant du lithium.

Augmentation du risque de cancer chez l'animal

Des tumeurs ont été observées dans les testicules de rats. La signification de cette observation concernant le risque chez l'être humain est inconnue.

Vumerity peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous allaitez, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien·ne avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas commencer un traitement par Vumerity si vous êtes enceinte.

Ne prenez Vumerity pendant la grossesse que si vous en avez discuté en détail avec votre médecin et qu'aucune meilleure alternative n'a été trouvée.

Allaitement

On ignore si les composants de Vumerity passent dans le lait maternel. Ne prenez Vumerity pendant l'allaitement que si vous en avez discuté avec votre médecin.

Comment utiliser Vumerity?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Prenez conseil auprès de votre médecin en cas de doute.

Dose initiale

Une gélule de 231 mg deux fois par jour.

Prenez cette dose initiale pendant les 7 premiers jours; puis prenez la dose habituelle.

Dose habituelle

Deux gélules de 231 mg (462 mg) deux fois par jour.

Avalez chaque gélule entière avec un peu d'eau. Ne pas diviser, écraser, sucer ou mâcher les gélules.

Vumerity peut être pris avec ou sans nourriture. Si Vumerity est pris avec de la nourriture, éviter les aliments riches en graisses et en calories. Vumerity ne devrait pas être pris avec des boissons contenant de l'alcool.

Une réduction temporaire de la dose à 231 mg deux fois par jour peut être prescrite par votre médecin en cas d'effets secondaires tels que rougissement du visage, éruption cutanée, bouffées de chaleur, démangeaisons ou sensation de brûlure. Une telle réduction de la dose doit être la plus courte possible et ne pas durer plus de quatre semaines; dans le cas contraire, votre médecin doit discuter avec vous d'un changement de traitement. Ne réduisez pas la dose de votre propre chef, sauf si votre médecin vous le prescrit.

Si vous avez pris plus de Vumerity que vous n'auriez dû

Si vous avez pris trop de gélules, informez-en immédiatement votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Vumerity

Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié ou manqué la dose précédente.

Vous pouvez prendre la dose oubliée s'il reste encore au moins 4 heures entre la dose du matin et celle du soir. Sinon, attendez jusqu'à la prochaine dose prévue.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Vumerity n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Vumerity ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Patientes et patients âgés

La sécurité et l'efficacité de Vumerity n'ont pas été établies pour les adultes de plus de 55 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien·ne si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Vumerity peut-il provoquer?

Vumerity (fumarate de diroximel) et le produit similaire Tecfidera (fumarate de diméthyle) sont transformés en fumarate de monométhyle, le principe actif, après la prise orale. Il faut s'attendre à ce que les effets indésirables de Vumerity soient semblables à ceux déjà connus pour Tecfidera.

Comme tous les médicaments, Vumerity peut provoquer des effets secondaires, mais ceux-ci ne se produisent pas systématiquement chez tout le monde:

Réactions allergiques graves

La fréquence des réactions allergiques graves ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

L'apparition d'une rougeur sur le visage ou le corps (bouffées congestives) est un effet secondaire très fréquent. Informez immédiatement une ou un médecin, si vous présentez une rougeur sur le visage ou le corps, accompagnée d'une éruption cutanée et d'un des signes suivants:

• gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue
• respiration sifflante, difficultés respiratoires ou essoufflement
• vertiges ou inconscience.

Il pourrait alors s'agir d'une réaction allergique grave.

→ Arrêtez de prendre Vumerity et appelez immédiatement une ou un médecin.

Effets secondaires très fréquents (surtout au début du traitement)

Ceux-ci peuvent affecter plus de 1 personne sur 10 (>10%):

• rougeur du visage ou du corps, éruption cutanée, bouffées de chaleur, démangeaisons et/ou fausses sensations de brûlure au niveau de la peau (bouffées congestives)
• démangeaisons
• selles molles (diarrhée)
• nausées
• douleurs ou crampes d'estomac

Discutez avec votre médecin de la façon dont vous pouvez gérer ces effets secondaires. Votre médecin peut réduire votre dose. Dans le mois suivant le début de la réduction de la dose, votre médecin discutera avec vous de vos symptômes et de la reprise de la dose recommandée de 462 mg deux fois par jour. Si la réduction de la dose excède un mois, votre médecin devrait envisager un autre traitement. Ne réduisez pas de votre propre chef la dose, si votre médecin ne vous l'a pas ordonné.

Autres effets secondaires très fréquents

• présence de cétones dans l'urine

Effets secondaires fréquents

Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 (≤10%):

• troubles digestifs, vomissements, inflammation de la muqueuse de l'estomac
• troubles gastro-intestinaux
• démangeaisons cutanées (prurit)
• éruptions
• taches roses ou rouges sur la peau s'accompagnant de démangeaisons (érythème)
• sensation de brûlures
• bouffées de chaleur

Effets secondaires fréquents qui peuvent être détectés dans vos analyses de sang ou d'urine:

• faible nombre de globules blancs dans le sang (lymphopénie, leucopénie)
• protéines (albumine) dans l'urine
• augmentation des taux d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) dans le sang

Effets secondaires occasionnels

Ceux-ci peuvent survenir chez moins de 1 personne sur 100:

• réaction allergique (hypersensibilité)

Des cas de LMP sont survenus après l'administration de Tecfidera chez des patientes et patients chez lesquels le nombre de globules blancs était bas pendant une période prolongée.

Après la prise de Tecfidera des cas ont été observés tels que:

• Des cas de zona (infections par l'herpès zoster) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Vumerity?»)
• Nez qui coule
• Perte de cheveux par plaques circulaires (alopécie).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien·ne. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d’emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Vumerity ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Remarques concernant le stockage

Conserver ce médicament hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver dans l'emballage d'origine.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien·ne, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Vumerity?

Les gélules gastro-résistantes de Vumerity à 231 mg sont blanches et portent l'inscription «DRF 231 mg».

Principes actifs

Une gélule gastro-résistante de Vumerity contient comme principe actif 231 mg de fumarate de diroximel.

Excipients

Acide méthacrylique-acrylate d'éthyle copolymère 1:1 de type A, crospovidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, citrate de triéthyle, talc, stéarate de magnésium, enveloppe de la gélule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), chlorure de potassium, carraghénanes, eau, encre d'impression: gommes laques, propylène glycol, solution concentrée d'ammoniaque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

Numéro d'autorisation

68066 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Vumerity? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les gélules gastro-résistantes de Vumerity à 231 mg sont disponibles en emballages de 120 gélules et de 360 gélules (3 flacons de 120 gélules chacun).

Titulaire de l'autorisation

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Può contribuire segnalando gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Vumerity?».

Che cos'è Vumerity e quando si usa?

Vumerity contiene il principio attivo diroximelfumarato. Vumerity è utilizzato nel trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente per ridurre la frequenza delle recidive.

Vumerity può essere assunto solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Vumerity?

• Non assuma Vumerity se è allergico (ipersensibile) al diroximelfumarato o a uno degli altri componenti di questo medicamento.
• Vumerity non può essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
• Vumerity non può essere utilizzato da persone con disfunzione moderata o grave dei reni, oppure con disfunzione lieve, moderata o grave del fegato.
• Vumerity non può essere utilizzato da persone con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Vumerity non può essere utilizzato da persone con gravi infezioni attive o infezioni croniche attive, come la tubercolosi o l'epatite B e C.
• Vumerity non può essere utilizzato da persone con gravi malattie dello stomaco o dell'apparato digerente (malattie come p. es. ulcere intestinali).
• Vumerity non può essere utilizzato quando il numero di globuli bianchi (leucociti e linfociti) è inferiore al valore limite.
• Vumerity non può essere utilizzato da persone affette da PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva) o fino a quando sussista in esse il sospetto di questa malattia. La PML è un'infezione del cervello.
• Se lei è incinta non può iniziare un trattamento con Vumerity.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Vumerity?

Vumerity può causare una reazione allergica. Se dovessero comparire sintomi quali difficoltà respiratoria, orticaria o gonfiore della faringe e/o della lingua, dovrà interrompere il trattamento e contattare immediatamente il suo dottore o la sua dottoressa.

In particolare all'inizio, talora anche nel corso del trattamento con Vumerity si possono verificare arrossamento, eruzione, vampate di calore, prurito, sensazione di bruciore, nausea, vomito e diarrea. Se dovesse notare questi sintomi, dovrà informare il suo dottore o la sua dottoressa.

Vumerity può alterare il numero di globuli bianchi nel suo sangue e i suoi valori renali ed epatici. Prima del trattamento con Vumerity, il suo dottore o la sua dottoressa la sottoporrà a un esame del sangue per determinare il numero di globuli bianchi e valutare la sua funzionalità epatica e renale. Il dottore o la dottoressa ripeterà questi esami periodicamente durante il trattamento.

Il numero di linfociti (un tipo di globuli bianchi) potrebbe mantenersi basso per periodi prolungati. Se i suoi livelli di globuli bianchi rimangono bassi a lungo, il suo rischio di contrarre infezioni – tra cui una rara infezione del cervello chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) – aumenta. I sintomi della PML possono somigliare a quelli di una recidiva di SM. I sintomi della PML sono: insorgenza o peggioramento di una debolezza che interessa una metà del corpo; goffaggine; alterazioni della vista, del pensiero o della memoria; confusione o alterazioni della personalità che durano diversi giorni. Parli con una persona di fiducia o una persona che la assiste e la informi del suo trattamento. È possibile che si sviluppino sintomi di cui lei potrebbe non accorgersi.

→ Se manifesta uno di questi sintomi, si rivolga immediatamente al suo dottore o alla sua dottoressa.

Vumerity può provocare il fuoco di Sant'Antonio (infezione da herpes zoster), che può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. Se manifesta i sintomi del fuoco di Sant'Antonio (febbre seguita da intorpidimento, prurito e macchie rosse o vesciche sul viso o sul busto con forte dolore), si rivolga al suo dottore o alla sua dottoressa curante.

Se durante il trattamento insorgono malattie dei reni, del fegato, dello stomaco, dell'apparato digerente o infezioni, oppure il numero dei globuli bianchi si riduce, il suo dottore o la sua dottoressa può decidere di interrompere o sospendere il trattamento o di ridurre temporaneamente la dose (vedi anche «Come usare Vumerity?» e «Quando non si può assumere Vumerity?»).

Durante il trattamento con Vumerity, la vaccinazione con vaccini vivi è sconsigliata, poiché è possibile che durante il trattamento con Vumerity provochino un'infezione. Se ha bisogno di vaccinarsi, consulti il suo dottore o la sua dottoressa prima della vaccinazione.

Il dottore o la dottoressa le comunicherà se la sua malattia le consente di condurre veicoli o utilizzare macchine in sicurezza.

Informi il suo dottore / la sua dottoressa o il suo / la sua farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!), in particolare farmaci che contengono esteri dell'acido fumarico (fumarati) utilizzati per il trattamento della psoriasi, farmaci che influiscono sul sistema immunitario del corpo, compresi altri medicinali utilizzati per il trattamento della SM, come fingolimod, natalizumab o mitoxantrone, farmaci che influiscono sui reni, compresi alcuni antibiotici (per il trattamento delle infezioni), diuretici, alcuni tipi di analgesici (compresi quelli acquistabili senza la prescrizione medica) e farmaci che contengono litio.

Aumento del rischio di cancro negli animali

Sono stati osservati tumori nei testicoli dei ratti. Non è nota la rilevanza di queste scoperte in relazione al rischio per l'uomo.

Si può assumere Vumerity durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Se è incinta, se allatta, se ritiene di poter essere incinta o se pianifica una gravidanza chieda consiglio al dottore / alla dottoressa o al/alla farmacista prima di assumere questo medicamento. Non può iniziare un trattamento con Vumerity se è in gravidanza.

Durante la gravidanza può assumere Vumerity soltanto su autorizzazione esplicita del suo dottore o della sua dottoressa e se non esistono alternative migliori.

Allattamento

Non è noto se gli ingredienti in Vumerity passino nel latte materno. Durante l'allattamento può assumere Vumerity soltanto su autorizzazione esplicita del suo dottore o della sua dottoressa.

Come usare Vumerity?

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del dottore o della dottoressa. Se ha dei dubbi chieda al dottore o alla dottoressa.

Dose iniziale

Una capsula da 231 mg due volte al giorno.

Prenda questa dose iniziale per i primi 7 giorni, in seguito assuma la dose regolare.

Dose regolare

Due capsule da 231 mg (462 mg) due volte al giorno.

Ingerisca ogni capsula intera, con un po' d'acqua. Non dividere, schiacciare, succhiare o masticare la capsula.

Vumerity può essere assunto con o senza cibo. Se Vumerity viene assunto con il cibo, si deve evitare di consumare un pasto ricco di grassi e molto calorico. Vumerity non dovrebbe essere assunto insieme a bevande alcoliche.

Il suo dottore o la sua dottoressa potrà prescriverle una riduzione temporanea della dose a 231 mg due volte al giorno in caso di effetti collaterali come arrossamento, eruzione cutanea, vampate, prurito, sensazione di bruciore. Una tale riduzione della dose dovrebbe avere una durata più breve possibile e non protrarsi oltre le quattro settimane, altrimenti il suo dottore o la sua dottoressa dovrebbe discutere con lei di un cambiamento di terapia. Non riduca la dose di sua iniziativa senza che glielo abbia consigliato il suo dottore o la sua dottoressa.

Se ha assunto una quantità di Vumerity superiore alla dose prescritta

Se ha preso troppe capsule informi immediatamente il dottore o la dottoressa.

Se ha dimenticato di prendere Vumerity

Non assuma una dose doppia per compensare quella dimenticata o mancata.

Può prendere la dose non assunta se tra la dose del mattino e quella della sera trascorrono almeno 4 ore. Altrimenti attenda fino alla dose successiva programmata.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Vumerity nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state esaminate.

Vumerity non può essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Vumerity negli adulti di età superiore ai 55 anni non sono state esaminate.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo dottore / alla sua dottoressa o al suo / alla sua farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Vumerity?

Vumerity (diroximelfumarato) e il prodotto analogo Tecfidera (dimetilfumarato), dopo l'assunzione orale, vengono convertiti nel principio attivo monometilfumarato. È prevedibile che gli effetti collaterali di Vumerity siano identici a quelli di Tecfidera.

Come tutti i medicamenti, Vumerity può avere effetti collaterali, che però non compaiono necessariamente in ogni persona:

Reazioni allergiche gravi

La frequenza delle reazioni allergiche gravi non può essere stimata dai dati disponibili.

L'arrossamento del viso o del corpo (flushing) è un effetto collaterale molto frequente. Informi immediatamente un dottore o una dottoressa, se l'arrossamento del viso o del corpo è accompagnato da un'eruzione cutanea e da uno dei seguenti segni:

• gonfiore del viso, delle labbra, della bocca o della lingua
• respiro sibilante, difficoltà respiratorie o mancanza di fiato
• vertigini o incoscienza.

Quindi potrebbe essere una reazione allergica grave.

→ Smetta di prendere Vumerity e chiama immediatamente un dottore o una dottoressa.

Effetti collaterali molto frequenti (in particolare all'inizio del trattamento)

Possono interessare più di 1 paziente su 10 (>10%):

• arrossamento del viso o del corpo, eruzione cutanea, vampate di calore, prurito e/o sensazione di bruciore sulla pelle (flushing)
• prurito
• feci molli (diarrea)
• nausea
• mal di stomaco o crampi allo stomaco

Può contribuire a ridurre questi effetti collaterali assumendo il medicamento durante un pasto.

Si rivolga al dottore / alla dottoressa per informazioni su come gestire questi effetti indesiderati. Il dottore / La dottoressa potrà ridurre la sua dose. Entro un mese dalla riduzione della dose, il dottore / la dottoressa discuterà con lei suoi sintomi e sul ripristino della dose raccomandata di 462 mg due volte al giorno. Se la riduzione della dose dovesse protrarsi oltre il periodo di un mese, il dottore / la dottoressa dovrebbe prendere in considerazione l'eventualità di cambiare terapia. Non riduca la dose di sua iniziativa senza averne prima parlato con il dottore / la dottoressa.

Altri effetti collaterali molto frequenti

• presenza di chetoni nelle urine

Effetti collaterali frequenti

Possono interessare fino a 1 paziente su 10 (≤10%):

• disturbi digestivi, vomito, infiammazione della mucosa gastrica
• disturbi gastrointestinali
• pelle che prude (prurito)
• eruzione cutanea
• macchie pruriginose rosa o rosse sulla pelle (eritema)
• sensazione di bruciore
• vampate di calore

Effetti collaterali frequenti rilevabili negli esami del sangue o delle urine:

• basso numero di globuli bianchi (linfopenia, leucopenia) nel sangue
• proteine (albumina) nelle urine
• aumento degli enzimi epatici (ALT, AST) nel sangue

Effetti collaterali occasionali

Possono interessare meno di 1 paziente su 100:

• reazioni allergiche (ipersensibilità)

In/Nelle pazienti che hanno sviluppato una riduzione prolungata del numero di globuli bianchi in seguito alla somministrazione di Tecfidera può insorgere una PML.

Dopo l'assunzione di Tecfidera sono stati osservati casi come:

• fuoco di Sant'Antonio (infezione da herpes zoster) (cfr. «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Vumerity?»)
• naso che cola
• perdita di capelli circolare (alopecia).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo dottore / la sua dottoressa o il suo / la sua farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Vumerity non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

La data di scadenza equivale all'ultimo giorno del mese indicato.

Istruzioni di conservazione

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare il medicamento a temperature superiori a 25 °C e conservare nella confezione originale.

Ulteriori indicazioni

Il dottore / La dottoressa o il/la farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Vumerity?

Le capsule gastroresistenti Vumerity da 231 mg sono di colore bianco con impressa la scritta «DRF 231 mg».

Principi attivi

Una capsula gastroresistente di Vumerity contiene come principio attivo 231 mg di diroximelfumarato.

Sostanze ausiliarie

Acido metacrilico – etile acrilato copolimero (1: 1) tipo A, crospovidone, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, trietile citrato, talco, magnesio stearato, involucro della capsula: ipromellosa, titanio diossido (E171), potassio cloruro, Carragenani, acqua, inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido.

Numero dell'omologazione

68066 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Vumerity? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Le capsule gastroresistenti Vumerity da 231 mg sono disponibili in confezioni da 120 capsule e 360 capsule (3 flaconi da 120 capsule ciascuno).

Titolare dell'omologazione

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Diroximelfumarat

Hilfsstoffe

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1: 1) Typ A

Crospovidon

Mikrokristalline Cellulose

hochdisperses Siliciumdioxid

Triethylcitrat

Talkum

Magnesiumstearat

Kapselhülle

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Kaliumchlorid

Carrageen

Wasser

Drucktinte:

Schellack

Propylenglycol

Ammoniak-Lösung konzentriert

schwarzes Eisenoxid (E172)

Kaliumhydroxid

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Magensaftresistente Hartkapsel.

Weisse Kapseln mit magensaftresistenten Mikrotabletten zu 231 mg Diroximelfumarat mit Aufdruck «DRF 231 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vumerity ist für die Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Behandlung mit Vumerity muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.

