Азитромицин Спириг HC 250 мг

Qu'est-ce que l'Azithromycine Spirig HC et quand doit-il être utilisé?

Azithromycine Spirig HC est un antibiotique qui inhibe de nombreuses bactéries responsables d'infections.
Azithromycine Spirig HC doit être utilisé uniquement sur prescription médicale pour le traitement des infections suivantes:

• Infections des voies respiratoires dont la pneumonie, aggravation aiguë de bronchite chronique, sinusite, infections du pharynx et angine.
• Otite moyenne.
• Infections de la peau et des plaies.
• Certaines infections des voies urinaires et des organes génitaux, dues à des Chlamydiae.

Selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Ce médicament vous a été prescrit par votre médecin pour le traitement de votre maladie actuelle.

La substance antibiotique d'Azithromycine Spirig HC, l'azithromycine, n'est pas efficace contre tous les micro-organismes qui sont à l'origine de maladies infectieuses. L'utilisation d'un antibiotique inapproprié ou mal dosé peut entraîner des complications. Ne l'employez donc jamais de votre propre initiative pour le traitement d'une autre maladie ou d'une autre personne. De même, vous ne devez pas utiliser Azithromycine Spirig HC ultérieurement pour une nouvelle infection sans avoir à nouveau consulté un médecin.

Si vous avez pris une surdose d'Azithromycine Spirig HC, vous devez le faire savoir immédiatement à votre médecin.

Quand Aztihromycine Spirig HC ne doit-il pas être utilisé?

Les patients qui présentent une hypersensibilité (allergie) connue ou supposée à l'azithromycine, à l'érythromycine ou à d'autres antibiotiques du groupe des macrolides ou des kétolides ainsi qu'à d'autres composants d'Azithromycine Spirig HC ne doivent pas prendre Azithromycine Spirig HC.

Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà présenté des effets indésirables lors de la prise d'antibiotiques ou si vous avez mal supporté un précédent traitement par Azithromycine Spirig HC.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Aztihromycine Spirig HC?

Des réactions de sensibilité à la lumière peuvent se manifester pendant un traitement par Azithromycine Spirig HC (survenue d'éruptions cutanées). En conséquence, veuillez éviter la lumière directe du soleil et les solariums lors de la prise d'Azithromycine Spirig HC et au moins 7 jours après.

Pendant le traitement par Azithromycine Spirig HC, de rares réactions allergiques graves telles que des gonflements de la peau et des muqueuses, du visage, de la langue et du larynx, des palpitations, chute de la tension artérielle (allant jusqu'à l'évanouissement et le choc) et des détresse respiratoire et troubles respiratoires ainsi que des réactions graves de la peau (tuméfactions rougeâtres avec de nombreuses petites pustules (pustulose exanthématique aiguë généralisée), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS) ont été observés. Ces tableaux cliniques graves accompagnés de formation de bulles et d'ulcères concernent avant tout les muqueuses. De plus, des lésions typiques apparaissent aussi sur la peau (rougeurs de la peau de la taille d'une pièce de monnaie avec élévation de la peau ou bulle au centre). S'y ajoutent souvent une forte fièvre et un abattement physique. Il faut arrêter Azithromycine Spirig HC dès les premiers signes de telles réactions allergiques et contacter un médecin.

Azithromycine Spirig HC doit être utilisé avec prudence si vous souffrez d'une maladie cardiaque, si vous prenez d'autres médicaments qui peuvent provoquer un trouble du rythme ou si vous souffrez de troubles électrolytiques.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous savez que vous souffrez d'une maladie du muscle cardiaque ou de battements cardiaques irréguliers ou ralentis, ou que vous présentez une particularité à l'électrocardiogramme (ECG) qu'on appelle «QT long».
• si vous prenez des médicaments antiarythmiques, antidépresseurs, antibiotiques ou antipsychotiques.
• si vous souffrez de troubles électrolytiques.

Azithromycine Spirig HC doit être administré avec prudence chez les patients âgés qui peuvent être plus sensibles aux effets médicamenteux sur le cœur (troubles du rythme cardiaque).

Si vous souffrez d'une insuffisance hépatique, vous ne pourrez prendre Azithromycine Spirig HC que sous surveillance rigoureuse de votre médecin. En cas de survenue de symptômes d'une hépatite (inflammation du foie), tels que sensation de faiblesse, malaise, perte d'appétit, nausée ou vomissement, fatigue, coloration jaune des yeux (conjonctive) et de la peau, selles décolorées, vous devez contacter immédiatement votre médecin.

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez d'une diarrhée sévère persistante pendant ou après le traitement par Azithromycine Spirig HC. Dans ce cas, arrêtez le produit et ne prenez pas de médicaments qui inhibent le péristaltisme intestinal (les mouvements de l'intestin).

Dans le cadre du traitement par Azithromycine Spirig HC, l'apparition ou l'aggravation des symptômes d'une maladie musculaire (myasthénie grave) ont été signalés.

Après l'utilisation de l'azithromycine, le principe actif d'Azithromycine Spirig HC, chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de rétrécissement du pylore (sténose hypertrophique du pylore infantile, IHPS) ont été rapportés. Contactez votre médecin en cas de vomissements ou d'irritations lors de l'alimentation de l'enfant.

Pendant un traitement par Azithromycine Spirig HC, ne prenez aucun médicament contenant de l'ergotamine ou un dérivé de l'ergotamine (par ex: Dihydergot^®, Cafergot^®, Bellergal^®).

Ne prenez pas Azithromycine Spirig HC en même temps que des médicaments contre l'acidité gastrique (antacides).

Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments qui inhibent le système immunitaire (immunosuppresseurs), des anticoagulants (médicaments pour fluidifier le sang), des glucosides cardiotoniques (comme la digoxine et la colchicine par ex.) ou des médicaments contre la migraine, les allergies, l'infection au VIH ou la tuberculose.

Après la mise sur le marché, des maladies musculaires (rhabdomyolyse) ont été rapportées chez des patients qui prenaient simultanément Azithromycine Spirig HC et des médicaments abaissant le cholestérol (statines).

Les comprimés pelliculés des deux dosages contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Aztihromycine Spirig HC peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les études menées chez l'animal n'ont pas montré de dommage causé au foetus. Aucune étude n'a cependant été menée chez la femme enceinte. Le médicament passe dans le lait maternel. Par conséquent, Azithromycine Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement ou il faut arrêter l'allaitement.

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, il est préférable, par mesure de précaution, de renoncer autant que possible à prendre des médicaments et de ne prendre Azithromycine Spirig HC qu'après avoir demandé l'avis de votre médecin.

Comment utiliser Aztihromycine Spirig HC?

Pour obtenir une efficacité maximale d'Azithromycine Spirig HC, le respect scrupuleux de la prescription médicale concernant le dosage et la durée du traitement est indispensable. Sauf prescription contraire du médecin, les recommandations posologiques suivantes sont valables:

Azithromycine Spirig HC se prend une fois par jour.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier (ne pas les fractionner).

Les comprimés pelliculés d'Azithromycine Spirig HC peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Adultes

Infections des voies urinaires ou des organes génitaux, dues à des Chlamydiae

Une dose unique de 1 g d'Azithromycine Spirig HC (4 comprimés pelliculés à 250 mg ou 2 comprimés pelliculés à 500 mg).

Toutes les autres indications

Du 1^er au 3^e jour: une dose de 500 mg (2 comprimés pelliculés à 250 mg ou 1 comprimé pelliculé à 500 mg) une fois par jour.

Enfants

Les mêmes recommandations posologiques que celles pour les adultes sont valables pour le traitement des enfants pesant plus de 45 kg. Veuillez consulter votre médecin pour le traitement des enfants pesant moins de 45 kg.

Ne changez pas de votre propre chef la dose prescrite ou la durée du traitement. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Aztihromycine Spirig HC peut-il provoquer?

La prise d'Azithromycine Spirig HC peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Troubles du tractus gastro-intestinal comme inappétence, nausées, vomissements, diarrhée, selles molles, douleurs et crampes abdominales, troubles digestifs et constipation. Veuillez informer immédiatement votre médecin si une diarrhée sévère et persistante apparaît durant ou après un traitement par Azithromycine Spirig HC.

Occasionnel à fréquent (concerne 1 à 100 utilisateurs sur 1000)

Après l'utilisation de l'azithromycine, le principe actif d'Azithromycine Spirig HC, chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de rétrécissement du pylore (sténose hypertrophique du pylore infantile, IHPS) ont été rapportés. Contactez votre médecin en cas de vomissements ou d'irritations lors de l'alimentation de l'enfant.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Flatulences, mycoses, inflammation vaginale, réactions allergiques avec éruption cutanée, prurit et urticaire, nervosité, obnubilation, somnolence, céphalées, perceptions anormales (paresthésie) et fatigue.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Pertes de connaissance, vertiges, crampes, convulsions, hyperactivité, réactions agressives, malaise, faiblesse, agitation, anxiété, baisse de la tension artérielle, palpitations cardiaques, troubles du rythme cardiaque, diarrhée sévère et persistante, photosensibilité (des réactions cutanées ont été associées à la lumière du soleil), éruption cutanée grave, maladie musculaire (myasthénie grave) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d' Azithromycine Spirig HC?»), douleurs articulaires et coloration de la langue. Troubles du goût/de l'odorat ainsi que diminution de la sensibilité au toucher.

Des réactions allergiques sévères ont été rarement observées. Veuillez informer immédiatement votre médecin si des effets secondaires mentionnés ci-dessus ou des symptômes allergiques tels qu'éruption cutanée, démangeaison, rougeur, vésicules, oedème du visage ou difficultés respiratoires se manifestent.

En particulier lors de la prise de doses plus élevées d'Azithromycine Spirig HC pendant une période prolongée, des troubles auditifs, y compris un tintement d'oreille, une surdité et une perte complète/partielle de l'ouïe, ont été observés. La plupart de ces symptômes ont régressé par la suite. Consultez votre médecin en cas d'apparition de tels symptômes.

Une anomalie des fonctions rénale, pancréatique ou hépatique (y compris inflammation du pancréas, inflammation du foie et jaunisse, défaillance hépatique, défaillance rénale aiguë) a été rarement observée. Consultez votre médecin si douleurs abdominales, perte d'appétit, fatigue ou une coloration jaune de la peau apparaissent.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.

Après la fin du traitement, veuillez rapporter l'emballage d'Azithromycine Spirig HC avec ce qui vous reste de médicament à la personne qui vous l'a remis (médecin ou pharmacien), afin d'être éliminé comme il se doit.

Pour de plus amples renseignements concernant Azithromycine Spirig HC, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Aztihromycine Spirig HC?

1 comprimé pelliculé Azithromycine Spirig HC 250 mg (blanc, oblong et biconvexe, portant l'inscription «250»), 1 comprimé pelliculé Azithromycine Spirig HC 500mg (blanc, oblong et biconvexe, portant l'inscription «500») contient:

Principes actifs

Azithromycine sous forme de 250 mg ou 500 mg d'aztihromycine dihydrate.

Excipients

Phosphate de calcium anhydre, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, laurisulfate de sodium, hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400 (E 1521).

Numéro d'autorisation

67654 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Aztihromycine Spirig HC? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés pellciulés à 250 mg: 4 et 6 comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés à 500 mg: 3 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Azitromicina Spirig HC e quando si usa?

Azitromicina Spirig HC è un antibiotico che inibisce molti batteri che causano infezioni.

Azitromicina Spirig HC si può usare solamente su prescrizione del medico per la terapia delle infezioni seguenti:

• infezioni delle vie respiratorie comprese polmoniti, aggravamento acuto della bronchite cronica, sinusiti, infiammazioni nella regione della gola ed angina.
• otiti medie.
• infezioni della pelle e delle ferite.
• determinate infezioni delle vie urinarie e degli organi genitali dovute a clamidie.

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal suo medico per curare la malattia di cui soffre attualmente.

L'antibiotico azitromicina contenuto in Azitromicina Spirig HC non è efficace contro tutti i microrganismi che causano malattie infettive. L'uso di un antibiotico non appropriato o a dosi sbagliate può provocare delle complicazioni. Perciò non lo usi mai di sua iniziativa per curare altre malattie o altre persone. Anche in caso di nuove infezioni successive non può usare Azitromicina Spirig HC senza aver consultato di nuovo il medico.

Se ha preso una dose eccessiva di Azitromicina Spirig HC deve consultare il medico.

Quando non si può usare Azitromicina Spirig HC?

Non devono prendere Azitromicina Spirig HC i pazienti di cui si conosce o sospetta un'ipersensibilità (allergia) all'azitromicina, all'eritromicina, agli antibiotici del gruppo dei macrolidi o dei ketolidi o ad altri costituenti di Azitromicina Spirig HC.

Se ha già reagito con effetti collaterali alla somministrazione di antibiotici o non ha ben tollerato una precedente terapia con Azitromicina Spirig HC lo faccia presente al medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Azitromicina Spirig HC?

Durante la terapia con Azitromicina Spirig HC possono verificarsi delle reazioni di sensibilità alla luce (comparsa di eruzioni sulla pelle). Perciò, mentre sta prendendo Azitromicina Spirig HC e per almeno 7 giorni dopo l'assunzione eviti la luce solare diretta e di recarsi nei centri di abbronzatura (solarium).

Durante la terapia con Azitromicina Spirig HC sono state osservate raramente gravi reazioni allergiche quali gonfiori della pelle e delle mucose, del viso, della lingua e della laringe, palpitazioni, abbassamento della pressione arteriosa (fino allo svenimento e allo shock) e difficoltà di respirazione o disturbi respiratori e gravi reazioni cutanee (tumefazioni arrossate con numerose piccole pustole (pustolosi esantematica acuta generalizzata), sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS). Questi gravi quadri clinici, accompagnati da formazione di vescicole e ulcere, interessano soprattutto le mucose. Inoltre, si manifestano sulla pelle anche danni tipici (arrossamenti della pelle grandi come una moneta con elevazione della pelle o vescicola al centro). Inoltre, si manifestano spesso febbre alta e spossatezza fisica. L'assunzione di Azitromicina Spirig HC deve essere interrotta ai primi segni di tali reazioni allergiche e si deve contattare il medico.

Azitromicina Spirig HC deve essere assunto con prudenza, se soffre di una malattia cardiaca, se assume altri farmaci che possono causare un disturbo del ritmo cardiaco o se soffre di alterazioni elettrolitiche.