Art der Anwendung

Vumerity ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Vumerity soll ganz und intakt geschluckt werden. Vumerity darf nicht zerkleinert, zerteilt, gelutscht oder gekaut werden.

Dosierung

Erwachsene

Die Anfangsdosis für Vumerity beträgt 231 mg zweimal täglich oral. Nach 7 Tagen ist die Dosis auf die Erhaltungsdosis von 462 mg (verabreicht als zwei Kapseln zu 231 mg) zweimal täglich oral zu erhöhen.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 231 mg zweimal täglich ist bei Patienten zu erwägen, welche die Erhaltungsdosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen nicht vertragen. Die empfohlene Dosis (462 mg zweimal täglich) sollte innerhalb von 4 Wochen wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die eine Rückkehr zur Erhaltungsdosis nicht vertragen, sollte ein Absetzen von Vumerity in Betracht gezogen werden.

Die Einnahme von nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor der Verabreichung von Vumerity kann das Auftreten und die Intensität von Flushing (Rötung und Hitzegefühl im Gesicht und am Hals) verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vumerity kann mit oder ohne Essen eingenommen werden. Falls Vumerity mit Nahrung verabreicht wird, sollte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit vermieden werden. Die Mahlzeit sollte nicht mehr als 700 Kilokalorien (kcal) und 30 Gramm Fett enthalten (siehe «Pharmakokinetik», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Vumerity mit Alkohol sollte vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vumerity wurden bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vumerity wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Vumerity wurde in einer klinischen Studie nach Verabreichung von einer Einzeldosis bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Exposition des aktiven primären Metaboliten Monomethylfumarat (MMF). Die Langzeit-Sicherheit von Vumerity ist bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht worden.

Vumerity wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Eine Behandlung von Patienten mit mässigen und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Diroximelfumarat, Dimethylfumarat oder einem der Hilfsstoffe.

Mässig oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion und mild, mässig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion (unter Verwendung von Child-Pugh Score).

Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).

Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.

Leukopenie < 3.0 × 10⁹/l.

Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder Verdacht auf PML.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.

Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Vumerity und Dimethylfumarat werden nach oraler Einnahme zu Monomethylfumarat metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist zu erwarten, dass die mit Vumerity verbundenen Risiken ähnlich sind wie diejenigen mit Dimethylfumarat, obwohl nicht alle unten aufgeführten Risiken spezifisch mit Vumerity beobachtet wurden.

Während der Behandlung mit Vumerity sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen (topischen oder systemischen) Fumarsäurederivaten vermieden werden.

Anaphylaxie und Angioödem

Es wurden Fälle von Anaphylaxie unter der Behandlung mit Dimethylfumarat (was denselben aktiven Metaboliten wie Vumerity hat) berichtet. Diese Reaktionen traten meist nach der ersten Dosis auf, können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten und können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden.

Hämatologie

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Vumerity muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Vumerity eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.

Vumerity kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Dimethylfumarat und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl < 0.5 × 10⁹/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl < 3.0 × 10⁹/l fand sich bei 6%-7% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen < 0.5 × 10⁹/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.

In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Dimethylfumarat-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4.7 Wochen (95% Cl: 0, 16.2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (< 0.5 × 10⁹/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% Cl: 0, 61.1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In der 96-wöchigen offenen klinischen Studie EVOLVE-MS-1 wurde Vumerity bei Patienten mit bestätigten anhaltenden Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l während ≥4 Wochen abgesetzt. In einer Interim-Analyse dieser Studie hatten 12,3% der Patienten (n = 129) Lymphozytenzahlen ≥0.5 × 10⁹/l und < 0.8 × 10⁹/l während mindestens 6 Monaten. 1,5% der Patienten (n = 16) setzten Vumerity wegen Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l, die ≥4 Wochen andauernten, ab. Weitere 0,5% der Patienten (n = 5), die Vumerity wegen tiefen Lymphozyten- oder Leukozytenzahlen absetzten, hatten mindestens einen Lymphozytenwert < 0.5 × 10⁹/l.

Vumerity wurde in den klinischen Studien nicht bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozyten- oder Leukozytenzahl oder bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von immunmodulierenden Behandlungen untersucht, weshalb bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten ist.

Bei einer Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l bzw. bei einer Leukopenie < 3.0 × 10⁹/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Vumerity muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0.5 × 10⁹/l und < 0.8 × 10⁹/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).

Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Vumerity abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0.5 × 10⁹/l und < 0.8 × 10⁹/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.

Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten < 3.0 × 10⁹/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten < 0.5 × 10⁹/l ist die Therapie mit Vumerity zu pausieren. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Sofern sich die Blutwerte innerhalb eines Monats nicht wieder normalisieren und die Therapie mit Vumerity nicht wiederaufgenommen werden kann bzw. es im weiteren Verlauf erneut zu einer starken Abnahme der Leuko-/Lymphozytenzahl kommt, ist ein Wechsel auf eine Therapiealternative zu erwägen.

Ein grosses Blutbild ist auch vor dem Wechsel auf eine andere Therapie empfohlen, sofern diese bekanntermassen ebenfalls eine Reduzierung der Lymphozytenzahl zur Folge haben kann.

Aktive Infektionen

Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Vumerity nicht begonnen werden.

Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Vumerity ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.

Opportunistische Infektionen/Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Unter Dimethylfumarat (was denselben aktiven Metaboliten wie Vumerity aufweist) und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (< 0.91 × 10⁹/l) Fälle von PML aufgetreten. Die Rolle der Lymphopenie in diesen Fällen ist unbekannt, jedoch sind diese Fälle von PML vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie (< 0.8 × 10⁹/l über > 6 Monate) aufgetreten.

PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Vumerity eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.

Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Bei einem Wechsel von einer krankheitsmodifizierenden Therapie und/oder Immunsuppressiva auf Vumerity ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.

Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Vumerity behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Vumerity behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.

Patienten sollten durch den behandelnden Arzt/Ärztin angehalten werden, ihre Vertrauens- oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom/von der Patienten/in nicht bemerkt werden.

Impfung

Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Vumerity wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Lebendimpfstoffe haben ein potentielles Risiko einer klinischen Infektion und sind während einer Behandlung mit Vumerity nicht empfohlen.

Leber- und Nierenfunktion

In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Dimethylfumarat Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Nierenfunktion

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffkonzentration im Serum sowie eine Urinanalyse inklusive Protein und Harnsediment) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Vumerity sollte bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Behandlung mit Vumerity von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischem Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.

Leberfunktion

Die Behandlung mit Vumerity kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3 × ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegels (≥2 × ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Leberfunktion (ALT, AST, Gamma-GT, und alkalische Phosphatase und Serumbilirubin) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung jeglichen Schweregrades darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Funktionsstörungen der Gefässe (Flushing)

Vumerity kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut).

In placebo-kontrollierten Studien in Patienten mit Multipler Sklerose hatten 34% unter der Behandlung mit Dimethylfumarat ein Flushing, verglichen mit 5% unter Placebo. Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Dimethylfumarat und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf.

Die Einnahme von Vumerity mit Essen kann die Inzidenz von Flushing reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Verabreichung von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure vor der Einnahme von Vumerity kann das Auftreten und den Schweregrad des Flushing verringern (siehe «Interaktionen»). Eine zeitweise Dosisreduktion auf 231 mg zweimal täglich kann man bei Patienten erwägen, welche die Erhaltungsdosis nicht vertragen.

Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Karzinogenität

In den Hoden von Ratten, die mit Diroximelfumarat behandelt worden waren, wurde eine höhere Inzidenz von Leydigzell-Adenomen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Herpes Zoster Infektionen

Bei Dimethylfumarat (was denselben aktiven Metaboliten wie Vumerity hat) traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Vumerity-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Vumerity bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen / Post-Marketing Erfahrung»).

Interaktionen

Vumerity wurde nicht zusammen mit anti-neoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Vumerity kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und sollte daher vermieden werden. Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen. Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass die Immunkompetenz wieder ausreichend hergestellt ist. Bei klinischen Multiple Sklerose-Studien war die gleichzeitige Behandlung von Schüben mittels kurzfristiger Anwendung von intravenösen Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Infektionsrate assoziiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vumerity in Kombination mit immunmodulierenden Therapien (Beta-Interferone, Glatirameracetat) wurde in klinischen Studien noch nicht abschliessend und in pharmakokinetischen Studien nicht ausreichend untersucht. Bei einer entsprechenden Kombination ist daher Vorsicht geboten.

Vumerity kann am Tag nach Therapieende mit Dimethylfumarat begonnen werden.

Die Metabolisierung von Diroximelfumarat erfolgt ohne Beteiligung von CYP-Enzymen, darum sind bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP-Inhibitoren und -Induktoren keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten.

In-vitro-Studien ergaben, dass Diroximelfumarat und seine Metaboliten die Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 in humanen Lebermikrosomen nicht hemmen und CYP1A2, 2B6 und 3A4/5 in kultivierten humanen Hepatozyten nicht induzieren.

Eine klinische pharmakokinetische (PK) Studie mit Digoxin und Vumerity ergab, dass Diroximelfumarat P-gp in vivo nicht hemmte. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit von Diroximelfumarat, HES, hemmte P-gp nicht und war weder ein Substrat noch ein Inhibitor von BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2.

Die Verabreichung von Acetylsalicylsäure rund 30 Minuten vor Diroximelfumarat veränderte die Pharmakokinetik von MMF nicht.

Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Dimethylfumarat durchgeführt. Dimethylfumarat hatte keine bedeutsamen Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; ein Einfluss von Vumerity auf deren Exposition ist jedoch nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe der bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendeten Arzneimittel, intramuskulär verabreichtes Interferon beta-a und Glatirameracetat subkutan, wurde hinsichtlich möglicher Interaktionen mit Dimethylfumarat in gesunden Probanden in zwei pharmakokinetischen Interaktionsstudien untersucht. Es wurde formal keine Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Dimethylfumarat festgestellt. Allerdings wurden in diesen Interaktionsstudien lediglich Einzeldosen der interagierenden Substanzen verabreicht und die Studiendauer war zu kurz, um pharmakodynamische Interaktionen oder eine schlechtere Verträglichkeit bei gemeinsamer Verabreichung beurteilen zu können.

Die Verabreichung von 325 mg (oder einer äquivalenten Menge) nicht magensaftresistentem Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor Dimethylfumarat während 4 Tagen veränderte das pharmakokinetische Profil von Monomethylfumarat nicht und reduzierte in einer Studie an gesunden Freiwilligen das Auftreten und die Schwere von Flushing.

In einer klinischen Studie konnten mit Dimethylfumarat behandelte Patienten mit schubförmiger MS eine effektive Immunantwort gegenüber inaktiviertem Neoantigen (Erstimpfung, konjugierter Meningokokken C Polysaccharid-Impfstoff), wiederholter Antigengabe (erneute Exposition mit Tetanus-Diphterie-Impfstoff) oder Polysaccharidantigen (Pneumokokken-Impfstoff) zeigen.

Für die Tetanus- und Pneumokokkenimpfung wurden in der Dimethylfumarat-Gruppe jedoch numerisch geringere Anstiege der Antikörper dokumentiert als in der Vergleichsgruppe der Patienten unter Behandlung mit nicht-pegylierten Interferonen. Mit Dimethylfumarat behandelte Patienten können Totimpfstoffe erhalten. Es wird jedoch empfohlen, Routineimpfungen mit Totimpfstoffen wenn möglich vor einer Behandlung mit Dimethylfumarat durchzuführen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Vumerity behandelten Patienten vor. Lebendimpfstoffe sind aufgrund des potentiellen Risikos einer klinischen Infektion während einer Behandlung mit Vumerity nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Vumerity anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Vumerity bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Während der Schwangerschaft wird Vumerity nicht empfohlen. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Vumerity schwanger wird, sollte eine Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Vumerity sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Befund der Patientin eine Behandlung zwingend erfordert und der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Diroximelfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Vumerity unterbrochen werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Nach oraler Einnahme werden Vumerity und Dimethylfumarat rasch zu Monomethylfumarat metabolisiert, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen. Es ist zu erwarten, dass die unerwünschten Wirkungen von Vumerity und Dimethylfumarat nach ihrer Metabolisierung ähnlich sind.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥10%) bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, waren Flushing und gastrointestinale Ereignisse (d.h. Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Dimethylfumarat führten (Inzidenz > 1%), waren Flushing (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%). Es wurde gezeigt, dass Vumerity weniger schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist als Dimethylfumarat.

Es gibt zwei klinische Phase 3 Studien mit Vumerity bei Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS): EVOLVE-MS-1, eine weiterlaufende offene 2-jährige Sicherheitsstudie und EVOLVE-MS-2, eine abgeschlossene randomisierte doppelblinde Studie, in der die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity mit Dimethylfumarat verglichen wird. In diesen Studien war das mit Vumerity beobachtete Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei der Erfahrung aus klinischen Studien mit Dimethylfumarat.

Insgesamt 2'513 Patienten haben Dimethylfumarat in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu zwölf Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 11'318 Personenjahren. Insgesamt 1'169 Patienten haben mindestens eine fünfjährige Behandlung mit Dimethylfumarat erhalten und 426 Patienten haben mindestens eine zehnjährige Behandlung Dimethylfumarat erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.

Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Dimethylfumarat häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Dimethylfumarat während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.

Die unerwünschten Wirkungen sind mit den entsprechenden Termini nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA Systemorganklasse angegeben. Die Häufigkeiten der untenstehenden unerwünschten Wirkungen sind gemäss den folgenden Kategorien angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Gastroenteritis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphopenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Gefühl des Brennens.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flushing (35%, Placebo: 4%).

Häufig: Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhö (14%, Placebo: 11%), Übelkeit (12%, Placebo: 9%), Oberbauchschmerzen (10%, Placebo: 6%), Bauchschmerzen (10%, Placebo: 5%).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, gastrointestinale Störung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag, Erythem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hitzegefühl.

Untersuchungen

Sehr häufig: Präsenz von Ketonen im Harn (63%, Placebo: 26%).

Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert.

In Tabelle 1 sind die behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche bei ≥1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und mit mindestens ≥1% höherer Inzidenz als unter Placebo-Einnahme in den beiden Phase 2 placebokontrollierten Studien auftraten.

In EVOLVE-MS-2 wurden insgesamt 506 Patienten randomisiert; 504 erhielten mindestens eine Dosis der jeweiligen Behandlung und wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen: Vumerity (n = 253) oder Dimethylfumarat (n = 251). Vumerity erfüllte den primären Endpunkt und zeigte eine signifikante Reduktion der Anzahl Tage mit einer Punktezahl (Score) ≥2 auf der Impact-Skala (IGISIS, ein Selbstbeurteilungsinstrument der Patienten für den Schweregrad und die Auswirkungen gastrointestinaler Symptome) in Bezug auf die Exposition (adjustiertes anteilsmässiges Verhältnis [95%-Vertrauensintervall] 0,54 [0,39–0,75], p = 0,0003); dies entspricht einer Reduktion von 46% mit Vumerity im Vergleich zu Dimethylfumarat. In dieser Studie beobachtete man unerwünschte Ereignisse bei insgesamt 34,8% bzw. 49%. Zum Abbruch der Behandlung kam es bei 1,6% bzw. 6%, wobei die Differenz dieser Zahlen bei 0,8% bzw. 4,8% aufgrund einer gastrointestinalen Unverträglichkeit bedingt war. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von ≥5% bei Vumerity bzw. Dimethylfumarat und einer numerischen Differenz von > 2% zwischen beiden Gruppen waren: Flushing (32,8% bzw. 40,2%), Diarrhö (13,8% bzw. 18,7%), Übelkeit (13,4% bzw. 17,9%), Schmerzen im Oberbauch (6,3% bzw. 13,9%), Bauchschmerzen (5,5% bzw. 9,6%) und Erbrechen (3,2% bzw. 7,6%) [siehe Tabelle 2]

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen von Vumerity und Dimethylfumarat in der 5-wöchigen Studie EVOLVE-MS-2

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Es ist zu erwarten, dass das Nebenwirkungsprofil von Vumerity dem von Dimethylfumarat ähnlich ist.

Flushing

Es wird erwartet, dass das Auftreten von Flushing bei Vumerity gleich ist wie bei Dimethylfumarat. In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% vs. 4%) und Hitzewallungen (7% vs. 2%) bei Patienten unter Dimethylfumarat höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Vumerity intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).

Gastrointestinal

In EVOLVE-MS-2 wurde die gastrointestinale Verträglichkeit bei mit Vumerity behandelten Patienten direkt mit Dimethylfumarat verglichen. Die Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse (z.B. Diarrhö [13,8% bzw. 18,7%], Übelkeit [13,4% bzw. 17,9%], Schmerzen im Oberbauch [6,3% bzw. 13,9%], Bauchschmerz [5,5% bzw. 9,6%] und Erbrechen [3,2% bzw. 7,6%]) war in EVOLVE-MS-2 bei den mit Vumerity behandelten Patienten im Vergleich zu Dimethylfumarat geringer. In dieser Studie brachen 0,8% (n = 2) der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab, im Vergleich zu 4,8% (n = 12) mit Dimethylfumarat. In dieser Studie gab es weder mit Vumerity noch mit Dimethylfumarat schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.

Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (z.B. Diarrhö [14% vs. 11%], Übelkeit [12% vs. 9%], Oberbauchschmerzen [10% vs. 6%], Bauchschmerzen [10% vs. 5%], Erbrechen [9% vs. 5%] und Dyspepsie [5% vs. 3%]) war bei Patienten unter Dimethylfumarat gesamthaft höher als bei Patienten unter Placebo (48% vs. 36%). Die Inzidenz von Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen können diese Ereignisse während der Behandlung mit Vumerity intermittierend auftreten. Vier Prozent (4%) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ab. Schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Wirkungen einschliesslich Gastroenteritis und Gastritis wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet.

Leberfunktion

In placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1 × ULN und < 3 × ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Dimethylfumarat auf (vs. 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Dimethylfumarat und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3 × ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2 × ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die in EVOLVE-MS-2 beobachteten Erhöhungen der hepatischen Transaminasen waren bei Vumerity ähnlich wie bei Dimethylfumarat und vergleichbar mit früheren Studien mit Dimethylfumarat. Die Mehrheit der Patienten mit erhöhten hepatischen Transaminasen hatten Werte < 3 × oberer Normalwert (ULN, upper limit of normal) und sie benötigten keine Dosisanpassung oder den Abbruch der Behandlung. Eine Erhöhung der hepatischen Transaminasen ≥3 × bzw. ≥5 × oberer Normalwert beobachtete man bei 0,8% (n = 2) bzw. 0,4% (n = 1) der Patienten mit Vumerity und 1,6% (n = 4) bzw. 0,4% (n = 1) derjenigen mit Dimethylfumarat. Eine Unterbrechung der Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen gab es bei 0,8% (n = 2) der mit Vumerity und 0,4% (n = 1) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten

Renal

In placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat trat eine Proteinurie bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten häufiger auf (9%) als in der Placebogruppe (7%). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit dem Nieren- oder Harnsystem war bei den mit Dimethylfumarat und Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Es gab keine Meldungen eines schwerwiegenden Nierenversagens. Proteinwerte in der Harnanalyse von 1+ oder höher traten in der mit Dimethylfumarat behandelten Gruppe und in der Placebogruppe vergleichbar häufig auf (43% bzw. 40%). Die Laborwerte der Proteinurie waren in der Regel nicht progredient. Verglichen mit den Patienten in der Placebogruppe wurde bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, auch bei solchen Patienten mit 2 aufeinanderfolgenden Proteinurie-Ereignissen (≥1+).