Informi il suo medico o il farmacista,

• Se sa di soffrire di una malattia del muscolo cardiaco o ha un battito cardiaco irregolare o rallentato o un'anomalia nell'elettrocardiogramma (ECG), che viene chiamata «allungamento dell'intervallo QT».
• Se assume farmaci antiaritmici, antidepressivi, antibiotici o antipsicotici.
• Se soffre di alterazioni elettrolitiche.

Azitromicina Spirig HC deve essere somministrato con prudenza ai pazienti anziani, che possono reagire più sensibilmente all'effetto dei farmaci sul cuore (disturbi del ritmo cardiaco).

Se soffre di gravi disturbi della funzionalità del fegato può prendere Azitromicina Spirig HC solamente sotto stretto controllo medico. Se si manifestano i sintomi di un'epatite (infiammazione del fegato) quali sensazione di spossatezza, malessere, mancanza di appetito, nausea o vomito, stanchezza, ingiallimento degli occhi (congiuntiva) e della pelle, feci decolorate, contatti immediatamente il medico.

Informi il suo medico nel caso in cui, durante o dopo il trattamento con Azitromicina Spirig HC, dovesse manifestarsi diarrea grave e persistente. In questo caso, l'assunzione del preparato va interrotta e non vanno assunti medicamenti che inibiscono la peristalsi intestinale (il movimento dell'intestino).

Nel corso del trattamento con Azitromicina Spirig HC sono stati segnalati la comparsa o il peggioramento di disturbi legati a una malattia muscolare (miastenia gravis).

Dopo l'uso di azitromicina, il principio attivo di Azitromicina Spirig HC, nei neonati (trattamento nei primi 42 giorni dopo la nascita) sono stati riportati casi di restringimento dell'uscita gastrointestinale (stenosi ipertrofica infantile del piloro, IHPS). Contatti il suo medico, se suo figlio o il bambino da lei assistito presenta vomito o irritazioni durante l'alimentazione.

Durante la terapia con Azitromicina Spirig HC non prenda medicamenti contenenti il principio attivo ergotamina o suoi derivati (per esempio Dihydergot^®, Cafergot^®, Bellergal^®).

Non prenda Azitromicina Spirig HC contemporaneamente a medicamenti contro l'acidità di stomaco (antiacidi).

Informi il suo medico se prende dei medicamenti che deprimono il sistema immunitario (immunosoppressori), degli anticoagulanti (farmaci che fluidificano il sangue), dei glucosidi cardiaci (come per esempio la digossina e la colchicina) o dei farmaci contro l'emicrania, le allergie, l'infezione da HIV o la tubercolosi.

Dopo l'introduzione sul mercato sono state riferite malattie muscolari (rabdomiolisi) nei pazienti che assumevano Azitromicina Spirig HC insieme a farmaci contro il colesterolo alto (statine).

Le compresse rivestite con film di entrambi i dosaggi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per una compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare Azitromicina Spirig HC durante la gravidanza o l'allattamento?

Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti nocivi sul feto. Tuttavia, non sono stati effettuati studi su gestanti. Il farmaco passa nel latte materno, quindi non si deve somministrare Azitromicina Spirig HC durante l'allattamento o si deve rinunciare ad allattare.

Per precauzione dovrebbe rinunciare nella misura del possibile ad assumere medicamenti durante la gravidanza e l'allattamento e prendere Azitromicina Spirig HC soltanto dopo aver consultato il suo medico.

Come usare Azitromicina Spirig HC?

Per principio, per ottenere la massima efficacia da Azitromicina Spirig HC bisogna attenersi esattamente alla posologia ed alla durata della terapia prescritte dal medico. Salvo diversa prescrizione del medico valgono le seguenti indicazioni di dosaggio:

Azitromicina Spirig HC si prende una volta al giorno.

Le compresse rivestite con film si deglutiscono intere (non spezzarle).

Azitromicina Spirig HC compresse rivestite con film si possono prendere con o senza degli alimenti.

Adulti

Infezioni delle vie urinarie e degli organi genitali dovute a clamidie

Dose unica di 1 g di Azitromicina Spirig HC (4 compresse rivestite con film da 250 mg o 2 compresse rivestite con film da 500 mg).

Tutte le altre indicazioni

Dal 1° al 3° giorno: 500 mg una volta al giorno (2 compresse rivestite con film da 250 mg o 1 compressa rivestita con film da 500 mg).

Bambini

Per i bambini che pesano più di 45 kg si usa la posologia consigliata per gli adulti. Per bambini che pesano meno di 45 kg consulti per favore il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia del medicamento o la durata della terapia che le sono state prescritte. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Azitromicina Spirig HC?

In seguito all'assunzione di Azitromicina Spirig HC possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Disturbi nel tratto gastrointestinale come inappetenza, nausea, vomito, diarrea, feci molli, dolori di ventre e crampi addominali, disturbi digestivi e stitichezza. Informi immediatamente il suo medico nel caso in cui si manifestano durante o dopo il trattamento con Azitromicina Spirig HC delle diarree forti e persistenti.

Non comune a commune (riguarda da 1 a 100 utilizzatori su 1000)

Dopo l'uso di azitromicina, il principio attivo di Azitromicina Spirig HC, nei neonati (trattamento nei primi 42 giorni dopo la nascita) sono stati riportati casi di restringimento dell'uscita gastrointestinale (stenosi ipertrofica infantile del piloro, IHPS). Contatti il suo medico, se suo figlio o il bambino da lei assistito presenta vomito o irritazioni durante l'alimentazione.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Flatulenza, infezioni micotiche, infiammazione della vagina, reazioni allergiche accompagnate da eruzione cutanea, prurito o orticaria, nervosità, intorpidimento, sonnolenza, mal di testa, sensazioni anormali (parestesie) e sonnolenza.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

svenimento, vertigini, crampi, convulsioni, iperattività, reazione aggressive, malessere, debolezza, agitazione, paura, pressione troppo bassa, palpitazioni cardiache, disturbi del ritmo cardiaco, diarrea severa e persistente, fotosensibilità (reazioni cutanee in relazione con raggi UV), grave eruzione cutanea, malattia muscolare (miastenia gravis) (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Azitromicina Spirig HC?»), dolori articolari e colorazione della lingua. Disturbi del senso del sapore/dell'odore e diminuzione della sensibilità tattile.

In rari casi sono stati osservati delle reazioni allergiche severi. Se si manifestano i suddetti effetti collaterali o dei sintomi allergici quali eruzione sulla pelle, prurito, arrossamento, vescicole sulla pelle, gonfiore del viso o difficoltà di respirazione si rivolga subito al suo medico.

Soprattutto in caso di assunzione a lunga scadenza di dosi elevate di Azitromicina Spirig HC sono stati constatati rari casi di disturbi dell'udito, compresi ronzìo nelle orecchie, sordità e perdita completa/parziale dell'udito. La maggior parte di questi sintomi sono regrediti. Consulti il suo medico se si manifestano tali sintomi.

Una funzionalità anormale dei reni, del pancreas e del fegato (comprese infiammazione del pancreas, infiammazione del fegato e itterizia, insufficienza epatica, insufficienza renale acuta) è stata osservata in rari casi. Consulti il suo medico se si manifestano dei dolori addominali, inappetenza, stanchezza o una colorazione gialla della pelle.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini. A cura ultimata riporti la confezione di Azitromicina Spirig HC col resto del suo contenuto a chi gliel'ha dispensata (medico o farmacista) affinché sia eliminata conformemente alle esigenze.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni in merito a Azitromicina Spirig HC.

Cosa contiene Azitromicina Spirig HC?

1 compressa rivestita con film Azitromicina Spirig HC 250 mg (bianca, a forma di oblungo e biconvessa, incisa con «250») o 1 compressa rivestita con film Azitromicina Spirig HC 500 mg (bianca, a forma di oblungo e biconvessa, incisa con «500») contiene:

Principi attivi

Azitromicina sotto forma di 250 mg o 500 mg di azitromicina diidrato.

Sostanze ausiliarie

Idrogeno fosfato di calcio anidro, amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, ipromellosa (E 464), titanio diossido (E171), macrogoli  400 (E 1521).

Numero dell'omologazione

67654 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Azitromicina Spirig HC? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse rivestite con film da 250 mg: 4 e 6 compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film da 500 mg: 3 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Azithromycinum (ut Azithromycinum dihydricum).

Hilfsstoffe

Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Natrii laurilsulfas, Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400 (E1521).

Eine Filmtablette zu 250 mg Azithromycin enthält 3.91 mg Natrium, diejenige zu 500 mg Azithromycin enthält 7.82 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 250 mg Azithromycinum (ut A. dihydricum) (weiss, länglich und bikonvex, graviert mit «250») und Filmtabletten zu 500 mg Azithromycinum (ut A. dihydricum) (weiss, länglich und bikonvex, graviert mit «500»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Azithromycin ist bei den folgenden Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden, indiziert:

• bei Infektionen des unteren Respirationstraktes: akute Exacerbation der chronischen Bronchitis, ambulant erworbene, leichte bis mittelschwere Pneumonie, die durch Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis hervorgerufen werden und die sich für eine orale Therapie eignen.
• bei Infektionen des oberen Respirationstraktes einschliesslich Sinusitis, Tonsillitis und Pharyngitis (Penicillin ist üblicherweise das Medikament der Wahl zur Behandlung einer Streptococcus pyogenes-Pharyngitis und schliesst eine Prophylaxe des rheumatischen Fiebers mit ein). Azithromycin ist im Allgemeinen gegen Streptokokken im Oropharynx wirksam, jedoch sind Untersuchungsresultate, welche die Wirksamkeit von Azithromycin bei der anschliessenden Verhütung des rheumatischen Fiebers belegen, zurzeit nicht vorhanden.
• bei der Otitis media.
• bei Haut- und Wundinfektionen.
• bei nicht-gonorrhoischer Urethritis und Cervicitis hervorgerufen durch Chlamydia trachomatis. Eine gleichzeitige Infektion mit Gonokokken oder Treponema pallidum sollte ausgeschlossen werden, da diese Erreger nicht beeinflusst werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Azithromycin Spirig HC soll einmal täglich eingenommen werden.

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten können zusammen mit Nahrung oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Alle Indikationen mit Ausnahme von Chlamydia trachomatis Infektionen

Die Gesamtdosis beträgt 1'500 mg und soll wie folgt verabreicht werden: 1.-3. Tag: 500 mg pro Tag (1 Filmtablette zu 500 mg oder 2 Filmtabletten zu 250 mg).

Chlamydia trachomatis Infektionen

Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1'000 mg Azithromycin (2 Filmtabletten zu 500 mg oder 4 Filmtabletten zu 250 mg) behandelt.

Kinder und Jugendliche

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten sollen nur an Kinder, die über 45 kg wiegen, verabreicht werden. Für Kinder unter 45 kg stehen Formulierungen mit Azithromycin eines anderen Herstellers zur Verfügung.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <10 ml/min) verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Es bedarf keiner Dosisanpassung beim älteren Patienten. Ältere Patienten sind anfälliger für Torsades de Pointes oder Arrhythmien als jüngere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Korrekte Einnahme

Die Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht geteilt werden.

Azithromycin Spirig HC Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die vorgängige Nahrungsaufnahme kann die gastrointestinale Verträglichkeit von Azithromycin verbessern.

Kontraindikationen

Azithromycin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen anderen Inhaltsstoff von Azithromycin Spirig HC.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Es wurden selten schwere allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) sowie dermatologische Reaktionen wie akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP), das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (selten tödlich verlaufend) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter Azithromycin mit sich wiederholender Symptomatik auf und machten eine länger dauernde Überwachung und Therapie notwendig.

Beim Auftreten allergischer Reaktionen ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Während der Behandlung mit Azithromycin Spirig HC kann es zu Lichtempfindlichkeitsreaktionen kommen. Während mindestens 7 Tagen nach Einnahme von Azithromycin Spirig HC sollte deshalb direktes Sonnenlicht gemieden werden.

Lebertoxizität

Da die Leber den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Auffallende Leberfunktionswerte, Hepatitis, cholestatischer Ikterus, hepatische Nekrose und Leberversagen (teilweise mit tödlichem Ausgang) wurden beobachtet. Azithromycin ist sofort abzusetzen, wenn Symptome einer Hepatitis auftreten.

Infantile hypertrophische Pylorusstenose (IHPS)

Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS) berichtet, die teilweise eine chirurgische Pylorusmyotomie erforderten. Die Eltern und das Pflegepersonal sollen aufgefordert werden, ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn es zu Erbrechen oder Irritationen beim Füttern kommt.

Superinfektion

Wie bei jeder Antibiotikatherapie wird während einer Azithromycintherapie eine Überwachung im Hinblick auf Symptome einer Superinfektion mit resistenten Mikroorganismen, einschliesslich mit Pilzen, empfohlen.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö

Die Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschliesslich Azithromycin, beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führen kann. C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.

Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Ergotamin-Derivate

Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergotamin-Derivate und gewisse Makrolidantibiotika einnehmen, kann ein Ergotismus auftreten. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergotamin oder einem anderen Mutterkornalkaloid-Derivat verabreicht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Unter Behandlung mit Makroliden, einschliesslich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Pharmakodynamik»). Medizinische Fachpersonen sollten das Risiko einer lebensbedrohenden QT-Verlängerung in Betracht ziehen, wenn sie Nutzen und Risiken von Azithromycin bei Risikopatienten abwägen. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von:

• Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung.
• Patienten, die bereits andere QT-Intervalls-verlängernde Wirkstoffe einnehmen, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Antipsychotika, Antidepressiva und Fluorchinolone.
• Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.
• Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz.
• älteren Patienten, welche empfindlicher auf arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall reagieren können.

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenie-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach Gabe von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaftsrate festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Resultate für den Menschen ist nicht bekannt.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P-450

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Medikamentes oder seines aktiven Metaboliten führt. (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2).

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren C_max und AUC_0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. C_max von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC_0-5 bzw. AUC_0-∞ von Ciclosporin 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) bzw. 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) bzw. 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rifabutin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Ergotamin

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin-Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Statine

Nach Markteinführung wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet, die Azithromycin gleichzeitig mit Statinen (wie z.B. Atorvastatin) erhielten.

Orale Antikoagulantien

In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.

Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Digoxin und Colchicin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschliesslich Azithromycin zusammen mit P-Glykoprotein-Substraten wie beispielsweise Digoxin und Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen) zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glykoprotein-Substrates führte. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxinkonzentrationen im Serum berücksichtigt werden.

Während und nach der Azithromycin-Behandlung ist eine klinische Überwachung und eventuell eine Kontrolle der Digoxinserumspiegel erforderlich.

Antacida

In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.

Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.