Hämatologie

In den placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Dimethylfumarat nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl < 0.2 × 10⁹/l wurde bei 1 mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen < 0.5 × 10⁹/l.

In diesen Studien wurden Patienten, welche die Dimethylfumarat-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% Cl: 0, 61.1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4.7 Wochen (95% Cl: 0, 16.2) geschätzt.

Infektionen (58% bzw. 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% bzw. 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Dimethylfumarat vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.8 × 10⁹/l oder 0.5 × 10⁹/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.

Auffälligkeiten der Laborwerte

In den placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat waren die Werte für Harnketone (1+ oder höher) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten höher (45%) als bei den Patienten in der Placebogruppe (10%). In den klinischen Studien wurden keine ungünstigen klinischen Konsequenzen beobachtet.

Bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten verringerte sich der Spiegel an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Vergleich zur Placebogruppe (mediane prozentuale Verringerung nach 2 Jahren um 25% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe), während sich die Werte für Parathormon (PTH) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten relativ zur Placebogruppe erhöhten (medianer prozentualer Anstieg nach 2 Jahren um 29% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe). Die mittleren Werte blieben bei beiden Parametern im Normbereich.

Post-Marketing Erfahrung

Anaphylaxie und Angioödem

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urticaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits < 0.91 × 10⁹/l) nach Verabreichung von Dimethylfumarat kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herpes zoster

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Fälle von Herpes Zoster Infektionen gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rhinorrhoe und Alopecia

In der Post-Marketing Phase wurden Fälle von Rhinorrhoe und Alopecia nach der Einnahme von Dimethylfumarat gemeldet.

Überdosierung

Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet. Die beschriebenen Symptome korrelierten mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Vumerity. Bei Überdosierung von Vumerity werden Überwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX09

Wirkungsmechanismus

Die Pathophysiologie der MS ist facettenreich und wird durch anhaltende entzündliche und neurodegenerative Stimuli propagiert, die zumindest teilweise durch toxischen oxidativen Stress vermittelt werden. Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen Vumerity und Dimethylfumarat nimmt man an, dass Vumerity auf die Pathophysiologie der MS die gleichen Wirkungen hat wie Dimethylfumarat.

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.

Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Vumerity und Dimethylfumarat werden vor der systemischen Zirkulation durch Esterasen schnell hydrolysiert und in den primären aktiven Metaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Der Mechanismus, über den Vumerity und Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausüben, ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Aktivierung des Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) Transkriptionswegs

Der Wirkungsmechanismus von Vumerity und Dimethylfumarat wird wahrscheinlich zumindest teilweise durch Aktivierung des antioxidativen Nrf2 Transkriptionswegs vermittelt. Nach 12 oder 48 Wochen oraler Behandlung mit Dimethylfumarat lassen sich im Blut von MS-Patienten erhöhte Konzentrationen biologischer Response-Marker einer Nrf2-Aktivierung nachweisen (z.B. NAD(P)H-Dehydrogenase und Quinon 1 [NQO1]). Diese klinischen Daten scheinen im Einklang zu sein mit präklinischen Studien, bei denen in vielen Gewebsarten eine von Dimethylfumarat abhängige Aufregulierung von Nrf2-antioxidant-response-Genen nachgewiesen wurde. Die Zusammenhänge zwischen NQO1-Blutspiegeln und dem Mechanismus/den Mechanismen, durch den/die Dimethylfumarat seine Wirkungen bei MS entfaltet, sind unbekannt.

Wirkungen auf das Immunsystem

In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.

In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Dimethylfumarat während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Dimethylfumarat Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Vumerity und Dimethylfumarat einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.

Wirkungen auf das gastrointestinale System

In einer doppelblinden klinischen Studie, welche die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity und Dimethylfumarat verglich, zeigte sich unter Vumerity eine verminderte Inzidenz unerwünschter gastrointestinaler Ereignisse sowie von zum Behandlungsabbruch führenden unerwünschten gastrointestinalen Ereignissen im Vergleich zu Dimethylfumarat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System

In einer doppelblinden Placebo- und Verum-kontrollierten gründlichen QT-Studie an gesunden Probanden hatte Vumerity in Dosierungen bis zur zweifachen empfohlenen Dosis (924 mg 2 × tgl.) keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall.

Wirkungen des Metaboliten HES

2-Hydroxyethyl-Succinimid (HES) ist ein wesentlicher inaktiver Metabolit von Vumerity. In-vitro-Studien zeigten keine biologischen Aktivitäten von HES in Konzentrationen, die ähnlich oder höher waren als die klinisch beobachteten Konzentrationen, und es liess sich keine Interferenz mit der biologischen Aktivität von Monomethylfumarat nachweisen. Um die mögliche Wirkung von HES auf die Wirksamkeit in vivo zu beurteilen, testete man Vumerity im Vergleich mit Dimethylfumarat in einem Standard-Modell der MS bei Ratten und es fand sich eine ähnliche Wirksamkeit von Vumerity und Dimethylfumarat. Dies zeigt, dass HES die Wirksamkeit in vivo nicht beeinträchtigt. In der Interim-Analyse der weiterlaufenden 96-wöchigen klinischen Studie mit Vumerity bei MS-Patienten schien HES keine klinisch relevante Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.

Klinische Wirksamkeit

Vumerity und Dimethylfumarat werden nach oraler Einnahme durch Esterasen rasch zum gleichen aktiven Metaboliten Monomethylfumarat metabolisiert, bevor sie den Körperkreislauf erreichen. Die Vergleichbarkeit der Pharmakokinetik (PK) von Vumerity und Dimethylfumarat wurde durch die Analyse der Monomethylfumarat-Exposition nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»), und es wird erwartet, dass die Wirksamkeitsprofile gleich sind. Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen klinischen Studien wurden unter Verwendung von Dimethylfumarat durchgeführt.

Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [DEFINE, 1'234 Patienten und CONFIRM, 1'417 Patienten] und eine achtjährige Verlängerungsstudie mit 2 Phasen [ENDORSE, 1'736 Patienten] bei Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting MS, RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden in zwei der drei Studien (DEFINE und CONFIRM), einschliesslich bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.

In DEFINE und in CONFIRM wurde Dimethylfumarat entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (DEFINE: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; CONFIRM: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. CONFIRM enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).

Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.

Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Dimethylfumarat behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in DEFINE (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in CONFIRM (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.

Dimethylfumarat zeigte nur in DEFINE, nicht jedoch in CONFIRM, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.

Tabelle 3: Klinische Resultate der DEFINE und CONFIRM

^a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen;

^b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet;

* P-Wert <0.05;

** P-Wert <0.01;

*** P-Wert <0.0001;

^# Statistisch nicht signifikant.

In ENDORSE, einer achtjährigen Zwei-Phasen-Verlängerungsstudie, wurden 1'736 geeignete Patienten mit RRMS aus DEFINE und CONFIRM aufgenommen. Die erste Phase war eine Studie mit multizentrischem, randomisiertem Dosisvergleich mit Parallelgruppen und verblindeter Dosisgabe, in der Patienten Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg zweimal täglich oder 240 mg dreimal täglich erhielten. Die zweite Phase war eine offene Studie, in der alle Patienten zweimal täglich Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg erhielten. Geeignete Patienten wurden beim Besuch in Woche 96 (Besuch 24) im Rahmen der vorhergehenden DEFINE oder CONFIRM aufgenommen, der als Baseline-Besuch für diese Verlängerungsstudie diente.

Das primäre Ziel von ENDORSE war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat. Die sekundären Ziele waren die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von Dimethylfumarat anhand klinischer Endpunkte (einschliesslich Rezidiv und ARR) und des Fortschreitens der Behinderung (EDSS) sowie in Bezug auf MS-Hirnläsionen in MRI-Scans. Das mediane Alter der Patienten betrug 40,0 Jahre. Die meisten Patienten (945 Teilnehmer, 54%) nahmen mindestens 7 Jahre an der Studie teil, und die mediane Dauer der Teilnahme an der Studie (minimal, maximal), betrug 6,759 (0,04; 10,98) Jahre.

Im ersten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat zweimal täglich in ENDORSE lag die adjustierte ARR (95%-KI) zwischen 0,139 (0,105; 0,184) und 0,178 (0,108; 0,295) und war auch in Jahr 8 niedrig; sie lag zwischen 0,077 (0,039; 0,153) und 0,111 (0,053; 0,233) (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Adjustierte ARR in Jahr 1 und Jahr 8 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

^a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.

^b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.

In der ENDORSE Studie lag der mittlere (mediane) EDSS-Score zur Baseline in der zweimal täglich behandelnden Gruppe zwischen 2,42 (2,00) und 2,64 (2,0). Der geschätzte Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (95%-KI) ab Beginn der ENDORSE bis zum achten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat (zweimal täglich) lag zwischen 0,326 (0,279; 0,380) und 0,343 (0,272; 0,427).

Tabelle 4 zeigt den EDSS zum Studienbeginn und in Woche 384.

Tabelle 4: Mittlerer EDSS-Score zum Studienbeginn und in Woche 384 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

In der ENDORSE Studie wurden 752 Patienten (367 in der Gruppe, die jeweils zweimal täglich Dimethylfumarat enthielt) in eine MRI-Kohorte eingeschlossen, zu der auch Patienten gehörten, die zuvor in die MRI-Kohorte von DEFINE oder CONFIRM aufgenommen worden waren. Aufgrund von Einschränkungen der Fallzahl werden die MRI-Ergebnisse nur bis zu Jahr 6 von ENDORSE vorgestellt. Der Anteil der Patienten ohne Gd+-Läsionen im Jahr 6 lag zwischen 90% und 100%. Die mittlere Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 6 Jahre, adjustiert nach Region und Baseline-Volumen der T1-Läsionen (basierend auf einer negativen binomialen Regression), lag zwischen 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung unterliegt Vumerity (Diroximelfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat und einen inaktiven Metaboliten HES umgewandelt. Diroximelfumarat ist nach oraler Verabreichung von Vumerity im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Diroximelfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.

Absorption

Die mediane T_max von Monomethylfumarat beträgt 2.5 bis 3 Stunden. Nach der Verabreichung von 462 mg Vumerity zweimal täglich an MS-Patienten (A301) betrug die mittlere C_max von Monomethylfumarat 2.11 mg/l. Die mittlere tägliche AUC im Fliessgleichgewicht (steady state, AUC_ss) von Monomethylfumarat wurde bei MS-Patienten auf 8.32 mg*Std./l geschätzt.

Einfluss der Nahrung

Die Verabreichung von Vumerity zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (bis zu 1050 kcal und 55 g Fett) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Monomethylfumarat, führte aber zu einer Reduktion der C_max um ungefähr 44% im Vergleich zum nüchternen Zustand. Die C_max von Monomethylfumarat war bei Verabreichung zusammen mit fettarmen Speisen (bis zu 400 kcal und 15 g Fett) und solchen mit einem mittleren Fettgehalt (bis zu 700 kcal und 30 g Fett) um ungefähr 12% bzw. 25% reduziert.

Einfluss des Alkohols

Die gleichzeitige Verabreichung von Vumerity mit 5 Vol.-% und 40 Vol.-% Ethanol veränderte die Monomethylfumarat-Gesamtexposition im Vergleich zur Verabreichung mit Wasser nicht, was aufzeigt, dass der gleichzeitige Konsum von Ethanol keine vorzeitige Freisetzung grosser Wirkstoffmengen (dose dumping) verursacht. Der mittlere maximale Monomethylfumarat-Plasmaspiegel war für Diroximelfumarat bei gleichzeitigem Konsum von 240 ml 5 Vol.-% bzw. 40 Vol.-% Ethanol um 9% bzw. 21% vermindert.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen (Vd) von Monomethylfumarat bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Vumerity beträgt 72-83 l. Die Plasmaprotein-Bindung von Monomethylfumarat betrug beim Menschen 27-45% und war nicht konzentrationsabhängig.

Metabolismus

Beim Menschen wird Diroximelfumarat vor dem Erreichen des Körperkreislaufs ausgiebig von Esterasen metabolisiert, die überall im Gastrointestinaltrakt, Blut und Gewebe vorhanden sind. Beim Metabolismus von Diroximelfumarat durch Esterasen entstehen sowohl der aktive Metabolit Monomethylfumarat als auch HES, ein inaktiver Metabolit.

Eine weitere Metabolisierung von Monomethylfumarat erfolgt durch Esterasen, gefolgt vom Trikarbonsäure (TCA)-Zyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems. Fumarsäure, Zitronensäure und Glukose sind die wichtigsten Metaboliten von Monomethylfumarat im Plasma.

Elimination

Monomethylfumarat wird hauptsächlich als Kohlendioxid mit der ausgeatmeten Luft eliminiert, nur Spuren davon finden sich im Urin. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 1 Stunde und nach mehrfachen Dosen von Vumerity kam es zu keiner Kumulation der Monomethylfumarat-Plasmaexpositionen. HES wird hauptsächlich über den Urin (58-63% der Dosis) ausgeschieden.

Linearität

Die Vumerity-Exposition nahm im empfohlenen täglichen Dosisbereich (462 mg bis 924 mg) ungefähr proportional zur Dosis zu.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss C_max und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.

Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.

Pädiatrische Population

Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer klinischen Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis von Vumerity wurde die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik der Vumerity-Metaboliten Monomethylfumarat und HES untersucht. In der Studie waren Patientenkollektive mit leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und ein Kollektiv gesunder Probanden eingeschlossen. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Monomethylfumarat-Exposition gefunden. Die HES-Exposition nahm bei leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.3, 1.8 bzw. 2.7 zu. Zur Langzeitanwendung von Vumerity bei Patienten mit mässig schwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Diroximelfumarat war im in vitro Ames Test nicht mutagen. Im in-vitro-Chromosomenaberrations-Test in Lymphozyten aus dem peripheren Blut des Menschen war Diroximelfumarat klastogen, aber im in vivo Mikronukleus-Test und Comet-Assay an Ratten war Diroximelfumarat nicht klastogen/genotoxisch.

Karzinogenität

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 30, 100, 300 oder 1000 [nur weibliche Tiere] mg/kg/Tag) über 26 Wochen an Tg.rasH2-Mäuse führte zu keinem Tumor in Verbindung mit Arzneimittel. Bei der höchsten untersuchten Dosis entsprach die Plasmaexposition von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) dem 3–13-Fachen (MMF) bzw. dem 1–4-Fachen (HES) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 15, 50 oder 150 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Zunahme von Tumoren (testikuläre Leydigzell-Adenome) bei männlichen Tieren. Bei der höheren Dosis, die nicht mit Tumoren im Zusammenhang mit dem Arzneimittel assoziiert war (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition von MMF der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag und war die Plasmaexposition von HES geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.

Toxikologie

Nierentoxizität zeigte sich nach wiederholter oraler Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten und Affen. Befunde an den Nieren waren eine tubuläre Degeneration/Nekrose mit Regeneration, tubuläre Hypertrophie und/oder interstitielle Fibrose, erhöhtes Gewicht der Nieren und funktionelle Veränderungen der klinisch-pathologischen Parameter (Volumen des Urins, spezifisches Gewicht und Biomarker einer Nierenschädigung). In den Studien zur chronischen Toxikologie kam es zu unerwünschten Befunden an der Niere bei Monomethylfumarat-Expositionen bei Ratten bzw. Affen von ungefähr ≥1 × bzw. ≥2.6 × der Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC.

Die gastrointestinale Toxizität bei Mäusen und Ratten bestand aus einer Hyperplasie der Mucosa und Hyperkeratose im Vormagen und Duodenum in Mäusen bzw. Ratten bei 11-facher bzw. 3-facher Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC. Zum Vormagen der Mäuse und Ratten gibt es beim Menschen nichts Entsprechendes.

Eine kardiale Toxizität bestehend aus einer Entzündung des Herzens und Nekrose wurde in der 91-tätigen Rattenstudie bei drei männlichen Ratten bei der 4-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. In der länger dauernden chronischen Rattenstudie wurden diese Befunde nicht beobachtet.

Knochen-Toxizität bestehend aus teilweise reversiblen Schäden der Epiphysenfuge am proximalen und distalen Femur und an der proximalen Tibia wurde in der 91-tägigen Studie bei Affen bei 15-fachen Expositionen des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. Diese Befunde wurden in der länger dauernden chronischen Affenstudie nicht beobachtet.

Bei der Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten-Jungtiere vom postnatalen Tag (PND) 25 bis zum PND 63 waren eine Verringerung der Länge, Masse und Dichte des Oberschenkelknochens, Veränderungen der Knochengeometrie sowie ein reduziertes Körpergewicht zu beobachten. Unerwünschte Knochentoxizität trat bei Ratten-Jungtieren bei Expositionen auf, die mindestens das 6-fache der Exposition bei der RHD von Diroximelfumarat (AUC) betrug.

Testikuläre Toxizität bestehend aus einer minimalen Degeneration des Keimepithels, einer erhöhten Inzidenz von Riesenspermatiden, einer geringfügigen Abnahme der Spermatiden im tubulären Epithel und einer Abnahme des Hodengewichts wurde in einer 28-tägigen Studie bei CByB6F1-Mäusen (rasH2-Mäusen aus dem gleichen Wurf des Wildtyps) beobachtet. Diese Befunde wurden bei einer 15-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität wurden beobachtet nach der oralen Verabreichung von Diroximelfumarat an männliche Ratten (0, 40, 120 oder 400 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Weibchen sowie – in einer weiteren Studie – an weibliche Ratten (0, 40, 120 oder 450 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Männchen und anschliessend bis zum Gestationstag 7. Bei den höchsten untersuchten Dosierungen betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 7–9-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD. Die Plasmakonzentration von HES wurde nicht bestimmt.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und einer Zunahme von Skelettvariationen bei der höchsten untersuchten Dosis, die mit maternaler Toxizität einherging. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) etwa das 2-fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 50, 150 oder 350 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der mittleren und der hohen Dosis zu einer Zunahme fetaler Skelettfehlbildungen sowie bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und zu einer Zunahme der embryofetalen Todesfälle und Skelettvariationen. Die mittlere und hohe Dosis ging mit maternaler Toxizität einher. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES war geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an Ratten während der Gestation und Laktation führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des Körpergewichts, die beim erwachsenen Tier fortbestand, und zu unerwünschten Wirkungen auf die neurobehaviorale Funktion der Jungtiere. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 3-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES entsprach der Exposition beim Menschen bei der RHD.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25°C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

68066 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

August 2021

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Diroximelfumarato

Sostanze ausiliarie

Acido metacrilico – etile acrilato copolimero (1 : 1) tipo A

Crospovidone

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Trietile citrato

Talco

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Potassio cloruro

Carragenani

Acqua

Inchiostro:

Gomma lacca

Glicole propilenico

Ammoniaca soluzione concentrata

Ossido di ferro nero (E172)

Potassio idrossido

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida gastroresistente.

Capsule bianche con microcompresse gastroresistenti da 231 mg di diroximelfumarato con la stampa «DRF 231 mg».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vumerity è indicato per il trattamento di pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante‑remittente per ridurre la frequenza delle recidive.

Posologia/Impiego

Generalità

Il trattamento con Vumerity deve essere iniziato e monitorato da un neurologo esperto nel trattamento di pazienti con SM.

Modo di somministrazione

Vumerity è destinato all'uso orale.

Le capsule di Vumerity devono essere ingerite intere e intatte. Non devono essere frantumate, divise, sciolte in bocca o masticate.

Posologia

Adulti

La dose iniziale è di 231 mg 2 volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 462 mg (somministrati sotto forma di due capsule da 231 mg) due volte al giorno per via orale.

Una riduzione transitoria della dose a 231 mg due volte al giorno deve essere considerata nei pazienti che non tollerano la dose di mantenimento a causa degli effetti indesiderati. La dose raccomandata (462 mg due volte al giorno) deve essere ripresa entro 4 settimane. Nei pazienti in cui il ritorno alla dose di mantenimento non è tollerato si deve prendere in considerazione l'interruzione di Vumerity.

L'assunzione di acido acetilsalicilico non gastroresistente 30 minuti prima della somministrazione di Vumerity può ridurre l'insorgenza e l'intensità del flushing (rossore e sensazione di calore al viso e al collo) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Vumerity può essere assunto con o senza cibo. Nel caso in cui Vumerity venga somministrato con alimenti, bisogna evitare pasti ad alto contenuto di grassi e calorie. Il pasto non deve contenere più di 700 kilocalorie (kcal) e 30 grammi di grassi (cfr. «Farmacocinetica», «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di Vumerity e alcol deve essere evitata (cfr. «Farmacocinetica»).

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza di Vumerity non sono state testate in pazienti di età superiore ai 55 anni.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Vumerity non sono state testate nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

Vumerity è stato valutato in uno studio clinico dopo somministrazione di una dose singola in pazienti con riduzione lieve, moderata o grave della funzionalità renale. La gravità della disfunzione renale non ha influenzato l'esposizione al metabolita attivo primario monometilfumarato (MMF). La sicurezza a lungo termine di Vumerity in pazienti con riduzione moderata o grave della funzionalità renale non è stata studiata.

Vumerity non è stato testato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

È controindicato il trattamento di pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità renale nonché di pazienti con disturbi lievi, moderati o gravi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità a diroximelfumarato, dimetilfumarato o a una delle sostanze ausiliarie.

Compromissione moderata o grave della funzionalità renale e compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità epatica (usando la classificazione di Child-Pugh).

Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Infezioni gravi attive, infezioni croniche attive (ad es. tubercolosi, epatite B e C).

Patologie gastrointestinali gravi come ulcera gastrica o ulcera duodenale.

Leucopenia < 3.0 × 10⁹/l.

Linfocitopenia < 0.5 × 10⁹/l.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o sospetto di PML.

Bambini e adolescenti sotto i 18 anni.

Inizio della terapia in gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Generalità

Vumerity e dimetilfumarato vengono metabolizzati a monometilfumarato dopo la somministrazione orale (cfr. «Farmacocinetica»). Si può prevedere che i rischi associati a Vumerity siano simili a quelli associati a dimetilfumarato, sebbene non tutti i rischi elencati di seguito siano stati osservati specificamente con Vumerity.

Durante il trattamento con Vumerity va evitato l'uso concomitante di altri derivati (topici o sistemici) dell'acido fumarico.

Anafilassi e angioedema

Sono stati riportati casi di anafilassi durante il trattamento con dimetilfumarato (che ha lo stesso metabolita attivo di Vumerity). Queste reazioni sono subentrate per lo più dopo la prima dose, possono tuttavia presentarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi come difficoltà respiratorie, orticaria o gonfiore della gola/lingua e avvertiti che in questi casi devono sospendere la terapia e chiedere assistenza medica immediata. Il trattamento non deve più essere ripreso.

Esami ematologici

Prima dell'inizio di un trattamento con Vumerity va eseguito un emocromo aggiornato che includa i linfociti. Se la conta linfocitaria risulta al di sotto del limite inferiore della norma occorre effettuare prima dell'inizio della terapia con Vumerity tutti gli accertamenti necessari a determinarne le possibili cause.

Vumerity può ridurre la conta linfocitaria (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Negli studi controllati con placebo sulla SM, la conta linfocitaria si è abbassata del 30% circa nel giro del primo anno di trattamento con dimetilfumarato ed è rimasta stabile in seguito. Nel 6%–7% dei pazienti trattati con dimetilfumarato si è trovata una conta linfocitaria abbassata a < 0.5 × 10⁹/l e una conta leucocitaria abbassata a < 3.0 × 10⁹/l. Nell'ambito di studi clinici, il 2% dei pazienti ha avuto linfocitopenia < 0.5 × 10⁹/l per almeno 6 mesi. Portando avanti la terapia, in questi pazienti la conta linfocitaria è rimasta < 0.5 × 10⁹/l alla maggior parte dei controlli. Di conseguenza, sembra che i pazienti con conta linfocitaria < 0.5 × 10⁹/l abbiano per almeno sei mesi un rischio più alto di sviluppare linfocitopenia grave e durevole.

In un'analisi aggregata di sottogruppi di studi clinici controllati e non, il tempo totale medio alla normalizzazione della conta linfocitaria dopo l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato in pazienti senza linfopenia grave, non protratta su un lungo periodo è stimato a 4.7 settimane (IC 95%: 0, 16.2) e nei pazienti con linfopenia grave (< 0.5 × 10⁹/l), persistente da più lungo tempo (sei mesi o più) (2% della popolazione totale) a 29 settimane (IC 95%: 0, 61.1) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nello studio clinico in aperto di 96 settimane EVOLVE-MS-1, Vumerity è stato interrotto per ≥4 settimane nei pazienti con livelli confermati persistenti di linfociti < 0.5 × 10⁹/l. In un'analisi ad interim di questo studio, il 12,3% dei pazienti (n = 129) ha avuto una conta linfocitaria ≥0.5 × 10⁹/l e < 0.8 × 10⁹/l per almeno 6 mesi. L'1,5% dei pazienti (n = 16) ha interrotto Vumerity a causa di una conta linfocitaria < 0.5 × 10⁹/l della durata di ≥4 settimane. Un ulteriore 0,5% dei pazienti (n = 5) che hanno interrotto Vumerity a causa di una bassa conta linfocitaria o leucocitaria aveva livelli di linfociti di almeno < 0.5 × 10⁹/l.

Negli studi clinici, Vumerity non è stato esaminato in pazienti che avevano già una conta linfocitaria o leucocitaria bassa, né in pazienti che ricevevano contemporaneamente terapie immunomodulanti, ed è quindi richiesta prudenza nel trattamento di questi pazienti.

In caso di linfocitopenia < 0.5 × 10⁹/l o di leucopenia < 3.0 × 10⁹/l non si deve iniziare la terapia. Prima dell'inizio del trattamento con Vumerity bisogna avere a disposizione un emocromo completo con conta differenziale recente. Durante i primi 1.5 anni si raccomanda di eseguire una valutazione accurata dell'emocromo completo almeno ogni 3 mesi, e in seguito ogni 6–12 mesi nonché ogni qualvolta ciò sia clinicamente indicato. Nell'ambito di studi clinici (sia controllati che senza controllo) il 9% dei pazienti ha presentato per un periodo di almeno 6 mesi una conta linfocitaria ≥0.5 × 10⁹/l e < 0.8 × 10⁹/l (linfocitopenia moderata persistente).

Se la terapia viene proseguita nonostante la presenza di linfocitopenia da moderata a grave, non si può escludere il rischio di un'infezione opportunistica, compresa PML. Ai primi segni o sintomi che fanno pensare a PML, si deve sospendere Vumerity ed eseguire gli esami diagnostici opportuni. Nei pazienti con conta linfocitaria ≥0.5 × 10⁹/l e < 0.8 × 10⁹/l per più di 6 mesi, bisogna soppesare rischi e benefici.

In caso di forte riduzione della conta leucocitaria, in particolare se i valori scendono a < 3.0 × 10⁹/l, o se i linfociti scendono a < 0.5 × 10⁹/l, bisogna fare una pausa dalla terapia con Vumerity. Devono essere escluse altre possibili cause all'origine della linfocitopenia. In caso di linfocitopenia grave e persistente, esiste il rischio di un'infezione opportunistica (come ad es. PML) e in questo caso non si deve continuare il trattamento (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Se i valori del sangue non rientrano nella norma nel giro di 1 mese e la terapia con Vumerity non può essere ripresa, o se proseguendo la terapia si giunge di nuovo a una forte diminuzione della conta leucocitaria o linfocitaria, bisogna valutare il passaggio a una terapia alternativa.

Si raccomanda di eseguire l'emocromo completo anche prima del passaggio a una terapia alternativa, qualora questa nuova terapia potesse a sua volta causare una riduzione della conta linfocitaria.

Infezioni attive

Nei pazienti con segni o sintomi di un'infezione grave attiva non si deve iniziare una terapia con Vumerity.

A causa del potenziale rischio di infezione in presenza di linfocitopenia persistente, bisogna avvertire i pazienti che devono informare il medico curante in caso di sintomi di infezione. In caso di infezione grave durante il trattamento con Vumerity bisogna valutare un'interruzione della terapia finché l'infezione non si sia risolta.

Infezioni opportunistiche/leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante la terapia con dimetilfumarato (che ha lo stesso metabolita attivo di Vumerity) e altri medicamenti contenenti fumarato, tra i pazienti con linfocitopenia (< 0.91 × 10⁹/l) si sono verificati casi di PML. Il ruolo della linfocitopenia in questi casi non è noto. Tuttavia, questi casi di PML erano principalmente collegati a linfocitopenia prolungata da moderata a grave (< 0.8 × 10⁹/l per > 6 mesi).

La PML è un'infezione opportunistica cerebrale di tipo virale, causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può portare a grave disabilità o alla morte. La PML può provocare dei sintomi simili a quelli di una recidiva di SM. I sintomi tipicamente associati a PML sono di diversi tipi, progrediscono nell'arco di giorni o settimane e comprendono ad esempio debolezza progressiva di un lato del corpo o pesantezza del movimento degli arti, disturbi della vista e alterazioni delle capacità intellettive, della memoria e dell'orientamento che possono portare a confusione e cambiamenti della personalità. Al primo segno o sintomo che fa sospettare un caso di PML, si deve sospendere l'utilizzo di Vumerity e devono essere eseguite appropriate valutazioni diagnostiche.

Inoltre, vi sono stati casi di PML tra i pazienti che in precedenza erano stati trattati con natalizumab (natalizumab è associato a un rischio più elevato di PML). È richiesta prudenza nel passaggio da terapie modificanti il decorso della malattia e/o terapie immunosoppressive a Vumerity, e perlomeno nel corso dei primi mesi di terapia devono venir eseguiti accertamenti clinici ravvicinati.

I test di rilevamento degli anticorpi anti-JCV nel siero per valutare il rischio di PML non sono stati convalidati nei pazienti trattati con Vumerity. Nel caso venga effettuato un test degli anticorpi anti‑JCV, bisogna tenere presente il fatto che non è stato esaminato l'impatto della linfocitopenia sulla validità dei test degli anticorpi anti-JCV in pazienti che hanno ricevuto un trattamento con Vumerity. Occorre anche tener presente che un risultato negativo al test per la rilevazione degli anticorpi anti‑JCV (in caso di valori normali della conta linfocitaria) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV.

La dottoressa o il dottore curante deve sollecitare i pazienti a informare del loro trattamento le persone di fiducia o le persone che li assistono, poiché esse possono rendersi conto della presenza di sintomi che il paziente stesso non nota.

Vaccino

La sicurezza delle vaccinazioni con vaccini virali vivi non è stata esaminata in studi clinici durante il trattamento con Vumerity. I vaccini vivi comportano un potenziale rischio di infezione clinica e sono sconsigliati durante il trattamento con Vumerity.

Funzionalità epatica e renale

Nell'ambito di studi clinici sono subentrate alterazioni dei valori di laboratorio relativi alla funzionalità epatica e renale in pazienti trattati con dimetilfumarato (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica di queste alterazioni non è nota.

Funzionalità renale

Prima dell'inizio del trattamento, dopo che sono trascorsi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 6–12 mesi o qualora clinicamente indicato, si raccomanda di effettuare un esame della funzionalità renale (creatinina sierica, concentrazione di urea sierica e analisi delle urine includendo proteine e sedimento urinario).

Non devono venire trattati i pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati o gravi (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Vumerity deve venire usato con prudenza nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità renale.

Il trattamento con Vumerity di pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con medicamenti potenzialmente a rischio nefrotossico (ad es. aminoglicosidi, diuretici, antinfiammatori non steroidei, litio) non è stato esaminato, per cui il trattamento di questi pazienti dovrebbe essere effettuato con molta prudenza.

Funzionalità epatica

Il trattamento con Vumerity può causare un danno epatico da farmaci, compresi un aumento degli enzimi epatici (≥3 × l'ULN) e un aumento della bilirubina totale (≥2 × l'ULN). Il danno epatico può subentrare immediatamente, dopo diverse settimane o più tardi, e può richiedere il ricovero in ospedale. Gli effetti indesiderati erano reversibili con l'interruzione del trattamento.

Prima dell'inizio del trattamento, dopo che sono trascorsi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 6–12 mesi o qualora clinicamente indicato, si raccomanda di effettuare un esame della funzionalità epatica (ALT, AST, gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina sierica).

Non devono venire trattati i pazienti con disturbi della funzionalità epatica di qualsiasi grado (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità dei vasi sanguigni (Flushing)

Vumerity può provocare sintomi di flush (ad es. arrossamento, eruzione cutanea, vampate di calore, prurito e/o sensazione di bruciore della pelle).

In studi controllati con placebo su pazienti con SM, il 34% dei pazienti trattati con dimetilfumarato hanno presentato flushing, rispetto al 5% dei pazienti del gruppo placebo. I sintomi di flushing sono iniziati poco dopo l'inizio della terapia con dimetilfumarato e sono migliorati, o sono cessati, con il procedere del trattamento.

L'assunzione di Vumerity con il cibo può ridurre l'incidenza del flushing (cfr. «Posologia/impiego»).

La somministrazione di acido acetilsalicilico non gastroresistente prima dell'assunzione di Vumerity può ridurre l'insorgenza e la gravità del flushing (cfr. «Interazioni»). Una riduzione transitoria della dose a 231 mg due volte al giorno può essere presa in considerazione nei pazienti che non tollerano la dose di mantenimento.

Si sconsiglia tuttavia di assumere acido acetilsalicilico per un lungo periodo di tempo (cfr. anche «Posologia/impiego», «Interazioni», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Cancerogenicità

Nei testicoli dei ratti trattati con diroximelfumarato è stata osservata una maggiore incidenza di adenomi delle cellule di Leydig (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza di queste osservazioni per il rischio nell'uomo non è nota.

Infezioni da herpes zoster

Con l'uso di dimetilfumarato (che ha lo stesso metabolita attivo di Vumerity) sono comparsi casi gravi di herpes zoster, tra cui herpes zoster disseminato, herpes zoster oftalmico, meningoencefalite da herpes zoster e meningomielite da herpes zoster. Questi eventi si possono presentare in qualsiasi momento durante il trattamento. Si deve sorvegliare l'insorgenza di eventuali segni e sintomi di infezione da herpes zoster nei pazienti trattati con Vumerity. Se si presenta l'herpes zoster, si deve iniziare una terapia appropriata contro l'herpes zoster. Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con Vumerity nei pazienti colpiti da gravi infezioni finché l'infezione non sia passata (cfr. «Effetti indesiderati», «Esperienza post-marketing»).

Interazioni

Vumerity non è stato studiato in associazione con terapie antineoplastiche o immunosoppressive. L'utilizzo concomitante di queste sostanze e di Vumerity può aumentare il rischio di infezioni, anche infezioni opportunistiche, e sarebbe quindi da evitare. I pazienti già trattati con immunosoppressori hanno un rischio più alto di contrarre infezioni. In questi pazienti bisogna fare in modo che venga riacquisito uno stato sufficiente di immunocompetenza. In studi clinici sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive mediante l'utilizzo a corto termine di corticosteroidi per via endovenosa non era associato a un aumento rilevante del tasso di infezioni.

La sicurezza e l'efficacia di Vumerity in associazione con terapie immunomodulanti (beta-interferone, glatiramer acetato) non sono ancora state testate in maniera conclusiva in studi clinici, né sufficientemente in studi di farmacocinetica. Si deve quindi usare prudenza con una simile associazione.

Vumerity può essere iniziato il giorno dopo la fine della terapia con dimetilfumarato.

Il metabolismo di diroximelfumarato non comporta il coinvolgimento di enzimi CYP, per cui non sono attese interazioni clinicamente rilevanti in caso di impiego in concomitanza con inibitori e induttori del CYP.

Studi in vitro hanno dimostrato che diroximelfumarato e i suoi metaboliti non inibiscono gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 nei microsomi epatici umani e non inducono CYP1A2, 2B6 e 3A4/5 in epatociti umani in coltura.

Uno studio clinico di farmacocinetica (PK) con digossina e Vumerity ha dimostrato che diroximelfumarato non ha inibito la P-gp in vivo. Il principale metabolita inattivo circolante di diroximelfumarato, HES, non ha inibito la P-gp e non era né un substrato né un inibitore di BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 o OCT2.

La somministrazione di acido acetilsalicilico circa 30 minuti prima di diroximelfumarato non ha alterato la farmacocinetica del MMF.

È stato condotto uno studio farmacocinetico con dimetilfumarato e un contraccettivo orale combinato. Dimetilfumarato non ha avuto alcun effetto significativo sul profilo farmacocinetico né della norelgestromina né dell'etinilestradiolo. Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali che contengono altri progestinici; non vi è tuttavia da aspettarsi un impatto di Vumerity sulla loro esposizione.

Le possibili interazioni del dimetilfumarato con i medicamenti che vengono somministrati contemporaneamente nei pazienti affetti da SM, l'interferone beta-a somministrato per via intramuscolare e il glatiramer acetato iniettato per via sottocutanea, sono state esaminate in 2 studi di interazione farmacocinetica su soggetti sani. Formalmente non si è constatata alcuna modificazione di profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. Tuttavia, in questi studi di interazione sono state somministrate solo dosi singole delle sostanze interagenti e la durata degli studi era breve per permettere di valutare le interazioni farmacodinamiche o l'eventuale peggioramento della tollerabilità legato alla somministrazione concomitante.

La somministrazione di 325 mg (o di una quantità equivalente) di acido acetilsalicilico non gastroresistente 30 minuti prima di dimetilfumarato per 4 giorni non cambiava il profilo farmacocinetico di monometilfumarato e riduceva la comparsa e la gravità del flushing nei volontari sani.