Tabelle 1

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter der gleichzeitig mit Azithromycin verabreichten Arzneimittel

NA – Not Available

* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin lagen die mittleren Rifabutinkonzentrationen einen halben Tag nach der letzten Rifabutindosis bei 60 ng/ml resp. bei 71 ng/ml bei gleichzeitiger Verabreichung mit Placebo.

Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den Mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2.24 auf 4.11 pmol/10⁶ Zellen x h/ml deutlich an (p=0.0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Tabelle 2

Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter von Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

NA – Not Available

* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet

Bei gleichzeitiger täglicher Gabe von 300 mg Rifabutin lag die mittlere Azithromycinkonzentration einen Tag nach der letzten Dosis bei 53 ng/ml bzw. bei 49 ng/ml bei gleichzeitiger Gabe von Placebo.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin

Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Orale Kontrazeptiva

Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, C_max, T_max) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden tierexperimentelle Reproduktionsstudien bis zu annähernd maternaltoxischen Konzentrationen durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Fetus durch Azithromycin. Bei schwangeren Frauen gibt es jedoch keine entsprechenden, gut kontrollierten Studien. Azithromycin sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Begrenzte Daten in der publizierten Literatur deuten darauf hin, dass Azithromycin mit einer geschätzten mittleren täglichen Dosis von 0.1 bis 0.7 mg/kg/d in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher soll Azithromycin bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Ist eine Behandlung unabdinglich, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Azithromycin Spirig HC kann wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Im Falle von möglichen Nebenwirkungen ist bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen und nach der Markeinführung (mit (*) markiert) beobachtet wurden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Moniliasis und Vaginitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie und Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschliesslich Rash, Pruritus und Urtikaria.

Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Nervosität.

Selten: Aggressive Reaktionen, Erregung und Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Parästhesien.

Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Hypaesthesie, Unwohlsein und Asthenie. Selten wurde über Geruchs-/Geschmacksbeeinträchtigungen bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit*, Tinnitus*.

Selten: Beeinträchtigung des Gehörs*. Über Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Erbrechen/Diarrhö (selten bis zur Dehydration), weicher Stuhl, abdominale Schmerzen oder Krämpfe, Dyspepsie und Obstipation.

Gelegentlich – **Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS)* berichtet. **Häufig: Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen in den ersten 2 Wochen nach der Geburt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Verfärbungen der Zunge.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen. Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)*, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgien, Myasthenia gravis* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Untersuchungen

Gelegentlich wurde eine erhöhte Serum Kreatinin-Phosphokinase Aktivität beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen, traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/d Sehstörungen und Neutropenien beobachtet.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01FA10

Wirkungsmechanismus

Azithromycin ist ein Azalidantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Chemisch wird es durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 749.

Azithromycin bindet an die 23S-rRNA der 50S-Ribosomenuntereinheit. Es blockiert die Proteinsynthese durch Hemmung des Transpeptidierungs-/Translokationsschritts der Proteinsynthese und durch Hemmung des Zusammenbaus der 50S-Ribosomenuntereinheit.

Pharmakodynamik

Die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Parallel-Studie an 116 gesunden Probanden untersucht, die entweder Chloroquin (1'000 mg) allein oder in Kombination mit Azithromycin (500 mg, 1'000 mg bzw.1'500 mg einmal täglich) erhielten. Co-Administration von Azithromycin erhöhte dosis- und konzentrationsabhängig das QTc-Intervall. Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere QTcF Anstieg (95% Signifikanzniveau) bei Co-Administration von 500, 1'000 bzw. 1'500 mg Azithromycin 5 (10) ms, 7 (12) ms bzw. 9 (14) ms.

Resistenzmechanismus

Die Resistenz gegenüber Makroliden, wie z.B. Azithromycin, beruht vor allem auf zwei Mechanismen: zum einen der molekularen Veränderung der rRNA-Zielstruktur (meist durch Methylierung der 23S-rRNA) und zum anderen dem aktiven Efflux. Das Auftreten dieser Resistenzmechanismen variiert von Spezies zu Spezies und innerhalb einer Spezies variiert die Häufigkeit der Resistenz abhängig vom geografischen Standort.

Die Resistenzdaten des Schweizerischen Zentrums für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) für die Jahre 2010 bis 2012 sind in der Tabelle 3 aufgeführt, wobei sich die Angaben spezifisch auf Azithromycin* oder auf die Gruppe der Makrolide** (Azithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin, Erythromycin, Josamycin und Roxithromycin) beziehen.

Tabelle 3: Azithromycin* bzw. Makrolid**-Empfindlichkeit der Keime Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (anresis.ch) in den Jahren 2010 bis 2012.

Quelle: anresis.ch.

Breakpoints

Methode zur Bestimmung der in vitro-Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Azithromycin

Untersuchungen auf Empfindlichkeit können unter Verwendung von standardisierten Laborverfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert sind. Dazu gehören Dilutionsverfahren (MHK-Ermittlung) und Testblättchen-Empfindlichkeitsverfahren.

Basierend auf einer Reihe von Studien wird empfohlen, die in vitro-Aktivität von Azithromycin in Raumluft zu testen, um einen physiologischen pH-Wert des Wachstumsmediums zu gewährleisten. Erhöhte CO₂-Spannungen, welche häufig bei Streptokokken und Anaerobiern sowie gelegentlich bei anderen Spezies verwendet werden, führen zu einer Senkung des pH-Wertes des Mediums. Dies beeinträchtigt die apparente Wirksamkeit von Azithromycin stärker als diejenige von anderen Makroliden.

EUCAST-Empfindlichkeits-Breakpoints für Azithromycin

* Umfasst die Gruppen A, B, C, G.

EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.

MHK = minimale Hemmkonzentration.

Quelle: EUCAST-Website.

Antibakterielles Spektrum

Im Folgenden wird die Empfindlichkeit bakterieller Spezies gegenüber Azithromycin angegeben.

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geografisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schwerwiegenden Infektionen. Gegebenenfalls sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn eine lokale Resistenz so häufig auftritt, dass der Nutzen des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheint.

Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen. Wie oben beschrieben bestimmen einige ribosomale Modifikationen häufig eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika-Klassen, deren ribosomale Bindungsstellen sich mit denen der Makrolide überlappen: Lincosamide (einschliesslich Clindamycin) und Streptogramine der Gruppe B. Eine allmählich abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Makroliden wurde insbesondere bei Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus aber auch bei Streptococcus viridans und Streptococcus agalactiae beobachtet.

Zu den Organismen, die im Allgemeinen empfindlich gegenüber Azithromycin sind, zählen:

Aerobe und fakultativ grampositive Bakterien (Erythromycin-resistente Erreger): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* andere β-hämolysierende Streptokokken (Gruppen C, F, G) und Streptococcus viridans-Gruppe.

Makrolid-resistente Erreger wurden bei den aeroben und fakultativ grampositiven Bakterien relativ häufig festgestellt, insbesondere bei Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) und Penicillin-resistenten S. pneumoniae (PRSP).

Aerobe und fakultativ gramnegative Bakterien: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* und Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. und die meisten Enterobacteriaceae besitzen eine inhärente Resistenz gegen Azithromycin, auch wenn Azithromycin zur Behandlung von Infektionen mit Salmonella enterica eingesetzt wird.

Anaerobier: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. und Prevotella bivia.

Andere bakterielle Spezies: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum und Ureaplasma urealyticum.

Mit HIV-Infektionen assoziierte opportunistische Pathogene: MAC* und die eukaryontischen Mikroorganismen Pneumocystis jirovecii und Toxoplasma gondii.

* Die Wirksamkeit von Azithromycin gegen die angegebenen Spezies wurde in klinischen Studien gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Die in vivo Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den in vivo gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1.2 g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK₉₀-Wert von M. avium. Nach einer Einmalgabe von 1'200 mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 µg/ml beziehungsweise 16 µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4-5 Tagen.

In einer placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit CD₄-Zahl <100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8.24% und in der Placebo-Gruppe bei 20.22%.

Bei Patienten mit einer Kombinationstherapie von Azithromycin und Rifabutin war die Wahrscheinlichkeit, eine MAK-Bakteriämie zu entwickeln, geringer als bei Patienten unter Monotherapie mit Azithromycin.

Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7.62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2.75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Überlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.

In Prophylaxe-Studien gegen MAK-Infektionen war das Auftreten von anderen bakteriellen Infektionen unter der Behandlung mit Azithromycin ebenfalls verringert.

Pharmakokinetik

Absorption

Azithromycin weist eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 37% (13-56%) auf.

Die maximale Plasmakonzentration wird 2-3 Stunden nach Azithromycineinnahme erreicht.

Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin hängt von der verabreichten galenischen Form ab:

Nach Einnahme von Azithromycin Spirig HC Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurde keine signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit beobachtet.

Um die Wirkung einer sehr fettreichen Standardmahlzeit auf die Azithromycin Serumkonzentration nach Einnahme von zwei 250 mg Filmtabletten zu untersuchen, wurde eine offene, randomisierte, «two-way crossover» Studie mit 12 gesunden Probanden durchgeführt. Die Resultate zeigten, dass die maximale Plasmakonzentration (C_max) durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme um 23% angestiegen war, während die AUC konstant blieb.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereiche der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0.02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.

Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31.1 l/kg) sowie die grosse Plasma-Clearance (630 ml/min) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin-Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.

In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-Fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).

Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin-Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum).

Azithromycin-Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung

* Dosierungsschema: 2x250 mg mit einem Dosisintervall von 12 Stunden.

Die gute Gewebediffusion wurde durch weitere Konzentrationsbestimmungen in Geweben bzw. in Körperflüssigkeiten (Knochen, Ejakulat, Prostata, Ovarien, Uterus, Tuben, Magen, Leber und Gallenblase) bestätigt. Da entsprechende gut kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Azithromycin bei Infektionen in den obenerwähnten zusätzlichen Geweben bzw. Organen untersuchen, fehlen, bleibt die klinische Bedeutung dieser Gewebekonzentrationen unbekannt.

Bei nicht entzündeten Meningen waren die Liquorkonzentrationen sehr tief (<0.01 mg/l).

Die Konzentrationen von Azithromycin im Lungen-, Tonsillen- und Prostata-Gewebe bleiben hoch, auch wenn die Serum- oder Plasmakonzentrationen unter die Nachweisgrenze absinken.

Nach oraler Verabreichung täglicher Dosen von 600 mg Azithromycin lagen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) am 1. Tag bei 0.33 µg/ml und am 22. Tag bei 0.55 µg/ml. Die mittleren Spitzenkonzentrationen, welche in Leukozyten, dem hauptsächlichen Ort von disseminierten MAC-Infektionen, gemessen wurden, lagen bei 252 µg/ml (±49%) und blieben im Steady State über 24 Stunden oberhalb 146 µg/ml (±33%).

Die durchschnittlichen Spitzen-Konzentrationen in den peripheren Leukozyten betrugen 140 mcg/ml. Die Konzentrationen blieben über 32 mcg/ml während ungefähr 60 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einmaldosis von 1'200 mg.

Tierstudie: Phagozyten

In Tierstudien wurden hohe Azithromycinkonzentrationen in Phagozyten nachgewiesen. In Versuchsmodellen setzten stimulierte Phagozyten während der aktiven Phagozytose grössere Azithromycinmengen frei als nicht stimulierte. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycinkonzentration am Ort der Infektion.

Metabolismus/Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit, widerspiegelt die Gewebshalbwertszeit von 2 bis 4 Tagen.

In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.

Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin-abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N-Demethylierung (18.6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O-Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC- und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei einer leichten (Child Pugh Klasse A) bis mittelschweren (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung unterschied sich die Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachapplikation fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin-Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit geringgradiger bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10-80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC_0-120 (8.8 µg hr/ml vs. 11.7 µg hr/ml), C_max (1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) und CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg).

Ältere Patienten

Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 mg, 2.-5. Tag 250 mg) die AUC-Werte um durchschnittlich 29%, die T_max-Werte um durchschnittlich 37.5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1, 5 mg/kg KG Tag 2-5) waren die AUC-Werte (0-24 h) bei Kindern (6-15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22-39 Jahre). Der durchschnittliche T_max-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Azithromycin ist gering. Die LD₅₀ liegt nach oraler Gabe bei Maus und Ratte bei über 2 g freier Base/kg, bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen Mäusen über 400 mg/kg und bei Ratten über 500 mg/kg Körpergewicht.

Chronische Toxizität

Die Azithromycin-Gewebespiegel in den bis zu 6-monatigen Studien an Ratten und Hunden zeigten eine Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer. Nach mehrfacher Gabe von Dosen über 10 mg/kg KG stiegen die Konzentrationen bei beiden Spezies überproportional. Bei diskontinuierlicher Gabe (10 Tage Substanzgabe, dann 10 Tage ohne Azithromycin, dann wieder 10 Tage Substanz usw.) von 30 mg/kg KG betrugen die Azithromycin-Konzentrationen nach 100 Dosierungen nur ¼ bis ½ der Werte, die nach kontinuierlicher Behandlung über den gleichen Zeitraum (182 Dosierungen) gemessen wurden.

Es wurden histopathologische Veränderungen gefunden, die als Phospholipidose bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um die intrazelluläre Aufnahme von Azithromycin in Gewebelysosomen, die lichtmikroskopisch durch das Auftreten von zytoplasmatischen Vakuolen nachweisbar ist. Elektronenmikroskopisch stellen sich diese als vergrösserte Vakuolen dar, die ein lamellenartig angeordnetes Muster von Myelinkörpern beinhalten. Die Phospholipidose wurde mit Ausnahme von Gehirn und Lunge in allen Geweben gefunden, die untersucht worden sind. Ihre Ausprägung war dosisabhängig, und sie war nach Absetzen von Azithromycin reversibel.

Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach den Dosen 20 mg/kg KG/d (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/d (diskontinuierliche Gabe, Schema s.o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.

Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war die Organtoxizität auf die Nieren (Glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen) beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen nach 61 aufeinander folgenden Dosen von 100 mg/kg KG/d die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind (bis über 5'000 μg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s.o., insgesamt 100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung mit Dosen über 20 mg/kg KG/d wurden beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.

Mutagenität

In vivo- und in vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Karzinogenität

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

Reproduktionstoxizität

Präklinische Studien zur Beurteilung der Trächtigkeitsraten von Ratten, die mit Azithromycin behandelt wurden, liessen darauf schliessen, dass eine Behandlung mit Azithromycin (in Dosen von 20 bzw. 30 mg/kg/d, nicht jedoch von 10 mg/kg/d) eine geringfügige Verminderung der Fertilität verursachen könnte. Dabei mussten sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten gleichzeitig behandelt werden, um eine Auswirkung auf die Trächtigkeitsrate zu verursachen. Dieser minimale Effekt wurde durch eine Steigerung der Dosis von 20 auf 30 mg/kg/d nicht verstärkt. Die Behandlung mit Azithromycin hatte keine Auswirkungen auf andere Fortpflanzungsparameter.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/d leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/d (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67654 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Oktober 2019

Composizione

Principi attivi

Azithromycinum ut a. dihydricum.

Sostanze ausiliarie

Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Natrii laurilsulfas, Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400 (E1521).

1 compressa rivestita con film da 250 mg di azitromicina contiene 3.91 mg di sodio e 1 compressa rivestita con film da 500 mg di azitromicina contiene 7.82 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film da 250 mg di azithromycinum ut a. dihydricum (bianco, oblunga, biconvessa et con impresso «250») e compressa rivestita con film da 500 mg di azithromycinum ut a. dihydricum (bianco, oblunga, biconvessa et con impresso «500»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

L'azitromicina è indicata nelle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili:

• infezioni delle basse vie aeree: esacerbazione acuta di una bronchite cronica, polmonite acquisita in comunità da lieve a moderata causate da pneumococchi, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis e idonee alla terapia orale.
• infezioni delle vie aeree superiori, incluse sinusite, tonsillite e faringite (solitamente la penicillina è il medicamento di scelta per il trattamento di una faringite da Streptococcus pyogenes, inclusa la profilassi della febbre reumatica). L'azitromicina generalmente è efficace contro gli streptococchi presenti nell'orofaringe, ma attualmente non sono disponibili risultati di studi che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella successiva prevenzione della febbre reumatica.
• otite media.
• infezioni della cute e di ferite.
• uretrite e cervicite non gonorroiche causate da Chlamydia trachomatis. Deve essere esclusa un'infezione concomitante da gonococchi o Treponema pallidum in quanto questi patogeni non sono sensibili.

Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Azitromicina Spirig HC deve essere assunto una volta al giorno.

Le compresse rivestite con film di Azitromicina Spirig HC devono essere ingerite intere, senza essere suddivise.

Azitromicina Spirig HC compresse rivestite con film e sospensione possono essere assunte con o senza cibo.

Posologia abituale

Adulti

Tutte le indicazioni ad eccezione delle infezioni da Chlamydia trachomatis

La dose totale è di 1'500 mg, da somministrarsi come segue: giorni 1-3: 500 mg al giorno (1 compressa rivestita con film da 500 mg o 2 compresse rivestite con film da 250 mg).

Infezioni da Chlamydia trachomatis

Le infezioni sessualmente trasmissibili causate da Chlamydia trachomatis devono essere trattate con una dose singola orale da 1'000 mg di azitromicina (2 compresse rivestite con film da 500 mg o 4 compresse rivestite con film da 250 mg).

Bambini e adolescenti

Le compresse rivestite con film di Azitromicina Spirig HC devono essere somministrate solo a bambini di peso superiore a 45 kg. Per i bambini sotto i 45 kg, sono disponibili formulazioni con azitromicina di un altro produttore.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato si può utilizzare con cautela lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale (GFR 10-80 ml/min). L'azitromicina deve essere somministrata con cautela in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (GFR <10 ml/min) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. I pazienti anziani sono maggiormente soggetti a torsioni di punta o aritmie rispetto ai pazienti giovani cfr. («Avvertenze e misure precauzionali»).

Assunzione corretta

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere, senza essere suddivise.

Azitromicina Spirig HC compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo. La precedente assunzione di cibo può migliorare la tollerabilità gastrointestinale dell'azitromicina.

Controindicazioni

Azitromicina Spirig HC è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota all'azitromicina, all'eritromicina, ad altri antibiotici macrolidi o ketolidi o a uno qualsiasi degli altri ingredienti di Azitromicina Spirig HC.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Raramente sono state osservate gravi reazioni allergiche, inclusi angioedema e anafilassi (raramente con esito fatale), nonché reazioni dermatologiche come pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (raramente con esito fatale) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni si sono manifestate con sintomatologia ricorrente durante il trattamento con azitromicina e hanno reso necessario un prolungamento del monitoraggio e della terapia.

In caso di reazioni allergiche, il medicamento deve essere interrotto e deve essere istituita un'adeguata terapia.

Durante il trattamento con Azitromicina Spirig HC possono verificarsi reazioni di fotosensibilità. Pertanto, l'esposizione alla luce solare diretta dovrebbe essere evitata per almeno 7 giorni dopo l'assunzione di Azitromicina Spirig HC.

Epatotossicità

Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell'azitromicina, l'azitromicina deve essere somministrata solo con cautela in pazienti con disturbo della funzionalità epatica (cfr. paragrafo «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Sono stati osservati valori di funzionalità epatica anomali, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica ed insufficienza epatica (talvolta con esito fatale). L'azitromicina deve essere immediatamente interrotta se compaiono sintomi di epatite.

Stenosi ipertrofica infantile del piloro (IHPS)

A seguito dell'uso di azitromicina nei neonati (trattamento nei primi 42 giorni di vita), sono stati riportati casi di stenosi ipertrofica infantile del piloro (IHPS), alcuni dei quali hanno richiesto una piloromiotomia chirurgica. I genitori e il personale sanitario devono essere invitati a contattare il medico in caso di vomito o irritazioni durante l'alimentazione.

Superinfezione

Come per ogni terapia antibiotica, durante una terapia con azitromicina è raccomandato il monitoraggio degli eventuali sintomi di una superinfezione da microrganismi resistenti, inclusi i funghi.

Diarrea associata a Clostridium difficile

La diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) è stata osservata con quasi tutti i principi attivi antibatterici, inclusa l'azitromicina, e la sua gravità può variare da una leggera diarrea a una colite fatale. Il trattamento con principi attivi antibatterici altera la normale flora batterica dell'intestino crasso, il che può portare alla proliferazione di C. difficile. C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono alla genesi della CDAD. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossina determinano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché tali infezioni possono risultare resistenti alla terapia antimicrobica e potrebbero rendere necessaria una colectomia. Una CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo un trattamento antibiotico. Deve essere raccolta un'anamnesi accurata, in quanto casi sono stati descritti casi di CDAD a distanza di oltre due mesi dal trattamento antibiotico.

I medicamenti inibitori della peristalsi sono controindicati in questo caso.

Derivati dell'ergotamina

Nei pazienti che assumono contemporaneamente ergotamina o derivati dell'ergotamina e determinati antibiotici macrolidi può svilupparsi ergotismo. Non sono disponibili studi sulla possibile interazione tra l'ergotamina e l'azitromicina. Tuttavia, data la possibilità teorica di sviluppare ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata insieme all'ergotamina o ad altri derivati degli alcaloidi della segale cornuta.

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR <10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% delle concentrazioni di azitromicina (cfr. «Farmacocinetica»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Durante il trattamento con macrolidi, inclusa l'azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT che può portare ad aritmie e torsioni di punta (cfr. «Proprietà/effetti/Farmacodinamica»). Nel valutare i benefici e i rischi dell'azitromicina nei pazienti a rischio, gli operatori sanitari devono tener conto di un prolungamento dell'intervallo QT potenzialmente letale. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di:

• pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito.
• pazienti che già assumono altri principi attivi che prolungano l'intervallo QT, come antiaritmici delle classi IA e III, antipsicotici, antidepressivi e fluorchinolone.
• pazienti con alterazioni elettrolitiche, in particolare con ipokaliemia e ipomagnesiemia.
• pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca.
• pazienti anziani, che possono reagire con maggiore sensibilità agli effetti sull'intervallo QT associati al medicamento.

Miastenia gravis

Durante una terapia con azitromicina è stata riportata un'esacerbazione dei sintomi di miastenia gravis o l'insorgenza di una sindrome miastenica (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati»).

Fertilità

In studi di fertilità nei ratti è stata riportata una riduzione del tasso di gravidanza dopo la somministrazione di azitromicina (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza di tali risultati per l'uomo non è nota.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni correlate al citocromo P450

L'azitromicina non interagisce in misura sostanziale con il sistema epatico del citocromo P450. Pertanto, le interazioni farmacocinetiche note per l'eritromicina ed altri macrolidi non sono previste per l'azitromicina. Con l'azitromicina non si verifica né un'induzione del sistema epatico del citocromo P450 né una sua inattivazione per mezzo di un complesso citocromo-metaboliti.

Per molte sostanze metabolizzate dal sistema del citocromo P450, gli studi di interazione farmacocinetica hanno evidenziato che nei soggetti partecipanti la somministrazione concomitante con azitromicina alle dosi raccomandate abituali non porta a un aumento sostanziale delle concentrazioni plasmatiche del medicamento o dei suoi metaboliti attivi. (Per gli esempi, cfr. Tabella 1 e 2).

Ciclosporina

In uno studio di farmacocinetica su volontari sani che hanno assunto 500 mg di azitromicina per via orale al giorno per 3 giorni e successivamente una dose singola orale da 10 mg/kg di ciclosporina, la C_max e l'AUC_0-5 della ciclosporina sono aumentate in misura significativa. La C_max della ciclosporina era pari a 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml) senza la somministrazione concomitante di azitromicina e a 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml) con la somministrazione concomitante di azitromicina. Senza la somministrazione concomitante di azitromicina, la AUC_0-5 e la AUC_0-∞ della ciclosporina erano pari rispettivamente a 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) e a 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h), con la somministrazione concomitante di azitromicina i valori corrispondenti erano pari rispettivamente a 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) e a 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). Pertanto, prima di prendere in considerazione la somministrazione concomitante di questo medicamento, si raccomanda cautela in quanto il rischio di insorgenza di effetti indesiderati potrebbe essere aumentato. Se l'uso concomitante di questi medicamenti è necessario, le concentrazioni di ciclosporina devono essere regolarmente controllate e devono essere effettuati eventuali aggiustamenti della dose.

Rifabutina

Con la somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina sono state osservate neutropenie. Nonostante le neutropenie siano state associate all'uso di rifabutina, non è stato possibile stabilire un nesso causale con la combinazione con azitromicina. La frequenza degli effetti indesiderati aumenta durante una terapia combinata (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Ergotamina

Data la possibilità teorica di sviluppare ergotismo, l'uso concomitante di azitromicina e derivati dell'ergotamina non è consigliato (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Statine

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con azitromicina in concomitanza con statine (come ad es. atorvastatina).

Anticoagulanti orali

In uno studio di interazione farmacodinamica su volontari sani, l'azitromicina non ha alterato l'effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin (15 mg).

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati descritti casi di potenziamento dell'anticoagulazione come conseguenza della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Nonostante non sia stato dimostrato un nesso causale, la frequenza delle misurazioni del tempo di protrombina deve essere rivalutata quando l'azitromicina viene utilizzata in pazienti trattati con anticoagulanti di tipo cumarinico.

Digossina e colchicina

È stato riportato che la somministrazione concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina-P, come ad esempio digossina e colchicina (non omologata in Svizzera), ha portato a un aumento dei livelli sierici del substrato della glicoproteina-P. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P come la digossina deve essere considerata la possibilità di un aumento delle concentrazioni sieriche della digossina.

Durante e dopo il trattamento con azitromicina sono necessari il monitoraggio clinico ed eventualmente un controllo dei livelli sierici della digossina.

Antiacidi

In uno studio di farmacocinetica è stato dimostrato che la biodisponibilità di azitromicina rimane invariata in caso di somministrazione concomitante di azitromicina e antiacidi, sebbene la concentrazione sierica massima si riduca circa del 25%. Pertanto, i pazienti che ricevono sia azitromicina sia antiacidi non dovrebbero assumere i due medicamenti contemporaneamente.

Sono stati effettuati studi di interazione con azitromicina e altri medicamenti che potrebbero essere somministrati in concomitanza con l'azitromicina. Gli effetti della somministrazione concomitante di azitromicina sulla farmacocinetica di altri medicamenti sono elencati nella Tabella 1, gli effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di azitromicina nella Tabella 2.

La somministrazione concomitante di azitromicina a dosaggi terapeutici ha avuto un effetto limitato sui medicamenti elencati nella Tabella 1. Per i medicamenti elencati nella Tabella 1, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante con azitromicina.

La somministrazione concomitante di azitromicina ed efavirenz o fluconazolo ha avuto un effetto limitato sulla farmacocinetica dell'azitromicina. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di azitromicina quando il medicamento viene somministrato insieme ai medicamenti elencati nella Tabella 2.

Tabella 1

Interazioni farmacologiche: parametri farmacocinetici dei medicamenti somministrati in concomitanza con azitromicina

ND - non disponibile

* Intervallo di confidenza al 90% non riportato

Con la somministrazione concomitante con azitromicina, le concentrazioni medie di rifabutina mezza giornata dopo l'ultima dose di rifabutina erano pari a 60 ng/ml, contro i 71 ng/ml osservati con la somministrazione concomitante di placebo.

La somministrazione concomitante di azitromicina ha causato un aumento significativo della concentrazione di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, da 2.24 a 4.11 pmol/10⁶ cellule x h/ml (p=0.0045) nelle cellule mononucleate del sangue periferico. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Tabella 2

Interazioni farmacologiche: parametri farmacocinetici di azitromicina in presenza di medicamenti co-somministrati

ND - non disponibile

* Intervallo di confidenza al 90% non riportato

Con la somministrazione concomitante di 300 mg di rifabutina al giorno, la concentrazione media di azitromicina un giorno dopo l'ultima dose era pari a 53 ng/ml, contro i 49 ng/ml osservati con la somministrazione concomitante di placebo.

Cetirizina

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante per 5 giorni di azitromicina e 20 mg di cetirizina allo stato stazionario non ha causato né interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell'intervallo QT.

Cimetidina

Uno studio farmacocinetico nel quale una dose da 2 ore di cimetidina è stata somministrata prima dell'assunzione di azitromicina ha evidenziato che la farmacocinetica dell'azitromicina non viene alterata da una singola dose di cimetidina.