In uno studio clinico, pazienti con SM recidivante-remittente trattati con dimetilfumarato hanno mostrato una risposta immunitaria efficace a un neoantigene inattivato (prima vaccinazione, vaccino antimeningococcico polisaccaridico C coniugato), alla somministrazione ripetuta di antigene (nuova esposizione al vaccino per il tetano e la difterite) o ad antigeni polisaccaridici (vaccino antipneumococcico).

Per quanto riguarda i vaccini tetanico e pneumococcico, nel gruppo trattato con dimetilfumarato si sono tuttavia registrati aumenti del titolo anticorpale numericamente inferiori rispetto a quelli del gruppo di controllo trattato con interferone non pegilato. I pazienti trattati con dimetilfumarato possono ricevere vaccini inattivati. Si raccomanda tuttavia per quanto possibile di effettuare le vaccinazioni di routine con vaccini inattivati prima dell'inizio di un trattamento con dimetilfumarato.

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza di vaccini vivi attenuati in pazienti trattati con Vumerity. A causa del potenziale rischio di infezione clinica, i vaccini vivi sono sconsigliati durante il trattamento con Vumerity.

Nei pazienti che utilizzano Vumerity e vengono contemporaneamente trattati con medicamenti nefrotossici può essere più elevato il rischio di effetti indesiderati a livello renale (ad es. proteinuria) (cfr. «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Sono stati condotti studi di interazione solo su adulti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti e ben controllati sull'utilizzo di Vumerity in donne in gravidanza. Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»). L'inizio del trattamento durante una gravidanza è controindicato (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale appropriato. Vumerity è sconsigliato durante la gravidanza. Se una donna trattata con Vumerity rimane incinta, bisogna prendere in considerazione l'interruzione della terapia. Vumerity dovrebbe venire usato durante una gravidanza esclusivamente qualora il referto clinico della paziente lo esiga assolutamente e il possibile beneficio giustifichi i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se il diroximelfumarato o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Bisogna decidere caso per caso, se è meglio che venga interrotto l'allattamento oppure il trattamento con Vumerity, soppesando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo alla capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Dopo l'assunzione per via orale, Vumerity e dimetilfumarato vengono rapidamente metabolizzati a monometilfumarato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Ci si può aspettare che gli effetti indesiderati di Vumerity e dimetilfumarato dopo la metabolizzazione siano simili.

Gli effetti indesiderati del medicamento più frequenti (incidenza ≥10%) nei pazienti che sono stati trattati con dimetilfumarato, sono stati flushing ed eventi gastrointestinali (cioè diarrea, nausea, dolori addominali, dolore epigastrico). Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente e che hanno portato a un'interruzione del trattamento con dimetilfumarato (incidenza > 1%) sono stati flushing (3%) ed eventi gastrointestinali (4%). È stato dimostrato che Vumerity ha meno effetti collaterali gastrointestinali gravi rispetto a dimetilfumarato.

Ci sono due studi clinici di fase III con Vumerity in pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS): EVOLVE-MS-1, uno studio di sicurezza in aperto di 2 anni, tuttora in corso, e EVOLVE-MS-2, uno studio randomizzato in doppio cieco già concluso che ha confrontato la tollerabilità gastrointestinale di Vumerity e dimetilfumarato. In questi studi, il profilo degli effetti collaterali osservato con Vumerity è stato simile alle esperienze negli studi clinici con dimetilfumarato.

In totale, 2'513 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato in studi clinici controllati con placebo e senza controllo e sono stati seguiti per periodi di follow-up fino a dodici anni; l'esposizione totale è stata equivalente a 11'318 anni persona. In totale 1'169 pazienti hanno ricevuto un trattamento con dimetilfumarato della durata di almeno cinque anni e 426 pazienti hanno ricevuto il trattamento con dimetilfumarato per almeno dieci anni. Le esperienze fatte negli studi clinici non controllati corrispondono a quelle degli studi controllati con placebo.

Gli effetti indesiderati che si sono presentati con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato che in quelli del gruppo placebo sono elencate qui di seguito. I dati provengono da 2 studi di fase 3, in doppio cieco, controllati con placebo, in cui 1'529 pazienti in totale sono stati trattati con dimetilfumarato per un periodo fino a 24 mesi con un'esposizione totale di 2'371 anni persona (cfr. «Proprietà/effetti»). Le frequenze riportate qui di seguito si basano su esami condotti in 769 pazienti, che sono stati trattati con 240 mg di dimetilfumarato 2 volte al giorno, e in 771 pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati sono indicati in conformità con il dizionario MedDRA e suddivisi mediante la classificazione sistemica organica secondo MedDRA. Le frequenze degli effetti indesiderati qui sotto sono riportate secondo le seguenti categorie:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Gastroenterite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Linfocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Sensazione di bruciore.

Patologie vascolari

Molto comune: Flushing (35%, placebo: 4%).

Comune: Vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (14%, placebo: 11%), nausea (12%, placebo: 9%), dolore epigastrico (10%, placebo: 6%), dolori addominali (10%, placebo: 5%).

Comune: Vomito, dispepsia, gastrite, disturbi gastrointestinali.

Patologie epatobiliari

Comune: Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Prurito, eruzione cutanea, eritema.

Patologie renali e urinarie

Comune: Proteinuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Sensazione di calore.

Esami diagnostici

Molto comune: Presenza di chetoni nelle urine (63%, placebo: 26%).

Comune: Presenza di albumina nelle urine, conta leucocitaria ridotta.

Nella tabella 1 sono elencati gli effetti indesiderati che hanno richiesto un trattamento e che sono subentrati in ≥1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato e con un'incidenza almeno dell'1% o superiore rispetto al trattamento con placebo nei 2 studi controllati con placebo di fase 2.

In EVOLVE-MS-2 sono stati randomizzati complessivamente 506 pazienti; 504 hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato e sono stati inclusi nella popolazione di sicurezza: Vumerity (n = 253) o dimetilfumarato (n = 251). Vumerity ha soddisfatto i criteri per l'endpoint primario, mostrando una significativa riduzione del numero di giorni con punteggio (score) ≥2 sulla scala di impatto (IGISIS, uno strumento di autovalutazione da parte del paziente della gravità e dell'impatto dei sintomi gastrointestinali) in relazione all'esposizione (rapporto di incidenza corretto (intervallo di confidenza al 95%) 0,54 (0,39-0,75), p = 0,0003); questo corrisponde a una riduzione del 46% con Vumerity rispetto al dimetilfumarato. Nel complesso, in questo studio sono stati osservati eventi indesiderati rispettivamente nel 34,8% e nel 49% dei pazienti. Il trattamento è stato interrotto rispettivamente nell'1,6% e nel 6% dei pazienti, e questa differenza era dovuta all'intolleranza gastrointestinale, che ha portato all'interruzione del trattamento rispettivamente nello 0,8% e nel 4,8% dei pazienti. Gli eventi indesiderati correlati al trattamento con frequenza ≥5% con Vumerity o dimetilfumarato e con una differenza di oltre 2 punti percentuali tra i due gruppi sono stati: flushing (32,8% vs 40,2%), diarrea (13,8% vs 18,7%), nausea (13,4% vs 17,9%), dolore (6,3% vs 13,9%) (cfr. tabella 2).

Tabella 2: Effetti indesiderati di Vumerity e dimetilfumarato nello studio di 5 settimane EVOLVE-MS-2

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Si può prevedere che il profilo degli effetti collaterali di Vumerity sia simile a quello del dimetilfumarato.

Flushing

Si prevede che l'insorgenza di flushing con Vumerity sia la stessa osservata con dimetilfumarato.

Negli studi controllati con placebo l'incidenza di flushing (35% vs. 4%) e vampate di calore (7% vs. 2%) era superiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato che in quelli del gruppo placebo. Il flushing viene descritto generalmente come rossore o vampate di calore, può tuttavia comprendere altri effetti collaterali (ad es. calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). L'incidenza dei pazienti con flushing era più alta nelle fasi iniziali del trattamento (in particolare durante il primo mese) e diminuiva con il tempo. Nei pazienti che ne sono affetti, gli episodi di flushing possono comparire in modo intermittente nel corso del trattamento con Vumerity. La maggior parte dei pazienti con flushing presentava episodi di flushing di gravità leggera o moderata. In totale, il 3% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa del flushing. Casi di flushing grave, che può essere caratterizzato da eritema generalizzato, eruzione cutanea e/o prurito, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (cfr. «Posologia/impiego»). Nell'ambito di studi clinici 2 pazienti hanno presentato sintomi di flushing grave, che erano simili a una reazione di ipersensibilità e sono anche stati trattati in questo senso (cioè i pazienti hanno ricevuto antistaminici e corticosteroidi).

Gastrointestinale

In EVOLVE-MS-2, la tollerabilità gastrointestinale nei pazienti trattati con Vumerity è stata confrontata direttamente con quella del dimetilfumarato. L'incidenza di eventi gastrointestinali in EVOLVE-MS-2 (ad es. diarrea [13,8% vs 18,7%], nausea [13,4% vs 17,9%], dolore epigastrico [6,3% vs 13,9%], dolore addominale [5,5% vs 9,6%] e vomito [3,2% vs 7,6%]) è stata più bassa nei pazienti trattati con Vumerity rispetto a dimetilfumarato. In questo studio, lo 0,8% (n = 2) dei pazienti trattati con Vumerity ha interrotto il trattamento a causa di eventi gastrointestinali, contro il 4,8% (n = 12) con dimetilfumarato. In questo studio non si sono verificati eventi gastrointestinali gravi, né con Vumerity né con dimetilfumarato.

L'incidenza di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale (ad es. diarrea [14% vs. 11%], nausea [12% vs. 9%], dolore epigastrico [10% vs. 6%], dolori addominali [10% vs. 5%], vomito [9% vs. 5%] e dispepsia [5% vs. 3%]) era generalmente più alta nei pazienti trattati con dimetilfumarato che nei pazienti trattati con placebo (48% vs. 36%). L'incidenza dei pazienti con effetti indesiderati di tipo gastrointestinale era più alta nelle fasi iniziali del trattamento (in particolare durante il primo mese) e diminuiva con il tempo. Nei pazienti con effetti indesiderati di tipo gastrointestinale, questi episodi possono comparire in modo intermittente nel corso del trattamento con Vumerity. Il quattro percento (4%) dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati di tipo gastrointestinale. Effetti indesiderati di tipo gastrointestinale gravi, incluse gastroenterite e gastrite, sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Funzionalità epatica

In studi controllati con placebo con dimetilfumarato sono stati osservati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Questi aumenti dei livelli di transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo si sono verificati con un'incidenza maggiore soprattutto durante i primi 6 mesi di trattamento. La maggior parte dei pazienti che presentavano un aumento delle transaminasi epatiche aveva valori al di sotto del triplo del limite superiore della norma (ULN). Un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) o dell'aspartato aminotransferasi (AST) > 1 × l'ULN e < 3 × l'ULN si è presentato rispettivamente nel 42% e nel 24% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (contro rispettivamente il 31% e il 19% trattati con placebo). Aumenti delle ALT o delle AST pari al triplo dell'ULN o superiori sono stati registrati rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e rispettivamente nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Non si sono verificati aumenti delle transaminasi pari o superiori al triplo dell'ULN con aumento concomitante della bilirubina totale a valori pari o superiori al doppio dell'ULN. In meno dell'1% dei pazienti l'aumento delle transaminasi ha portato all'interruzione del trattamento; questi eventi si sono verificati con una frequenza simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e in quelli trattati con placebo.

Nella fase post-marketing sono stati segnalati disturbi della funzionalità epatica dopo l'assunzione di dimetilfumarato (aumento delle transaminasi ≥3 × l'ULN con aumento concomitante della bilirubina totale > 2 × l'ULN). In seguito all'interruzione della terapia i valori epatici elevati sono rientrati nella norma (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli aumenti delle transaminasi epatiche osservati con Vumerity in EVOLVE-MS-2 sono stati simili a quelli con dimetilfumarato e paragonabili ai precedenti studi con dimetilfumarato. La maggior parte dei pazienti con transaminasi epatiche elevate aveva valori < 3 × il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) e non ha richiesto un adeguamento della dose o l'interruzione del trattamento. Un aumento delle transaminasi epatiche ≥3 × ovvero ≥5 × il limite superiore della norma è stato osservato rispettivamente nello 0,8% (n = 2) e 0,4% (n = 1) dei pazienti trattati con Vumerity e nell'1,6% (n = 4) e 0,4% (n = 1) di quelli trattati con dimetilfumarato. Il trattamento è stato interrotto a causa di un aumento delle transaminasi epatiche nello 0,8% (n = 2) dei pazienti trattati con Vumerity e nello 0,4% (n = 1) di quelli trattati con dimetilfumarato.

Funzionalità renale

Negli studi controllati con placebo vi sono stati più casi di proteinuria nei pazienti trattati con dimetilfumarato (9%) che in quelli del gruppo placebo (7%). L'incidenza complessiva degli effetti indesiderati che coinvolgevano i reni o il sistema urinario era paragonabile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e in quelli trattati con placebo. Non vi sono state segnalazioni di insufficienza renale grave. Valori delle proteine all'esame urinario di 1+ o superiori si sono verificati con frequenza paragonabile nel gruppo trattato con dimetilfumarato e nel gruppo con placebo (rispettivamente 43% e 40%). I valori di laboratorio della proteinurina in genere non aumentavano nel tempo. In confronto ai pazienti nel gruppo placebo, nei pazienti trattati con dimetilfumarato si è registrato un aumento del tasso presunto di filtrazione glomerulare (eGFR), anche nei pazienti che avevano avuto 2 episodi di proteinuria (≥1+) consecutivi.

Esami ematologici

Negli studi controllati con placebo con dimetilfumarato la maggior parte dei pazienti (> 98%) aveva un livello di linfociti nella norma prima dell'inizio della terapia. Sotto trattamento con dimetilfumarato il numero medio dei linfociti è diminuito nel corso del primo anno fino a raggiungere un plateau. In media il numero di linfociti è diminuito del 30% rispetto al valore basale. La conta media e mediana dei linfociti è rimasta entro l'intervallo di valori normali. Delle conte linfocitarie < 0.5 × 10⁹/l si sono registrate in meno dell'1% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Una conta linfocitaria < 0.2 × 10⁹/l è stata registrata in 1 paziente trattato con dimetilfumarato e in nessun paziente del gruppo placebo. Nell'ambito di studi clinici, il 2% dei pazienti ha avuto linfocitopenia < 0.5 × 10⁹/l per almeno 6 mesi. Portando avanti la terapia, in questi pazienti la conta linfocitaria è rimasta < 0.5 × 10⁹/l alla maggior parte dei controlli.

In questi studi, i pazienti che avevano interrotto la terapia con dimetilfumarato con una conta linfocitaria al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) sono stati monitorati per quanto riguarda il ripristino della conta linfocitaria fino al raggiungimento dell'LLN. Un'analisi aggregata di sottogruppi di pazienti con conta linfocitaria <0.5 x 10⁹/l per 6 mesi o più (2% della popolazione totale) stima il tempo complessivo medio al ripristino di una conta linfocitaria pari all'LLN a 29 settimane (IC 95%: 0, 61.1). In tutti gli altri pazienti senza linfopenia grave e protratta il tempo medio al ripristino della conta linfocitaria è stimato a 4.7 settimane (IC 95%: 0, 16.2).

Sono subentrate con frequenza paragonabile nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con dimetilfumarato infezioni (58% e 60% rispettivamente) e infezioni gravi (2% e 2% rispettivamente). Non è stata osservata un'incidenza maggiore di infezioni e infezioni gravi nei pazienti con conta linfocitaria < 0.8 × 10⁹/l o 0.5 × 10⁹/l. Nell'ambito di una linfocitopenia grave prolungata sono subentrati casi di PML. Durante i primi 2 mesi di terapia è stato registrato un aumento passeggero della conta media degli eosinofili.

Anormalità dei valori di laboratorio

Negli studi controllati con placebo con dimetilfumarato, i valori dei chetoni nelle urine (1+ o superiore) sono risultati superiori nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45%) che in quelli del gruppo placebo (10%). Non sono state osservate conseguenze cliniche sfavorevoli negli studi clinici.

I livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono diminuiti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (diminuzione della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 25%, rispetto al 15% nel gruppo placebo), mentre i livelli di paratormone (PTH) sono saliti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (aumento della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 29%, rispetto al 15% del gruppo placebo). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro il range normale.

Esperienza post-marketing

Anafilassi e angioedema

Nella fase post-marketing sono state segnalate dopo l'assunzione di dimetilfumarato delle reazioni allergiche come anafilassi e angioedema, con sintomi quali ad esempio orticaria, disturbi respiratori e gonfiore della gola o della lingua. Dal momento che queste reazioni sono state segnalate in modo spontaneo, da una popolazione di grandezza non nota, non è possibile determinare in modo preciso la loro frequenza.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Dopo la somministrazione di dimetilfumarato, in pazienti con linfocitopenia (già al di sotto di < 0.91 × 10⁹/l) si sono verificati casi di PML. Questi casi di PML erano principalmente collegati a linfocitopenia prolungata da moderata a grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Herpes zoster

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di herpes zoster in seguito all'assunzione di dimetilfumarato. La maggior parte di questi casi non era grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Rinorrea e alopecia

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di rinorrea e alopecia dopo l'assunzione di dimetilfumarato.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati casi di sovradosaggio. I sintomi descritti combaciavano con il profilo di effetti indesiderati noto per Vumerity. In caso di sovradosaggio di Vumerity si raccomandano il monitoraggio e un trattamento di supporto secondo l'indicazione medica. Non si conoscono né misure terapeutiche per accelerare l'eliminazione, né un antidoto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AX09

Meccanismo d'azione

La fisiopatologia della SM è multiforme ed è sostenuta da persistenti stimoli infiammatori e neurodegenerativi, mediati almeno in parte da stress ossidativo tossico. A causa dell'affinità tra Vumerity e dimetilfumarato, si ritiene che Vumerity abbia gli stessi effetti del dimetilfumarato sulla fisiopatologia della SM.

Gli studi preclinici indicano che gli effetti farmacodinamici del dimetilfumarato e del suo metabolita monometilfumarato risultano probabilmente mediati soprattutto dall'attivazione della via di trascrizione del fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato (Nrf2), che rappresenta il sistema di difesa cellulare contro un gran numero di stimoli potenzialmente tossici, inclusi i processi infiammatori e lo stress ossidativo. È stato dimostrato che nei pazienti il dimetilfumarato provoca la sovraregolazione dei geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 (ad es. NAD(P)H deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]), il che conferma che il dimetilfumarato nell'uomo possiede un'attività farmacodinamica clinica.

Il dimetilfumarato riduce i processi infiammatori sia nelle cellule periferiche che in quelle centrali e favorisce la citoprotezione delle cellule del sistema nervoso centrale contro fattori tossici, mostrando effetti positivi sulle vie del segnale che notoriamente influiscono in maniera negativa sul quadro patologico della SM. Vumerity e il dimetilfumarato vengono rapidamente idrolizzati da esterasi prima della circolazione sistemica e convertiti nel metabolita attivo primario monometilfumarato. Il meccanismo attraverso il quale il Vumerity e il dimetilfumarato svolge la sua azione terapeutica nella SM non è tuttavia completamente chiarito.