Metilprednisolone

In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani non è stato osservato un effetto significativo dell'azitromicina sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Contraccettivi orali

Gli antibiotici orali possono interferire con il ricircolo enteropatico degli steroidi contraccettivi, con conseguente riduzione della loro disponibilità sistemica ed efficacia. Uno studio di interazione farmacocinetica ha tuttavia dimostrato che un trattamento di cinque giorni con azitromicina orale (500 mg il primo giorno, seguiti da 250 mg al giorno) non ha alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici (AUC, C_max, T_max) dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel. L'assorbimento degli steroidi contraccettivi non è stato apparentemente influenzato dall'azitromicina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sono stati effettuati studi sperimentali sulla funzione riproduttiva negli animali a concentrazioni quasi tossiche per la madre. In questi studi non sono emerse evidenze di una compromissione del feto ad opera di azitromicina. Tuttavia, non sono disponibili studi corrispondenti ben controllati nelle donne in gravidanza. L'azitromicina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Dati limitati nella letteratura pubblicata indicano che l'azitromicina è escreta nel latte materno umano con una dose media giornaliera stimata da 0.1 a 0.7 mg/kg/d. Pertanto, l'azitromicina non deve essere utilizzata nelle donne che allattano. Se il trattamento è indispensabile, l'allattamento deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Azitromicina Spirig HC può compromettere l'attenzione a causa dei possibili effetti collaterali. In caso di eventuali effetti collaterali si raccomanda cautela quando si guidano veicoli e quando si utilizzano macchine.

Effetti indesiderati

L'elenco che segue riporta gli effetti collaterali che sono stati osservati negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato (contrassegnati con (*)).

Nel seguito, gli effetti indesiderati sono elencati per classe organica e frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000<1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: moniliasi e vaginite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia e trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche, inclusi eruzione cutanea, prurito e orticaria.

Raro: anafilassi (raramente fatale) (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»), fotosensibilizzazione, edema e angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: nervosismo.

Raro: reazione aggressiva, eccitazione e ansia.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: stordimento, sonnolenza, cefalea, stanchezza e parestesie.

Raro: sincope, vertigini, convulsioni, iperattività, ipoestesia, malessere e astenia. Raramente sono state riportate alterazioni dell'olfatto/del gusto e perdita dell'olfatto/del gusto.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità*, tinnito*.

Raro: compromissione dell'udito*. La compromissione dell'udito è stata riportata con l'uso di antibiotici macrolidi. Sono stati riportati casi di alcuni pazienti che durante il trattamento con azitromicina hanno sviluppato compromissione dell'udito, inclusi perdita dell'udito, sordità e/o tinnito. Molti di questi casi si sono verificati negli studi in associazione con l'assunzione di dosi elevate per periodi di tempo prolungati. La maggior parte dei casi per cui erano disponibili informazioni di follow-up è risultata reversibile.

Patologie cardiache

Raro: ipotensione, palpitazioni, prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta e aritmie, incluse le tachicardie ventricolari note per altri macrolidi, sono stati riportati raramente.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito/diarrea (raramente fino alla disidratazione), feci molli, dolori o crampi addominali, dispepsia e stipsi.

Non comune – **Comune: a seguito dell'uso di azitromicina nei neonati (trattamento nei primi 42 giorni di vita), sono stati riportati casi di stenosi ipertrofica infantile del piloro (IHPS). **Comune: a seguito dell'uso di azitromicina nei neonati nelle prime 2 settimane di vita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: flatulenza.

Raro: colite pseudomembranosa, pancreatite e alterazioni del colore della lingua.

Patologie epatobiliari

Raro: disturbi della funzionalità epatica, inclusi epatite e ittero colestatico, nonché necrosi epatiche e insufficienza epatica, raramente con esito fatale. Aumenti reversibili delle transaminasi epatiche.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: gravi reazioni cutanee, inclusi eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: artralgie, miastenia gravis* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Raro: nefrite interstiziale e insufficienza renale acuta.

Esami diagnostici

Non comunemente è stata osservata un'aumentata attività della creatinfosfochinasi sierica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La maggior parte degli effetti collaterali che si sono verificati a dosi superiori a quelle raccomandate corrisponde grossomodo alla tipologia di effetti collaterali osservati alle dosi normali, ma si è verificata con maggiore frequenza. Come ulteriori effetti collaterali, a dosi da 600 mg/d somministrate per periodi di tempo prolungati sono stati osservati disturbi visivi e neutropenie.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, sono indicate le generali misure sintomatiche e di supporto eventualmente necessarie.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01FA10

Meccanismo d'azione

L'azitromicina è un antibiotico azalide (sottogruppo dei macrolidi) e si differenzia dal punto di vista chimico dall'eritromicina. Chimicamente, è ottenuta aggiungendo un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A. La denominazione chimica è 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749.

L'azitromicina si lega all'rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L'azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica ed inibendo la formazione della subunità ribosomiale 50S.

Farmacodinamica

Il prolungamento dell'intervallo QTc è stato esaminato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli condotto in 116 volontari sani trattati con clorochina (1'000 mg) da sola o in combinazione con azitromicina (500 mg, 1'000 mg o 1'500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione di azitromicina ha aumentato l'intervallo QTc in modo dose- e concentrazione-dipendente. Rispetto alla clorochina da sola, l'aumento massimo medio del QTcF (livello di significatività del 95%) è stato rispettivamente di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms quando co-somministrata rispettivamente con 500, 1'000 e 1'500 mg di azitromicina.

Meccanismo di resistenza

La resistenza ai macrolidi, come ad es. l'azitromicina, dipende soprattutto da due meccanismi: da un lato, la modificazione molecolare della struttura bersaglio dell'rRNA (prevalentemente per metilazione dell'rRNA 23S) e, dall'altro, l'efflusso attivo. Lo sviluppo di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e all'interno di una specie la frequenza della resistenza varia in base all'area geografica.

I dati sulla resistenza del Centro svizzero per la resistenza agli antibiotici (anresis.ch) per gli anni 2010-2012 sono riportati nella Tabella 3; tali dati sono riferiti specificamente all'azitromicina* o al gruppo dei macrolidi** (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, josamicina e roxitromicina).

Tabella 3: sensibilità dei batteri Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae all'azitromicina* e ai macrolidi**, esaminata presso il Centro svizzero per la resistenza agli antibiotici (anresis.ch) negli anni 2010-2012.

Fonte: anresis.ch.

Breakpoints

Metodi per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all'azitromicina

Le analisi di sensibilità possono essere condotte utilizzando procedure di laboratorio standardizzate, come quelle definite ad esempio dal Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Fra questi figurano i metodi di diluizione (misurazione della MIC) e i metodi di diffusione su disco.

Sulla base di una serie di studi, si raccomanda di testare l'attività dell'azitromicina in vitro in ambiente aerobico, per garantire un pH fisiologico del terreno di coltura. Elevate pressioni di CO₂, spesso usate per gli streptococchi e gli anaerobi così come occasionalmente per altre specie, portano a una riduzione del pH del terreno. Ciò compromette l'efficacia apparente dell'azitromicina in modo più consistente rispetto a quella di altri macrolidi.

Breakpoints di sensibilità EUCAST per l'azitromicina

* Comprende i gruppi A, B, C, G.

EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.

MIC = Concentrazione minima inibente.

Fonte: sito web EUCAST.

Spettro antibatterico

Nel seguito viene indicata la sensibilità delle specie batteriche all'azitromicina.

Per alcune specie, la prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo. Pertanto, è auspicabile procurarsi informazioni locali sullo stato della resistenza, soprattutto nel trattamento di infezioni gravi. Se del caso, si deve consultare un esperto quando la resistenza locale è così frequente da far apparire discutibile il beneficio del principio attivo, perlomeno in alcuni tipi di infezione.

L'azitromicina mostra una resistenza crociata con i ceppi Gram-positivi resistenti all'eritromicina. Come descritto in precedenza, alcune modificazioni ribosomiali determinano sovente una resistenza crociata con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina) e le streptogramine del Gruppo B. Una progressiva riduzione della sensibilità ai macrolidi è stata osservata soprattutto per Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, ma anche per Streptococcus viridans e Streptococcus agalactiae.

Tra gli organismi generalmente sensibili all'azitromicina figurano:

Batteri aerobi e Gram-positivi facoltativi (patogeni resistenti all'eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* altri streptococchi β-emolitici* (Gruppi C, F, G) e il gruppo Streptococcus viridans.

Patogeni resistenti ai macrolidi sono stati riscontrati abbastanza di frequente tra i batteri aerobi e Gram-positivi facoltativi, soprattutto S. aerus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).

Batteri aerobi e Gram-negativi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* e Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. e la maggior parte delle Enterobacteriaceae possiedono una resistenza intrinseca all'azitromicina, anche quando l'azitromicina viene impiegata per il trattamento di infezioni da Salmonella enterica.

Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patogeni opportunistici associati ad infezioni da HIV: MAC* e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* L'efficacia dell'azitromicina nei confronti delle specie indicate è stata dimostrata in studi clinici.

Efficacia clinica

L'efficacia di azitromicina in vivo è correlata alle concentrazioni tissutali persistentemente elevate dell'azitromicina, incluse le concentrazioni intracellulari misurate in vivo nei fagociti. Dopo somministrazione orale di 1.2 g di azitromicina in pazienti HIV-positivi, le concentrazioni di azitromicina nei leucociti superavano il valore MIC₉₀ di M. avium. Dopo somministrazione singola di 1'200 mg di azitromicina, i livelli medi nei leucociti rimanevano superiori a 32 µg/ml e 16 µg/ml rispettivamente dopo 60 ore e 4-5 giorni.

In uno studio controllato verso placebo su pazienti con una conta di CD₄ <100/µl, è stato dimostrato che i pazienti trattati con azitromicina sviluppavano una batteriemia da MAC con una frequenza significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'incidenza cumulativa a un anno di infezione disseminata da MAC era dell'8.24% nel gruppo trattato con azitromicina e del 20.22% nel gruppo placebo.

Nei pazienti in terapia combinata con azitromicina e rifabutina, la probabilità di sviluppare una batteriemia da MAC era inferiore rispetto ai pazienti in monoterapia con azitromicina.

L'incidenza cumulativa a un anno di infezione disseminata da MAC era del 7.62% nel gruppo trattato con azitromicina e del 2.75% nel gruppo trattato con azitromicina e rifabutina. Tuttavia, la profilassi non ha influito sulla durata della sopravvivenza. A causa della scarsa tollerabilità, i pazienti in terapia combinata hanno tuttavia interrotto il trattamento più frequentemente.

In studi sulla profilassi delle infezioni da MAC, l'insorgenza di altre infezioni batteriche durante il trattamento con azitromicina è risultata ugualmente ridotta.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'azitromicina presenta una biodisponibilità di circa il 37% (13-56%).

La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione di azitromicina.

L'effetto del cibo sulla biodisponibilità dell'azitromicina dipende dalla forma farmaceutica somministrata: dopo l'assunzione di Azitromicina Spirig HC compresse rivestite con film con un pasto ricco di grassi non è stata osservata una riduzione significativa della biodisponibilità. Per valutare l'effetto di un pasto standard ricco di grassi sulla concentrazione sierica di azitromicina dopo l'assunzione di due compresse rivestite con film da 250 mg, è stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, in doppio crossover su 12 volontari sani. I risultati hanno evidenziato che la concentrazione plasmatica massima (C_max) veniva aumentata del 23% dall'assunzione concomitante di cibo, mentre la AUC rimaneva costante.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di azitromicina è variabile nell'intervallo delle concentrazioni sieriche umane. Il legame alle proteine è del 51% a una concentrazione di 0.02 mg/l e si abbassa al 7% a una concentrazione di 2 mg/l.

L'ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (31.1 l/kg), come pure l'elevata clearance plasmatica (630 ml/min) indicano che la lunga emivita deriva dall'ampio assorbimento di azitromicina nei tessuti e dal successivo rilascio dai tessuti stessi.

In studi di farmacocinetica nell'uomo, le concentrazioni di azitromicina nei tessuti erano significativamente più alte rispetto al plasma (fino a 50 volte le concentrazioni massime misurate nel plasma, il che indica l'esistenza di un'elevata affinità della sostanza per i tessuti).

La tabella seguente mostra i rapporti tra le concentrazioni di azitromicina in tessuti (o liquidi corporei) selezionati e le concentrazioni nel plasma (o siero).

Concentrazioni di azitromicina dopo l'assunzione del dosaggio raccomandato nella clinica

* Schema posologico: 2 x 250 mg con un intervallo di 12 ore tra le dosi.

La buona diffusione tissutale è stata confermata da altre misurazioni della concentrazione nei tessuti o nei liquidi corporei (ossa, eiaculato, prostata, ovaie, utero, tube, stomaco, fegato e colecisti). Data l'assenza di studi ben controllati corrispondenti per la valutazione dell'efficacia di azitromicina in presenza di infezioni nei suddetti tessuti o organi aggiuntivi, la rilevanza clinica di tali concentrazioni tissutali rimane sconosciuta.

Nelle meningi non infiammate, le concentrazioni nel liquor erano molto basse (<0.01 mg/l).

Le concentrazioni di azitromicina nei tessuti di polmoni, tonsille e prostata rimangono elevate anche quando le concentrazioni sieriche o plasmatiche scendono al di sotto del limite di rilevabilità.

Dopo somministrazione orale di dosi giornaliere da 600 mg di azitromicina, le concentrazioni massime medie (C_max) erano di 0.33 µg/ml al Giorno 1 e 0.55 µg/ml al Giorno 22. I picchi medi di concentrazione misurati nei leucociti, la sede principale delle infezioni da MAC, erano pari a 252 µg/ml (±49%) e allo stato stazionario sono rimasti per 24 ore al di sopra dei 146 µg/ml (±33%).

I picchi medi di concentrazione nei leucociti periferici erano pari a 140 mcg/ml. Le concentrazioni sono rimaste al di sopra dei 32 mcg/ml per circa 60 ore dopo somministrazione orale di una dose singola da 1'200 mg.

Studio sugli animali: fagociti

Negli studi sugli animali sono state rilevate concentrazioni di azitromicina elevate nei fagociti. In modelli sperimentali, durante la fagocitosi attiva i fagociti stimolati hanno rilasciato quantità di azitromicina superiori rispetto a quelli non stimolati. Nel modello animale, ciò ha portato a una concentrazione elevata di azitromicina in sede di infezione.

Metabolismo/eliminazione

L'emivita plasmatica terminale riflette un'emivita tissutale di 2-4 giorni.

Nei primi tre giorni, circa il 12% di una dose somministrata per via endovenosa viene eliminata per via renale in forma immodificata. La maggior parte di essa viene recuperata nelle prime 24 ore nelle urine (circa il 10% della dose somministrata per via endovenosa). Dopo somministrazione orale, l'eliminazione per via biliare rappresenta la principale via di eliminazione dell'azitromicina immodificata.