Farmacodinamica

Attivazione della via di trascrizione del fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2 (Nrf2)

Probabilmente il meccanismo d'azione di Vumerity e di dimetilfumarato è mediato, almeno in parte, dall'attivazione della via di trascrizione antiossidante di Nrf2. Dopo 12 o 48 settimane di trattamento orale con dimetilfumarato è possibile rilevare nel sangue dei pazienti con SM un aumento della concentrazione dei marcatori di risposta biologica dell'attivazione di Nrf2 (ad es. NAD(P)H deidrogenasi e chinone 1 [NQO1]). Questi dati clinici sembrano essere in linea con gli studi preclinici, nei quali è stato dimostrato un aumento dimetilfumarato-dipendente dell'espressione dei geni della risposta antiossidante di Nrf2 in molti tipi di tessuto. La relazione tra i livelli ematici di NQO1 e il meccanismo o i meccanismi attraverso i quali dimetilfumarato esercita la sua azione nella SM è sconosciuta.

Effetti sul sistema immunitario

In studi preclinici e clinici dimetilfumarato ha mostrato proprietà antinfiammatorie e immunomodulanti. ll dimetilfumarato e il monometilfumarato, il principale metabolita del dimetilfumarato, hanno ridotto significativamente l'attivazione delle cellule del sistema immunitario e il successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie in risposta agli stimoli infiammatori nei modelli preclinici; inoltre, negli studi clinici influivano sui fenotipi linfocitari tramite una sottoregolazione dei profili delle citochine pro-infiammatorie (TH1, TH17) verso la produzione di citochine antiinfiammatorie (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato un'attività terapeutica in molteplici modelli di lesione infiammatoria e neuroinfiammatoria e sembra anche favorire l'integrità della barriera ematoencefalica.

In studi di fase 3, in seguito al trattamento con dimetilfumarato la conta linfocitaria media è diminuita in media del 30% circa rispetto al valore basale nel corso del primo anno, raggiungendo poi un plateau. Gli effetti antiinfiammatori e immunomodulanti sembrano coerenti con l'attività clinica significativa con cui il dimetilfumarato riduce le lesioni cerebrali e le recidive nei pazienti affetti da SM.

Effetti sul sistema nervoso centrale

In studi preclinici il monometilfumarato era in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale, dove andava a favorire delle reazioni citoprotettive e neuroprotettive. Il dimetilfumarato e il monometilfumarato migliorano significativamente la vitalità cellulare in colture primarie di astrociti e neuroni sottoposti a stress ossidativo, il che indica che il monometilfumarato e il dimetilfumarato impediscono in modo diretto la neurodegenerazione in reazione a stress tossico. Modelli di danno neurotossico acuto e modelli genetici di malattie neurodegenerative confermano che il dimetilfumarato apporta un beneficio terapeutico per quanto riguarda la riduzione del danno neuronale e funzionale conseguente a diversi tipi di stimoli tossici e ad altre forme di stress cellulare che vanno di pari passo con i processi patologici neurodegenerativi. Questi dati preclinici in combinazione con gli endpoint dell'imaging e funzionali emersi dagli studi clinici indicano che Vumerity e il dimetilfumarato può esercitare sul sistema nervoso centrale un'azione neuroprotettiva benefica.

Effetti sul sistema gastrointestinale

In uno studio clinico in doppio cieco che ha confrontato la tollerabilità gastrointestinale di Vumerity e di dimetilfumarato, è stata osservata una minore incidenza di eventi indesiderati gastrointestinali e di eventi indesiderati gastrointestinali che hanno portato all'interruzione del trattamento con Vumerity rispetto a dimetilfumarato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti sul sistema cardiovascolare

In uno studio dettagliato sul QT – in doppio cieco, controllato con placebo e con medicamento attivo – su soggetti sani, Vumerity non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc a dosi fino a due volte la dose raccomandata (924 mg 2 × al giorno).

Effetti del metabolita HES

La 2-idrossietil succinimide (HES) è un importante metabolita inattivo di Vumerity. Gli studi in vitro non hanno mostrato alcuna attività biologica di HES a concentrazioni simili o superiori a quelle osservate clinicamente, e non è stata rilevata alcuna interferenza con l'attività biologica del monometilfumarato. Per valutare i possibili effetti di HES sull'efficacia in vivo, Vumerity è stato confrontato con dimetilfumarato in un modello standard di SM nei ratti: l'efficacia di Vumerity e dimetilfumarato è stata simile. Questo dimostra che HES non incide sull'efficacia in vivo. Nell'analisi ad interim dello studio clinico di 96 settimane in corso di svolgimento con Vumerity in pazienti con SM, HES non è sembrato avere effetti clinicamente rilevanti sul profilo di sicurezza di Vumerity.

Efficacia clinica

Dopo la somministrazione orale, Vumerity e dimetilfumarato vengono rapidamente metabolizzati dalle esterasi nello stesso metabolita attivo monometilfumarato prima di raggiungere la circolazione sistemica. La comparabilità della farmacocinetica (PK) di Vumerity e dimetilfumarato è stata dimostrata analizzando l'esposizione al monometilfumarato (cfr. «Farmacocinetica») e si prevede che i profili di efficacia siano gli stessi. Gli studi clinici descritti nei seguenti paragrafi sono stati condotti utilizzando dimetilfumarato.

Sono stati condotti 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 2 anni, [DEFINE con 1'234 pazienti e CONFIRM con 1'417 pazienti] e uno studio di estensione di otto anni in 2 fasi [ENDORSE con 1'736 pazienti] in pazienti con SM recidivante-remittente (Relapsing Remitting MS, RRMS). A questi studi non hanno partecipato pazienti con forme progressive di SM. L'efficacia (cfr. tabella sottostante) e la sicurezza in due dei tre studi (DEFINE e CONFIRM), sono state dimostrate anche in pazienti con punteggi dell'Expanded Disability Status Scale (EDSS) compresi tra 0 e 5 incluso, che avevano avuto almeno una recidiva durante l'anno precedente la randomizzazione o ai quali nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione era stata eseguita una risonanza magnetica (MRI) dell'encefalo che dimostrava almeno una lesione captante gadolinio (Gd+).

Nel DEFINE e nel CONFIRM dimetilfumarato è stato studiato alla dose di 240 mg 2 volte al giorno, oppure 240 mg 3 volte al giorno (DEFINE: 410 pazienti 2 volte al giorno, 416 pazienti 3 volte; CONFIRM: 359 pazienti 2 volte al giorno, 345 pazienti 3 volte). L'efficacia di entrambe le dosi è stata simile: non vi è stato un aumento dell'efficacia in compenso del peggioramento della tollerabilità della dose più alta. Nel CONFIRM è stato incluso un trattamento di confronto con glatiramer acetato, in singolo cieco per l'investigatore (cioè il medico/lo sperimentatore che valutava la risposta al trattamento nello studio non era a conoscenza della natura del trattamento, mentre il paziente o il medico curante sì).

Valori mediani delle caratteristiche al basale nel DEFINE: età 39 anni, numero di anni dalla diagnosi 4.0 e punteggio EDSS all'inizio dello studio 2.0. Valori mediani delle caratteristiche al basale nel CONFIRM: età 37 anni, numero di anni dalla diagnosi 3.0 e punteggio EDSS all'inizio dello studio 2.5.

In confronto al placebo, i pazienti trattati con dimetilfumarato hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'endpoint primario nel DEFINE (percentuale di pazienti che entro 2 anni avevano avuto una recidiva) come pure dell'endpoint primario nel CONFIRM (tasso di recidive a 2 anni).

Dimetilfumarato ha mostrato solo nel DEFINE, ma non nel CONFIRM, una riduzione statisticamente significativa della progressione della disabilità a 12 settimane. Considerando la progressione della disabilità a 24 settimane, in nessuno dei 2 studi si è registrata una riduzione statisticamente significativa.

Tabella 2: Risultati clinici dello DEFINE e dello CONFIRM

^a tutte le analisi degli endpoint clinici erano analisi intent to treat;

^b per l'analisi della MRI è stata usata la coorte MRI;

* valore p <0.05;

** valore p <0.01;

*** valore p <0.0001;

^# statisticamente non significativo.

In ENDORSE, uno studio clinico di estensione di otto anni in due fasi, sono stati inclusi 1'736 pazienti idonei affetti da RRMS dagli studi DEFINE e CONFIRM. La prima fase consisteva in uno studio di confronto dei dosaggi, in gruppi paralleli, multicentrico e randomizzato, con somministrazione in cieco della dose, nel quale i pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno o 240 mg tre volte al giorno. La seconda fase consisteva in uno studio in aperto in cui tutti i pazienti ricevevano dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno. I pazienti idonei sono stati inclusi nell'ambito della visita alla settimana 96 (Visita 24) degli studi precedenti (DEFINE o CONFIRM), che è poi servita come visita di baseline per questo studio di estensione.

L'obiettivo primario di ENDORSE è stato la valutazione della sicurezza a lungo termine di dimetilfumarato. Gli obiettivi secondari sono stati la valutazione dell'efficacia a lungo termine di dimetilfumarato mediante endpoint clinici (tra cui recidive e ARR) e progressione della disabilità (EDSS) nonché la presenza di lesioni cerebrali associate alla SM all'MRI. L'età mediana dei pazienti era di 40,0 anni. La maggior parte dei pazienti (945 partecipanti, 54%) hanno partecipato per almeno 7 anni allo studio, e la durata mediana della partecipazione allo studio (minimo, massimo) è stata pari a 6,759 (0,04; 10,98) anni.

Durante il primo anno di trattamento con dimetilfumarato due volte al giorno nello studio ENDORSE l'ARR aggiustata (IC 95%) è risultata compresa tra 0,139 (0,105; 0,184) e 0,178 (0,108; 0,295) e anche all'ottavo anno risultava bassa; era compresa tra 0,077 (0,039; 0,153) e 0,111 (0,053; 0,233) (cfr. Tabella 3).

Tabella 3: ARR aggiustata all'anno 1 e all'anno 8 nei pazienti trattati due volte al giorno nello studio ENDORSE

^a da un modello di regressione binomiale negativa, aggiustato in base al punteggio EDSS all'inizio dello studio (≤2,0 vs. > 2,0), all'età all'inizio dello studio (< 40 vs. ≥40), alla localizzazione e al numero di recidive nel corso dell'anno precedente l'inclusione nello studio DEFINE/CONFIRM.

^b da un modello di regressione di Poisson, aggiustato in base al punteggio EDSS all'inizio dello studio (≤2,0 vs. > 2,0), all'età all'inizio dello studio (< 40 vs. ≥40), alla localizzazione e al numero di recidive nel corso dell'anno precedente l'inclusione nello studio DEFINE/CONFIRM.

Nello studio ENDORSE il punteggio EDSS medio (mediano) al basale nel gruppo con trattamento due volte al giorno era compreso tra 2,42 (2,00) e 2,64 (2,0). La frazione stimata di pazienti con progressione confermata della disabilità (IC 95%) dall'inizio di ENDORSE fino all'ottavo anno di trattamento con dimetilfumarato (due volte al giorno) è risultata compresa tra 0,326 (0,279; 0,380) e 0,343 (0,272; 0,427).

La Tabella 4 riporta l'EDSS all'inizio dello studio e alla settimana 384.

Tabella 4: Punteggio EDSS medio all'inizio dello studio e alla settimana 384 nei pazienti trattati due volte al giorno dello studio ENDORSE

Nello studio ENDORSE, 752 pazienti (367 del gruppo che aveva ricevuto ogni volta dimetilfumarato due volte al giorno) sono stati inclusi in una coorte MRI nella quale erano presenti anche pazienti che in precedenza erano stati inclusi nella coorte MRI di DEFINE o CONFIRM. In ragione del numero limitato di casi a disposizione, i risultati dell'MRI sono presentati solo fino all'anno 6 di ENDORSE. La percentuale di pazienti senza lesioni Gd+ all'anno 6 è risultata compresa tra il 90 e il 100%. Il numero medio di nuove lesioni ipointense in T1 nell'arco di 6 anni, aggiustato per localizzazione e volume delle lesioni in T1 al basale (in base a regressione binomiale negativa) è risultato compreso tra 1,060 (1,0) e 3,419 (2,0).

Farmacocinetica

In seguito a somministrazione orale, Vumerity (diroximelfumarato) è sottoposto a una rapida idrolisi presistemica mediata da esterasi e viene convertito nel suo metabolita attivo principale monometilfumarato e suo metabolito inattivo HES. Il diroximelfumarato non è quantificabile nel plasma dopo la somministrazione orale. Per questo motivo tutte le analisi farmacocinetiche relative al diroximelfumarato sono state effettuate a partire dalle concentrazioni plasmatiche del monometilfumarato.

I dati farmacocinetici sono stati registrati sia in pazienti con SM che in soggetti sani.

Assorbimento

Il T_max mediano del monometilfumarato è di 2.5–3 ore. In seguito alla somministrazione di 462 mg di Vumerity due volte al giorno a pazienti affetti da SM (A301) la C_max media del monometilfumarato è risultata pari a 2.11 mg/l. L'AUC media giornaliera del monometilfumarato allo stato stazionario (steady state, AUC_ss) in pazienti affetti da SM è stata stimata a 8.32 mg*h/l.

Impatto del cibo

La somministrazione di Vumerity insieme a un pasto ricco di lipidi e calorie (fino a 1050 kcal e 55 g di lipidi) non ha avuto alcuna ripercussione sull'AUC del monometilfumarato, ma ha portato a una riduzione della C_max del 44% circa in confronto alla somministrazione a digiuno. La C_max del monometilfumarato è risultata ridotta rispettivamente del 12% e del 25% circa con la somministrazione insieme ad alimenti a basso tenore di lipidi (fino a 400 kcal, 15 g di lipidi) e quelli con tenore moderato di lipidi (fino a 700 kcal e 30 g di lipidi).

Influenza dell'alcol

La somministrazione di Vumerity in concomitanza con etanolo al 5% o al 40% (in volume) non ha alterato l'esposizione totale al monometilfumarato rispetto alla somministrazione con acqua; questo dimostra che il consumo concomitante di etanolo non causa un rilascio prematuro di grandi quantità di principio attivo (dose dumping). Per diroximelfumarato, la concentrazione plasmatica massima media di monometilfumarato è diminuita rispettivamente del 9% e del 21% in caso di consumo concomitante di 240 ml di etanolo al 5% o al 40% (in volume).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (Vd) del monometilfumarato nei soggetti sani in seguito alla somministrazione di Vumerity è risultato pari a 72-83 l. Nell'uomo, il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche è stato pari a 27-45% e non è risultato dipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Negli esseri umani, diroximelfumarato è ampiamente metabolizzato prima dell'ingresso nella circolazione sistemica da esterasi ubiquitarie nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti. Il metabolismo di diroximelfumarato da parte delle esterasi produce sia il metabolita attivo monometilfumarato che HES, un metabolita inattivo.

Il monometilfumarato viene ulteriormente metabolizzato dalle esterasi e poi nel ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA), senza il coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Acido fumarico, acido citrico e glucosio sono i principali metaboliti del monometilfumarato nel plasma.

Eliminazione

Il monometilfumarato è eliminato principalmente sotto forma di anidride carbonica con l'aria espirata, se ne ritrovano solo tracce nelle urine. L'emivita terminale (t_1/2) del monometilfumarato è pari a 1 ora circa e in seguito a somministrazione ripetuta di Vumerity non si è prodotto alcun accumulo dell'esposizione plasmatica al monometilfumarato. HES viene escreto principalmente attraverso le urine (58-63% della dose).

Linearità

L'esposizione a Vumerity è aumentata in modo circa proporzionale alla dose nell'intervallo posologico giornaliero raccomandato (da 462 mg a 924 mg).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In base ai risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata di esposizione (secondo la C_max e l'AUC) nei soggetti con SM recidivante-remittente (SMRR), ma non ha influito sulle misurazioni della sicurezza e dell'efficacia valutate negli studi clinici.

Il sesso e l'età non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. Non è stata studiata la farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.

Popolazione pediatrica

Non è stata studiata la farmacocinetica nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con insufficienza renale

In uno studio clinico con somministrazione di una dose singola di Vumerity, è stato valutato l'effetto delle disfunzioni renali sulla farmacocinetica dei metaboliti di Vumerity monometilfumarato e HES. Nello studio sono state incluse popolazioni di pazienti con disfunzione renale lieve, moderata o grave e una popolazione di soggetti sani. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione al monometilfumarato. L'esposizione all'HES è aumentata rispettivamente di 1.3, 1.8 e 2.7 volte in presenza di disfunzioni renali lievi, moderate o gravi. Non sono disponibili dati sull'utilizzo a lungo termine di Vumerity in pazienti con disfunzione renale da moderata a grave.

Pazienti con insuffizienza epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Dati preclinici

Mutagenicità

Diroximelfumarato non è risultato mutageno nel test di Ames in vitro. Nel test delle aberrazioni cromosomiche in vitro su linfociti del sangue periferico umano, diroximelfumarato è risultato clastogeno, ma non è risultato clastogeno/genotossico in vivo né nel test del micronucleo né nel test della cometa sui ratti.

Cancerogenicità

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 0, 30, 100, 300 o 1000 [solo nelle femmine] mg/kg/giorno) per 26 settimane a topi Tg.rasH2 non ha indotto tumori associati al medicamento. Alla dose più alta studiata, l'esposizione plasmatica a MMF e HES (il principale composto circolante associato al medicamento nell'uomo) era pari rispettivamente a 3-13 volte (MMF) e 1-4 volte (HES) l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata (RHD) di 924 mg/giorno.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 0, 15, 50 o 150 mg/kg/giorno) a ratti maschi e femmine ha portato ad un aumento dei tumori nei maschi (adenomi delle cellule di Leydig del testicolo) alla dose più alta studiata. Alla dose più alta non associata a tumori correlati al medicamento (50 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica a MMF era equivalente all'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata (RHD) di 924 mg/giorno e l'esposizione plasmatica a HES era inferiore all'esposizione nell'uomo alla RHD.

Tossicità

Dopo la somministrazione orale ripetuta di diroximelfumarato a ratti e scimmie è stata osservata tossicità renale. Gli effetti sui reni sono stati degenerazione/necrosi tubulare con rigenerazione, ipertrofia tubulare e/o fibrosi interstiziale, aumento del peso dei reni e alterazioni funzionali dei parametri clinico-patologici (volume delle urine, peso specifico e biomarcatori di danno renale). Negli studi di tossicologia cronica nei ratti e nelle scimmie sono insorti effetti indesiderati renali a esposizioni al monometilfumarato rispettivamente ≥1 × ≥2.6 × l'esposizione alla RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC.

La tossicità gastrointestinale nei topi e nei ratti consisteva in un'iperplasia della mucosa e ipercheratosi nel prestomaco e nel duodeno a esposizioni nei topi e nei ratti equivalenti rispettivamente a 11 e 3 volte l'esposizione alla RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC. Negli esseri umani non esiste un organo equivalente al prestomaco dei topi e dei ratti.

Una tossicità cardiaca con infiammazione del cuore e necrosi è stata osservata nello studio sui ratti di 91 giorni in tre ratti maschi a esposizioni pari a 4 volte la RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC. Questi effetti non sono stati osservati nello studio cronico a lungo termine nei ratti.

Una tossicità ossea con danni parzialmente reversibili alle cartilagini di accrescimento del femore prossimale e distale e della tibia prossimale è stata osservata nello studio di 91 giorni nelle scimmie a esposizioni pari a 15 volte la RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC. Questi effetti non sono stati osservati nello studio cronico a lungo termine sulle scimmie.

In seguito alla somministrazione di diroximelfumarato a ratti giovani dal PND (giorno dopo la nascita) 25 al PND 63 sono stati osservati riduzione della lunghezza, della massa e della densità del femore, alterazioni della geometria ossea e riduzione del peso corporeo. La tossicità ossea indesiderata è insorta nei ratti giovani a esposizioni corrispondenti ad almeno 6 volte l'esposizione alla RHD di diroximelfumarato (AUC).

Una tossicità testicolare con degenerazione minima dell'epitelio germinativo, aumentata incidenza di spermatidi giganti, leggera diminuzione degli spermatidi nell'epitelio tubulare e riduzione del peso testicolare è stata osservata in uno studio di 28 giorni in topi CByB6F1 (topi rasH2 della stessa cucciolata dei wild-type). Questi effetti sono stati osservati a un'esposizione pari a 15 volte la RHD di diroximelfumarato sulla base dell'AUC.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità in seguito alla somministrazione orale di diroximelfumarato a ratti maschi (0, 40, 120 o 400 mg/kg/giorno) prima e durante l'accoppiamento con femmine non trattate e, in un altro studio, a ratti femmina (0, 40, 120 o 450 mg/kg/giorno) prima e durante l'accoppiamento con maschi non trattati e successivamente fino al 7 giorno di gestazione. Alle dosi più alte studiate, l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF era circa 7-9 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD. La concentrazione plasmatica di HES non è stata determinata.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 40, 100 o 400 mg/kg/giorno) a femmine di ratto gravide durante l'organogenesi ha portato a una riduzione del peso corporeo fetale e ad un aumento delle alterazioni scheletriche alla dose più alta studiata, che era associata a tossicità materna. Alla dose che non ha provocato effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale (100 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF e HES (il principale composto circolante associato al medicamento nell'uomo) era circa 2 volte l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata (RHD) di 924 mg/giorno.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 50, 150 o 350 mg/kg/giorno) a coniglie gravide durante l'organogenesi ha portato ad un aumento delle malformazioni scheletriche fetali alle dosi intermedia e alta e a riduzione del peso corporeo fetale e aumento delle morti embriofetali e delle alterazioni scheletriche alla dose più alta studiata. Le dosi intermedia e alta erano associate a tossicità materna. Alla dose che non ha provocato effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale (50 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF corrispondeva all'incirca all'esposizione nell'uomo alla RHD, e l'esposizione plasmatica a HES era inferiore all'esposizione nell'uomo alla RHD.

La somministrazione orale di diroximelfumarato (0, 40, 100 o 400 mg/kg/giorno) ai ratti durante la gestazione e l'allattamento ha portato, alla dose più alta studiata, a una riduzione del peso corporeo che si è mantenuta nell'animale adulto e a effetti indesiderati sul funzionamento neurocomportamentale degli animali giovani. Alla dose che non ha provocato effetti indesiderati sullo sviluppo embriofetale (100 mg/kg/giorno), l'esposizione plasmatica (AUC) a MMF era circa 3 volte l'esposizione nell'uomo alla RHD, e l'esposizione plasmatica a HES corrispondeva all'esposizione nell'uomo alla RHD.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperature non superiori a 25°C nella confezione originale.

Numero dell'omologazione

68066 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Agosto 2021

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Fumarate de diroximel

Excipients

Acide méthacrylique-acrylate d’éthyle copolymère 1:1 de type A

Crospovidone

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Citrate de triéthyle

Talc

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Chlorure de potassium

Carraghénane

Eau

Encre d'impression:

Gomme laques

Propylène glycol

Solution concentrée d'ammoniaque

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules gastrorésistantes.

Gélules blanches à 231 mg de fumarate de diroximel, contenant des microcomprimés gastro-résistants et portant l'inscription «DRF 231 mg».

Indications/Possibilités d’emploi

Vumerity est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme récurrente-rémittente, pour réduire la fréquence des poussées.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Le traitement par Vumerity doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement des patients atteints de SEP.

Mode d'administration

Vumerity doit être administré par voie orale.

Vumerity doit être avalé entier et intact. Vumerity ne doit pas être écrasé, divisé, sucé ou mâché.

Posologie

Adultes

La dose initiale est de 231 mg par voie orale deux fois par jour. Après 7 jours, augmenter la dose à la dose d'entretien de 462 mg (administrés en deux gélules de 231 mg) par voie orale deux fois par jour.

Il faut envisager une réduction temporaire de la dose à 231 mg deux fois par jour chez les patients qui ne tolèrent pas la dose d'entretien en raison d'effets indésirables. La dose recommandée (462 mg deux fois par jour) doit être reprise dans les 4 semaines. Chez les patients qui ne tolèrent pas un retour à la dose d'entretien, il convient d'envisager l'arrêt de Vumerity.

La prise d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant 30 minutes avant l'administration de Vumerity peut diminuer la survenue et l'intensité des bouffées congestives (rougeur et bouffée de chaleur au niveau du visage et du cou) (voir «Effets indésirables»).

Vumerity peut être pris avec ou sans nourriture. Si Vumerity est administré avec de la nourriture, il convient d'éviter un repas riche en graisses et en calories. Le repas ne doit pas comprendre plus de 700 kilocalories (kcal) et 30 grammes de graisses (voir «Pharmacocinétique», «Mises en garde et précautions»).

Il convient d'éviter l'administration concomittante de Vumerity et d'alcool (voir «Pharmacocinétique»).

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

L'efficacité et la sécurité de Vumerity n'ont pas été établies pour les patients de plus de 55 ans.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité de Vumerity n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Patients insuffisants rénaux et hépatiques

Vumerity a été évalué au cours d'une étude clinique après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Le degré de sévérité de l'insuffisance rénale n'avait aucune influence sur l'exposition au métabolite primaire actif, le monométhylfumarate (MMF). La sécurité à long terme de Vumerity n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

Vumerity n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques.

Le traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés et sévères de la fonction rénale ou des troubles légères, modérés et sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

Hypersensibilité au fumarate de diroximel, au diméthylfumarate ou à l'un des excipients.

Insuffisance rénale modérée ou sévère ou insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (en utilisant le score de Child Pugh).

Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Infections évolutives, sévères ou chroniques (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).

Affections gastro-intestinales sévères telles qu'ulcères gastriques et duodénaux.

Leucopénie < 3.0 × 10⁹/l.

Lymphopénie < 0.5 × 10⁹/l.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou suspicion de LMP.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Début du traitement pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

Généralités

Vumerity et le diméthylfumarate sont métabolisés en monométhylfumarate après une prise orale (voir «Pharmacocinétique»). On peut s'attendre à ce que les risques liés à Vumerity soient semblables à ceux observés avec le diméthylfumarate, bien que tous les risques nommés ci-dessous n'aient pas été spécifiquement observés avec Vumerity.

Pendant le traitement par Vumerity, il convient d'éviter l'utilisation concomittante d'autres dérivés de l'acide fumarique (par voie topique ou systémique).

Anaphylaxie et angio-œdème

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity). Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires, urticaire ou tuméfaction de la langue/de la gorge et savoir qu'ils doivent interrompre le traitement dans de tels cas et immédiatement requérir une assistance médicale. Le traitement ne doit pas être repris.

Hématologie

Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Vumerity.

Vumerity peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes < 0.5 × 10⁹/l et un nombre de leucocytes < 3.0 × 10⁹/l ont été observés chez 6%-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0.5 × 10⁹/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0.5 × 10⁹/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire < 0.5 × 10⁹/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.

Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61.1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (< 0.5 × 10⁹/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).

Au cours de l'étude clinique EVOLVE-MS-1, ouverte, d'une durée de 96 semaines, Vumerity a été interrompu chez des patients présentant un nombre établi et persistant de lymphocytes < 0.5 × 10⁹/l pendant ≥4 semaines. Dans une analyse intermédiaire de cette étude, 12,3% des patients (n = 129) présentaient un nombre de lymphocytes ≥0.5 × 10⁹/l et < 0.8 × 10⁹/l pendant au moins 6 mois. 1,5% des patients (n = 16) a arrêté Vumerity en raison d'un nombre de lymphocytes < 0.5 × 10⁹/l qui a persisté pendant ≥4 semaines. 0,5% des patients (n = 5) ayant arrêté Vumerity en raison d'une faible numération lymphocytaire ou leucocytaire présentaient au moins une valeur de lymphocytes < 0.5 × 10⁹/l.

Vumerity pas été évalué dans les études cliniques chez des patients présentant une lymphopénie ou une leucopénie préexistante ou chez des patients prenant simultanément des traitements immunomodulateurs; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.

Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie < 0.5 × 10⁹/l ou de leucopénie < 3.0 × 10⁹/l. Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 1,5 premières années de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0.5 × 10⁹/l et < 0.8 × 10⁹/l (lymphopénie modérée persistante).

En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Vumerity dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0.5 × 10⁹/l et < 0.8 × 10⁹/l pendant plus de 6 mois.

Le traitement par Vumerity doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux < 3.0 × 10⁹/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes < 0.5 × 10⁹/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).

Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Vumeritry ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.

Un hémogramme complet est également recommandé avant de passer à un autre traitement, dans la mesure où celui-ci est connu pour réduire également le nombre de lymphocytes.

Infections actives

Le traitement par Vumerity ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'une infection évolutive sévère.

Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Vumerity, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.

Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)

Sous diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity) et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (< 0.91 × 10⁹/l). Le rôle de la lymphopénie dans ces cas-là est inconnu. Cependant, ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (< 0.8 × 10⁹/l plus > 6 mois).

La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par exemple la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Vumerity doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.

Des cas de LMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Vumerity et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.

Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LMP chez les patients traités par Vumerity. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Vumerity. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

La ou le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.

Vaccination

La sécurité des immunisations obtenues avec des vaccins à virus vivants pendant le traitement par Vumerity n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Les vaccins vivants comportent un risque potentiel d'infection clinique et ne sont pas recommandés pendant un traitement par Vumerity.

Fonctions hépatique et rénale

Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.

Fonction rénale

Un contrôle de la fonction rénale (créatinine sérique, concentration sérique d'urée ainsi qu'analyse d'urine avec protéinurie et culot urinaire) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.

Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).

Vumerity doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des troubles légères de la fonction rénale.

Un traitement par Vumerity n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (p.ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium); la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.

Fonction hépatique

Le traitement par Vumerity peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3 × LSN) et de la bilirubine totale (≥2 × LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, gamma-GT, phosphatase alcaline et bilirubine) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.

Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).

Troubles vasculaires (bouffée congestive)

Vumerity peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau).

Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par diméthylfumarate, contre 5% sous placebo. Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite.

La prise de Vumerity avec un repas peut réduire l'incidence des bouffées congestives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'administration d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant avant la prise de Vumerity peut diminuer la survenue et la sévérité des bouffées congestives (voir «Interactions»). Il est possible d'envisager une réduction temporaire de la dose à 231 mg deux fois par jour chez des patients qui ne tolèrent pas la dose d'entretien.

La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Carcinogénicité

Dans les testicules de rats traités par le fumarate de diroximel, une incidence accrue d'adénomes à cellules de Leydig a été observée (voir «Données précliniques»). La signification de ces résultats en termes de risque pour l'être humain n'est pas connue.

Infections par l'herpès zoster (zona)

Des cas sévères de zona ont été rapportés avec le diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity), dont le zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Vumerity afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Vumerity chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir «Effets indésirables/Expérience après la commercialisation»).

Interactions

Vumerity n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de ces substances et de Vumerity peut augmenter le risque d'infections, également d'infections opportunistes, et doit donc être évité. Les patients déjà traités par des immunosuppresseurs ont un risque accru de développer des infections. Il faut veiller chez ces patients à restaurer suffisamment l'immunocompétence. Au cours des études cliniques réalisées dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant de poussées par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du taux d'infections.

La sécurité et l'efficacité de Vumerity utilisé en association avec des traitements immunomodulateurs (bêta-interférons, acétate de glatiramère) n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques exhaustives ni d'études pharmacocinétiques suffisantes. La prudence est donc recommandée lors d'une telle association.

Vumerity peut être commencé le jour suivant l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate.

Les enzymes du CYP ne jouent aucun rôle dans le métabolisme du fumarate de diroximel. On peut donc s'attendre à ce que l'utilisation concomittante d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP n'exerce aucune interaction cliniquement pertinente.

Les études in-vitro ont montré que le fumarate de diroximel et ses métabolites n'inhibaient pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 dans les microsomes hépatiques humains et n'induisaient pas les enzymes CYP1A2, 2B6 et 3A4/5 dans les hépatocytes humains en culture.

Une étude clinique de pharmacocinétique (PC) menée avec la dixogine et Vumerity a montré que le fumarate de diroximel n'inhibait pas la P-gp in vivo. Le métabolite inactif circulant le plus important du fumarate de diroximel, l'HES, n'a pas inhibé la P-gp et n'était ni un substrat ni un inhibiteur des BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2.

L'administration d'acide acétylsalycilique 30 minutes environ avant celle du fumarate de diroximel n'a pas modifié la pharmacinétique du MMF.

Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate. Diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'ethinylestradiole. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Vumerity ait une influence sur l'exposition de celles-ci.

L'administration concomitante des médicaments utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'interféron bêta-a administré par voie intramusculaire et l'acétate de glatiramère administré par voie sous-cutanée, a été évaluée chez des volontaires sains dans deux études d'interactions pharmacocinétiques, afin de détecter d'éventuelles interactions avec le diméthylfumarate. Aucune modification du profil pharmacocinétique du diméthylfumarate n'a été formellement identifiée. Toutefois, seules des doses uniques de ces substances ont été administrées dans ces études d'interactions et la durée des études était trop courte pour pouvoir évaluer des interactions pharmacodynamiques ou une plus mauvaise tolérance lors d'une administration concomitante.

L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant la prise de diméthylfumarate, pendant 4 jours, n'a pas modifé le profil pharmacocinétique de monométhylfumarate et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.

Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par diméthylfumarate ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).

Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous diméthylfumarate par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par diméthylfumarate peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par diméthylfumarate.

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Vumerity. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Vumerity n'est pas recommandée.

Chez les patients utilisant Vumerity et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (p.ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez des adultes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de Vumerity chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Vumerity n'est pas recommandé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par Vumerity l'arrêt du traitement doit être envisagé. Vumerity ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la patiente nécessite absolument un traitement et que le bénéfice potentiel justifie le risque éventuel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le fumarate de diroximel ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Vumerity sera prise individuellement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Après une prise orale, Vumerity et le diméthylfumarate sont rapidement métabolisés en monométhylfumarate, avant d'atteindre la circulation systémique. On peut s'attendre à ce que les effets indésirables de Vumerity et du diméthylfumarate soient similaires après leur métabolisation.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par diméthylfumarate ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par diméthylfumarate (incidence > 1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%). Il a été démontré que Vumerity engendrait moins d'effets indésirables gastro-intestinaux graves que le diméthylfumarate.

Il existe deux études cliniques de phase III menées avec Vumerity chez des patients présentant une forme récurrente-rémittente de SEP (SEP-RR): l'étude EVOLVE-MS-1, une étude de sécurité actuellement en cours, ouverte, d'une durée de deux ans et l'étude EVOLVE-MS-2, une étude terminée randomisée en double aveugle, ayant comparé la tolérance gastro-intestinale de Vumerity a celle du diméthylfumarate. Au cours de ces études, le profil d'effets indésirables observé avec Vumerity était similaire à celui observé avec le diméthylfumarate au cours d'études cliniques.

Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2'513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1'169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans, et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.

Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1'529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2'371 patient-années (voir «Propriétés/Effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.

Les effets indésirables sont indiqués selon la terminologie correspondante de MedDRA en fonction des classes de systèmes d'organe respectives de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont indiquées en fonction des catégories suivantes:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 jusqu'à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 jusqu'à < 1/100), rares (≥1/10'000 jusqu'à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: Gastroentérite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Lymphopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Fréquents: Sensation de brûlure.

Affections vasculaires

Très fréquents: Bouffées congestives (35%, placebo: 4%).

Fréquents: Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (14%, placebo: 11%), nausées (12%, placebo: 9%), douleurs abdominales hautes (10%, placebo: 6%), douleurs abdominales (10%, placebo: 5%).

Fréquents: Vomissements, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Prurit, éruption, érythème.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Protéinurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Sensation de chaleur.

Investigations

Très fréquents: Présence de cétones dans l'urine (63%, placebo: 26%).

Fréquents: Présence d'albumine dans l'urine, diminution du nombre de leucocytes.

Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.

Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, 506 patients au total ont été randomisés; 504 ont reçu au moins une dose du traitement concerné et ont été inclus dans la population de sécurité: Vumerity (n = 253) ou le diméthylfumarate (n = 251). Vumerity a rempli le critère principal d'évaluation et a montré une réduction significative du nombre de jours avec un score ≥2 sur l'échelle d'impact (IGISIS, un instrument d'auto-évaluation par le patient du degré de sévérité et des effets des symptômes gastro-intestinaux) en lien avec l'exposition (rapport proportionnel ajusté [intervalle de confiance à 95%]: 0,54 [0,39–0,75], p = 0,0003); ceci correspond à une réduction de 46% avec Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Au cours de cette étude, on a observé des événements indésirables chez respectivement 34,8% et 49% des patients au total. Le traitement a été arrêté chez respectivement 1,6% et 6% des patients, cet arrêt étant conditionné dans respectivement 0,8% et 4,8% par une intolérance gastro-intestinale. Les événements indésirables liés au traitement observés à une fréquence ≥5% avec respectivement Vumerity et le diméthylfumarate et dont la différence numérique était > 2% entre les deux groupes étaient les suivants: bouffée congestive (32,8% contre 40,2%), diarrhée (13,8% contre 18,7%), nausées (13,4% contre 17,9%), douleurs abdominales hautes (6,3% contre 13,9%), douleurs abdominales (5,5% contre 9,6%) et vomissements (3,2% contre 7,6%) (voir tableau 2).

Tableau 2: Effets indésirables de Vumerity et du diméthylfumarate au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 d'une durée de 5 semaines

Description d'effets indésirables spécifiques

On s'attend à ce que le profil d'effets secondaires de Vumerity soit similaire à celui du diméthylfumarate.

Bouffées congestives

On s'attend à ce que la survenue de bouffées congestives soit similiaire sous Vumerity et sous le diméthylfumarate. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% vs. 4%) et des bouffées de chaleur (7% vs. 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).