Nell'uomo sono state rilevate concentrazioni molto elevate di azitromicina immodificata nella bile (il 67% delle sostanze azitromicina-dipendenti eliminate per via biliare). Nella bile umana sono stati inoltre recuperati 10 metaboliti, che si formano per N‑demetilazione (18.6% delle sostanze azitromicina-dipendenti eliminate per via biliare), O-demetilazione, idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico nonché per rottura dei legami del cladinosio (13% delle sostanze azitromicina-dipendenti eliminate per via biliare). Vari studi di HPLC e microbiologici sui tessuti indicano che i metaboliti dell'azitromicina sono microbiologicamente inattivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di un disturbo della funzionalità epatica da lieve (classe A Child-Pugh) a moderato (classe B Child-Pugh), la farmacocinetica sierica dell'azitromicina dopo una dose singola non si differenzia in misura sostanziale da quella osservata in presenza di una funzionalità epatica normale. Non sono disponibili studi dopo somministrazioni ripetute. Sembra che in questi pazienti l'eliminazione renale dell'azitromicina aumenti, probabilmente per compensare la ridotta eliminazione epatica. Poiché tuttavia il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell'azitromicina, l'azitromicina deve essere somministrata solo con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale di grado da lieve a moderato (GFR 10-80 ml/min), la farmacocinetica dopo somministrazione di una singola dose orale da 1 g di azitromicina era invariata. In caso di grave insufficienza renale (GFR <10 ml/min) sono emerse differenze statisticamente significative in termini di AUC_0-120 (8.8 µg h/ml vs 11.7 µg h/ml), C_max (1.0 µg/ml vs 1.6 µg/ml) e CLr (2.3 ml/min/kg vs 0.2 ml/min/kg) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Pazienti anziani

In volontari anziani (>65 anni), dopo l'assunzione di azitromicina per 5 giorni (500 mg il Giorno 1, 250 mg i Giorni 2-5) i valori dell'AUC erano in media del 29% e i valori del T_max in media del 37.5% più alti rispetto agli stessi valori osservati nei volontari più giovani (<40 anni). Queste differenze sono ritenute clinicamente irrilevanti, pertanto non è consigliato un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Dopo una terapia di 5 giorni con azitromicina (10 mg/kg PC il Giorno 1, 5 mg/kg PC i Giorni 2-5), i valori dell'AUC (0-24 h) nei bambini (6-15 anni) erano appena del 13% più alti rispetto agli adulti (22-39 anni). Il valore medio del T_max nei due gruppi valutati si differenziava di meno di 1 ora. Queste piccole differenze farmacocinetiche sono probabilmente una conseguenza delle diverse formulazioni utilizzate negli studi (adulti: capsule, bambini: sospensione).

Dati preclinici

Tossicità acuta

La tossicità acuta dell'azitromicina è bassa. La LD₅₀ è superiore a 2 g di base libera/kg dopo somministrazione orale nel topo e nel ratto e superiore a 400 mg/kg nei topi maschi e a 500 mg/kg di peso corporeo nei ratti se somministrata per via parenterale (i.p.).

Tossicità cronica

I livelli tissutali di azitromicina negli studi della durata massima di 6 mesi nei ratti e nei cani hanno evidenziato una dipendenza tra dose e durata del trattamento. Dopo somministrazione ripetuta di dosi superiori a 10 mg/kg PC, le concentrazioni sono cresciute in maniera sproporzionatamente elevata in entrambe le specie. In caso di somministrazione discontinua (10 giorni di somministrazione, quindi 10 giorni senza azitromicina, poi di nuovo 10 giorni di somministrazione) di 30 mg/kg PC, le concentrazioni di azitromicina dopo 100 somministrazioni erano pari solo a ¼-½ dei valori misurati dopo un trattamento continuo per lo stesso periodo di tempo (182 somministrazioni).

Sono state riscontrate alterazioni istopatologiche classificate come fosfolipidosi. Si tratta dell'assorbimento intracellulare di azitromicina nei lisosomi tissutali, evidenziabile al microscopio ottico dalla formazione di vacuoli citoplasmatici. Al microscopio elettronico, questi appaiono come vacuoli ingrossati presentanti una struttura lamellare di corpi mielinici. La fosfolipidosi è stata riscontrata in tutti i tessuti esaminati ad eccezione del cervello e dei polmoni. La sua entità era dose-dipendente ed era reversibile dopo l'interruzione di azitromicina.

Nei ratti, la fosfolipidosi si è mantenuta dopo le dosi da 20 mg/kg PC/d (somministrazione continua) e 40 mg/kg PC/d (somministrazione discontinua secondo lo schema descritto in precedenza) per 6 mesi senza conseguenze per gli organi.

Nei cani, la specie sensibile, la tossicità per gli organi era limitata a reni (glomerulonefrosi), fegato (necrosi focali degli epatociti e dei dotti biliari) e colecisti (iperplasia e necrosi focali). Questi sono i tessuti nei quali, dopo 61 dosi consecutive da 100 mg/kg PC/d, sono state raggiunte le concentrazioni di azitromicina più alte (fino a oltre 5'000 μg/g di tessuto). Dopo somministrazione discontinua (secondo lo schema descritto in precedenza, 100 dosi in totale) della stessa dose, non sono state riscontrate alterazioni patologiche in questi tessuti. Dopo il trattamento con dosi superiori a 20 mg/kg PC/d, nel cane sono state riscontrate le seguenti alterazioni reversibili dei parametri di laboratorio: aumento delle transaminasi, riduzione dei parametri relativi agli eritrociti (conta eritrocitaria, ematocrito, concentrazione di emoglobina), comparsa di granulociti eosinofili atipici e linfociti vacuolati, proteinuria.

Mutagenicità

Gli studi in vivo e in vitro per la rilevazione di mutazioni genetiche e cromosomiche non hanno fornito evidenze di un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con l'azitromicina, essendo previsto solo un trattamento a breve termine e non essendoci evidenze di proprietà mutagene o cancerogene.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi preclinici per la valutazione dei tassi di gestazione nei ratti trattati con azitromicina portano a concludere che un trattamento con azitromicina (a dosi da 20 o 30 mg/kg/d, ma non da 10 mg/kg/d) potrebbe causare una lieve riduzione della fertilità. Per causare un effetto sul tasso di gestazione, è stato necessario trattare contemporaneamente sia i ratti maschi sia i ratti femmina. Questo effetto minimo non è stato potenziato da un aumento della dose da 20 a 30 mg/kg/d. Il trattamento con azitromicina non ha avuto alcun effetto sugli altri parametri riproduttivi.

Negli studi sperimentali sull'embriotossicità negli animali non sono stati riscontrati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. Nei ratti, dosi da 100 e 200 mg/kg PC/d hanno causato un lieve ritardo dell'aumento ponderale nella madre e dell'ossificazione fetale. Negli studi peri- e postnatali, i ratti hanno evidenziato lievi ritardi a partire da 50 mg/kg PC/d (ritardi dello sviluppo fisico e del comportamento riflesso).

Negli studi neonatali, i ratti e i cani non hanno mostrato una maggiore sensibilità all'azitromicina rispetto agli esemplari adulti delle rispettive specie.

Non è noto se il principio attivo sia escreto nel latte materno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67654 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Stato dell'informazione

Ottobre 2019.

Composition

Principes actifs

Azithromycinum (ut Azithromyicinum dihydricum).

Excipients

Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Natrii laurilsulfas, Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400 (E1521).

1 comprimé pelliculé à 250 mg d'azithromycine contient 3.91 mg de sodium et 1 comprimé pelliculé à 500 mg contient 7.82 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 250 mg d'azithromycinum ut. A. dihydricum (blanc, oblong, biconvexe et portant l'inscription «250») et comprimé pelliculé à 500 mg d'azithromycinum ut. A. dihydricum (blanc, oblong, biconvexe et portant l'inscription «500»)

Indications/Possibilités d’emploi

L'azithromycine est indiquée dans les infections suivantes, lorsqu'elles sont dues à des micro-organismes sensibles:

• infections des voies respiratoires inférieures: exacerbations aiguës de bronchite chronique, pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, dues à des pneumocoques, Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis et pouvant être traitées par voie orale.
• infections des voies respiratoires supérieures y compris les sinusites, amygdalites et pharyngites (la pénicilline est habituellement le médicament de choix pour le traitement d'une pharyngite à Streptococcus pyogenes, prévention du rhumatisme articulaire aigu comprise). L'azithromycine est généralement efficace contre les streptocoques se trouvant dans l'oropharynx, mais il n'existe actuellement aucune étude établissant l'efficacité de l'azithromycine dans la prévention ultérieure du rhumatisme articulaire aigu.
• otites moyennes.
• infections de la peau et des plaies.
• urétrites et cervicites non gonococciques, dues à Chlamydia trachomatis. Toute infection concomitante par gonocoques ou Treponema pallidum doit être exclue, ces germes n'étant pas sensibles.

Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'utilisation destinées à empêcher la prolifération d'une résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Azithromycine Spirig HC doit être administré une fois par jour.

Les comprimés pelliculés à 250 mg d'Azithromycine Spirig HC doivent être avalés entiers et sans être fractionnés.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Posologie usuelle

Adultes

Dans toutes les indications sauf les infections à Chlamydia trachomatis

La dose totale s'élève à 1500 mg et doit être répartie comme suit: Jour 1 à jour 3: 500 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 500 mg ou 2 comprimés pelliculés à 250 mg).

Infections à Chlamydia trachomatis

Les maladies sexuellement transmissibles dues à Chlamydia trachomatis sont traitées par une dose unique de 1000 mg d'azithromycine par voie orale (2 comprimés pelliculés à 500 mg ou 4 comprimés pelliculés à 250 mg).

Enfants et adolescents

Les comprimés pelliculés d'Azithromycine Spirig HC ne doivent être administrés qu'à des enfants pesant plus de 45 kg. Pour les enfants de moins de 45 kg, des formulations avec de l'azithromycine d'un autre fabricant sont disponibles.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez le patient présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, il est possible d'administrer avec prudence la même posologie que celle indiquée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient ayant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire 10-80 ml/min). L'azithromycine doit être administrée avec prudence chez le patient ayant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <10 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Une adaptation posologique chez le patient âgé n'est pas nécessaire. Les patients âgés sont plus enclins aux torsades de pointes ou aux arythmies que les patients plus jeunes (voir «Mises en garde et précautions»).

Mode d'administration correct

Les comprimés pelliculés d'Azithromycine Spirig HC doivent être avalés entiers et sans être fractionnés.

Les comprimés pelliculés d'Azithromycine Spirig HC peuvent être pris avec ou sans nourriture. La prise antérieure de nourriture peut améliorer la tolérance gastro-intestinale de l'azithromycine.

Contre-indications

Azithromycine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'azithromycine, à l'érythromycine, à d'autres antibiotiques macrolides ou kétolides ou à un autre composant d'Azithromycine Spirig HC.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

De rares réactions allergiques sévères (rarement fatales) ont été observées, dont l'angio-œdème et l'anaphylaxie ainsi que des réactions dermatologiques telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (rarement fatales) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Certaines de ces réactions sous azithromycine sont apparues sous la forme d'une symptomatologie récidivante et ont impliqué une prolongation de la surveillance et du traitement.

En cas de survenue de réactions allergiques, il faut arrêter le médicament et instaurer un traitement approprié.

Des réactions de sensibilité à la lumière peuvent survenir sous traitement par Azithromycine Spirig HC. Par conséquent, l'exposition directe à la lumière solaire devrait être évitée pendant au moins 7 jours après la prise d'Azithromycine Spirig HC.

Toxicité hépatique

Comme le foie est le principal organe d'élimination de l'azithromycine, l'administration de l'azithromycine à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique aura uniquement lieu avec prudence (voir rubrique «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Des valeurs de la fonction hépatique anormales, des hépatites, des ictères choléstatiques, des nécroses hépatiques et des défaillances hépatiques (en partie à issue fatale) ont été rapportés. L'azithromycine doit être immédiatement interrompue en cas de survenue de symptômes d'une hépatite.

Sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)

Après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS) ont été rapportés, dont certains ont nécessité une pyloromyotomie chirurgicale. Il faut inviter les parents et le personnel soignant à consulter leur médecin en cas de vomissements ou d'irritations lors de l'alimentation.

Surinfection

Comme lors de tout traitement antibiotique, la surveillance de symptômes indiquant l'apparition d'une surinfection par des micro-organismes résistants, champignons compris, est recommandée lors d'un traitement par l'azithromycine.

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec quasiment tous les principes actifs antibactériens, y compris l'azithromycine. Leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore colique normale, ce qui peut entraîner un envahissement par C. difficile. Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent à la pathogenèse de la CDAD. Les souches de C. difficile productrices d'hypertoxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections peuvent être résistantes aux traitements antimicrobiens, ce qui dans certaines circonstances nécessite une colectomie. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée post-antibiotique. Il faut procéder à une anamnèse soigneuse car des cas de CDAD ont été décrits plus de deux mois après le traitement antibiotique.

Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ces cas.

Dérivés de l'ergotamine

Chez un patient recevant de l'ergotamine ou des dérivés de l'ergotamine, un ergotisme peut survenir sous traitement concomitant par certains macrolides. Il n'existe aucune étude concernant une interaction éventuelle entre l'ergotamine et l'azithromycine. Toutefois, en raison de la possibilité théorique de survenue d'un ergotisme, l'azithromycine ne doit pas être administrée en même temps que l'ergotamine ou un autre dérivé de l'ergot de seigle.

Insuffisance rénale

Une augmentation de la concentration d'azithromycine de 33% a été observée chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <10 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).

Allongement de l'intervalle QT

Sous traitement par des macrolides, y compris l'azithromycine, un allongement de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT pouvant entraîner des arythmies et des torsades de pointes a été observé (voir «Propriétés/Effets/Pharmacodynamique»). Les professionnels de la santé devraient prendre en considération le risque d'un allongement de l'intervalle QT menaçant le pronostic vital, lorsqu'ils évaluent les bénéfices et les risques d'un traitement par l'azithromycine chez des patients à risque. La prudence s'impose donc en cas de traitement par l'azithromycine chez:

• les patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis
• les patients qui prennent déjà d'autres substances allongeant l'intervalle QT, comme des antiarythmiques des classes IA et III, des antipsychotiques, des antidépresseurs et des fluoroquinolones
• les patients présentant des troubles électrolytiques, notamment une hypokaliémie et une hypomagnésémie
• les patients ayant une bradycardie cliniquement significative, des arythmies cardiaques ou une insuffisance cardiaque
• les patients âgés pouvant réagir de manière plus sensible aux effets des médicaments sur l'intervalle QT.