Effets gastro-intestinaux

Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, la tolérance gastro-intestinale des patients traités par Vumerity a été directement comparée à celle du diméthylfumarate. L'incidence des événements gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [13,8% contre 18,7%], nausées [13,4% contre 17,9%], douleurs abdominales hautes [6,3% contre 13,9%], douleurs abdominales [5,5% contre 9,6%] et vomissements [3,2% contre 7,6%]) était plus faible dans l'étude EVOLVE-MS-2 chez les patients traités par Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Dans cette étude, 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux, contre 4,8% (n = 12) des patients recevant le diméthylfumarate. Au cours de cette étude, aucun événement gastro-intestinal grave n'est survenu, ni avec Vumerity, ni avec le diméthylfumarate.

L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% vs. 11%], nausées [12% vs. 9%], douleurs abdominales hautes [10% vs. 6%], douleurs abdominales [10% vs. 5%], vomissements [9% vs. 5%] et dyspepsie [5% vs. 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% vs. 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.

Fonction hépatique

Dans les études contrôlées par placebo avec le diméthylfumarate, des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 1 × la LSN et < 3 × la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (vs. 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3 × la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.

Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 × la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale > 2 × la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Les élévations des transaminases hépatiques observées avec Vumerity au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 étaient similaires à celles observées sous le diméthylfumarate et comparables avec celles observées au cours d'études antérieurs menées avec le diméthylfumarate. La plupart des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques avaient des valeurs < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et n'ont eu recours ni à un ajustement posologique ni à l'arrêt du traitement. Une élévation des transaminases hépatiques respectivement de ≥3 × et ≥5 × la limite supérieure de la normale a été obervée chez 0,8% (n = 2) et 0,4% (n = 1) des patients traités par Vumerity et 1,6% (n = 4) et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate. Une interruption du traitement en raison d'une élévation des transaminases hépatiques a eu lieu chez 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate.

Effets rénaux

Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, une protéinurie est survenue plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate (9%) que dans le groupe placebo (7%). L'incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun cas de défaillance rénale sévère n'a été rapporté. À l'analyse d'urine, des taux de protéines de 1+ ou plus sont survenus avec une fréquence comparable dans le groupe traité par diméthylfumarate et dans le groupe ayant reçu le placebo (43% et 40%). Les taux de protéinurie n'ont en général pas progressé. Une augmentation du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport aux patients du groupe placebo, même chez les patients ayant eu 2 épisodes de protéinurie consécutifs (≥1+).

Hématologie

Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0.5 × 10⁹/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes < 0.2 × 10⁹/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0.5 × 10⁹/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0.5 × 10⁹/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.

Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes < 0.5 × 10⁹/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61.1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16.2).

L'incidence des infections (58% contre 60%) et des infections sévères (2% contre 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes < 0.8 × 10⁹/l ou 0.5 × 10⁹/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.

Anomalies biologiques

Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) a été plus élevé chez les patients traités par diméthylfumarate (45%) que chez ceux du groupe placebo (10%). Aucune conséquence clinique défavorable n'a été observée dans les études cliniques.

Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Anaphylaxie et angio-œdème

Dans la phase de post-commercialisation, des réactions allergiques telles que l'anaphylaxie et l'angio-œdème avec des symptômes comme de l'urticaire, des difficultés respiratoires et une tuméfaction de la gorge et de la langue ont été signalées après l'administration de diméthylfumarate. Comme ces réactions ont été annoncées sur une base volontaire par une population de taille inconnue, la fréquence de ces réactions ne peut pas être établie avec précision.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)

Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau < 0.91 × 10⁹/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).

Herpès zoster (zona)

Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).

Rhinorrhée et alopécie

Après la mise sur le marché, des cas de rhinorrhée et d'alopécie ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes décrits ont correspondu au profil d'effets indésirables connu de Vumerity. En cas de surdosage de Vumerity, une surveillance et un traitement de soutien sont recommandés en fonction de l'indication médicale. Aucune mesure thérapeutique visant à accélérer l'élimination, ni aucun antidote ne sont connus.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AX09

Mécanisme d'action

La physiopathologie de la SEP est complexe. Elle se propage par stimuli neurodégénératifs et inflammatoires persistants, qui sont au moins en partie médiés par le stress oxydatif toxique. En raison des similitudes entre Vumerity et le diméthylfumarate, on suppose que Vumerity exerce les mêmes effets que le diméthylfumarate sur la physiopathologie de la SEP.

Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (p.ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.

Le diméthylfumarate diminue les réactions inflammatoires dans les cellules non seulement périphériques mais aussi centrales et favorise la protection des cellules du système nerveux central contre des facteurs toxiques, en présentant des effets positifs sur des voies de signalisation connues pour avoir un effet défavorable sur la pathologie de la sclérose en plaques. Vumerity et le diméthylfumarate sont rapidement hydrolysés par des estérases avant d'entrer dans la circulation systémique et sont convertis en monométhylfumarate, le métabolite actif principal. Le mécanisme par lequel Vumerity et le diméthylfumarate exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est cependant pas complètement élucidé.

Pharmacodynamique

Activation de la voie de transcription du facteur 2 associé au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2)

Le mécanisme d'action de Vumerity et du diméthylfumarate est probablement médié au moins en partie par l'activation de la voie de transcription antioxydative du Nrf2. Après 12 ou 48 semaines de traitement par voie orale par le diméthylfumarate, les patients atteints de SEP présentent des concentrations sanguines élevées des marqueurs de réponse biologique d'une activation du Nrf2 (p.ex. NAD(P)H-déshydrogénase et quinone 1 [NQO1]). Ces données cliniques semblent concorder avec les études précliniques au cours desquelles une augmentation de l'expression des gènes de la réponse antioxydante du Nrf2, dépendant du diméthylfumarate, a été prouvée dans plusieurs types de tissus. Les relations entre les taux sanguins de NQO1 et le(s) mécanisme(s) par le(s)quel(s) le diméthylfumarate exerce ses effets dans la SEP sont inconnues.

Effets sur le système immunitaire

Dans les études précliniques et cliniques, diméthylfumarate a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.

Dans les études de phase III, le taux moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au taux initial pendant la première année du traitement par diméthylfumarate et a ensuite atteint un plateau. Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs semblent concorder avec l'efficacité clinique significative de diméthylfumarate pour réduire les lésions cérébrales et les poussées chez les patients atteints de sclérose en plaques.

Effets sur le système nerveux central

Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que Vumerity et le diméthylfumarate peut procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.

Effets sur le système gastro-intestinal

Au cours d'une étude clinique en double aveugle, qui comparait la tolérance gastro-intestinale de Vumerity et du diméthylfumarate, une incidence inférieure d'événements indésirables gastro-intestinaux ainsi que d'événements indésirables gastro-intestinaux menant à l'arrêt du traitement a été constatée sous Vumerity par rapport au diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»).

Effets sur le système cardiovasculaire

Au cours d'une étude approfondie portant sur le QT réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et substance active, menée chez des volontaires sains, Vumerity n'a provoqué aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc à des posologies allant jusqu'au double de la dose recommandée (924 mg 2 × par jour).

Effets du métabolite HES

Le 2-hydroxyéthyl-succinimide (HES) est un métabolite essentiellement inactif de Vumerity. Au cours d'études in vitro, aucune activité biologique du HES n'a été démontrée à des concentrations semblables ou supérieures aux concentrations observées en clinique, et aucune interférence avec l'activité biologique du monométhlyfumarate n'a été mise en évidence. Afin d'évaluer in vivo l'effet potentiel du HES sur l'efficacité, Vumerity a été évalué par rapport au diméthylfumarate dans un modèle standard de SEP chez le rat et l'efficacité de Vumerity et du diméthylfumarate se sont révélées similaires. Ceci démontre que l'HES n'affecte pas l'efficacité in vivo. Au cours de l'analyse intermédiaire de l'étude clinique en cours d'une durée de 96 semaines menée avec Vumerity chez des patients atteints de SEP, l'HES a semblé n'exercer aucun effet cliniquement pertinent sur le profil de sécurité de Vumerity.

Efficacité clinique

Après une prise orale, Vumerity et le diméthylfumarate sont métabolisés rapidement par des estérases en un métabolite actif identique, le monométhylfumarate, avant d'atteindre la circulation systémique. La comparabilité de la pharmacocinétique (PC) de Vumerity et du diméthylfumarate a été démontrée en analysant l'exposition au monométhylfumarate (voir «Pharmacocinétique») et on peut s'attendre à ce que les profils d'efficacité soient identiques. Les études cliniques décrites dans les paragraphes ci-dessous ont été menées en utilisant du diméthylfumarate.

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1'417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1'736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).

Dans DEFINE et CONFIRM, diméthylfumarate a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour soit de 240 mg trois fois par jour (DEFINE: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; CONFIRM: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. CONFIRM a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).

Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans DEFINE: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans CONFIRM: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,5.

Comparativement au placebo, les patients traités par diméthylfumarate ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans DEFINE (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans CONFIRM (taux annuel de poussées après 2 ans).

Diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.

Tableau 2: Résultats cliniques de DEFINE et de CONFIRM

^a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été des analyses en intention de traiter;

^b La cohorte IRM a été utilisée pour les analyses IRM;

* valeur de p <0.05;

**valeur de p <0.01;

*** valeur de p <0.0001;

^# statistiquement non significatif.

Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1'736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.

L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.

Au cours de la première année de traitement par diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).

Tableau 3: TAP ajusté, à l'année 1 et l'année 8 pour les patients traités deux fois par jour dans l'étude ENDORSE

^a À partir d'un modèle de régression binomiale négative, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.

^b À partir d'un modèle de régression de Poisson, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.

Au cours de l'étude ENDORSE, le score EDSS moyen (médian) à l'état initial dans le groupe traité deux fois par jour se situait entre 2,42 (2,00) et 2,64 (2,0). La proportion estimée de patients présentant une progression du handicap confirmée (IC à 95%) entre le début d'ENDORSE et la huitième année de traitement par diméthylfumarate (deux fois par jour) se situait entre 0,326 (0,279; 0,380) et 0,343 (0,272; 0,427).

Le tableau 4 présente les scores EDSS au début de l'étude et à la semaine 384.

Tableau 4: Score EDSS moyen au début de l'étude et à la semaine 384 des patients traités deux fois par jour au cours de l'étude ENDORSE

Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).

Pharmacocinétique

Après administration orale, Vumerity (fumarate de diroximel) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhylfumarate, métabolite primaire également actif et en HES, métabolite inactif. Le fumarate de diroximel n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Vumerity. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au fumarate de diroximel ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate.

Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.

Absorption

Le T_max médian du monométhylfumarate est de 2.5 à 3 heures. Après administration de 462 mg de Vumerity deux fois par jour à des patients atteints de SEP (A301), la C_max moyenne du monométhylfumarate était de 2.11 mg/l. L'ASC à l'état d'équilibre (steady state AUC_ss) moyenne quotidienne du monométhylfumarate a été estimée à 8.32 mg*h/l chez les patients atteints de SEP.

Influence de la nourriture

L'administration de Vumerity avec un repas riche en graisses et en calories (jusqu'à 1050 kcal et 55 g de graisses) n'a pas affecté l'ASC du monométhylfumarate, mais a entraîné une réduction de la C_max d'environ 44% par rapport à l'état de jeûne. La C_max du monométhylfumarate a été réduite d'environ 12% lorsqu'il a été co-administré avec des repas pauvres en graisses (jusqu'à 400 kcal et 15 g de graisses) et de 25% lors d'une administration avec des repas ayant une teneur moyenne en graisses (jusqu'à 700 kcal et 30 g de graisses).

Influence de l'alcool

L'administration concomitante de Vumerity et d'éthanol à 5% et 40% (en volumes) n'a pas modifié l'exposition totale au monométhylfumarate par rapport à l'administration d'eau, ce qui démontre que la consommation concomitante d'éthanol ne provoque pas de libération anticipée de grandes quantités de principe actif (dose dumping). Le pic plasmatique moyen de monométhylfumarate était diminué de respectivement 9% et 21% pour le fumarate de diroximel lors de la consommation concomitante de 240 ml d'éthanol à 5% et à 40% respectivement.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd) du monométhylfumarate chez les volontaires sains après administration de Vumerity est de 72-83 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques chez l'homme était de 27-45% et ne dépendait pas de la concentration.

Métabolisme

Chez l'être humain, le fumarate de diroximel est en grande partie métabolisé, avant d'atteindre la circulation systémique, par des estérases qui sont présentes partout dans le tube digestif, le sang et les tissus. La métabolisation du fumarate de diroximel par les estérases produit le métabolite actif monométhylfumarate et l'HES, un métabolite inactif.

Le métabolisme ultérieur du monométhylfumarate passe par des estérases, puis par le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) sans participation du système du cytochrome (CYP) P450. Les principaux métabolites plasmatiques du monométhylfumarate sont l'acide fumarique, l'acide citrique et le glucose.

Élimination

Le monométhylfumarate est éliminé principalement sous forme de dioxyde de carbone dans l'air expiré, seules des traces se retrouvent dans les urines. La demi-vie terminale (t_1/2) du monométhylfumarate est d'environ 1 heure et il n'y a pas eu d'accumulation des expositions plasmatiques au monométhylfumarate après administration de doses multiples de Vumerity. L'HES est principalement excrété dans les urines (58-63% de la dose).

Linéarité

L'exposition au Vumerity a augmenté de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans l'intervalle des doses quotidiennes recommandées (462 mg à 924 mg).

Cinétique pour certains groupes de patients

Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la C_max et l'ASC) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.

Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthylfumarate. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

Patients insuffisants rénaux

Une étude clinique menée avec l'administration d'une dose unique de Vumerity a examiné l'effet d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des métabolites de Vumerity, le monométhylfumarate et l'HES. L'étude a inclus des collectifs de patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi qu'un collectif de volontaires sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au monométhylfumarate n'a été mise en évidence. L'exposition à l'HES a augmenté respectivement d'un facteur 1.3, 1.8 et 2.7 en cas d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation à long terme de Vumerity chez les patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère ou sévère.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Mutagénicité

Le fumarate de diroximel ne s'est pas révélé mutagène dans le test d'Ames in vitro. Dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur des lymphocytes de sang périphérique humain, le fumarate de diroximel s'est révélé clastogène, mais dans le test des micronoyaux et le test des comètes in vivo chez le rat, le fumarate de diroximel ne s'est pas révélé clastogène/génotoxique.

Carcinogénicité

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 0, 30, 100, 300 ou 1000 [uniquement aux animaux femelles] mg/kg/jour) pendant 26 semaines à des souris Tg.rasH2 n'a induit aucune tumeur en lien avec le médicament. À la dose maximale évaluée, l'exposition plasmatique au MMF et au HES (le métabolite principal circulant en lien avec le médicament chez l'être humain) correspondait à respectivement 3 à 13 fois (MMF) et 1 à 4 fois (HES) l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 0, 15, 50 ou 150 mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles a induit, à la dose maximale évaluée, une augmentation des tumeurs (adénome testiculaire à cellules de Leydig) chez les rats mâles. À la dose la plus élevée non associée à des tumeurs liées au médicament (50 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique au MMF correspondait à l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour et l'exposition plasmatique au HES était inférieure à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.

Toxicologie

Une toxicité rénale a été mise en évidence après l'administration orale répétée de fumarate de diroximel chez le rat et le singe. Les altérations au niveau du rein consistaient en une dégénérescence tubulaire/nécrose tubulaire avec régénération, une hypertrophie tubulaire et/ou fibrose interstitielle, une augmentation du poids rénal et des altérations fonctionnelles des paramètres clinico-pathologiques (volume urinaire, poids spécifique et biomarqueurs d'atteinte rénale). Au cours des études de toxicologie chronique, des résultats indésirables rénaux ont été mis en évidence chez le rat et le singe à des expositions au monométhylfumarate correspondant respectivement à env. ≥1 × et ≥2.6 × l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.

La toxicité gastro-intestinale chez la souris et le rat s'est manifestée par une hyperplasie de la muqueuse et une hyperkératose au niveau du pré-estomac et du duodénum chez la souris et chez le rat à une exposition correspondant respectivement à 11 fois et 3 fois l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Chez l'être humain, il n'existe aucun organe correspondant au pré-estomac de la souris et du rat.

Une toxicité cardiaque, constituée par une inflammation du coeur et une nécrose, a été observée dans le cadre d'une étude de 91 jours menée chez le rat, chez trois rats mâles à des expositions correpondant à 4 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le rat.

Une toxicité osseuse, consistant en des dommages en partie réversibles du cartilage de croissance au niveau du fémur proximal et distal et du tibia proximal, a été observée dans une étude de 91 jours menée chez le singe à des expositions correspondant à 15 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le singe.

Lors de l'administration de fumarate de diroximel à de jeunes rats du jour après la naissance (PND) 25 au PND 63, on a observé une diminution de la longueur, de la masse et de la densité osseuse du fémur, des modifications de la géométrie osseuse ainsi qu'une réduction du poids corporel. Une toxicité osseuse indésirable est survenue chez les jeunes rats à des expositions correspondant à au moins 6 fois l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel (ASC).

Une toxicité testiculaire, constituée d'une dégénérescence minime de l'épithélium germinal, d'une incidence accrue de spermatides géants, d'une légère diminution des spermatides dans l'épithélium tubulaire et d'une diminution du poids testiculaire, a été observée au cours d'une étude de 28 jours menée chez des souris CByB6F1 (souris rasH2 issues de la même portée de type sauvage). Ces résultats ont été observés à une exposition correspondant à 15 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé après l'administration orale de fumarate de diroximel à des rats mâles (0, 40, 120 ou 400 mg/kg/jour) avant et pendant l'accouplement avec des femelles non traitées ainsi que, dans une autre étude, à des rates (0, 40, 120 ou 450 mg/kg/jour) avant et pendant l'accouplement avec des mâles non traités, et finalement jusqu'au 7^e jour de gestation. Aux dosages les plus élevés évalués, l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait à environ 7 à 9 fois l'exposition observée chez l'être humain à la RHD. La concentration plasmatique d'HES n'a pas été déterminée.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 40, 100 ou 400 mg/kg/jour) à des rates gravides au cours de l'organogenèse a induit une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation des modifications squelettiques à la dose maximale évaluée, qui s'accompagnait d'une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (100 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF et à l'HES (le principal métabolite circulant en lien avec le médicament chez l'être humain) correspondait approximativement à 2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 50, 150 ou 350 mg/kg/jour) à des lapines gravides pendant l'organogénèse a induit, à la dose moyenne et à la dose élevée, une augmentation des malformations squelettiques chez les fœtus, et, à la dose maximale évaluée, une diminution du poids corporel des fœtus, une augmentation des cas de morts embryo-foetales et des modifications squelettiques. La dose moyenne et la dose élevée s'accompagnaient d'une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (50 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait à peu près à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD et l'exposition plasmatique à l'HES était inférieure à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 40, 100 ou 400 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a induit, chez les jeunes animaux, à la dose maximale évaluée, une réduction du poids corporel qui se maintenait à l'âge adulte, ainsi que des effets indésirables sur la fonction neuro-comportementale. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (100 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait environ à 3 fois l'exposition observée chez l'être humain à la RHD, tandis que l'exposition à l'HES correspondait à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver dans l'emballage d'origine.

Numéro d’autorisation

68066 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Août 2021