Myasthénie grave

Dans le cadre d'un traitement par azithromycine, l'exacerbation des symptômes de la myasthénie grave ou l'apparition d'un syndrome myasthénique ont été signalés (voir rubrique «Effets indésirables»).

Fertilité

Dans des études de fertilité menées chez les rats, une réduction du taux de gestation a été constatée après la prise d'azithromycine (voir «Données précliniques»). La signification de ces résultats pour l'espèce humaine est inconnue.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions liées au cytochrome P-450

L'azithromycine n'interagit pas de manière notable avec le système hépatique du cytochrome P450. C'est pourquoi des interactions pharmacocinétiques telles qu'elles sont connues pour l'érythromycine et d'autres macrolides ne sont pas escomptées avec l'azithromycine. Une induction du système hépatique du cytochrome P450 ou une inactivation par un complexe cytochrome-métabolite n'a pas lieu avec l'azithromycine.

Des études d'interactions pharmacocinétiques menées chez des volontaires ont montré que l'administration concomitante aux doses normalement recommandées d'azithromycine et de plusieurs substances métabolisées par le système du cytochrome P450 ne conduit pas à une élévation notable des concentrations plasmatiques du médicament ou de ses métabolites actifs (exemples dans les tableaux 1 et 2).

Ciclosporine

Lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains recevant pendant 3 jours 500 mg/jour d'azithromycine par voie orale, puis une dose unique orale de ciclosporine de 10 mg/kg, la C_max et l'AUC_0-5 de la ciclosporine étaient significativement augmentées. La C_max de la ciclosporine sans administration concomitante d'azithromycine s'élevait à 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), lors de l'administration concomitante d'azithromycine à 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Sans administration concomitante d'azithromycine, l'AUC_0-5 de la ciclosporine était de 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) et l'AUC_0-∞ était de 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h) et lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les valeurs correspondantes étaient de 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) et de 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). En conséquence, la prudence est de rigueur avant d'envisager l'administration concomitante de ces médicaments, car la survenue d'effets indésirables est potentiellement accrue. Si l'emploi simultané de ces médicaments s'avère nécessaire, contrôler régulièrement les concentrations de ciclosporine et procéder éventuellement aux adaptations posologiques nécessaires.

Rifabutine

Des neutropénies ont été observées lors de l'administration concomitante d'azithromycine et de rifabutine. Bien que les neutropénies aient pu être associées à l'emploi de rifabutine, un rapport de cause à effet avec l'administration simultanée d'azithromycine n'a pas pu être établi. Lors de traitement combiné, la fréquence des effets indésirables augmente (voir rubrique «Effets indésirables»).

Ergotamine

En raison de la possibilité théorique d'apparition d'un ergotisme, l'administration simultanée d'azithromycine et de dérivés de l'ergotamine est déconseillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Statines

Après commercialisation, des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant simultanément de l'azithromycine et des statines (par ex. atorvastatine).

Anticoagulants oraux

Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques menée chez des volontaires sains, l'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (15 mg) n'a pas été modifié par l'azithromycine.

Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'anticoagulation plus importante suite à l'administration concomitante d'azithromycine et d'anticoagulants oraux de type coumarinique ont été rapportés. Bien qu'aucun rapport de cause à effet n'ait été mis en évidence, la fréquence des mesures du temps de prothrombine doit être reconsidérée lorsque l'azithromycine est utilisée chez les patients sous anticoagulants du type coumarinique.

Digoxine et colchicine

Il a été rapporté que l'administration simultanée d'antibiotiques macrolides, y compris l'azithromycine, et de substrats de la glycoprotéine P comme par exemple la digoxine et la colchicine (non autorisée en Suisse) entraîne une augmentation de la concentration sérique des substrats de la glycoprotéine P. Pour cette raison, il faut tenir compte d'une possible augmentation de la concentration sérique de digoxine lors de l'administration simultanée d'azithromycine et de substrats de la glycoprotéine P comme la digoxine.

Pendant et après le traitement par azithromycine, une surveillance clinique accompagnée éventuellement d'un contrôle de la digoxinémie est nécessaire.

Antacides

Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante d'azithromycine et d'antacides ne modifiait pas la biodisponibilité de l'azithromycine, malgré une réduction de sa concentration maximale plasmatique de 25% environ. En conséquence, les patients recevant de l'azithromycine et des antacides, ne devront pas prendre les deux médicaments en même temps.

Des études d'interactions ont été réalisées avec l'azithromycine et d'autres substances médicamenteuses susceptibles d'être administrées simultanément. Les effets de l'administration concomitante d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments sont présentés dans le tableau 1, les effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'azithromycine se trouvent dans le tableau 2.

L'administration concomitante d'azithromycine à une posologie thérapeutique a eu un effet minime sur les médicaments mentionnés dans le tableau 1. En cas d'administration concomitante d'azithromycine, aucune adaptation posologique n'est recommandée pour les médicaments mentionnés dans le tableau 1.

L'administration concomitante d'azithromycine et d'éfavirenz ou de fluconazole a eu un effet minime sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune adaptation posologique n'est recommandée pour l'azithromycine si le médicament est administré simultanément aux médicaments mentionnés dans le tableau 2.

Tableau 1

Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés simultanément à l'azithromycine

NA – Not Available

* intervalle de confiance 90% non confirmé

Lors de l'administration concomitante d'azithromycine, les concentrations moyennes de rifabutine se situaient un demi-jour après la dernière dose de rifabutine à 60 ng/ml et à 71 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.

Lors de l'administration d'azithromycine, la concentration de zidovudine phosphorylée, le métabolite cliniquement actif, a nettement augmenté dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, passant de 2.24 à 4.11 pmol/10⁶ cellules x h/ml (p=0.0045). La pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.

Tableau 2

Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques de l'azithromycine lors de l'administration simultanée d'autres médicaments

NA – Not Available

* intervalle de confiance 90% non confirmé

Lors de l'administration concomitante quotidienne de 300 mg de rifabutine, la concentration moyenne d'azithromycine était un jour après la dernière dose de 53 ng/ml et de 49 ng/ml lors de l'administration concomitante d'un placebo.

Cétirizine

Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'azithromycine pendant 5 jours et de 20 mg de cétirizine à l'état d'équilibre n'a pas donné lieu à des interactions pharmacocinétiques ou à des modifications significatives de l'intervalle QT.

Cimétidine

Une étude pharmacocinétique, dans laquelle une dose de cimétidine a été administrée 2 heures avant la prise d'azithromycine, a montré qu'une dose unique de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.

Méthylprednisolone

Dans une étude d'interactions pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, aucun effet significatif de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone n'a été observé.

Contraceptifs oraux

Les antibiotiques par voie orale peuvent interférer avec la recirculation entérohépatique des stéroïdes contraceptifs ce qui réduit leur disponibilité systémique et leur efficacité. Une étude pharmacocinétique d'interaction montre cependant qu'un traitement de cinq jours par l'azithromycine par voie orale (500 mg au jour 1, suivis de 250 mg par jour) n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC, C_max et T_max) de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Apparemment, l'azithromycine n'a pas modifié l'absorption des stéroïdes contraceptifs au niveau du système gastro-intestinal.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études sur la reproduction chez l'animal ont été effectuées avec des concentrations allant presque jusqu'au niveau toxique pour la mère. Ces études n'ont fourni aucun indice parlant pour une atteinte du foetus par l'azithromycine. Toutefois, il n'existe aucune étude correspondante bien contrôlée chez la femme enceinte. Azithromycine ne devrait pas être administrée durant la grossesse, sauf si cela est clairement nécessaire.

Allaitement

Les données limitées disponibles dans la littérature publiée indiquent que l'azithromycine passe dans le lait maternel de l'espèce humaine à une dose quotidienne moyenne estimée de 0.1 à 0.7 mg/kg/j. Pour cette raison, l'azithromycine ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite. Si un traitement est indispensable, l'allaitement sera interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu de ses effets indésirables potentiels, Azithromycine Spirig HC est susceptible d'entraver la faculté de concentration. En cas d'effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lors de la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines.

Effets indésirables

La liste suivante contient des effets indésirables observés pendant les essais cliniques et après la commercialisation (marqué avec (*)).

Les effets indésirables suivants sont listés selon leur classe organique et leur fréquence d'apparition:

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).

Infections et infestations

Occasionnel: moniliase et vaginite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: neutropénie et thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions allergiques y compris rash, prurit et urticaire.

Rare: anaphylaxie (rarement fatale) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), photosensibilisation, œdème et angiooedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: nervosité.

Rare: réactions agressives, agitation et angoisse.

Affections du système nerveux

Occasionnel: obnubilation, somnolence, céphalées, fatigue et paresthésies.

Rare: syncope, vertiges, convulsions, hyperactivité, hypoesthésie, malaise et asthénie. Des rares cas de perturbations ou de perte de l'odorat/du goût ont été rapportés.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: surdité*, acouphène*.

Rare: atteinte de l'ouïe*. Une atteinte de l'ouïe a été rapportée avec la prise d'antibiotiques de type macrolide. Certains rapports font cas d'une baisse de l'ouïe, y compris perte de l'audition, surdité et/ou acouphène, chez certains patients sous azithromycine. Nombre de ces cas se sont produits au cours d'études impliquant la prise de doses élevées sur une durée prolongée. La plupart des cas documentés par un suivi étaient réversibles.

Affections cardiaques

Rare: hypotension, palpitations cardiaques, prolongation de l'intervalle QT, torsades de pointes et arythmies y compris une tachycardie ventriculaire connue avec d'autres macrolides, ont été rapportés rarement.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausée, vomissement/diarrhée (rarement jusqu'à une déshydratation), selles molles, douleurs ou crampes abdominales, dyspepsie et constipation.

Occasionnel à fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez les nouveau-nés (traitement intervenu dans les 42 premiers jours de vie), des cas de sténose hypertrophique du pylore infantile (IHPS)* ont été rapportés.

Fréquent**: après utilisation de l'azithromycine chez des nouveau-nés dans les 2 premières semaines de vie (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnel: flatulences.

Rare: colite pseudo-membraneuse, pancréatite et colorations de la langue.

Affections hépatobiliaires

Rare: troubles de la fonction hépatique y compris hépatite et ictère cholestatique ainsi que nécrose hépatique et défaillance hépatique, rarement à issue fatale.

Elévations réversibles des transaminases hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: réactions cutanées graves y compris érythème multiforme, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)*.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare: arthralgies, myasthénie grave* (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: néphrite interstitielle et défaillance rénale aiguë.

Investigations

Une augmentation de l'activité de la créatinine-phosphokinase sérique a occasionnellement été observée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

La plupart des effets indésirables apparus lors de la prise de doses supérieures aux doses recommandées correspondaient environ au type d'effets indésirables observés avec des doses normales; ils se sont cependant manifestés plus fréquemment. Comme effets indésirables supplémentaires associés à l'administration prolongée de doses de 600 mg/jour, on a observé des troubles de la vision et des neutropénies.

Traitement

Lors de surdosage, prendre les mesures de soutien générales et symptomatiques qui s'imposent.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01FA10

Mécanisme d'action

L'azithromycine est un antibiotique de type azalide (sous-groupe des macrolides) et se différencie chimiquement de l'érythromycine. Chimiquement, elle est obtenue par l'addition d'un atome d'azote dans l'anneau cyclique lactonique de l'érythromycine A. La dénomination chimique est 9-désoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Son poids moléculaire est de 749.

L'azithromycine se fixe au rRNA 23S de la sous-unité 50S du ribosome. Elle freine la synthèse des protéines par inhibition de l'étape transpeptidation/translocation de la synthèse protéique et par inhibition de l'assemblage de la sous-unité 50S des ribosomes.

Pharmacodynamique

L'allongement de l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude parallèle, randomisée et contrôlée par placebo, réalisée chez 116 volontaires sains, qui ont reçu de la chloroquine (1'000 mg) seule ou en association avec de l'azithromycine (500 mg, 1'000 mg ou 1'500 mg une fois par jour). L'administration simultanée d'azithromycine a entraîné une augmentation dose-dépendante et concentration-dépendante de l'intervalle QTc. En comparaison de la chloroquine seule, l'augmentation moyenne maximale de l'intervalle QTcF (niveau de signification de 95%) en cas d'administration concomitante de 500, 1'000 ou 1'500 mg d'azithromycine était respectivement de 5 (10) ms, 7 (12) ms et 9 (14) ms.

Mécanismes de résistance

La résistance aux macrolides, comme l'azithromycine par ex., repose surtout sur deux mécanismes: d'une part la modification moléculaire de la structure du rRNA cible (principalement par méthylation du rRNA 23S) et d'autre part sur l'efflux actif. La survenue de ces mécanismes de résistance varie d'une espèce à l'autre et au sein de la même espèce, la fréquence de la résistance dépend du site géographique.

Les données de résistances fournies par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance (anresis.ch) pour les années 2010 à 2012 figurent dans le tableau 3: les données se réfèrent spécifiquement à l'azithromycine* ou au groupe des macrolides** (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine et roxithromycine).

Tableau 3: sensibilité à l'azithromycine* ou aux macrolides** de Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, évaluée par le Centre suisse pour le contrôle de l'Antibiorésistance de 2010 à 2012.

Source: anresis.ch.

Valeurs critiques

Méthode de détermination de la sensibilité in vitro des bactéries à l'azithromycine

Des analyses de sensibilité peuvent être menées en suivant des procédés de laboratoire standardisés tels que ceux définis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) par exemple. En font partie la méthode de dilution (détermination des CMI) et la méthode de sensibilité par disques.

Sur la base d'une série d'études, il est recommandé de tester l'activité in vitro de l'azithromycine à l'air ambiant, afin de garantir un pH physiologique au milieu de croissance. Des conditions enrichies en CO2, utilisées fréquemment pour les streptocoques et les anaérobes et occasionnellement pour d'autres espèces, induisent une chute du pH du milieu. Ceci modifie plus fortement l'efficacité apparente de l'azithromycine que celle des autres macrolides.

Valeurs critiques de sensibilité pour l'azithromycine définies par EUCAST

* inclut les groupes A, B, C, G.

EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing;

CMI = concentration minimale inhibitrice.

Source: site internet EUCAST.

Spectre antibactérien

La sensibilité des espèces bactériennes à l'azithromycine est indiquée ci-dessous.

La prévalence des résistances acquises peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc judicieux de disposer d'informations locales concernant ces résistances, notamment lors du traitement d'infections sévères. Le cas échéant, l'avis d'un spécialiste doit être demandé lorsque le bénéfice du médicament paraît discutable dans le cadre de certaines infections en raison de la fréquence localement élevée des résistances.

L'azithromycine montre une résistance croisée des souches Gram positif résistantes à l'érythromycine. Comme décrit plus haut, quelques modifications ribosomales déterminent souvent une résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques, dont les sites de fixation ribosomaux se chevauchent partiellement avec ceux des macrolides: lincosamides (y compris clindamycine) et streptogramines du groupe B. Une diminution progressive de la sensibilité aux macrolides a été observée surtout pour Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus mais aussi pour Streptococcus viridans et Streptococcus agalactiae.

Parmi les organismes généralement sensibles à l'azithromycine, on compte:

Bactéries aérobes et facultatives Gram positives (agents pathogènes résistant à l'érythromycine): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, autres β-streptocoques hémolytiques (groupes,C, F, G) et Streptococcus du groupe viridans.

Des germes résistant aux macrolides ont été relativement fréquemment décelés parmi les bactéries aérobes et facultatives Gram positif, en particulier parmi S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA) et S. pneumoniae résistant à la pénicilline (PRSP).

Bactéries aérobes et facultatives Gram négatif: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* et Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. et la plupart des Enterobacteriaceae possèdent une résistance inhérente à l'azithromycine, même lorsque l'azithromycine est instaurée en tant que traitement d'infections à Salmonella enterica.

Anaérobes: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. et Prevotella bivia.

Autres espèces bactériennes: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum et Ureaplasma urealyticum.

Pathogènes opportunistes associés aux infections par le VIH: MAC* et les microorganismes eucaryotes Pneumocystis jirovecii et Toxoplasma gondii.

* L'efficacité de l'azithromycine contre les espèces indiquées a été démontrée au cours d'études cliniques.

Efficacité clinique

L'efficacité in vivo de l'azithromycine est en corrélation avec ses concentrations tissulaires élevées et persistantes, y compris les concentrations intracellulaires dans les phagocytes, mesurées in vivo. Après l'administration orale de 1.2 g d'azithromycine à des patients séropositifs pour le VIH, les concentrations d'azithromycine dans les leucocytes ont dépassé les CMI₉₀ pour M. avium. Après l'administration d'une dose unique de 1200 mg, les taux moyens d'azithromycine dans les leucocytes sont restés supérieurs à 32 µg/ml après 60 heures et supérieurs à 16 µg/ml après 4-5 jours.

Dans une étude contrôlée par placebo menée sur des patients dont le nombre de CD₄ était <100/µl, les patients traités par azithromycine se sont avérés significativement moins susceptibles de développer une bactériémie à MAC que les patients sous placebo. L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 8.24% sous azithromycine et de 20.22% sous placebo.

Chez les patients recevant un traitement associant azithromycine et rifabutine, la probabilité de développer une bactériémie à MAC était plus faible que chez les patients sous monothérapie par l'azithromycine.

L'incidence cumulée sur un an d'infections disséminées à MAC était de 7.62% dans le groupe de patients traités avec l'azithromycine et de 2.75% dans le groupe de traitement azithromycine-rifabutine. La prévention n'a eu cependant aucune influence sur la durée de survie. Néanmoins, les patients recevant le traitement combiné l'ont abandonné plus souvent en raison de sa mauvaise tolérance.

Dans les études sur la prévention contre les infections à MAC, la survenue d'autres infections bactériennes était également moins fréquente sous traitement par azithromycine.

Pharmacocinétique

Absorption

L'azithromycine a une biodisponibilité d'environ 37% (13-56%).

Le pic de concentration plasmatique est atteint 2-3 heures après la prise d'azithromycine.

L'influence de la nourriture sur la biodisponibilité de l'azithromycine dépend de la forme galénique administrée. Aucune réduction significative de la biodisponibilité n'a été observée lors de la prise concomitante d'Azithromycine Spirig HC administré sous forme de comprimés pelliculés et de nourriture riche en graisses. Douze volontaires sains ont été inclus dans une étude ouverte, randomisée et croisée à double sens, pour évaluer l'effet d'un repas standard, riche en graisses, sur la concentration sérique d'azithromycine après l'administration de deux comprimés pelliculés à 250 mg. Les résultats montrent que le pic plasmatique (C_max) a augmenté de 23% avec la prise simultanée de nourriture, tandis que l'AUC est restée stable.

Distribution

La liaison de l'azithromycine aux protéines plasmatiques est variable aux concentrations sériques observées chez l'être humain. La liaison aux protéines est de 51% pour une concentration de 0.02 mg/l, elle passe à 7% pour une concentration de 2 mg/l.

L'important volume de distribution à l'état d'équilibre (31.1 l/kg) et la clairance plasmatique élevée (630 ml/min) indiquent que la longue demi-vie de l'azithromycine est due à son absorption tissulaire considérable, suivie d'une libération lente par les tissus.

Dans les études de pharmacocinétique chez l'être humain, les concentrations d'azithromycine dans les tissus étaient significativement plus élevées que dans le plasma (jusqu'à 50 fois supérieures aux concentrations maximales mesurées dans le plasma, ce qui indique que la substance a une grande affinité pour les tissus).

Le tableau suivant présente les rapports entre les concentrations d'azithromycine dans certains tissus (ou liquides corporels) et les concentrations plasmatiques (ou sériques):

Concentrations d'azithromycine après administration à la posologie recommandée en clinique

* Schéma posologique: 2x250 mg à intervalle de 12 heures.

La bonne diffusion tissulaire a été confirmée par d'autres mesures des concentrations dans différents tissus ou liquides corporels (os, éjaculat, prostate, ovaires, utérus, trompes, estomac, foie et vésicule biliaire). En l'absence d'études bien contrôlées sur l'efficacité de l'azithromycine dans les infections des autres tissus ou organes cités, l'importance clinique de ces concentrations tissulaires reste inconnue.

Sans inflammation des méninges, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont très basses (<0.01 mg/l).

Les concentrations d'azithromycine dans les tissus pulmonaire, amygdalien et prostatique restent élevées même si les concentrations sériques ou plasmatiques descendent en dessous du seuil de détection.

Après l'administration orale de doses quotidiennes de 600 mg d'azithromycine, les pics moyens de concentrations plasmatiques (C_max) s'élevaient à 0.33 µg/ml le 1^er jour et à 0.55 µg/ml le 22^e jour. Les pics moyens de concentrations mesurés dans les leucocytes, lieu principal des infections disséminées à MAC, s'élevaient à 252 µg/ml (± 49%) et sont restés à l'état d'équilibre pendant 24 heures supérieurs à 146 µg/ml (±33%).

Les pics moyens de concentrations dans les leucocytes périphériques s'élevaient à 140 mcg/ml. Les concentrations sont restées supérieures à 32 mcg/ml pendant environ 60 heures après l'administration d'une dose unique de 1200 mg par voie orale.

Etude chez l'animal: phagocytes

Lors d'études chez l'animal, des concentrations élevées d'azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans l'expérimentation sur modèles, durant la phase de phagocytose active, la quantité d'azithromycine libérée par les phagocytes stimulés était plus importante que celle libérée par les phagocytes non stimulés. Dans le modèle animal, ce phénomène a induit une concentration élevée d'azithromycine au foyer de l'infection.

Métabolisme/Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale reflète la demi-vie tissulaire, qui est de 2 à 4 jours.

Environ 12% d'une dose administrée par voie intraveineuse sont éliminés par voie rénale au cours des 3 premiers jours sous forme inchangée. La plus grande partie apparaît dans l'urine au cours des 24 premières heures (environ 10% de la dose administrée par voie intraveineuse). Après administration orale, l'excrétion biliaire est la voie principale d'excrétion de l'azithromycine inchangée.

En dehors de concentrations très élevées d'azithromycine sous forme inchangée (67% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile), 10 métabolites ont été retrouvés dans la bile chez l'homme, issus d'une N-déméthylation (18.6% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile), O-déméthylation, hydroxylation de la désosamine et du noyau aglycone, de même que par scission des liaisons cladinose (13% des substances en relation avec l'azithromycine éliminées par la bile). Les comparaisons entre les analyses microbiologiques et les analyses par HPLC des tissus indiquent que les métabolites de l'azithromycine sont microbiologiquement inactifs.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh, classe A) à modérée (Child Pugh, classe B), la pharmacocinétique sérique de l'azithromycine après une prise unique est pratiquement identique à celle mesurée lorsque la fonction hépatique est normale. Aucune étude après administration répétée n'est disponible. Il semble pour ces patients que l'élimination rénale d'azithromycine soit augmentée, vraisemblablement pour compenser la diminution de son élimination hépatique. Toutefois, comme le foie est la principale voie d'élimination de l'azithromycine, l'azithromycine sera uniquement administrée avec prudence à un patient présentant un trouble de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique était inchangée après une prise orale unique de 1 g d'azithromycine chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire 10–80 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <10 ml/min), des différences statistiquement significatives ont été observées pour les paramètres AUC_0-120 (8.8 µg h/ml contre 11.7 µg h/ml), C_max (1.0 µg/ml contre 1.6 µg/ml) et CLr (2.3 ml/min/kg contre 0.2 ml/min/kg).

Patients âgés

Chez le sujet âgé (>65 ans), après 5 jours d'administration (jour 1: 500 mg, jours 2 à 5: 250 mg), les AUC sont en moyenne de 29%, et les T_max en moyenne de 37.5% supérieures à celles observées chez le volontaire plus jeune (<40 ans). Comme ces différences sont considérées sans importance clinique, une adaptation posologique n'est pas recommandée.

Enfants et adolescents

Après 5 jours de traitement par azithromycine (10 mg/kg PC au jour 1, 5 mg/kg PC aux jours 2 à 5), les AUC (0-24 h) chez l'enfant (6-15 ans) n'étaient que de 13% supérieures à celles de l'adulte (22-39 ans). La différence entre les T_max moyens était de moins d'1 heure entre les deux groupes examinés. Ces différences pharmacocinétiques minimes sont probablement en relation avec les différentes formulations utilisées dans les études (adultes: comprimés pelliculés; enfants: suspension).

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l'azithromycine est faible. Chez la souris et le rat, la LD₅₀ est de plus de 2 g de base libre/kg de poids corporel après administration orale, et, après administration parentérale (i.p.), de plus de 400 mg/kg chez la souris mâle et de plus de 500 mg/kg chez le rat.

Toxicité chronique

Au cours des études d'une durée allant jusqu'à 6 mois chez le rat et le chien, les taux tissulaires de l'azithromycine étaient dépendants de la dose et de la durée de traitement. Après administration multiple de doses de plus de 10 mg/kg de poids corporel, les concentrations ont augmenté d'une manière disproportionnelle chez ces deux espèces d'animaux. Après administration discontinue (10 jours sous azithromycine, 10 jours sans, puis à nouveau 10 jours avec azithromycine, etc.) de 30 mg/kg de poids corporel, les concentrations d'azithromycine après prise de 100 doses n'atteignaient que ¼ ou ½ des valeurs mesurées après traitement continu pendant la même période (182 doses).

Des modifications histopathologiques appelées phospholipidose ont été observées. Il s'agit d'une accumulation intracellulaire d'azithromycine dans les lysosomes tissulaires, se présentant sous la forme de vacuoles cytoplasmiques en microscopie optique. Au microscope électronique, ces vacuoles de grande taille contiennent des structures lamellaires de corpuscules de myéline. La phospholipidose a été retrouvée dans tous les tissus étudiés, à l'exception du cerveau et des poumons. Son importance était dose-dépendante et elle était réversible après l'arrêt de l'azithromycine.

Après administration continue, à raison de 20 mg/kg de poids corporel par jour, ou discontinue (selon le schéma décrit ci-dessus) à raison de 40 mg/kg de poids corporel par jour, la phospholipidose a persisté plus de 6 mois chez les rats, sans conséquences pour leurs organes.

Chez les chiens, l'espèce sensible, l'organotoxicité se limitait aux reins (glomérulonéphrose), au foie (nécroses focales des hépatocytes et des voies biliaires) et à la vésicule biliaire (hyperplasie et nécrose focale). C'est dans ces tissus qu'ont été mesurées les concentrations en azithromycine les plus élevées (jusqu'à plus de 5'000 μg/g de tissu) après 61 jours de prises consécutives de 100 mg/kg de poids corporel par jour. Après administration discontinue (schéma décrit précédemment, pour un total de 100 doses) de la même dose, aucune altération pathologique n'a pu être mise en évidence dans ces tissus. Après traitement par des doses de plus de 20 mg/kg de poids corporel par jour, les modifications réversibles des paramètres de laboratoire suivantes ont été observées chez le chien: augmentation des transaminases, diminution des paramètres concernant les globules rouges (nombre d'érythrocytes, hématocrite, concentration d'hémoglobine), apparition de granulocytes éosinophiles atypiques et de lymphocytes vacuolés, protéinurie.

Mutagénicité

Les études menées in vivo et in vitro pour mettre en évidence des mutations des gènes et des chromosomes n'ont livré aucun indice suggérant un potentiel mutagène.

Carcinogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité de l'azithromycine n'a été menée car seule l'utilisation de courte durée est prévue et qu'il n'existe aucun indice suggérant des effets mutagènes ou cancérogènes.

Toxicité sur la reproduction

Les études précliniques destinées à déterminer le taux de gestation chez les rats ayant été traités par l'azithromycine ont permis de conclure qu'un traitement par azithromycine (doses de 20 ou 30 mg/kg/jour mais non de 10 mg/kg/jour) pourrait provoquer une très faible diminution de la fertilité. Pour induire un effet sur le taux de gestation, les rats mâles et femelles ont dû être traités simultanément. Cet effet minimal n'a pas été renforcé par une augmentation de la dose de 20 à 30 mg/kg/jour. Le traitement par azithromycine n'a pas eu d'effet sur d'autres paramètres de reproduction.

L'expérimentation animale sur l'embryotoxicité n'a pas mis d'effets tératogènes en évidence chez la souris et chez le rat. Chez le rat, des doses de 100 et 200 mg/kg de poids corporel par jour ont entraîné un léger retard de la prise de poids par les femelles gestantes ainsi que de l'ossification fœtale. Au cours des études péri- et postnatales, de légers retards (retard du développement physique et des comportements réflexes) ont été observés à partir de doses de 50 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat.

Dans les études néonatales, les rats et les chiens n'ont pas fait preuve d'une sensibilité plus élevée à l'azithromycine que les animaux adultes de ces deux espèces.

On ne sait pas si l'azithromycine passe dans le lait maternel.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67654 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.